CN110734391A - 2,3-二酮吲哚类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,3‑二酮吲哚类化合物及其制备方法和应用，该化合物具有如下通式(I)或(II)所示的结构。本发明还涉及含有式(I)或式(II)结构化合物的药物组合物。细胞凋亡诱导实验证明该类化合物对套细胞淋巴瘤细胞的凋亡具有很强的诱导作用；本发明还提供上述化合物以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种2,3-二酮吲哚类化合物及其制备方法和在制药中的应用，属于有机化合物及医药应用领域。
背景技术
套细胞淋巴瘤是一种罕见的恶性程度高、预后不良的B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型，具有独特的临床、生物和分子特征(Dreyling,M.；Ferrero,S.；European Mantle CellLymphoma,N.,The role of targeted treatment in mantle cell lymphoma:istransplant dead or alive？Haematologica 2016,101(2),104-114)。套细胞淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤的3％至10％，在西方国家，每10万人年发病率为0.5。常见于中老年男性，诊断的中位年龄是68岁，其发病率男女之比约为3：1(Chan Yoon Cheah,John F.Seymour,Michael L.Wang,Mantle Cell Lymphoma.Journal of Clinical Oncology 2016,34(11),1256-1269)。该病起病隐袭，进展迅速，与其它非霍奇金淋巴瘤不同，多数病人就诊时已处于临床III-IV期，并伴有广泛的结外浸润。大部分套细胞淋巴瘤患者经一线治疗后会复发，复发后的中位总生存期约1-2年。目前，临床上用于靶向治疗套细胞淋巴瘤的药物有蛋白酶体抑制剂、BTK抑制剂、PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂、免疫调节剂、靶向细胞周期的药物、靶向死亡蛋白的药物等。这些药物在临床上表现出一定的治疗效果，但是逐渐出现耐药性。
许多化疗药物以其激活细胞凋亡来作为抗癌药物，因此，通过使用小分子药物来恢复细胞凋亡的能力可能具有重要的治疗意义。2,3-二酮吲哚及其衍生物表现出广泛的生物学活性，其中包括对人早幼粒白血病细胞(HL-60细胞)有很好的生长抑制作用(LiPengzhan,Tan Yanmei,Liu Guyue,et al.,Synthesis and biological evaluation ofnovel indoline-2,3-dione derivatives as antitumor agents.Drug Discoveries&Therapeutics.2014,8(3),110-116；赵桂森，耿敬坤，谭艳梅，刘古月，刘俊杰，梁雯，李婷，吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物、制备方法及应用，CN101863823A)。2,3-二酮吲哚类衍生物细胞凋亡活化剂2(Apoptosis Activator 2)能够强诱导caspase-3激活，PARP分裂，DNA断裂，从而引起细胞的凋亡(Jack T.Nguyen,James A.Wells,Direct activation ofthe apoptosis machinery as a mechanism to target cancer cells.Proceedings ofthe National Academy of Sciences of the United States of America 2003,100(13),7533-7538)。因此，我们以细胞凋亡活化剂2为先导进行结构的优化开发新型的化合物用于制备治疗套细胞淋巴瘤的药物，此类化合物现有技术中未见报道。
发明内容
本发明提供了一种具有套细胞淋巴瘤生长抑制活性的2,3-二酮吲哚类化合物，细胞凋亡诱导实验证明该类化合物对套细胞淋巴瘤细胞的凋亡具有很强的诱导作用；本发明还提供该2,3-二酮吲哚类化合物的制备方法及其制药用途。
本发明的技术方案如下：
一、2,3-二酮吲哚类化合物
本发明的2,3-二酮吲哚类化合物或其药用盐，结构如通式(I)或通式(II)所示：
其中，L为氢、氯，X为氯、
所述R1为C1～5直链或支链烷基；R2为C1～5直链卤代烷基、不饱和C1～5直链脂肪基；
R为C1～5直链或支链烷基、C1～5直链或支链卤代烷基、不饱和C1～5直链脂肪基、苯基或单取代、双取代苯基、苄基或单取代、双取代苄基、吡啶基或单取代、双取代吡啶基；所述的取代基选自卤素、甲基、甲氧基、硝基、氰基、三氟甲基。
根据本发明优选的，
R为乙基、正丙基、叔丁基、2-苯基乙基、环丙基、乙烯基、丙烯基、氯甲基、2-氯乙基、苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-氰基苯基、3-硝基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2-氟-4-硝基苯基、3,4-二甲氧基苯基、苄基、4-氟苄基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基；
R1为甲基、异丙基、叔丁基；
R2为氯甲基、乙烯基、丙烯基。
进一步优选的，通式(I)或通式(II)的化合物为下列之一：
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)丙酰胺(K1)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)正丁酰胺(K2)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)丁-2-烯酰胺(K3)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)丙烯酰胺(K4)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-4-氟苯甲酰胺(K5)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-4-氯苯甲酰胺(K6)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-2-氯乙酰胺(K7)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)环丙甲酰胺(K8)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-氯苯甲酰胺(K9)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)苯甲酰胺(K10)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)苯乙酰胺(K11)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺(K12)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-氯丙酰胺(K13)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-4-溴苯甲酰胺(K14)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-4-氰基苯甲酰胺(K15)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(K16)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-硝基苯甲酰胺(K17)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(K18)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-溴苯甲酰胺(K19)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-氟苯甲酰胺(K20)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-氰基苯甲酰胺(K21)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-甲基苯甲酰胺(K22)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3,4-二氯苯甲酰胺(K23)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-2,4-二氯苯甲酰胺(K24)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-2-氟-4-硝基苯甲酰胺(K25)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(K26)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)吡啶酰胺(K27)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)烟酰胺(K28)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)异烟酰胺(K29)
4-((5-丙烯酰氨基-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-叔丁基苯甲酰胺(K30)
4-((5-丙烯酰氨基-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-异丙基苯甲酰胺(K31)
(E)-4-((5-(丁-2-烯酰氨基)-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-叔丁基苯甲酰胺(K32)
(E)-4-((5-(丁-2-烯酰氨基)-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-异丙基苯甲酰胺(K33)
4-((5-(环丙烷甲酰氨基)-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-叔丁基苯甲酰胺(K34)
4-((5-(环丙烷甲酰氨基)-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-异丙基苯甲酰胺(K35)
N-叔丁基-4-((5-丁酰氨基-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺(K36)
4-((5-丁酰氨基-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-异丙基苯甲酰胺(K37)
(E)-4-((5-(丁-2-烯酰氨基)-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(K38)
4-((5-丁酰氨基-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(K39)
N-(1-(4-(异丙基氨基甲酰基)苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-4-氟苯甲酰胺(K40)
N-叔丁基-4-((5-(4-氟苯甲酰氨基)-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺(K41)
N-叔丁基-4-((5-(4-氯苯甲酰氨基)-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺(K42)
N-(1-(4-(2-氯乙酰氨基)苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(K43)
N-(1-(4-丙烯酰氨基苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(K44)
(E)-N-(1-(4-(丁-2-烯氨基)苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(K45)
N-(1-(4-(2-氯乙酰氨基)苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)丁酰胺(K46)
N-(1-(4-丙烯酰氨基)苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)丁酰胺(K47)
(E)-N-(4-((5-丁酰氨基-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)苯基)丁-2-烯酰胺(K48)
N-(1-(4-(2-氯乙酰氨基)苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-4-氯苯甲酰胺(K49)
N-(1-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-2,3-二酮吲哚-5-基)环丙甲酰胺(Q1)
N-(1-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-2,3-二酮吲哚-5-基)丁酰胺(Q2)
N-(1-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-2,3-二酮吲哚-5-基)苯乙酰胺(Q3)
N-(1-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-2,3-二酮吲哚-5-基)苯甲酰胺(Q4)
N-(1-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-2,3-二酮吲哚-5-基)丁-2-烯酰胺(Q5)
N-(1-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-2,3-二酮吲哚-5-基)丙酰胺(Q6)
上述优选的55个化合物名称后的括号中为其对应的代号，为了叙述方便和表达简洁，上述括号中的代号在本说明书以下内容中将被直接使用。
二、2,3-二酮吲哚类化合物的制备方法
本发明中2,3-二酮吲哚类化合物的制备方法：以2,3-二酮吲哚(1)为起始原料，经硝化反应、3位羰基缩酮保护得中间体3，中间体3经钯碳还原得中间体7，中间体7与相应的酰氯反应生成中间体8；
目标化合物K1～K29的制备方法：中间体3与3,4-二氯氯苄反应得中间体4，中间体4经钯碳还原得中间体5，中间体5与相应的酰氯或羧酸反应生成中间体6，最后在酸性条件下脱保护得目标化合物K1～K29；
目标化合物K30～K42的制备方法：4-溴甲基苯甲酸(17)与相应的胺反应生成中间体18，中间体8与中间体18反应生成中间体12，最后在酸性条件下脱保护得目标化合物K30～K42；
目标化合物K43～K49的制备方法：中间体8与对硝基氯苄反应生成中间体9，再经钯碳还原得中间体10，中间体10与相应的酰氯反应得中间体11，最后在酸性条件下脱保护得目标化合物K43～K49；
目标化合物Q的制备方法：以苯甲腈为原料，与盐酸羟胺反应得中间体15，中间体15与氯乙酰氯反应制得中间体16；中间体8与中间体16经亲核取代反应生成中间体13，最后在酸性条件下脱保护得目标化合物Q。
上述化合物K1～K49、化合物Q的合成路线如下所示：
上式中，试剂及反应条件：(a)发烟硝酸，98％浓硫酸(b)环己烷，新戊二醇，对甲苯磺酸(c)K2CO3，DMF，3,4-二氯氯苄(d)钯碳，氢气，乙酸乙酯(e)酰氯，K2CO3，乙酸乙酯；羧酸，HBTU，DIEA，DMF(f)冰乙酸，36％～38％浓盐酸(g)酰氯，K2CO3，乙酸乙酯(h)K2CO3，DMF，对硝基苄氯(i)钯碳，氢气，DMF(j)R2COCl，三乙胺，二氯甲烷(k)K2CO3，DMF；
其中，L、X、R、R1、R2同通式(I)或(II)中所述。
所述的相应的酰氯为丙酰氯、环丙酰氯、丙烯酰氯、正丁酰氯、2-丁烯酰氯、苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、4-氟苯甲酰氯、苯乙酰氯；
所述的相应的酰氯或羧酸为氯乙酰氯、丙酰氯、3-氯丙酰氯、环丙酰氯、丙烯酰氯、正丁酰氯、2-丁烯酰氯、正丁酰氯、苯甲酸、4-氟苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-溴苯甲酸、3-氟苯甲酸、3-氯苯甲酸、3-溴苯甲酸、3-三氟甲基苯甲酸、2-氟-4-硝基苯甲酸、3,4-二氯苯甲酰氯、3-氰基苯甲酸、2,4-二氯苯甲酸、3-硝基苯甲酸、3,4-二甲氧基苯甲酸、3-氟苯甲酸、3-甲基苯甲酸、4-氰基苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、苯乙酸、4-氟苯乙酸、吡啶甲酸、烟酸、异烟酸；
所述的相应的胺为甲胺、异丙胺、叔丁胺。
根据本发明优选的，具体来说，制备方法步骤如下：
中间体8的制备方法：
(1)将2,3-二酮吲哚(1)加入到98％浓硫酸中，搅拌至溶解，冰盐浴下滴加发烟硝酸；20分钟后撤去冰盐浴，反应1小时；将反应液倒入碎冰中，析出大量固体；过滤，滤饼水洗，少量甲醇洗涤，干燥，得中间体化合物2：5-硝基-2,3-二酮吲哚。其中，2,3-二酮吲哚和发烟硝酸的摩尔比为1:1.05～1.1；
(2)将中间体2，新戊二醇，对甲苯磺酸按摩尔比1:1～1.1:0.15～0.3加入到环己烷中，反应装置分水器和回流冷凝管，回流反应16小时，反应产生不溶于环己烷的白色固体产物，过滤，滤饼用水洗，干燥后硅胶柱层析，再用乙腈重结晶，得中间体化合物3：5-硝基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚；
(3)将中间体3和10％钯碳按摩尔比1:0.1～0.2加入乙酸乙酯中；体系抽真空后连通氢气，室温反应过夜；过滤，滤液减压蒸除溶剂，干燥，乙酸乙酯重结晶，得中间体化合物7：5-氨基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚；
(4)将中间体7和无水碳酸钾加入到乙酸乙酯中，滴加乙酸乙酯稀释的酰氯溶液，室温反应；反应液用1mol/L NaOH溶液，3％稀盐酸和饱和食盐水洗涤；有机相无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，乙酸乙酯/石油醚重结晶，得中间体化合物8：N-(3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-5-基)酰胺；其中，中间体3、酰氯、无水碳酸钾摩尔比为1:1.2～1.5:1.2～1.5。
中间体16的制备方法：
(1)将苯甲腈(14)、盐酸羟胺和三乙胺按摩尔比1:1.5～2:1.5～2加入到甲醇中，60℃反应30分钟；减压蒸除溶剂，向反应瓶中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤；有机相无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得中间体化合物15：N-羟基苯羧酰亚胺；
(2)将中间体15和无水碳酸钾加入到四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加四氢呋喃稀释的氯乙酰氯溶液，反应完全，加入乙酸乙酯，有机相用水和饱和碳酸钠溶液洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，用四氢呋喃溶解回流过夜；反应液硅胶柱层析，得中间体化合物16：5-氯甲基-3-苯基-1,2,4-恶二唑；其中，中间体15、无水碳酸钾、氯乙酰氯摩尔比为1:1.2～1.5:1.5～2。
中间体18的制备方法：
将4-溴甲基苯甲酸(17)、草酰氯、DMF按摩尔比1:1.5～2:0.1～0.2加入到二氯甲烷中，室温反应1.5小时，减压蒸除溶剂，得白色酰氯备用；将相应的胺和三乙胺加入到四氢呋喃中，冰浴下逐滴加入用四氢呋喃溶解的上述酰氯，滴毕，继续反应1小时；蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，水洗有机相，饱和食盐水洗，干燥，抽滤，浓缩，得中间体18：4-(溴甲基)-N-取代苯甲酰胺；其中，4-溴甲基苯甲酸、胺、三乙胺按摩尔比1:1.2～1.5:1.5～2。
化合物K1～K29的制备方法：
(1)将中间体3和无水碳酸钾固体加入到DMF中，40℃下反应20分钟后，滴加3,4-二氯氯苄，升温至85℃反应50分钟；加水析出固体，过滤，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得中间体化合物4：1-(3,4-二氯苄基)-5-硝基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚。其中，中间体3、3,4-二氯氯苄和无水碳酸钾摩尔比为1:1.2～1.5:1.5～2；
(2)将中间体4和10％钯碳按摩尔比1:0.1～0.2加入到乙酸乙酯中，体系抽真空后通入氢气，室温反应12小时；将反应液过滤，滤液减压蒸除溶剂。残留物用乙酸乙酯重结晶，得中间体化合物5：1-(3,4-二氯苄基)-5-氨基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚；
(3)酰氯时：将中间体5和无水碳酸钾固体加入到乙酸乙酯中，冰浴下缓慢滴加乙酸乙酯稀释的相应的酰氯溶液，室温反应；反应液水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得中间体化合物6：N-((1-(3,4-二氯苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚)-5-基)酰胺。其中，中间体5、酰氯、碳酸钾摩尔比为1:1.2～1.5:1.2～1.5；
羧酸时：将相应的羧酸和HBTU用DMF溶解，冰浴下缓慢滴加DIEA，滴毕，活化40分钟，再加入中间体5至反应液中，撤除冰浴，室温反应过夜；TLC检测反应完全，将反应液倾倒至冷水中，析出大量絮状固体，抽滤，水洗，干燥；硅胶柱层析，得中间体6：N-((1-(3,4-二氯苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚)-5-基)酰胺。其中，中间体5、羧酸、HBTU、DIEA摩尔比为1:1.2～1.5:1.2～1.5:1.5～2；
(4)将中间体6加入到按体积比为10:1～2的冰乙酸和36％～38％浓盐酸混合液中，室温反应12小时；将反应液倾入冷水中，析出固体，过滤，滤饼水洗。干燥，用甲醇重结晶，得目标化合物K1～K29。
化合物K30～K42的制备方法：
(1)将中间体8、中间体18用DMF溶解，加入无水碳酸钾，室温下反应过夜；TLC检测反应完全，将反应液倒入冰水中，有大量固体析出，过滤，滤饼水洗两次，干燥，乙酸乙酯重结晶，得中间体12：4-((5-取代酰氨基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-1-基)甲基)-N-烷基苯甲酰胺；其中，中间体8、中间体18、无水碳酸钾摩尔比为1:1.2～1.5:1.5～2；
(2)将中间体12加入到按体积比为10:1～2的冰乙酸和36％～38％浓盐酸混合液中，室温反应12小时；将反应液倾入冷水中，析出固体，过滤，滤饼水洗。干燥，用甲醇重结晶，得目标化合物K30～K42。
化合物K43～K49的制备方法：
(1)将中间体8和对硝基苄氯用DMF溶解，加入无水碳酸钾，室温下反应过夜；将反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤，滤饼水洗两次，干燥，硅胶柱层析分离纯化，得中间体9：N-((1-(4-硝基苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚)-5-基)酰胺；其中，中间体8、对硝基氯苄、无水碳酸甲摩尔比为1:1.2～1.5:1.5～2；
(2)将中间体9和10％钯碳按摩尔比1:0.1～0.2加入到DMF中，体系抽真空后连通氢气，室温过夜反应；TLC检测反应完全，用硅藻土将反应液过滤，向滤液中加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，干燥，得中间体10：N-((1-(4-氨基苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚)-5-基)酰胺；
(3)将中间体10用二氯甲烷溶解，冰盐浴下，加入三乙胺，逐滴加入用二氯甲烷稀释的酰氯，滴毕，撤去冰盐浴，室温过夜反应；蒸除有机溶剂，干燥，硅胶柱层析，得中间体11：N-(1-(4-(2-取代酰氨基)苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-5-基)酰胺；其中，中间体10、酰氯、三乙胺摩尔比为1:1.2～1.5:1.5～2；
(4)将中间体11加入到按体积比为10:1～2的冰乙酸和36％～38％浓盐酸混合液中，室温反应12小时；将反应液倾入冷水中，析出固体，过滤，滤饼水洗；干燥，用甲醇重结晶，得目标化合物K43～K49。
化合物Q的制备方法：
(1)将中间体8和无水碳酸钾加入到DMF中，40℃下反应半小时，加入中间体16，升温至70℃反应，反应完全；加水析出淡黄色固体，过滤，滤饼水洗，干燥，得中间体化合物13：N-(1-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-5-基)酰胺；其中，中间体8、中间体16、无水碳酸钾摩尔比为1:1.1～1.2:1.5～2；
(2)将中间体13加入到按体积比10:1～2的冰醋酸与36％～38％浓盐酸混合液中，室温反应过夜；加水，析出大量红色固体；过滤，滤饼水洗，干燥；硅胶柱层析，得目标化合物Q。
本发明所述的室温为15-25℃。
三、2,3-二酮吲哚类化合物的应用
本发明合成的2,3-二酮吲哚类化合物对多套细胞淋巴瘤细胞株具有较好的抑制活性，对已上市药物依鲁替尼耐药的细胞株也表现出较好的抗增殖活性。并且，本发明涉及的2,3-二酮吲哚类化合物对套细胞淋巴瘤细胞具有很强的凋亡诱导作用。因此，本发明提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途。
本发明还提供一种药物组合物，该药物组合物包含上述的化合物或其药学上可接受的盐。
优选的，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
优选的，所述药物组合物包含一种或多种药学上或食品学上可接受的辅料。所用的辅料可为固态或液态。固态形式的制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒、胶囊、药丸及栓剂。粉剂及片剂可包含约5％至约95％的活性成分。适当的固体辅料可以是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或者乳糖。片剂、粉剂、药丸及胶囊为适于口服用的固态剂型。液态形式的制剂包括溶液、悬浮液及乳液，其实施例为非经肠注射用水溶液或水-丙二醇溶液，或添加甜味剂及造影剂的口服溶液。此外，还可制成注射用小水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
优选的，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
进一步优选的，所述药物组合物为片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
与现有技术相比本发明的优良效果：
本发明所涉及化合物以2,3-二酮吲哚为母核，结构新颖。对多种套细胞淋巴瘤细胞抑制活性效果突出，对肿瘤细胞具有剂量依赖性诱导细胞凋亡的作用，为抗肿瘤药物的开发提供了新的化合物来源。其中，K及Q系列化合物对细胞生长抑制活性要优于阳性对照药依鲁替尼，并且对依鲁替尼耐药的细胞也表出很好的抗增殖活性，IC50值约为0.05～1.5μM。另外，本发明所用原料均可通过试剂公司购买获得，价格便宜。化合物合成中，对反应仪器要求较低，操作简单，反应条件温和，除个别反应需要用油浴锅加热外，大部分反应都在室温下进行，并且本发明所述合成方法解决了反应物溶解性较差的问题，后处理方便，一般经过抽滤、重结晶即可达到中间体纯化得目的。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明。下面的实施例是为了使本领域的技术人员更好的理解本发明，但并不对本发明做任何限制。
实施例1.中间体8的制备
(1)5-硝基-2,3-二酮吲哚(2)的合成
将2,3-二酮吲哚(200mg,1.36mmol)缓慢加入到98％浓硫酸(3ml)中，磁搅拌至2,3-二酮吲哚溶解。在冰盐浴下往里滴加发烟硝酸(124mg,1.77mmol)。20min后撤去冰盐浴，反应1h后TLC检测反应完全。将反应液倒入冰水(50ml)中，析出大量固体。过滤，滤饼水洗，干燥，用少量甲醇洗涤得明黄色固体222mg，产率85％。mp：257-259℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.66(s,1H),8.45(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),8.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H).
(2)5-硝基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚(3)的合成
将中间体2(200mg,1.04mmol)，新戊二醇(108mg,1.04mmol)，对甲苯磺酸(25mg,145μmol)加入到环己烷(10ml)中，反应装置分水器和回流冷凝管，回流反应16h，反应产生不溶于环己烷的白色固体产物，TLC检测反应完毕。将固体产物过滤，用水洗涤固体产物，干燥后硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，产物用乙腈重结晶，得到白色针状晶体243mg。产率84％，mp:201-203℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.20(s,1H),8.28(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),4.49(d,J＝11.0Hz,2H),3.55(d,J＝11.2Hz,2H),1.34(s,3H),0.84(s,3H).
(3)5-氨基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚(7)的合成
将中间体3(395mg,1.42mmol)加入到乙酸乙酯(40ml)和10％钯碳(240mg)混合液中。反应瓶连接氢气囊，体系抽真空后通入氢气，室温反应过夜。TLC检测反应完全。将反应液过滤，滤液减压蒸除溶剂，得灰白色固体产物，再用乙酸乙酯重结晶，得白色固体产物285mg，产率81％，mp：212-214℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)9.97(s,1H),6.68(s,1H),6.47(s,2H),4.82(s,2H),4.49(d,J＝10.8Hz,2H),3.43(d,J＝11.0Hz,2H),1.27(s,3H),0.81(s,3H).
(4)N-(3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-5-基)酰胺(8)的合成通法
将中间体7(240mg,967μmol)与K2CO3(160mg,1.16mmol)混合，加入乙酸乙酯(20ml)，往里缓慢滴加乙酸乙酯(5ml)稀释的酰氯(1.16mmol)溶液，室温反应1h。TLC检测反应完全，反应液用1mol/L NaOH溶液(10ml×3)，3％稀盐酸(10ml×3)和饱和食盐水(10ml×1)洗涤。有机相无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂，再用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得中间体8。
8a：N-(3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-5-基)环丙甲酰胺，灰色固体，产率57％，mp:160-164℃。
8b：N-(3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-5-基)正丁酰胺，红棕色固体，产率70％，mp:129-130℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.35(s,1H),9.80(s,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),4.50(d,J＝10.8Hz,2H),3.48(s,2H),2.24(t,J＝7.3Hz,2H),1.65-1.54(m,2H),1.30(s,3H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H),0.82(s,3H).
8c：N-(3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-5-基)苯乙酰胺，棕色固体，产率56％，mp:199-204℃。
8d：N-(3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-5-基)苯甲酰胺，棕色固体，产率73％，mp:203-207℃。
8e：N-(3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-5-基)-2-丁烯酰胺，浅黄色色固体，产率77％，mp:150-154℃。
8f：N-(3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-5-基)丙酰胺，白色固体，产率58％，mp:179-183℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.36(s,1H),10.16(s,1H),7.74(d,J＝1.4Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.73(d,J＝8.3Hz,1H),4.49(d,J＝10.8Hz,2H),3.47(d,J＝10.8Hz,2H),1.78-1.67(m,1H),1.29(s,3H),0.82(s,3H),0.77(d,J＝7.8Hz,4H).
8g：N-(3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚)-5-基)丙烯酰胺，类白色固体，产率为21％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.42(s,1H),10.12(s,1H),7.80(d,J＝1.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.39(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.24(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.74(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),4.50(d,J＝10.8Hz,2H),3.48(d,J＝11.0Hz,2H),1.31(s,3H),0.83(s,3H).
8h：N-(3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚)-5-基)-4-氯苯甲酰胺，类白色固体，产率为93.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.44(s,1H),10.22(s,1H),8.03(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),7.83(d,J＝1.7Hz,1H),7.71(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),4.51(d,J＝10.8Hz,2H),3.50(d,J＝10.9Hz,2H),1.32(s,3H),0.84(s,3H).
8i：N-(3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚)-5-基)-4-氟苯甲酰胺，灰白色固体，产率为76％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.44(s,1H),10.22(s,1H),8.03(dd,J＝8.7,5.5Hz,2H),7.83(d,J＝1.8Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),4.51(d,J＝10.9Hz,2H),3.49(d,J＝10.9Hz,2H),1.32(s,3H),0.84(s,3H).
实施例2.中间体16的制备
(1)N-羟基苯羧酰亚胺(15)的合成
称取苯甲腈(2g,19.39mmol)，盐酸羟胺(2.7g,38.79mmol)和三乙胺(3.93g,38.79mmol)，往里加入甲醇(100ml)，升温至60℃反应30min。TLC检测反应完全。将甲醇减压蒸除，往反应瓶加乙酸乙酯(50ml)，用饱和食盐水洗涤(30ml×4)。有机相无水MgSO4干燥过夜，过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得白色固体产物2.5g，产率95％。
(2)5-氯甲基-3-苯基-1,2,4-恶二唑(16)的合成
将中间体15(100mg,734μmol)和K2CO3(152mg,1.1mmol)加入四氢呋喃(15ml)中。冰浴下缓慢滴加四氢呋喃稀释的氯乙酰氯(166mg,1.47mmol)溶液，反应2h，蒸除溶剂。加入乙酸乙酯25ml，有机相用水(20ml×3)和饱和Na2CO3溶液(20ml×3)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，往里加入THF(20ml)于70℃回流过夜，TLC检测反应完全。反应液硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得淡黄色油状物100mg，产率70％。
实施例3.中间体18的制备
(1)4-(溴甲基)-N-取代苯甲酰胺(18)的合成
取4-溴甲基苯甲酸(5mmol,1.08g)投入单口圆底瓶(250ml)中，加入二氯甲烷(20ml)，草酰氯(2ml)，DMF(2滴)，室温下搅拌反应至浊液溶清，减压蒸除溶剂，得白色酰氯中间体备用。称取胺(5.5mmol)，三乙胺(10mmol,1.01g)投入圆底瓶(150ml)中，加入四氢呋喃(20ml)，冰水浴下搅拌；将酰氯中间体用四氢呋喃(30ml)溶解后逐滴加入，滴毕继续搅拌反应0.5h。加入乙酸乙酯(100ml)，水(50ml)萃取，水相加入乙酸乙酯萃取(50ml×2)，合并有机相，饱和食盐水(50ml)洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得中间体18。
18a：4-(溴甲基)-N-甲基苯甲酰胺：白色固体，产率62.7％，mp：135-138℃。
18b：4-(溴甲基)-N-异丙基苯甲酰胺：白色固体，产率87％，mp：128-131℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),4.74(s,2H),4.14-4.05(m,1H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H).
18c:4-(溴甲基)-N-叔丁基苯甲酰胺：白色固体，产率91％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.78(s,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),4.74(s,2H),1.37(s,9H).
实施例4.化合物K1～K29的制备
(1)1-(3,4-二氯苄基)-5-硝基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚(4)的合成
称取中间体3(200mg,0.72mmol)和K2CO3(199mg,1.44mmol)于反应瓶中，用DMF(2ml)溶解，于40℃反应20min。向反应液滴加3,4-二氯氯苄(0.86mmol)，升温至85℃反应50min，TLC检测反应完全。加水，析出固体，过滤，水洗。干燥滤饼，乙酸乙酯重结晶，得中间体4。
1-(3,4-二氯苄基)-5-硝基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚，产率80％，mp:137-141℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.34(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),8.14(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),4.98(s,2H),4.50(d,J＝11.0Hz,2H),3.61(d,J＝10.9Hz,2H),1.37(s,3H),0.87(s,3H).
(2)1-(3,4-二氯苄基)-5-氨基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚(5)的合成
将中间体4(280mg,640μmol)和10％钯碳(140mg)加入到乙酸乙酯(25ml)中。反应瓶连接氢气囊，体系抽真空后通入氢气，室温反应过夜。TLC检测反应完全。将反应液过滤。滤液减压蒸除乙酸乙酯，再用乙酸乙酯/石油醚重结晶得中间体5。
1-(3,4-二氯苄基)-5-氨基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚，浅黄色固体，产率77％，mp:171-174℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.76(d,J＝2.2Hz,1H),6.64(d,J＝8.3Hz,1H),6.48(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),4.97(s,2H),4.75(s,2H),4.50(d,J＝10.9Hz,2H),3.51(d,J＝11.0Hz,2H),1.30(s,3H),0.84(s,3H).
(3)N-((1-(3,4-二氯苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚)-5-基)酰胺(6)的合成通法
酰氯时：将中间体5(491μmol)加入到反应瓶(100ml)中，加入乙酸乙酯(30ml)溶解，加入K2CO3(81mg,589μmol)。冰浴下缓慢滴加乙酸乙酯(4ml)稀释的酰氯(589μmol)溶液，室温反应过夜。TLC检测反应完全，产物用水洗(15ml×3)。有机相无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得固体中间体6，未经进一步纯化直接进行脱保护反应。
羧酸时：将相应的羧酸(677.65μmol)和HBTU(677.65μmol)加入到茄形瓶(50ml)中，加入DMF(6ml)作溶剂，冰浴条件下，加入DIEA(847.06μmol)至反应液中，活化40min，再加入中间体5(564.71μmol)至反应液中，撤除冰浴，室温反应过夜。TLC检测反应完全，将反应液倾倒至冷水(100ml)中，析出大量絮状固体，抽滤，水洗，干燥。乙酸乙酯/石油醚重结晶，得中间体6。
(6)目标化合物K1～K29的合成通法
将中间体(6)(421μmol)加入到反应瓶中，加入冰醋酸(20ml)和36％～38％浓盐酸(2ml)，室温反应过夜。将反应液倾入水(100ml)中，析出大量粉红色固体，将固体过滤，滤饼水洗。干燥产物，用甲醇重结晶，得化合物K1～K29。
K1：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)丙酰胺，紫红色固体，产率11％，mp:227-230℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.97(s,1H),7.90(s,1H),7.76(s,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),4.89(s,2H),2.30(dd,J＝14.9,7.5Hz,2H),1.07(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.43,172.53,159.11,145.56,137.34,135.76,131.74,131.16,130.57,129.81,128.23,128.21,118.39,115.66,111.50,42.28,29.84,10.05.
K2：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)丁酰胺，粉红色固体，产率27％，mp:248-250℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.98(s,1H),7.91(s,1H),7.76(s,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),4.89(s,2H),2.26(t,J＝7.3Hz,2H),1.65–1.53(m,2H),0.88(t,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.42,171.68,159.10,145.59,137.33,135.73,131.74,131.16,130.57,129.81,128.26,128.20,118.37,115.70,111.50,42.29,38.65,18.97,14.04.
K3：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-2-丁烯酰胺，粉红色固体，产率62％，mp:257-259℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.06(s,1H),7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(dq,J＝13.8,6.9Hz,1H),6.06(dd,J＝15.2,1.7Hz,1H),4.89(s,3H),1.86(dd,J＝6.9,1.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.38,163.97,159.10,145.73,140.78,137.32,135.69,131.75,131.16,130.58,129.81,128.38,128.20,126.06,118.43,115.80,111.56,42.30,18.01(s).
K4：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)丙烯酰胺，暗红色固体，产率24％，mp:220-222℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.29(s,1H),7.99(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.39(dd,J＝17.0,10.0Hz,1H),6.26(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.77(dd,J＝10.0,2.1Hz,1H),4.90(s,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.33,163.67,159.11,145.97,137.31,135.39,131.97,131.75,131.17,130.58,129.82,128.52,128.21,127.68,118.48,115.89,111.61,42.31.
K5：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-4-氟苯甲酰胺，粉红色固体，产率33％，mp:285-286℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.36(s,1H),8.08–7.96(m,3H),7.85(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.38(t,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),4.92(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.34,164.85,164.63,159.18,146.17,137.32,135.37,131.76,131.35,131.17,130.85,130.59,129.82,129.73,128.21,118.41,117.08,115.89,111.44,42.32.
K6：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-4-氯苯甲酰胺，暗红色固体，产率18％，mp:247-250℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.42(s,1H),8.05–8.01(m,1H),7.98(dd,J＝8.6,1.8Hz,2H),7.85(dt,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.48–7.28(m,3H),6.98(dd,J＝12.8,8.5Hz,1H),4.92(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.32,164.85,159.18,146.23,137.32,137.05,135.28,133.58,131.76,131.17,130.09,129.82,129.13,129.00,128.22,127.83,118.40,117.13,111.44,42.32.
K7：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-2-氯乙酰胺，朱红色固体，产率43％，mp:205-206℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.42(s,1H),7.88(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(d,J＝1.9Hz,1H),7.61(dd,J＝8.4,2.2Hz,2H),7.45(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),4.90(s,2H),4.25(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.22,165.26,159.11,146.24,137.26,134.76,131.76(s),131.16,130.59,129.81,128.72,128.21,118.51,116.00,111.65,43.85,42.32.
K8：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)环丙甲酰胺，粉红色固体，产率35％，mp:247-250℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.29(s,1H),7.89(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.65–7.58(m,2H),7.44(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),4.89(s,2H),1.76–1.67(m,1H),0.80(d,J＝6.3Hz,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.41,172.17,159.10,145.54,137.34,135.77,131.75,131.16,130.58,129.81,128.20,128.14,118.41,115.64,111.52,42.29,14.99,7.76.
K9：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-氯苯甲酰胺，暗红色固体，产率14％，mp:222-224℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.44(s,1H),8.05–7.98(m,2H),7.94–7.88(m,1H),7.85(dt,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(ddd,J＝8.0,2.0,1.0Hz,2H),7.65–7.55(m,1H),7.46(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),4.92(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.30,164.47,159.18,146.30,137.31,136.88,135.16,133.73,132.05,131.76,131.17,130.96,130.59,129.82,129.13,128.21,127.82,126.95,118.43,117.12,111.46,42.33.
K10：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)苯甲酰胺，暗红色固体，产率30％，mp:238-240℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.36(s,1H),8.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.98–7.93(m,2H),7.87(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.79(d,J＝1.9Hz,1H),7.61(dd,J＝11.0,7.8Hz,2H),7.54(t,J＝7.3Hz,2H),7.47(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),4.92(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.36,165.97,159.19,146.12,137.34,135.50,134.92,132.23,131.75,131.17,130.58,129.83,129.70,128.92,128.22,128.10,118.40,117.05,111.43,42.32.
K11：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)苯乙酰胺，红色固体，产率45％，mp:257-259℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.30(s,1H),7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.62(dd,J＝13.5,5.2Hz,2H),7.44(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.32(d,J＝4.4Hz,4H),7.29–7.20(m,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),4.89(s,2H),3.62(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.35,169.69,159.11,145.76,137.30,136.24,135.60,131.75,131.15,130.58,129.80,129.56,128.79,128.37,128.19,127.04,118.41,115.73,111.55,43.62,42.28.
K12：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺，粉红色固体，产率40％，mp:198-200℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.29(s,1H),7.88(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.66–7.58(m,2H),7.44(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.35(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),7.14(t,J＝8.9Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),4.89(s,2H),3.62(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.34,169.59,161.60,159.11,145.80,137.30,135.51,132.35,131.74,131.46,131.15,130.57,129.79,128.38,128.19,118.43,115.75,115.49,111.56,42.57,42.28.
K13：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-氯丙酰胺，粉红色固体，产率71％，mp:244-247℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.20(s,1H),7.91(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.61(dd,J＝8.4,3.4Hz,2H),7.44(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),4.89(s,2H),3.87(t,J＝6.2Hz,2H),2.80(t,J＝6.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.34,168.54,159.12,145.84,137.31,135.31,131.75,131.16,130.58,129.80,128.29,128.20,118.46,115.70,111.59,55.39,42.29,41.21.
K14：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-4-溴苯甲酰胺，深红色固体，产率80.7％，mp:285-287℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.43(s,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.84(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.79–7.75(m,3H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),4.92(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.31,164.98,159.18,146.25,137.32,135.23,133.97,131.96,131.75,131.17,130.58,130.22,129.82,129.76,128.22,126.02,118.43,117.10,111.45,42.32.
K15：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-4-氰基苯甲酰胺，浅红色固体，产率73.6％，mp:295-297℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.58(s,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,3H),7.85(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.79(d,J＝1.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),6.96(t,J＝8.6Hz,1H),4.92(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.26,164.55,159.19,146.43,138.93,137.30,135.00,133.01,131.76,131.17,130.58,129.81,128.96,128.21,118.76,118.46,117.12,114.47,111.50,42.33.HRMS(ESI)m/z for C24H14Cl2N2O3[M+H]+:calculated450.0334found 450.0154。
K16：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-4-甲氧基苯甲酰胺，红褐色固体，产率81.08％，mp:276-277℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.20(s,1H),8.04(d,J＝1.9Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.86(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.79(d,J＝1.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),4.92(s,2H),3.84(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.40,165.33,162.50,159.18,145.95,137.35,135.69,131.76,131.17,130.58,130.04,129.83,129.64,128.21,126.92,118.37,117.02,114.14,111.38,55.92,42.32.
K17：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-硝基苯甲酰胺，浅红色固体，产率72.5％，mp:241-243℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.69(s,1H),8.80(s,1H),8.46(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),8.40(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(d,J＝1.9Hz,1H),7.86(t,J＝8.1Hz,2H),7.80(d,J＝1.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.48(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),4.93(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.26,163.76,159.19,148.25,146.48,137.31,136.28,134.93,134.62,131.76,131.18,130.77,130.59,129.95,129.82,128.22,126.82,122.81,118.48,117.30,111.51,42.35.
K18：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-三氟甲基苯甲酰胺，紫红色固体，产率80.9％，mp:210-213℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.57(s,1H),8.29(s,1H),8.26(d,J＝7.9Hz,1H),8.03(d,J＝1.9Hz,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.82–7.78(m,2H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.48(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),4.93(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.28,164.45,159.19,146.40,137.31,135.80,135.05,132.29,131.76,131.17,130.59,130.30,129.91,129.85,129.82,129.53,128.81,128.77,128.22,125.78,124.67,124.63,123.07,118.46,117.28,111.48,42.34.
K19：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-溴苯甲酰胺，紫红色固体，产率84.3％，mp:239-240℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.45(s,1H),8.14(s,1H),8.03(d,J＝1.9Hz,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.47(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),4.92(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.30,164.39,159.18,146.31,137.32,137.08,135.15,134.94,131.76,131.21,131.17,130.64,130.59,129.82,129.79,128.21,127.32,122.20,118.43,117.13,111.46,42.34.
K20：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-氟苯甲酰胺，紫红色固体，产率75.2％，mp:247-250℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.42(s,1H),8.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.82–7.75(m,3H),7.64–7.58(m,2H),7.48–7.44(m,2H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),4.92(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.30,164.57,164.55,163.62,161.19,159.18,146.31,137.32,137.25,137.19,135.16,131.76,131.19,131.17,131.11,130.59,129.82,129.79,129.13,128.22,127.83,124.34,124.32,119.24,119.03,118.43,117.12,115.03,114.81,111.46,42.34.HRMS(ESI)m/z for C23H14Cl2FN2O3[M+H]+:calculated 443.0287found 443.0195。
K21：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-氰基苯甲酰胺，紫红色固体，产率75.8％，mp:256-257℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.53(s,1H),8.40(s,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),8.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),4.93(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.27,164.10,159.18,146.41,137.30,135.94,135.63,135.01,132.96,131.76,131.70,131.18,130.59,130.41,129.81,129.76,128.21,118.75,118.47,117.08,112.05,111.51,42.34.
K22：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-甲基苯甲酰胺，紫红色固体，产率79.7％，mp:218-221℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.32(s,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.79–7.73(m,3H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.48–7.41(m,3H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),4.92(s,2H),2.40(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.37,166.08,159.18,146.08,138.26,137.34,135.52,134.94,132.80,131.75,131.17,130.58,129.83,129.64,128.83,128.54,128.22,125.26,118.40,117.01,111.42,42.32,21.43.
K23：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3,4-二氯苯甲酰胺，浅红色固体，产率82.2％，mp:279-281℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.42(s,1H),8.14(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(d,J＝1.9Hz,1H),7.86(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.77(br,1H),7.75(br,1H),7.72(d,J＝1.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),4.85(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.26,163.59,159.18,146.40,137.31,135.21,135.01,134.99,131.83,131.76,131.32,131.17,130.59,130.01,129.82,128.49,128.22,118.46,117.15,111.49,42.34.
K24：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-2,4-二氯苯甲酰胺，砖红色固体，产率83.3％，mp:237-248℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.67(s,1H),7.98(d,J＝1.9Hz,1H),7.78(d,J＝1.4Hz,2H),7.73(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.63(dd,J＝10.0,8.4Hz,2H),7.57(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.46(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),4.92(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.24,164.49,159.16,146.31,137.26,135.81,135.51,134.99,131.75,131.73,131.16,130.83,130.58,129.79,129.75,128.83,128.20,128.00,118.54,116.14,111.66,42.31.
K25：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-2-氟-4-硝基苯甲酰胺，紫红色固体，产率88.6％，mp:247-249℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.83(s,1H),8.30(dd,J＝9.6,1.9Hz,1H),8.21(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.99–7.94(m,2H),7.79(d,J＝1.1Hz,1H),7.75(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),4.93(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.18,161.62,160.11,159.16,157.60,149.88,149.79,146.57,137.25,134.64,131.76,131.66,131.63,131.17,130.94,130.78,130.59,129.80,129.19,128.21,120.28,120.24,118.58,116.46,112.81,112.54,111.69,42.34.HRMS(ESI)m/z for C23H13Cl2FN2O5[M+H]+:calculated488.0138found 488.0186。
K26：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺，紫红色固体，产率82.4％，mp:276-278℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.64–7.60(m,2H),7.52(d,J＝1.8Hz,1H),7.47(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),4.92(s,2H),3.84(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)182.31,164.26,158.11,151.17,147.74,144.91,136.28,134.53,130.68,130.09,129.50,128.76,128.68,127.14,125.85,120.42,117.32,116.08,110.35,110.32,110.30,55.08,55.03,41.25.
K27：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)吡啶甲酰胺，浅红色固体，产率75.8％，mp:241-243℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.88(s,1H),8.75(d,J＝4.6Hz,1H),8.21(d,J＝1.9Hz,1H),8.16(d,J＝7.7Hz,1H),8.08(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),8.02(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.79(br,1H),7.70–7.67(m,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),4.92(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.33,163.16,159.17,150.09,148.92,146.33,138.64,137.34,134.83,131.75,131.17,130.60,129.96,129.89,128.27,127.51,122.98,118.39,117.12,111.41,42.33.
K28：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)烟酰胺，浅红色固体，产率49.2％，mp:287-290℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.79(s,1H),9.24(s,1H),8.88(d,J＝6.3Hz,1H),8.55(d,J＝6.7Hz,1H),8.06(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.80–7.77(m,2H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),4.93(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.24,162.90,159.18,148.75,146.53,145.80,140.45,137.30,134.88,132.01,131.76,131.17,130.59,129.84,129.82,128.24,125.71,118.47,117.12,111.53,42.35.HRMS(ESI)m/z for C22H13Cl2N2O3[M+H]+:calculated 426.0334found 426.0381.
K29：N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)异烟酰胺，浅红色固体，产率81.7％，mp:270-273℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.01(s,1H),8.98(d,J＝5.9Hz,2H),8.22(d,J＝5.8Hz,2H),8.08(d,J＝1.4Hz,1H),7.91(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.79(s,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),4.93(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.19,163.14,159.19,147.11,146.71,145.68,137.28,134.62,131.76,131.17,130.59,129.98,129.83,128.23,123.95,118.49,117.26,111.55,42.35.
实施例5.目标化合物K30～K42的制备
(1)4-((5-取代酰氨基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-1-基)甲基)-N-烷基苯甲酰胺(12)的合成
将中间体8(859.99μmol)、中间体18(1.03mmol)和无水碳酸钾(1.72mmol)加入到反应瓶(50ml)中，加入DMF(8ml)溶解，室温下反应过夜，TLC检测反应完全，将反应液倒入水(80ml)中，析出大量固体，过滤，滤饼用适量水洗两次，干燥，乙酸乙酯重结晶得白色固体中间体12。
12a：4-((5-丁酰氨基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺，类白色固体，产率为90％。
12b：4-((5-丁酰氨基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-1-基)甲基)-N-异丙基苯甲酰胺，白色固体，产率为76％，mp：151-154℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.98(s,1H),8.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),4.93(s,2H),4.13-4.02(m,1H),2.26(t,J＝7.3Hz,2H),1.65-1.53(m,2H),1.14(d,J＝6.6Hz,6H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).
12c：4-((5-丁酰氨基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-1-基)甲基)-N-叔丁基苯甲酰胺，白色固体，产率为33.3％，mp：231-233℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.86(s,1H),7.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.71(d,J＝4.8Hz,2H),7.45(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),4.85(s,2H),4.54(d,J＝10.9Hz,2H),3.53(d,J＝10.8Hz,2H),2.23(t,J＝7.3Hz,2H),1.58(dq,J＝14.6,7.4Hz,2H),1.34(s,9H),1.32(s,3H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H),0.85(s,3H).
12d：4-((5-环丙甲酰氨基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-1-基)-N-异丙基甲基)苯甲酰胺，白色固体，产率为73.9％，mp：232-235℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.21(s,1H),8.16(d,J＝7.7Hz,1H),7.82(d,J＝1.3Hz,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),4.86(s,2H),4.53(d,J＝10.9Hz,2H),4.06(td,J＝13.4,6.6Hz,1H),3.53(d,J＝10.8Hz,2H),1.71(dt,J＝12.2,5.9Hz,1H),1.32(s,3H),1.13(d,J＝6.6Hz,6H),0.85(s,3H),0.79-0.75(m,4H).
12e：N-叔丁基-4-((5-环丙甲酰氨基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺，类白色固体，产率为47.8％。
12f：4-((5-丙烯氨基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-1-基)甲基)-N-异丙基苯甲酰胺，白色固体，产率为56.8％，mp：238-241℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.17(s,1H),8.16(d,J＝7.7Hz,1H),7.88(d,J＝1.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.37(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.24(dd,J＝16.9,2.0Hz,1H),5.74(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),4.88(s,2H),4.54(d,J＝10.9Hz,2H),4.12-4.00(m,1H),3.55(d,J＝10.9Hz,2H),1.33(s,3H),1.13(d,J＝6.6Hz,6H),0.86(s,3H).
12g：4-((5-丙烯酰氨基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-1-基)甲基)-N-叔丁基苯甲酰胺，类白色固体，产率为5.8％。
12h：(E)-4-((5-丁-2-烯酰氨基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺，白色固体，产率为92.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.94(s,1H),8.37(dd,J＝8.3,3.8Hz,1H),7.85(d,J＝1.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(dd,7h J＝8.5,1.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.77(dq,J＝13.9,6.8Hz,1H),6.05(dd,J＝15.2,1.4Hz,1H),4.87(s,2H),4.53(d,J＝10.9Hz,2H),3.55(d,J＝10.9Hz,2H),2.76(d,J＝4.5Hz,3H),1.85(dd,J＝6.8,1.0Hz,3H),1.33(s,3H),0.86(s,3H).
12i：(E)-4-((5-丁-2-烯酰氨基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-1-基)甲基)-N-异丙基苯甲酰胺，灰白色固体，粗品产率为26.3％。
12j：(E)-4-((5-丁-2-烯酰氨基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-1-基)-N-叔丁基甲基)苯甲酰胺，白色固体，产率为58.7％。
12k：4-((5-4-氟苯甲酰氨基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-1-基)甲基)-N-异丙基苯甲酰胺，mp：155-157℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.26(s,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),8.02(dd,J＝8.7,5.5Hz,2H),7.92(d,J＝1.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.71(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.41-7.33(m,4H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),4.90(s,2H),4.55(d,J＝10.9Hz,2H),4.11-3.99(m,1H),3.56(d,J＝10.9Hz,2H),1.35(s,3H),1.14(d,J＝6.6Hz,6H),0.87(s,3H).
12l：4-((5-4-氟苯甲酰氨基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-1-基)甲基)-N-叔丁基苯甲酰胺，白色固体，产率53.7％。
12m：4-((5-4-氯苯甲酰氨基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-1-基)甲基)-N-叔丁基苯甲酰胺，类白色固体，产率为49.6％。
(2)目标化合物K30～K42的合成
称取中间体12(204.26μmol)于茄形瓶(50ml)中，加入冰醋酸(10ml)和36％～38％浓盐酸(2ml)，室温下反应5h。TLC检测反应完全，将反应液倒入水(50ml)中，析出红色固体，抽滤、干燥，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝200:1)，用甲醇/二氯甲烷重结晶，得化合物K30～K42。
K30：4-((5-丙烯酰氨基-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-叔丁基苯甲酰胺，鲜红色固体，产率为36.4％，mp：147-150℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.27(s,1H),7.98(d,J＝2.1Hz,1H),7.76-7.70(m,3H),7.67(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),6.38(dd,J＝17.0,10.0Hz,1H),6.25(dd,J＝16.9,2.0Hz,1H),5.76(s,1H),4.93(s,2H),1.36(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.52,166.46,163.65,158.92,146.26,138.60,135.67,135.35,131.92,128.66,128.15,127.71,127.40,118.25,115.93,111.82,51.21,43.18,29.03.
K31：4-((5-丙烯酰氨基-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-异丙基苯甲酰胺，鲜红色固体，产率为28.1％，mp：229-232℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.27(s,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),7.99(d,J＝1.9Hz,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.38(dd,J＝17.0,10.0Hz,1H),6.25(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.77(dd,J＝10.0,1.9Hz,1H),4.94(s,2H),4.12-4.03(m,1H),1.14(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.54,165.48,163.68,158.95,146.28,138.87,135.38,134.61,131.95,128.67,128.04,127.69,127.53,118.27,115.93,111.81,43.20,41.42,22.79.HRMS(ESI)m/z for C22H21N3O4[M+H]+:calculated392.1604found 392.1602.
K32：(E)-4-((5-(2-丁烯酰氨基)-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-叔丁基苯甲酰胺，棕红色固体，产率为41.3％，mp：237-239℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.07(s,1H),7.96(d,J＝1.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.73(d,J＝3.4Hz,2H),7.64(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),6.79(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),6.05(dd,J＝15.2,1.6Hz,1H),4.93(s,2H),1.86(d,J＝6.9Hz,3H),1.35(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.60,166.54,164.05,158.92,146.05,140.94,138.62,135.64,128.60,128.15,127.42,125.97,118.18,115.88,111.79,51.24,43.17,29.01,18.00.
K33：(E)4-((5-(2-丁烯酰氨基)-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-异丙基苯甲酰胺，暗红色固体，产率为33.5％，mp：264-267℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.07(s,1H),8.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.96(d,J＝1.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.64(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),6.79(dq,J＝13.6,6.7Hz,1H),6.06(dd,J＝15.3,1.5Hz,1H),4.93(s,2H),4.07(td,J＝13.5,6.7Hz,1H),1.89-1.83(m,3H),1.14(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.60,165.55,164.04,158.94,146.05,140.86,138.88,135.67,134.57,128.59,128.04,127.54,126.01,118.20,115.87,111.76,43.18,41.44,22.76,18.00.
K34：N-叔丁基-4-((5-(环丙烷甲酰氨基)-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺，鲜红色固体，产率为69.3％，mp：212-215℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.36(s,1H),7.89(s,1H),7.75(s,1H),7.73(s,2H),7.65-7.58(m,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),4.92(s,2H),1.73(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),1.36(s,9H),0.79(d,J＝6.0Hz,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.64,172.21,166.49,158.92,145.83,138.65,135.83,135.68,128.32,128.16,127.42,118.15,115.67,111.73,60.22,51.22,43.17,29.04,14.96,7.74.
K35：N-异丙基-4-((5-(环丙烷甲酰氨基)-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-异丙基苯甲酰胺，暗红色固体，产率为25.9％，mp：255-258℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.31(s,1H),8.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.89(d,J＝1.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),4.93(s,2H),4.07(td,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.71(dt,J＝12.3,6.2Hz,1H),1.14(d,J＝6.6Hz,6H),0.79(d,J＝6.1Hz,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.63,172.18,165.48,158.94,145.87,138.90,135.77,134.61,128.32,128.04,127.53,118.19,115.68,111.72,43.18,41.42,22.79,14.98,7.75.
K36：N-叔丁基-4-((5-丁酰氨基-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺，鲜红色固体，产率为63.9％，mp：224-227℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.99(s,1H),7.90(d,J＝1.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.72(d,J＝3.5Hz,2H),7.60(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),4.92(s,2H),2.25(t,J＝7.3Hz,2H),1.65-1.54(m,2H),1.35(s,9H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.64,171.81,166.54,158.93,145.91,138.63,135.67,135.63,128.50,128.14,127.41,118.12,115.78,111.73,51.24,43.15,38.62,29.01,18.96,14.01.
K37：4-((5-丁酰氨基-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-异丙基苯甲酰胺，暗红色固体，产率为53.1％，mp：259-261℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.98(s,1H),8.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),4.93(s,2H),4.13-4.02(m,1H),2.26(t,J＝7.3Hz,2H),1.65-1.53(m,2H),1.14(d,J＝6.6Hz,6H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.63,171.96,165.69,158.94,145.93,138.89,135.62,134.48,128.60,128.03,127.54,118.10,115.85,111.71,43.15,41.49,38.59,22.70,18.97,13.98.
K38：(E)-4-((5-(丁-2-烯酰氨基)-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺，鲜红色固体，产率为57.7％，mp：290-294℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.94(s,1H),8.37(dd,J＝8.3,3.8Hz,1H),7.85(d,J＝1.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.77(dq,J＝13.9,6.8Hz,1H),6.05(dd,J＝15.2,1.4Hz,1H),4.87(s,2H),4.53(d,J＝10.9Hz,2H),3.55(d,J＝10.9Hz,2H),2.76(d,J＝4.5Hz,3H),1.85(dd,J＝6.8,1.0Hz,3H),1.33(s,3H),0.86(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.57,166.71,163.98,158.96,146.04,140.77,139.01,135.69,134.23,128.52,127.83,127.61,126.05,118.23,115.82,111.72,43.14,26.67,18.00.
K39：4-((5-丁酰氨基-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺，棕红色固体，产率为72.8％，mp：255-257℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.01(s,1H),8.42(d,J＝4.4Hz,1H),7.91(d,J＝1.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),4.93(s,2H),2.76(d,J＝4.4Hz,3H),2.26(t,J＝7.3Hz,2H),1.66-1.53(m,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.62,171.70,166.71,158.97,145.90,139.02,135.75,134.22,128.41,127.84,127.61,118.17,115.72,111.65,43.14,38.63,26.67,18.97,14.04.
K40：N-(1-(4-(异丙基氨基甲酰基)苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-4-氟苯甲酰胺，棕红色固体，产率为45.1％，mp：300-302℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.37(s,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.02(dd,J＝7.8,6.3Hz,3H),7.82(dd,J＝14.2,5.1Hz,3H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.38(t,J＝8.8Hz,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),4.96(s,2H),4.08(td,J＝13.7,6.9Hz,1H),1.15(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.55,165.51,164.88,163.39,159.02,146.48,138.89,135.36,134.59,131.34,131.31,130.89,130.80,129.90,128.05,127.54,118.18,117.13,116.00,115.78,111.64,43.21,41.43,22.78.
K41：N-叔丁基-4-((5-(4-氟苯甲酰氨基)-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺，棕红色固体，产率为51.2％，mp：240-244℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.37(s,1H),8.06-7.99(m,3H),7.83(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,3H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(t,J＝8.8Hz,2H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),4.96(s,2H),1.36(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.55,166.49,164.86,163.39,159.00,146.47,138.63,135.69,135.38,131.34,131.32,130.89,130.80,129.89,128.17,127.42,118.17,117.12,115.99,115.78,111.65,51.22,43.20,29.03.
K42：N-叔丁基-4-((5-(4-氯苯甲酰氨基)-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺，棕红色固体，产率为55.3％，mp：250-252℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.38(s,1H),8.08-7.98(m,3H),7.83(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,3H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.38(t,J＝8.8Hz,2H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),4.96(s,2H),1.36(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.55,166.51,164.89,159.00,146.47,138.64,135.67,135.37,131.33,131.30,130.90,130.81,129.92,128.17,127.43,118.16,117.14,116.00,115.78,111.66,51.23,43.19,29.03.
实施例6.化合物K43～K49的制备
(1)N-((1-(4-硝基苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚)-5-基)酰胺(9)的合成
将中间体8(1.64mmol)和无水碳酸钾(3.29mmol)加入反应瓶(50ml)中，加入DMF(10ml)溶解，继续加入用DMF溶解的对硝基氯苄(2.46mmol)，室温下反应过夜，TLC检测反应完全，将反应液倒入水100ml中，析出固体，过滤，滤饼用适量水洗两次，干燥，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～3:1～1:1)，得中间体9。
9a：N-((1-(4-硝基苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚)-5-基)环丙甲酰胺，白色固体，产率为62.4％，mp：230-233℃。
9b：N-((1-(4-硝基苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚)-5-基)丁酰胺，白色固体，产率为56.2％，mp：235-238℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.88(s,1H),8.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.82(d,J＝1.9Hz,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,2H),7.48(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),4.98(s,2H),4.53(d,J＝10.9Hz,2H),3.55(d,J＝11.0Hz,2H),2.25(t,J＝7.3Hz,2H),1.65-1.54(m,2H),1.33(s,3H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H),0.86(s,3H).
9c：N-((1-(4-硝基苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚)-5-基)-4-氯苯甲酰胺，浅黄色固体，产率为23.5％，mp：255-257℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.27(s,1H),8.25(d,J＝8.7Hz,2H),8.03(dd,J＝8.7,5.5Hz,2H),7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.73(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,2H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),5.01(s,2H),4.54(d,J＝10.9Hz,2H),3.57(d,J＝10.9Hz,2H),1.35(s,3H),0.87(s,3H).
(2)N-((1-(4-氨基苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚)-5-基)酰胺(10)的合成
将中间体9(2.12mmol)加入到反应瓶(100ml)中，加入DMF(25ml)溶解，加入10％钯碳(580mg)，将茄形瓶与氢气囊连接，排除空气，通入氢气，室温过夜反应。TLC检测反应完全，用硅藻土将反应液过滤，往滤液里加水(50ml)，用乙酸乙酯(40ml×2)萃取，合并两次有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，干燥，乙酸乙酯重结晶，得到中间体10。
10a：N-((1-(4-氨基苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚)-5-基)环丙甲酰胺，产率为58.3％。
10b：N-((1-(4-氨基苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚)-5-基)丁酰胺，产率为87.8％，mp：200-203℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.85(s,1H),7.77(d,J＝1.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,2H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),6.52(d,J＝8.1Hz,2H),5.33(s,2H),4.59(s,2H),4.54(d,J＝10.8Hz,2H),3.51(d,J＝10.8Hz,2H),2.24(t,J＝7.3Hz,2H),1.64-1.53(m,2H),1.31(s,3H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H),0.85(s,3H).
10c：N-((1-(4-氨基苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚)-5-基)-4-氯苯甲酰胺，产率为49.8％。
(3)N-(1-(4-(2-取代酰氨基)苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-5-基)酰胺(11)的合成
称取中间体10(590.3μmol)于茄形瓶(100ml)中，加入二氯甲烷(25ml)溶解，冰盐浴下，加入三乙胺(1.77mmol)，逐滴加入用二氯甲烷(3ml)稀释的2-氯乙酰氯(708.36μmol)，滴毕，撤除冰盐浴，室温下过夜反应。TLC检测反应完全，将有机溶剂蒸除，干燥，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝200:1)，乙酸乙酯重结晶，得中间体11。
11a：N-(1-(4-(2-氯乙酰氨基)苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-5-基)环丙甲酰胺，白色固体，产率为：81.1％，mp：283-285℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.32(s,1H),10.18(s,1H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.43(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),4.76(s,2H),4.53(d,J＝10.9Hz,2H),4.23(s,2H),3.53(d,J＝10.9Hz,2H),1.71(dt,J＝17.6,6.1Hz,1H),1.31(s,3H),0.85(s,3H),0.80-0.73(m,4H).
11b：N-(1-(4-丙烯酰氨基苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-5-基)环丙甲酰胺，白色固体，产率为：48.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.17(d,J＝7.1Hz,2H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),6.41(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.24(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.74(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),4.75(s,2H),4.54(d,J＝10.9Hz,2H),3.53(d,J＝10.8Hz,2H),1.75-1.66(m,1H),1.31(s,3H),0.85(s,3H),0.79-0.74(m,4H).
11c：(E)-N-(1-(4-(2-丁-2-烯酰氨基)苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-5-基)环丙甲酰胺，类白色固体，产率为：66.3％。
11d：N-(1-(4-(2-氯乙酰氨基)苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-5-基)丁酰胺，类白色固体，mp：239-241℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.35(s,1H),9.87(s,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.47(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),4.76(s,2H),4.54(d,J＝10.9Hz,2H),4.24(s,2H),3.53(d,J＝11.0Hz,2H),2.24(t,J＝7.3Hz,2H),1.65-1.53(m,2H),1.33(s,3H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H),0.86(s,3H).
11e：N-(1-(4-丙烯酰氨基苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-5-基)丁酰胺，白色固体，产率81％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.15(s,1H),9.98(s,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.67-7.56(m,3H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.41(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.24(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.74(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.83(s,2H),2.26(t,J＝7.3Hz,2H),1.66-1.53(m,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).
11f：(E)-N-(1-(4-(丁-2-烯酰氨基)苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-5-基)丁酰胺，白色固体，产率为77.1％。
11g：N-((1-(4-(2-氯乙酰氨基)苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚)-5-基)-4-氯苯甲酰胺，白色固体，产率为92.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.33(s,1H),10.25(s,1H),8.02(dd,J＝8.7,5.5Hz,2H),7.91(d,J＝1.9Hz,1H),7.71(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(t,J＝8.8Hz,2H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),4.79(s,2H),4.55(d,J＝10.9Hz,2H),4.23(s,2H),3.55(d,J＝10.9Hz,2H),1.34(s,3H),0.87(s,3H).
(4)目标化合物K43～K49的合成
称取中间体11(204.26μmol)于茄形瓶(50ml)中，加入冰醋酸(10ml)和36％～38％浓盐酸(2ml)，室温下反应5h。TLC检测反应完全，将反应液倒入水(50ml)中，析出红色固体，抽滤、干燥，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝200:1)，用甲醇/二氯甲烷重结晶，得化合物K43～K49。
K43：N-(1-(4-(2-氯乙酰氨基)苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，暗红色固体，产率为：54.7％，mp：261-264℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.31(d,J＝2.8Hz,2H),7.88(s,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),4.83(s,2H),4.23(s,2H),1.71(dt,J＝12.1,6.2Hz,1H),0.79(d,J＝5.9Hz,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.77,172.17,165.07,158.83,145.99,138.29,135.75,131.29,128.47,128.36,120.03,118.09,115.64,111.79,43.99,43.00,14.98,7.74.HRMS(ESI)m/z for C1921H18ClN3O4[M+H]+:calculated 412.0986found412.1014.
K44：N-(1-(4-丙烯酰氨基苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，红色固体，产率为：46.2％，mp：258-260℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.30(s,1H),10.16(s,1H),7.88(d,J＝1.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,3H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),6.41(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.24(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.74(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),4.83(s,2H),1.71(dt,J＝12.2,6.3Hz,1H),0.79(d,J＝6.1Hz,4H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.79,172.27,163.64,158.83,146.02,138.80,135.70,132.18,130.91,128.42,127.50,120.01,118.07,115.68,111.82,43.02,14.97,7.76.
K45：(E)-N-(1-(4-(丁-2-烯酰氨基)苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，鲜红色固体，产率为83.5％，mp：256-258℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.30(s,1H),9.96(s,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.77(dq,J＝13.9,6.9Hz,1H),6.09(dd,J＝15.2,1.6Hz,1H),4.82(s,2H),1.85(dd,J＝6.9,1.3Hz,3H),1.71(dt,J＝12.4,6.2Hz,1H),0.79(d,J＝6.1Hz,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.81,172.27,163.97,158.81,146.02,140.51,139.09,135.70,130.53,128.38,126.32,119.89,118.05,115.67,111.82,43.03,17.98,14.97,7.76.
K46：N-(1-(4-(2-氯乙酰氨基)苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)丁酰胺，暗红色固体，产率8.2％，mp：223-225℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.31(s,1H),9.99(s,1H),7.90(d,J＝1.9Hz,1H),7.61(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),4.84(s,2H),4.23(s,2H),2.26(t,J＝7.3Hz,2H),1.64-1.55(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.77,171.68,165.07,158.83,146.02,138.29,135.69,131.26,128.46,120.02,118.06,115.68,111.76,43.99,42.98,38.64,18.96,14.03.HRMS(ESI)m/z for C21H20ClN3O4[M+H]+:calculated414.1142found 414.1221.
K47：N-(1-(4-丙烯酰氨基)苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)丁酰胺，红色固体，产率16％，mp：248-250℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.15(s,1H),9.98(s,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.67-7.56(m,3H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.41(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.24(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.74(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.83(s,2H),2.26(t,J＝7.3Hz,2H),1.66-1.53(m,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.80,171.79,163.63,158.83,146.06,138.80,135.65,132.19,130.89,128.53,128.41,127.48,120.00,118.04,115.72,111.79,43.01,38.62,18.97,14.02.
K48：(E)-N-(4-((5-丁酰氨基-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)苯基)丁-2-烯酰胺，暗红色固体，产率为71.1％，mp：267-270℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.97(d,J＝11.9Hz,2H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.64-7.56(m,3H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.77(dq,J＝13.9,6.9Hz,1H),6.09(dd,J＝15.2,1.5Hz,1H),4.82(s,2H),2.26(t,J＝7.3Hz,2H),1.89-1.82(m,3H),1.59(dq,J＝14.7,7.4Hz,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.81,171.82,163.98,158.82,146.07,140.52,139.08,135.64,130.52,128.55,128.37,126.31,119.89,118.02,115.73,111.80,43.02,38.62,18.97,17.97,14.01.HRMS(ESI)m/z for C23H23N3O4[M+H]+:calculated406.1761found 406.1760.
K49：N-(1-(4-(2-氯乙酰氨基)苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-4-氯苯甲酰胺，棕红色固体，产率为76.5％，mp：283-286℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.38(s,1H),10.33(s,1H),8.03(dd,J＝10.0,4.2Hz,3H),7.85(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.44-7.33(m,4H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),4.87(s,2H),4.24(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.69,165.10,164.87,158.91,146.60,138.30,135.34,131.35,131.32,131.27,130.89,130.80,129.94,128.48,120.04,118.08,117.07,116.00,115.78,111.70,43.99,43.03.
实施例7.Q系列化合物的制备
(1)N-(1-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-5-基)酰胺(13)的通法
将中间体8(532μmol)与K2CO3(147mg,1.06mmol)加入到DMF(5ml)中，40℃下反应30min，加入5-氯甲基-3-苯基-1,2,4-恶二唑(16)(124mg,639μmol)，70℃反应4h。向反应液中加水(100ml)，析出淡黄色固体，将固体过滤，滤饼水洗，干燥后得灰白色泡沫状产物。
(2)N-(1-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-2,3-二酮吲哚-5-基)酰胺(Q)的合成通法
将中间体13加入茄形瓶(50ml)中，加入冰醋酸(30ml)和36％～38％浓盐酸(4ml)，室温反应过夜。向反应液加入水(100ml)，析出大量红色固体。过滤，滤饼水洗。干燥，硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝20:1)，所得固体用少量甲醇洗涤，得目标化合物Q。
Q1：N-(1-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-2,3-二酮吲哚-5-基)环丙甲酰胺，深红色固体，产率61％，mp:216-219℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.31(s,1H),7.88(d,J＝2.1Hz,1H),7.62(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.42(d,J＝7.0Hz,2H),7.34(t,J＝7.3Hz,2H),7.28(t,J＝7.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),4.88(s,2H),1.71(s,1H),0.80(s,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)182.70,175.25,172.33,168.25,158.69,145.33,136.23,132.26,129.79(s,2C),128.68,127.54,126.15,118.16,115.67,111.89,36.22,14.99,7.80.
Q2：N-(1-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-2,3-二酮吲哚-5-基)丁酰胺，红色固体，产率38％，mp:205-208℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.07(s,1H),8.03–7.91(m,3H),7.76(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.64–7.54(m,3H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H),5.38(s,2H),2.28(t,J＝7.3Hz,2H),1.67–1.54(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)182.70,175.25,171.82,168.25,158.70,145.39,136.14,132.26,129.80,128.80,127.54,126.15,118.15,115.73,111.86,38.65,36.21,18.97,14.06.
Q3：N-(1-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-2,3-二酮吲哚-5-基)苯乙酰胺，紫红色固体，产率36％，mp:189-192℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.37(s,1H),7.99–7.91(m,3H),7.77(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.63–7.52(m,3H),7.33(d,J＝4.4Hz,4H),7.27(d,J＝8.7Hz,2H),5.38(s,2H),3.63(d,J＝7.9Hz,2H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm)182.62,175.24,169.78,168.24,158.68,145.60,136.17,135.93,132.27,129.80,129.57,128.92,128.81,127.54,127.08,126.15,118.21,115.80,111.94,43.63,36.21.
Q4：N-(1-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-2,3-二酮吲哚-5-基)苯甲酰胺，淡红色固体，产率37％，mp:264-266℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.45(s,1H),8.10(s,1H),8.06–7.90(m,5H),7.66–7.49(m,6H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),5.42(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)182.65,175.26,168.27,166.06,158.76,145.92,135.93,134.86,132.27,130.29,129.80,128.92,128.89,128.16,127.55,126.16,118.15,117.16,111.80,36.26.
Q5：N-(1-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-2,3-二酮吲哚-5-基)2-丁烯酰胺，红色固体，产率42％，mp:200-203℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s,1H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),7.97(d,J＝6.7Hz,2H),7.81(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.65–7.52(m,3H),7.28(d,J＝8.6Hz,1H),6.82(dq,J＝13.9,6.8Hz,1H),6.10(d,J＝15.2Hz,1H),5.39(s,2H),1.87(d,J＝6.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)182.67,175.24,168.27,164.10,158.68,145.54,140.81,136.15,132.25,129.79,128.97,127.55,126.17,126.10,118.20,115.89,111.92,36.24,28.56.
Q6：N-(1-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-2,3-二酮吲哚-5-基)丙酰胺，紫红色固体，产率55％，mp:207-209℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.06(s,1H),8.01–7.91(m,3H),7.76(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.61–7.52(m,3H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H),5.38(s,2H),2.32(q,J＝7.5Hz,2H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)182.71,175.26,172.64,168.25,158.69,145.36(s),136.18,132.26,129.80,128.77,127.54,126.15,118.16,115.70,111.87,36.22,29.86,10.03.
实施例8.化合物对套细胞淋巴瘤细胞的生长抑制活性的测定实验
将上述实施例制备的K及Q系列化合物按以下方法进行套细胞淋巴瘤生长抑制活性测定，所得结果列于表1～3中。
表1～3中Mino，Granta519，Z138，Jeko-R，Maver-1，Jeko-1，Rec-1，Jvm-2均为人套细胞淋巴瘤细胞系；
实验原理：
细胞生长抑制活性实验是利用CellTiter-Glo(Promega,USA)试剂盒进行测定。ATP是活细胞新陈代谢的一个重要指标。CellTiter-Glo方法是通过对ATP进行定量测定来检测培养物中活细胞数目的一种均质快速的检测方法，可进行自动化高通量筛选(HTS)、细胞增殖和毒性分析。检测过程无需洗涤细胞、去除培养基及多步加样操作，只需将单一试剂(CellTiter-
试剂)直接加入含有所测化合物处理一定时间的细胞中，振荡，孵育，读数即可。所测细胞裂解液产生的发光信号与存在的ATP量成正比，而ATP的量则直接与培养物中的细胞数量成正比，从而测定细胞的生长抑制率。
实验方法：
取对数生长期的人套细胞淋巴瘤细胞株，接种于96孔培养板中，细胞数为1×104/孔，加入含不同浓度所测化合物的细胞培养液，使其终浓度为0.93～60μM，同时设置阳性对照组和DMSO空白对照组，调整DMSO浓度≤1‰。每个浓度设置三个复孔，将接种完毕的96孔板置于37℃，5％CO2恒温培养箱中孵育72h。孵育完毕后，每孔加入30μL CellTiter-
试剂，用Bio Tek Synergy HTX多功能检测仪测定其在570nm波长下的发光度值，所得数值与空白DMSO对照组进行归一化处理，应用Prism 6.0软件计算IC50值。
表1.K1～K13及Q系列化合物对套细胞淋巴瘤细胞的抗增殖活性测定数据
表2.K14～K29系列化合物对套细胞淋巴瘤细胞的抗增殖活性测定数据
表3化合物K30～K49对套细胞淋巴瘤细胞的抗增殖活性测定数据
从整体来看，K及Q系列化合物对套细胞淋巴瘤细胞的生长抑制活性要明显优于阳性药依鲁替尼(Ibrutinib，IBN)，并且对依鲁替尼耐药的细胞株也表现出较强的抑制活性。因此，本发明所涉及化合物具有作为套细胞淋巴瘤治疗药物的潜力。
实施例9.FITC-Annexin V/PI双染法细胞凋亡诱导实验
将上述实施例制备的K及Q系列化合物按以下方法对套细胞淋巴瘤细胞Rec-1和Z138细胞进行凋亡诱导实验的测定。
实验原理：在正常细胞中，磷酯酰丝氨酸(Phosphatidylserine,PS)只分布在细胞膜脂质双层的内侧，而细胞凋亡早期，细胞膜结构发生改变，细胞膜内侧的磷脂酰丝氨酸翻转至膜外侧。Ca2+依赖性的磷脂结合蛋白膜联蛋白V(Annexin V)与PS有高亲和力，故可通过细胞外侧暴露的磷脂酰丝氨酸与凋亡早期细胞的胞膜结合。因此用荧光素(FITC)标记了的Annexin V作为探针，利用流式细胞仪可检测凋亡的细胞。由于坏死细胞的PS也暴露于细胞膜外而使Annexin V结合成阳性，因此单一Annexin V染色不能区分凋亡细胞和坏死细胞。而核酸染料碘化丙啶(propidine iodide,PI)虽不能透过正常细胞和凋亡早期细胞完整的细胞膜，却能透过凋亡中、晚期细胞及坏死细胞的细胞膜而使细胞核染色。两种染料合用，便可区分正常细胞、早期凋亡细胞、晚期凋亡细胞和坏死细胞及损伤细胞。因此，将AnnexinV与PI匹配使用，可以将不同凋亡时期的细胞区分开来。
实验方法：取对数生长期的套细胞淋巴瘤细胞，以2×105个细胞/孔接种于6孔培养板中，加入不同浓度的化合物(DMSO浓度≤1‰)，同时设置DMSO空白对照组，将加完药的培养板置于37℃，5％CO2恒温培养箱中培养24h。1500rpm，离心5min后收集细胞，用1×PBS洗涤细胞两次，弃去上层液PBS，每个样品用100μL结合缓冲液悬浮细胞后，加入2μLAnnexinV/FITC和2μL PI，混合混匀。避光，室温孵育15min，转入流式管中，补加200μL结合缓冲液，用流式细胞仪检测。所得结果运用Flowjow软件分析，比较用药组与空白对照组的区别。
结果显示，低微摩尔浓度的K7和K20对Rec-1细胞和Z138细胞均呈现明显的凋亡诱导作用，并呈现剂量依赖性；与K20相比，K7对两株细胞的凋亡诱导作用更加突出，在2.5μM浓度下处理细胞24h，凋亡细胞比例超过90％。
Claims (10)
1.2,3-二酮吲哚类化合物或其药用盐，其特征在于，具有通式(I)或(II)所示的结构：
其中，L为氢、氯，X为氯、
所述R1为C1～5直链或支链烷基；R2为C1～5直链卤代烷基、不饱和C1～5直链脂肪基；
R为C1～5直链或支链烷基、C1～5直链或支链卤代烷基、不饱和C1～5直链脂肪基、苯基或单取代、双取代苯基、苄基或单取代、双取代苄基、吡啶基或单取代、双取代吡啶基；所述的取代基选自卤素、甲基、甲氧基、硝基、氰基、三氟甲基。
2.如权利要求1或2所述的2,3-二酮吲哚类化合物，其特征在于，R为乙基、正丙基、叔丁基、2-苯基乙基、环丙基、乙烯基、丙烯基、氯甲基、2-氯乙基、苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-氰基苯基、3-硝基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2-氟-4-硝基苯基、3,4-二甲氧基苯基、苄基、4-氟苄基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基；
R1为甲基、异丙基、叔丁基；
R2为氯甲基、乙烯基、丙烯基。
3.如权利要求1或2所述的2,3-二酮吲哚类化合物，其特征在于，为下列之一：
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)丙酰胺(K1)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)正丁酰胺(K2)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)丁-2-烯酰胺(K3)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)丙烯酰胺(K4)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-4-氟苯甲酰胺(K5)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-4-氯苯甲酰胺(K6)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-2-氯乙酰胺(K7)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)环丙甲酰胺(K8)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-氯苯甲酰胺(K9)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)苯甲酰胺(K10)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)苯乙酰胺(K11)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺(K12)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-氯丙酰胺(K13)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-4-溴苯甲酰胺(K14)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-4-氰基苯甲酰胺(K15)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(K16)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-硝基苯甲酰胺(K17)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(K18)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-溴苯甲酰胺(K19)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-氟苯甲酰胺(K20)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-氰基苯甲酰胺(K21)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-甲基苯甲酰胺(K22)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3,4-二氯苯甲酰胺(K23)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-2,4-二氯苯甲酰胺(K24)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-2-氟-4-硝基苯甲酰胺(K25)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(K26)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)吡啶酰胺(K27)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)烟酰胺(K28)
N-(1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)异烟酰胺(K29)
4-((5-丙烯酰氨基-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-叔丁基苯甲酰胺(K30)
4-((5-丙烯酰氨基-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-异丙基苯甲酰胺(K31)
(E)-4-((5-(丁-2-烯酰氨基)-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-叔丁基苯甲酰胺(K32)
(E)-4-((5-(丁-2-烯酰氨基)-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-异丙基苯甲酰胺(K33)
N-叔丁基-4-((5-(环丙烷甲酰氨基)-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺(K34)
4-((5-(环丙烷甲酰氨基)-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-异丙基苯甲酰胺(K35)
N-叔丁基-4-((5-丁酰氨基-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺(K36)
4-((5-丁酰氨基-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-异丙基苯甲酰胺(K37)
(E)-4-((5-(丁-2-烯酰氨基)-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(K38)
4-((5-丁酰氨基-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(K39)
N-(1-(4-(异丙基氨基甲酰基)苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-4-氟苯甲酰胺(K40)
N-叔丁基-4-((5-(4-氟苯甲酰氨基)-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺(K41)
N-叔丁基-4-((5-(4-氯苯甲酰氨基)-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺(K42)
N-(1-(4-(2-氯乙酰氨基)苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(K43)
N-(1-(4-丙烯酰氨基苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(K44)
(E)-N-(1-(4-(丁-2-烯氨基)苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(K45)
N-(1-(4-(2-氯乙酰氨基)苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)丁酰胺(K46)
N-(1-(4-丙烯酰氨基)苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)丁酰胺(K47)
(E)-N-(4-((5-丁酰氨基-2,3-二酮吲哚-1-基)甲基)苯基)丁-2-烯酰胺(K48)
N-(1-(4-(2-氯乙酰氨基)苄基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-4-氯苯甲酰胺(K49)
N-(1-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-2,3-二酮吲哚-5-基)环丙甲酰胺(Q1)
N-(1-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-2,3-二酮吲哚-5-基)丁酰胺(Q2)
N-(1-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-2,3-二酮吲哚-5-基)苯乙酰胺(Q3)
N-(1-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-2,3-二酮吲哚-5-基)苯甲酰胺(Q4)
N-(1-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-2,3-二酮吲哚-5-基)丁-2-烯酰胺(Q5)
N-(1-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-2,3-二酮吲哚-5-基)丙酰胺(Q6)。
4.如权利要求1或2所述的2,3-二酮吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，步骤包括以2,3-二酮吲哚(1)为起始原料，经硝化反应、3位羰基缩酮保护得中间体3，中间体3经钯碳还原得中间体7，中间体7与相应的酰氯反应生成中间体8；
目标化合物K1～K29的制备方法：中间体3与3,4-二氯氯苄反应得中间体4，中间体4经钯碳还原得中间体5，中间体5与相应的酰氯或羧酸反应生成中间体6，最后在酸性条件下脱保护得目标化合物K1～K29；
目标化合物K30～K42的制备方法：4-溴甲基苯甲酸(17)与相应的胺反应生成中间体18，中间体8与中间体18反应生成中间体12，最后在酸性条件下脱保护得目标化合物K30～K42；
目标化合物K43～K49的制备方法：中间体8与对硝基氯苄反应生成中间体9，再经钯碳还原得中间体10，中间体10与相应的酰氯反应得中间体11，最后在酸性条件下脱保护得目标化合物K43～K49；
目标化合物Q的制备方法：以苯甲腈为原料，与盐酸羟胺反应得中间体15，中间体15与氯乙酰氯反应制得中间体16；中间体8与中间体16经亲核取代反应生成中间体13，最后在酸性条件下脱保护得目标化合物Q；
上述化合物K1～K49、化合物Q的合成路线如下所示：
上式中，试剂及反应条件：(a)发烟硝酸，98％浓硫酸(b)环己烷，新戊二醇，对甲苯磺酸(c)K2CO3，DMF，3,4-二氯氯苄(d)钯碳，氢气，乙酸乙酯(e)酰氯，K2CO3，乙酸乙酯；羧酸，HBTU，DIEA，DMF(f)冰乙酸，36％～38％浓盐酸(g)酰氯，K2CO3，乙酸乙酯(h)K2CO3，DMF，对硝基苄氯(i)钯碳，氢气，DMF(j)R2COCl，三乙胺，二氯甲烷(k)K2CO3，DMF；
其中，L、X、R、R1、R2同通式(I)或(II)中所述；
所述的相应的酰氯为丙酰氯、环丙酰氯、丙烯酰氯、正丁酰氯、2-丁烯酰氯、苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、4-氟苯甲酰氯、苯乙酰氯；
所述的相应的酰氯或羧酸为氯乙酰氯、丙酰氯、3-氯丙酰氯、环丙酰氯、丙烯酰氯、正丁酰氯、2-丁烯酰氯、正丁酰氯、苯甲酸、4-氟苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-溴苯甲酸、3-氟苯甲酸、3-氯苯甲酸、3-溴苯甲酸、3-三氟甲基苯甲酸、2-氟-4-硝基苯甲酸、3,4-二氯苯甲酰氯、3-氰基苯甲酸、2,4-二氯苯甲酸、3-硝基苯甲酸、3,4-二甲氧基苯甲酸、3-氟苯甲酸、3-甲基苯甲酸、4-氰基苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、苯乙酸、4-氟苯乙酸、吡啶甲酸、烟酸、异烟酸；
所述的相应的胺为甲胺、异丙胺、叔丁胺。
5.如权利要求4所述的2,3-二酮吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
中间体8的制备方法：
(1)将2,3-二酮吲哚(1)加入到98％浓硫酸中，搅拌至溶解，冰盐浴下滴加发烟硝酸；20分钟后撤去冰盐浴，反应1小时；将反应液倒入碎冰中，析出大量固体；过滤，滤饼水洗，少量甲醇洗涤，干燥，得中间体化合物2：5-硝基-2,3-二酮吲哚；其中，2,3-二酮吲哚和发烟硝酸的摩尔比为1:1.05～1.1；
(2)将中间体2，新戊二醇，对甲苯磺酸按摩尔比1:1～1.1:0.15～0.3加入到环己烷中，反应装置分水器和回流冷凝管，回流反应16小时，反应产生不溶于环己烷的白色固体产物，过滤，滤饼用水洗，干燥后硅胶柱层析，再用乙腈重结晶，得中间体化合物3：5-硝基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚；
(3)将中间体3和10％钯碳按摩尔比1:0.1～0.2加入乙酸乙酯中；体系抽真空后连通氢气，室温反应过夜；过滤，滤液减压蒸除溶剂，干燥，乙酸乙酯重结晶，得中间体化合物7：5-氨基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚；
(4)将中间体7和无水碳酸钾加入到乙酸乙酯中，滴加乙酸乙酯稀释的酰氯溶液，室温反应；反应液用1mol/L NaOH溶液，3％稀盐酸和饱和食盐水洗涤；有机相无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，乙酸乙酯/石油醚重结晶，得中间体化合物8：N-(3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-5-基)酰胺；其中，中间体3、酰氯、无水碳酸钾摩尔比为1:1.2～1.5:1.2～1.5；
中间体16的制备方法：
(1)将苯甲腈(14)、盐酸羟胺和三乙胺按摩尔比1:1.5～2:1.5～2加入到甲醇中，60℃反应30分钟；减压蒸除溶剂，向反应瓶中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤；有机相无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得中间体化合物15：N-羟基苯羧酰亚胺；
(2)将中间体15和无水碳酸钾加入到四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加四氢呋喃稀释的氯乙酰氯溶液，反应完全，加入乙酸乙酯，有机相用水和饱和碳酸钠溶液洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，用四氢呋喃溶解回流过夜；反应液硅胶柱层析，得中间体化合物16：5-氯甲基-3-苯基-1,2,4-恶二唑；其中，中间体15、无水碳酸钾、氯乙酰氯摩尔比为1:1.2～1.5:1.5～2；
中间体18的制备方法：
将4-溴甲基苯甲酸(17)、草酰氯、DMF按摩尔比1:1.5～2:0.1～0.2加入到二氯甲烷中，室温反应1.5小时，减压蒸除溶剂，得白色酰氯备用；将相应的胺和三乙胺加入到四氢呋喃中，冰浴下逐滴加入用四氢呋喃溶解的上述酰氯，滴毕，继续反应1小时；蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，水洗有机相，饱和食盐水洗，干燥，抽滤，浓缩，得中间体18：4-(溴甲基)-N-取代苯甲酰胺；其中，4-溴甲基苯甲酸、胺、三乙胺按摩尔比1:1.2～1.5:1.5～2；
化合物K1～K29的制备方法：
(1)将中间体3和无水碳酸钾固体加入到DMF中，40℃下反应20分钟后，滴加3,4-二氯氯苄或氯化苄，升温至85℃反应50分钟；加水析出固体，过滤，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得中间体化合物4：1-(3,4-二氯苄基)-5-硝基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚；中间体3、3,4-二氯氯苄和无水碳酸钾摩尔比为1:1.2～1.5:1.5～2；
(2)将中间体4和10％钯碳按摩尔比1:0.1～0.2加入到乙酸乙酯中，体系抽真空后通入氢气，室温反应12小时；将反应液过滤，滤液减压蒸除溶剂；残留物用乙酸乙酯重结晶，得中间体化合物5：1-(3,4-二氯苄基)-5-氨基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚；
(3)酰氯时：将中间体5和无水碳酸钾固体加入到乙酸乙酯中，冰浴下缓慢滴加乙酸乙酯稀释的相应的酰氯溶液，室温反应；反应液水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得中间体化合物6：N-((1-(3,4-二氯苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚)-5-基)酰胺；其中，中间体5、酰氯、碳酸钾摩尔比为1:1.2～1.5:1.2～1.5；
羧酸时：将相应的羧酸和HBTU用DMF溶解，冰浴下缓慢滴加DIEA，滴毕，活化40分钟，再加入中间体5至反应液中，撤除冰浴，室温反应过夜；TLC检测反应完全，将反应液倾倒至冷水中，析出大量絮状固体，抽滤，水洗，干燥；硅胶柱层析，得中间体6：N-((1-(3,4-二氯苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚)-5-基)酰胺；其中，中间体5、羧酸、HBTU、DIEA摩尔比为1:1.2～1.5:1.2～1.5:1.5～2；
(4)将中间体6加入到按体积比为10:1～2的冰乙酸和36％～38％浓盐酸混合液中，室温反应12小时；将反应液倾入冷水中，析出固体，过滤，滤饼水洗；干燥，用甲醇重结晶，得目标化合物K1～K29；
化合物K30～K42的制备方法：
(1)将中间体8、中间体18用DMF溶解，加入无水碳酸钾，室温下反应过夜；TLC检测反应完全，将反应液倒入冰水中，有大量固体析出，过滤，滤饼水洗两次，干燥，乙酸乙酯重结晶，得中间体12：4-((5-取代酰氨基-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-1-基)甲基)-N-烷基苯甲酰胺；其中，中间体8、中间体18，无水碳酸钾摩尔比为1:1.2～1.5:1.5～2；
(2)将中间体12加入到按体积比为10:1～2的冰乙酸和36％～38％浓盐酸混合液中，室温反应12小时；将反应液倾入冷水中，析出固体，过滤，滤饼水洗；干燥，用甲醇重结晶，得目标化合物K30～K42；
化合物K43～K49的制备方法：
(1)将中间体8和对硝基苄氯用DMF溶解，加入无水碳酸钾，室温下反应过夜；将反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤，滤饼水洗两次，干燥，硅胶柱层析分离纯化，得中间体9：N-((1-(4-硝基苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚)-5-基)酰胺；其中，中间体8、对硝基氯苄、无水碳酸甲摩尔比为1:1.2～1.5:1.5～2；
(2)将中间体9和10％钯碳按摩尔比1:0.1～0.2加入到DMF中，体系抽真空后连通氢气，室温过夜反应；TLC检测反应完全，用硅藻土将反应液过滤，向滤液中加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，干燥，得中间体10：N-((1-(4-氨基苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚)-5-基)酰胺；
(3)将中间体10用二氯甲烷溶解，冰盐浴下，加入三乙胺，逐滴加入用二氯甲烷稀释的酰氯，滴毕，撤去冰盐浴，室温过夜反应；蒸除有机溶剂，干燥，硅胶柱层析，得中间体11：N-(1-(4-(2-取代酰氨基)苄基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-5-基)酰胺；其中，中间体10、酰氯、三乙胺摩尔比为1:1.2～1.5:1.5～2；
(4)将中间体11加入到按体积比为10:1～2的冰乙酸和36％～38％浓盐酸混合液中，室温反应12小时；将反应液倾入冷水中，析出固体，过滤，滤饼水洗；干燥，用甲醇重结晶，得目标化合物K43～K49；
化合物Q的制备方法：
(1)将中间体8和无水碳酸钾加入到DMF中，40℃下反应半小时，加入中间体16，升温至70℃反应，反应完全；加水析出淡黄色固体，过滤，滤饼水洗，干燥，得中间体化合物13：N-(1-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六环-2-基)-2-酮吲哚-5-基)酰胺；其中，中间体8、中间体16、无水碳酸钾摩尔比为1:1.1～1.2:1.5～2；
(2)将中间体13加入到按体积比10:1～2的冰醋酸与36％～38％浓盐酸混合液中，室温反应过夜；加水，析出大量红色固体；过滤，滤饼水洗，干燥；硅胶柱层析，得目标化合物Q。
6.如权利要求1-3任一所述的2,3-二酮吲哚类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途。
7.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1-3任一所述的2,3-二酮吲哚类化合物或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于还包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
9.如权利要求7或8所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN113024530A (zh) * | 2021-03-15 | 2021-06-25 | 合肥工业大学 | 一种靛红-1,2,4-噁二唑类化合物及其制备方法和用途 |
| CN113024530B (zh) * | 2021-03-15 | 2023-07-18 | 合肥工业大学 | 一种靛红-1,2,4-噁二唑类化合物及其制备方法和用途 |
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