CN113024530A - 一种靛红-1,2,4-噁二唑类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
一种靛红-1,2,4-噁二唑类化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种靛红‑1,2,4‑
二唑类化合物及其制备方法和用途，其中靛红‑1,2,4‑
二唑类化合物的结构通式如下所示：
本发明依据药物的拼合原理和基于结构的药物分子设计理念，在靛红所具有的靛红分子骨架上引入五元杂环结构，获得了靛红‑1,2,4‑
二唑类衍生物。生物活性测试结果表明本发明靛红‑1,2,4‑
二唑类化合物对小鼠单核巨噬细胞白血病细胞具有良好的抑制活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种靛红-1,2,4-
二唑类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
炎症过程是所有哺乳动物免疫防御的重要组成部分。急性炎症是对人体造成的伤害，可能与病原体的入侵有关，因此需要提前准备防御措施。炎症是由活化的专门细胞(如粒细胞和肥大细胞)活化引起的，这些细胞遍布全身，主要识别宿主细胞中不存在而在微生物中存在的结构，从而触发多种反应，包括通过高毒性非特异性介质(例如活性氧)直接杀死病原体的细胞效应子。此类攻击还会对健康的宿主细胞造成损害，需要严格控制。这种控制是通过流入适应性免疫系统的细胞来实现的，这些细胞产生特定的抗病原体应答，并通过调节(抑制)几种不同类型的细胞从而达到对先天和适应性免疫应答调节的目的。这些调节也可以在病原体消除后终止免疫反应。如果无法消除病原体，或者无法适当调节免疫反应，那么与感染相关的大多数症状的免疫病理也可能持续存在，这种持续性免疫反应的后果可能很严重。随着哺乳动物的衰老，维持适当的免疫稳态所需的复杂调节回路可能会受到损害，结果是免疫控制失衡，倾向于先天应答。在人类中，这表现为一种特征，即存在比年轻人中常见的更高水平的全身性炎症标记物，其中一些与有害健康结果有关。
巨噬细胞在炎症过程中起关键作用。它们在非特异性防御(先天免疫)中起作用，并有助于启动特异性防御机制(适应性免疫)。巨噬细胞负责抗原的识别和加工，以及将外源抗原呈递给抗原特异性T细胞并清除死细胞。在脂多糖(LPS)刺激后，巨噬细胞中激活了主要的细胞内信号传导途径：MyD88依赖性途径。MyD88依赖性途径的激活导致两条不同的下游信号传导途径的激活：转录因子NF-κB途径和MAPK途径。这两个途径诱导协调宿主的炎症反应的多种炎症介质的表达和释放。
Isatin(2,3-dioxindole)是在大多数植物中发现的天然化合物，是一类重要的杂环化合物。Isatin衍生物是合成中重要的底物，可用于合成多种杂环化合物，并用作药物合成的原料。近年来，由于其强大的生物学和药理活性，靛红衍生物已在有机和药物化学领域占有重要地位。由于存在同时含有酮基和内酰胺基团的生物活性吲哚部分，Isatin及其衍生物具有多种生物学特性，例如抗肿瘤、抗菌、消炎、镇痛、抗分枝杆菌、抗惊厥、抗病毒、驱虫、抗HIV、抗氧化剂、中枢神经系统抑制活性等。靛红还显示酶抑制活性和作为消灭肿瘤细胞细胞的毒性剂。此外，Isatin衍生的化合物在大脑中对多种类型的感染具有多种作用，它也显示出抗增殖和半胱天冬酶抑制剂活性。
发明内容
本发明旨在提供一种靛红-1,2,4-
二唑类化合物及其制备方法和用途。本发明依据药物的拼合原理和基于结构的药物分子设计理念，在靛红所具有的靛红分子骨架上引入五元杂环结构，获得了靛红-1,2,4-
二唑类衍生物。生物活性测试结果表明本发明靛红-1,2,4-
二唑类化合物对小鼠单核巨噬细胞白血病细胞具有良好的抑制活性。
本发明靛红-1,2,4-
二唑类化合物，具有如下结构通式：
通式中R选自如下基团中的一种：
本发明靛红-1,2,4-
二唑类化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：称量靛红2g(8.85mmol)加入50mL圆底烧瓶中并加入磁力转子，再向烧瓶中加入25mL DMF，在冰浴条件下搅拌，再缓慢分批量向烧瓶中加入氢化钠0.36g(15mmol)，冰浴搅拌30min后，再量取溴乙酸乙酯1.4mL(13.27mmol)加入烧瓶中，然后升温至75℃加热搅拌反应19h；TLC检测反应完全时，将反应液倒入装有冰水的烧杯中淬灭，然后将析出的产物过滤，将滤液中的产物用乙酸乙酯萃取并浓缩，最后将浓缩后的产物与过滤出来的产物合并即为中间体。
步骤2：将步骤1获得的中间体加入25mL的圆底烧瓶中并加入转子，再向烧瓶中加入甲醇15mL，然后再向烧瓶中加入5％的氢氧化钠溶液17.7mL，60℃下加热搅拌反应6h；TLC检测反应完全时，将反应液倒入装有冰水和搅拌子并放置在磁力搅拌台上的烧杯中，再向烧杯中加入稀盐酸调pH＝4，等产物基本析出时用布氏漏斗过滤，干燥(75℃烘箱中烘干)后获得1-乙酸靛红。
步骤3：取苯腈类化合物0.16mL(1.5mmol)加入10mL圆底烧瓶中并加入转子，再称量盐酸羟胺0.13g(1.8mmol)加入烧瓶中，再向烧瓶中加入三乙胺0.32mL(2.3mmol)，最后加入5mL甲醇，60℃下加热回流搅拌反应6h；TLC检测反应完全时，将反应液在旋转蒸发仪中旋干，获得粗产物。
所述苯腈类化合物选自苯腈、4-溴苯腈、4-乙基苯腈、胡椒腈、苄腈、4苯氧基苯腈、4-溴丙炔氧基苯腈、4-甲基苯腈、4-三氟甲基苯腈、3-溴苯腈、4-三氟甲氧基苯腈、3-三氟甲基苯腈、间甲基苯腈、4-羟甲基苯腈、4-三氟甲基苯腈、4-苯基苯腈、4-氟苯腈、4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯、3-苯基苯腈、4-甲氧基苯腈、3-羟基苯腈、3-乙基苯腈、3-氯苯腈、3-碘苯腈、4-碘苯腈、4-溴丙炔氧基苯腈、3-甲氧基苯腈、4-羟基苯腈、4-氯苯腈、3-三氟甲氧基苯腈。
步骤4：向步骤3获得的粗产物中加入1-乙酸靛红0.6g(2mmol)以及CDI 0.25g(1.5mmol)，然后再向烧瓶中加入DMF5mL，90℃下加热搅拌反应20h；TLC检测原料已很少时，将反应液用乙酸乙酯在分液漏斗中萃取，柱层析分离，展开剂为PE:EA＝3:1，得产物，最后再用精馏级乙酸乙酯进行重结晶，得目标产物。
步骤1中，靛红、溴乙酸乙酯与氰化钠的物质的量之比为1:1.5:1.7。
步骤3中，苯腈、盐酸羟胺与三乙胺的物质的量之比为1:1.2:1.5。
步骤4中，苯肟、1-乙酸靛红与CDI的物质的量之比为1:1.3:1。
本发明靛红-1,2,4-
二唑类化合物的用途，是将所述靛红-1,2,4-
二唑类化合物用于制备抗炎药物，所述抗炎药物对小鼠单核巨噬细胞白血病细胞在LPS诱导下所产生的炎症具有良好的抑制活性。
本发明靛红-1,2,4-
二唑类衍生物对小鼠单核巨噬细胞有明显的抑制作用。
附图说明
图1是本发明靛红-1,2,4-
二唑类衍生物(化合物D1-D31)对RAW264.7炎症细胞系的作用活性评价图。从图1中的数据可以清楚地看出，大多数目标化合物能有效抑制巨噬细胞中LPS诱导的NO产生，例如D3、D29、D31，其中D3和D31的抑制效果最好，超过阳性对照塞来昔布。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明技术方案作进一步详细说明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1：3-(3-(4-溴苯基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D1)的制备
1、称量靛红2g(8.85mmol)加入50mL圆底烧瓶中并加入磁力转子，再向烧瓶中加入25mL DMF，将圆底烧瓶置于冰浴搅拌条件下，再缓慢分批量向烧瓶中加入氢化钠0.36g(15mmol)，冰浴搅拌30min后，再量取溴乙酸乙酯1.4mL(13.27mmol)加入烧瓶中，然后将烧瓶放入75℃油浴锅中加热并搅拌19h；TLC检测反应完全时，将反应液倒入装有冰水的烧杯中淬灭，然后将析出的产物过滤，将滤液中的产物用乙酸乙酯萃取并浓缩，最后将浓缩后的产物与过滤出来的产物合并即为下一步的反应物。
2、将步骤1的产物装入25mL的圆底烧瓶中并加入转子，再向烧瓶中加入甲醇15mL，然后再向烧瓶中加入5％的氢氧化钠溶液17.7mL,将烧瓶置于60℃油浴锅中加热并搅拌6h；TLC检测反应完全时，将反应液倒入装有冰水和搅拌子并放置在磁力搅拌台上的烧杯中，再向烧杯中加入稀盐酸调pH至酸性，等产物基本析出时用布氏漏斗过滤，最后将过滤出来的1-乙酸靛红放入75℃烘箱中烘干。
3、取4-溴苯腈0.18mL(1.5mmol)加入10mL圆底烧瓶中并加入转子，再称量盐酸羟胺0.13g(1.8mmol)加入烧瓶中，再向烧瓶中加入三乙胺0.32mL(2.3mmol)，最后加入5mL甲醇，将烧瓶置于60℃的油浴锅中并回流搅拌加热6h；TLC检测反应完全时，将反应液在旋转蒸发仪中旋干，粗产物产物作为下一步的原料。
4、向步骤3的已旋干的圆底烧瓶中加入1-乙酸靛红0.6g(2mmol)，再加入CDI0.25g(1.5mmol)，然后再向烧瓶中加入DMF5mL，将烧瓶置于90℃油浴锅中加热并搅拌20h；TLC检测原料已很少时，将反应液用乙酸乙酯在分液漏斗中萃取，柱层析分离，展开剂为PE:EA＝3:1，得产物，最后再用精馏级乙酸乙酯进行重结晶，得终产物。
黄色固体，产率85％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.69(d,J＝7.2Hz,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,3H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),6.94(d,J＝7.7Hz,1H),5.25(d,J＝37.2Hz,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ181.69,173.09,168.17,157.69,149.35,138.70,132.27,129.05,126.31,125.95,124.86,124.71,117.84,110.38,35.76.MS(ESI)m/z:382.99[M+H]+.
实施例2：3-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2-(3H)-二酮(D2)的制备
注：该化合物为已报道的化合物，在此仅用于活性参考。
制备方法同实施例1。以乙腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率70％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(t,J＝8.5Hz,1H),7.66(m,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),5.17(s,2H),2.41(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ182.22,172.59,167.80,158.02,149.37,138.66,125.88,124.65,124.02,117.81,112.29,110.35,35.65,29.34,27.46,11.56.MS(ESI)m/z:243.06[M+H]+.
实施例3：3-((3-(4-乙基苯基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D3)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以4-乙基苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率82％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(d,J＝7.2Hz,2H),7.63(t,J＝7.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(t,J＝7.5Hz,2H),6.98(d,J＝7.9Hz,1H),5.26(s,2H),2.72(q,J＝7.6Hz,2H),1.53(m,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ181.82,172.62,168.84,157.70,149.46,148.34,138.70,128.48,127.59,125.86,124.62,123.31,117.81,110.52,35.83,28.92,15.33.MS(ESI)m/z:333.11[M+H]+.
实施例4：3-((3-苯基-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(H)-二酮(D4)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率91％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.03(m,2H),7.68(dd,J＝7.5,0.8Hz,1H),7.60(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.53(m,2H),7.18(td,J＝7.6,0.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),5.23(s,2H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ182.09,172.78,169.12,157.97,149.74,138.62,131.59,128.90,127.52,125.81,124.58,118.21,110.42,35.74.MS(ESI)m/z:305.08[M+H]+.
实施例5：3-((3-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D5)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以胡椒腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率83％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝7.4Hz,1H),7.59(ddd,J＝8.1,6.7,4.1Hz,2H),7.46(d,J＝1.5Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.1Hz,1H),6.02(d,J＝6.7Hz,2H),5.20(s,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ182.53,174.95,167.89,158.54,150.68,150.14,148.52,138.77,125.18,124.30,122.74,119.76,118.27,111.59,109.48,106.95,102.42,36.16.MS(ESI)m/z:349.07[M+H]+.
实施例6：3-((3-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D6)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以苄腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率76％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.59(td,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.36(m,2H),7.28(d,J＝6.0Hz,2H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),5.15(s,2H),4.08(s,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ181.73,172.87,170.04,157.64,149.37,138.61,134.84,128.97,128.79,127.33,125.84,124.61,117.78,110.46,35.75,32.18.MS(ESI)m/z:319.10[M+H]+.
实施例7：3-((3-(4-苯氧基苯基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D7)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以4苯氧基苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率85％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.99(dd,J＝19.7,8.9Hz,2H),7.68(d,J＝7.4Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,2H),7.17(dt,J＝11.4,7.5Hz,2H),7.09–6.99(m,4H),6.93(t,J＝10.4Hz,1H),5.21(s,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ181.77,172.68,168.35,160.61,157.70,155.82,149.43,138.69,130.03,129.38,125.90,124.65,124.37,119.88,118.26,110.47,35.76.MS(ESI)m/z:397.11[M+H]+.
实施例8：3-((3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D8)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以4-溴丙炔氧基苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率89％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.68(d,J＝7.4Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),5.21(s,2H),4.73(d,J＝2.3Hz,2H),2.53(t,J＝2.3Hz,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ181.81,172.58,168.40,160.07,157.70,149.45,138.70,129.22,125.88,124.64,119.22,117.81,115.24,110.49,55.84,35.76.MS(ESI)m/z:359.09[M+H]+.
实施例9：3-((3-(对甲苯基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D9)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以4-甲基苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率90％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝7.9Hz,2H),7.72(d,J＝7.4Hz,1H),7.63(t,J＝7.7Hz,1H),7.30(d,J＝5.0Hz,2H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(t,J＝10.2Hz,1H),5.25(s,2H),2.43(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ182.36,172.60,169.45,158.44,149.45,142.10,138.69,129.66,127.49,125.88,124.63,123.63,118.23,110.49,35.79,21.63.MS(ESI)m/z:319.10[M+H]+.
实施例10：3-((3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D10)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以4-三氟甲基苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率78％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(t,J＝8.7Hz,3H),7.70(m,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),6.99(t,J＝9.8Hz,1H),5.29(s,2H)..13CNMR(101MHz,CDCl3)δ181.65,173.40,167.86,157.70,149.30,138.72,127.96,125.97,124.76,117.85,110.34,35.74.MS(ESI)m/z:373.07[M+H]+.
实施例11：3-((3-(3-溴苯基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D11)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以3-溴苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率82％。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ8.22(t,J＝1.7 Hz,1H),8.04(m,1H),7.73(dd,J＝7.5,0.8 Hz,1H),7.71–7.59(m,2H),7.37(t,J＝7.9 Hz,1H),7.24(td,J＝7.6,0.6 Hz,1H),6.97(d,J＝8.0 Hz,1H),5.27(s,2H).13CNMR(101 MHz,CDCl3)δ181.67,173.18,168.16,157.83,149.32,138.73,134.64,130.53,127.85,126.03,124.73,123.01,117.84,110.35,35.74.MS(ESI)m/z:382.99[M+H]+.
实施例12：3-((3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D12)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以4-三氟甲氧基苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率82％。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ8.14(m,2H),7.73(d,J＝7.4 Hz,1H),7.64(t,J＝7.4 Hz,1H),7.33(d,J＝8.1 Hz,2H),7.23(t,J＝7.5 Hz,1H),6.97(d,J＝8.0 Hz,1H),5.27(s,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ181.71,173.19,167.81,157.71,151.56,149.35,138.73,129.36,125.94,124.72,124.49,121.14,117.82,110.40,35.78.MS(ESI)m/z:389.06[M+H]+.
实施例13：3-((3-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D13)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以3-三氟甲基苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率84％。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.26(d,J＝7.8 Hz,1H),7.82(dd,J＝15.6,7.8Hz,1H),7.72(t,J＝9.2 Hz,1H),7.68(m,2H),7.24(t,J＝7.6 Hz,1H),6.98(d,J＝8.0 Hz,1H),5.56(m,2H).13CNMR(101 MHz,DMSO)δ182.51,175.83,167.31,158.55,150.10,138.77,128.45,126.81,125.40,124.33,118.30,111.61,36.19.MS(ESI)m/z:373.07[M+H]+.
实施例14：3-((3-(间甲苯基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D14)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以间甲基苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率89％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.86(m,2H),7.68(d,J＝7.4Hz,1H),7.59(td,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.37(m,2H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),5.22(s,2H),2.39(s,7H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ181.79,172.72,168.95,157.69,149.43,138.76,132.44,128.86,128.08,125.83,124.66,117.82,110.45,35.78,21.34.MS(ESI)m/z:305.08[M+H]+.
实施例15：3-((3-(4-(羟甲基)苯基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D15)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以4-羟甲基苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率80％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.93(d,J＝7.9Hz,2H),7.73(t,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),5.41(s,2H),5.35(t,J＝5.7Hz,1H),4.57(d,J＝5.7Hz,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ182.55,175.14,168.20,158.55,150.16,147.10,138.78,127.41,125.20,124.36,118.29,111.59,62.85,36.19.MS(ESI)m/z:335.09[M+H]+.
实施例16：3-((3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D16)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以4-三氟甲基苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率78％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(dd,J＝17.7,8.9Hz,3H),7.69(m,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝7.9Hz,1H),5.29(s,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ181.65,173.41,167.86,157.71,149.31,138.72,129.29,127.95,125.96,124.87,117.84,110.35,35.74.MS(ESI)m/z:373.07[M+H]+.
实施例17：3-(((3-([1,1'-联苯]-4-基]-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D17)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以4-苯基苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率78％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(dd,J＝7.3,3.5Hz,3H),7.65(dd,J＝10.5,3.7Hz,3H),7.49(t,J＝7.4Hz,2H),7.42(t,J＝7.3Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(d,J＝7.9Hz,1H),5.59(m,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ181.78,172.82,168.66,157.71,149.44,144.41,139.99,138.72,128.97,128.06,127.61,127.17,125.91,124.70,117.83,110.48,35.80,31.99,29.72,29.35,27.23,25.80,22.72,14.16.MS(ESI)m/z:381.11[M+H]+.
实施例18：3-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D18)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以4-氟苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率81％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.05(m,2H),7.68(t,J＝9.7Hz,1H),7.60(td,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.17(dt,J＝17.3,8.1Hz,3H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),5.22(s,2H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ173.40,168.31,165.85,158.37,149.85,138.59,129.74,125.85,124.61,118.18,116.21,116.06,110.33,35.72.MS(ESI)m/z:323.07[M+H]+.
实施例19：4-(5-(((2,3-二氧-2,3-二氢-1H-茚满-1-基)甲基)-1,2,4-
二唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D19)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替4-溴苯腈得黄色固体，产率50％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.65(t,J＝8.5Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(d,J＝90.4Hz,2H),4.21(m,2H),2.99(m,3H),2.02(s,2H),1.96(m,2H),1.72(m,9H),1.43(s,25H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ182.41,167.28,158.05,150.22,138.49,125.69,124.27,117.67,110.08,52.96,41.13.MS(ESI)m/z:412.17[M+H]+.
实施例20：3-((3-([[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D20)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以3-苯基苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率67％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(t,J＝1.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(m,2H),7.70(m,4H),7.50(dd,J＝10.3,4.8Hz,2H),7.45(m,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),5.29(s,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ181.78,172.89,168.85,157.70,149.41,142.05,140.04,138.73,130.35,129.45,128.94,127.87,127.20,126.44,126.33,126.25,125.92,124.68,117.83,110.43,35.79.MS(ESI)m/z:381.11[M+H]+.
实施例21：3-((3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D21)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以4-甲氧基苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率87％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02–7.95(m,2H),7.72(d,J＝7.4Hz,1H),7.63(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.22(t,J＝7.7Hz,1H),7.02(m,3H),5.29(d,J＝31.8Hz,2H),3.88(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ182.26,172.47,168.53,162.24,158.71,149.47,138.69,129.22,125.87,124.62,118.37,117.81,114.33,110.49,55.43,35.77.MS(ESI)m/z:335.09[M+H]+.
实施例22：3-((3-(3-羟基苯基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D22)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以3-羟基苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率71％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.88(s,1H),7.73(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.65(d,J＝7.4Hz,1H),7.36(ddd,J＝22.3,14.9,7.7Hz,4H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(ddd,J＝8.0,2.4,1.1Hz,1H),5.40(s,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ182.55,175.11,168.23,158.54,158.33,150.15,138.77,131.50,127.18,125.19,118.27,114.28,112.05,36.16.MS(ESI)m/z:321.07[M+H]+.
实施例23：3-((3-(3-乙基苯基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D23)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以3-乙基苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率85％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(m,2H),7.71(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.63(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.44(m,2H),7.21(dd,J＝11.2,3.9Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),5.29(d,J＝22.7Hz,2H),2.72(q,J＝7.6Hz,2H),1.49(m,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ181.80,172.73,169.00,157.70,149.43,145.15,138.71,131.32,128.96,126.97,125.86,124.95,124.64,117.81,110.47,35.79,28.75,15.53.MS(ESI)m/z:333.11[M+H]+.
实施例24：3-((3-(3-氯苯基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D24)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以3-氯苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率80％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝1.7Hz,1H),7.95(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(d,J＝7.4Hz,1H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.54(m,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),5.27(s,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ181.68,173.18,167.87,167.28,157.69,149.33,138.74,138.49,135.04,131.71,130.30,127.64,125.96,125.66,124.73,124.27,117.83,110.37,110.08,52.96,41.13,35.73.MS(ESI)m/z:339.04[M+H]+.
实施例25：3-((3-(3-碘苯基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D25)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以3-碘苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率74％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝1.2Hz,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(td,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.26–7.19(m,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),5.26(d,J＝1.1Hz,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ181.67,173.15,167.57,157.68,149.32,140.55,138.73,136.29,130.59,127.84,126.67,125.97,124.73,117.84,110.34,94.38,35.74.MS(ESI)m/z:430.98[M+H]+.
实施例26：3-((3-(4-碘苯基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D26)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以4-碘苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率77％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.73(d,J＝7.4Hz,1H),7.64(td,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),5.26(s,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ182.30,173.07(s),168.32,157.68,149.34,138.71,138.22,129.01,125.95,125.41,124.71,117.83,110.38,98.52,35.73.MS(ESI)m/z:430.98[M+H]+.
实施例27：3-((3-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D27)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以4-溴丙炔氧基苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率80％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(m,4H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(dd,J＝16.0,8.5Hz,1H),7.15(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),5.26(s,2H),4.77(d,J＝2.3Hz,2H),2.66(m,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ181.76,172.86,168.62,157.75,149.40,138.71,130.18,127.19,125.91,124.67,120.87,118.67,117.82,113.48,110.47,56.00,35.76.MS(ESI)m/z:359.09[M+H]+.
实施例28：3-((3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D28)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以3-甲氧基苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率89％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(m,2H),7.57(dd,J＝2.5,1.3Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(m,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),5.26(s,2H),3.88(s,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ182.25,172.77(s),169.24,159.87,158.28,149.38,138.63,130.04,127.08,125.81,124.59,119.97,117.96,117.80,112.19,110.41,55.45,35.73.MS(ESI)m/z:335.09[M+H]+.
实施例29：3-((3-(4-羟基苯基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D29)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以4-羟基苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率78％。1HNMR(600MHz,DMSO)δ10.10(s,2H),7.76(d,J＝8.6Hz,4H),7.68(t,J＝7.8Hz,2H),7.61(d,J＝7.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(t,J＝7.5Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,4H),5.33(s,5H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ172.64,168.60,166.07,164.57,159.13,138.23,135.37,134.69,129.82,129.76,126.77,125.72,121.35,116.08,115.93,33.59.MS(ESI)m/z:321.07[M+H]+.
实施例30：3-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D30)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以4-氯苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率83％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(m,2H),7.77(m,1H),7.64(td,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.51(m,2H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),5.26(s,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ181.71,173.07,168.06,157.69,149.36,138.71,137.86,129.30,128.87,125.94,124.70,124.41,117.82,110.39,35.73.MS(ESI)m/z:339.04[M+H]+.
实施例31：3-((3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-1H-茚-1,2(3H)-二酮(D31)的制备
制备方法同实施例1，不同的是以3-三氟甲氧基苯腈代替4-溴苯腈得黄色固体，产率79％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.70(t,J＝8.2Hz,1H),7.64(t,J＝7.7Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(d,J＝7.9Hz,1H),5.28(s,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ181.72,173.36,167.77,157.72,149.53,149.33,138.77,130.57,127.90,125.89,124.72,123.98,121.66,120.12,119.09,117.80,110.43,35.74.MS(ESI)m/z:389.06[M+H]+.
实施例32：靛红-1,2,4-
二唑类衍生物(化合物D1-D31)对RAW264.7炎症细胞系的作用活性评价
以LPS刺激诱导RAW264.7的方法得到炎症细胞的模型，分别检测目标化合物对NO、IL-6释放的抑制能力，实验分为三组，分别为空白对照组、加药组、LPS诱导组，采用Griess/Elisa试剂盒检测并且计算D1-D31化合物对RAW 264.7细胞分泌NO、TNF-α和IL-6的抑制率。炎症因子抑制率％＝(LPS刺激组-化合物处理组)/(LPS刺激组-空白对照组)×100％。
将从液氮罐中取出的RAW264.7细胞株进行复苏后，转移至培养瓶中，加入DMEM培养基，随后放入细胞培养箱(37℃，5％CO2)中进行培养至对数期，经胰蛋白酶消化用完全培养基进行稀释，按照7×10 4个/孔的标准将细胞接种在24孔板中，继续培养24h。加药组加入含有目标化合物的培养基500μL；其余两组实验组加入等量的新鲜培养基，三组培养1h后，分别给与LPS组和加药组1μL的LPS试剂进行刺激，空白对照组不给与LPS刺激。干预24h后，收集各个孔的上清液，用培养基进行稀释，浓度分别为0，1，2，5，10，20，40，60，100mM；随后每个孔中分别加入20μL标准品和化合物样品；随后向每个孔中先后加入Griess/Elisa试剂，将孔板震荡，待每个孔中的反应液完全混匀后，测定每个孔的OD值。计算炎症因子抑制率。
Claims (9)
1.一种靛红-1,2,4-
二唑类化合物，其特征在于其结构通式如下所示：
通式中R选自如下基团中的一种：
2.根据权利要求1所述的靛红-1,2,4-
二唑类化合物，其特征在于所述靛红-1,2,4-
二唑类化合物为：
3.一种权利要求1所述的靛红-1,2,4-
二唑类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1：称量靛红加入圆底烧瓶中，再加入DMF，在冰浴条件下搅拌，缓慢分批量向烧瓶中加入氢化钠，冰浴搅拌30min后，再量取溴乙酸乙酯加入烧瓶中，然后升温至75℃加热搅拌反应19h；TLC监测反应进程，将反应液倒入装有冰水的烧杯中淬灭，然后将析出的产物过滤，将滤液中的产物用乙酸乙酯萃取并浓缩，最后将浓缩后的产物与过滤出来的产物合并即为中间体；
步骤2：将步骤1获得的中间体加入圆底烧瓶中并加入转子，再向烧瓶中加入甲醇以及5％的氢氧化钠溶液，60℃下加热搅拌反应6h；TLC监测反应进程，将反应液倒入装有冰水和搅拌子并放置在磁力搅拌台上的烧杯中，再向烧杯中加入稀盐酸调pH＝4，等产物基本析出时用布氏漏斗过滤，干燥后获得1-乙酸靛红；
步骤3：取苯腈类化合物加入圆底烧瓶中，再依次加入盐酸羟胺、三乙胺和甲醇，60℃下加热回流搅拌反应6h；TLC监测反应进程，将反应液在旋转蒸发仪中旋干，获得粗产物；
步骤4：向步骤3获得的粗产物中加入1-乙酸靛红以及CDI，然后再向烧瓶中加入DMF，90℃下加热搅拌反应20h；TLC监测反应进程，将反应液用乙酸乙酯在分液漏斗中萃取，柱层析分离得产物，最后再用精馏级乙酸乙酯进行重结晶，得目标产物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
步骤1中，靛红、溴乙酸乙酯与氰化钠的物质的量之比为1:1.5:1.7。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
步骤3中，所述苯腈类化合物选自苯腈、4-溴苯腈、4-乙基苯腈、胡椒腈、苄腈、4苯氧基苯腈、4-溴丙炔氧基苯腈、4-甲基苯腈、4-三氟甲基苯腈、3-溴苯腈、4-三氟甲氧基苯腈、3-三氟甲基苯腈、间甲基苯腈、4-羟甲基苯腈、4-三氟甲基苯腈、4-苯基苯腈、4-氟苯腈、4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯、3-苯基苯腈、4-甲氧基苯腈、3-羟基苯腈、3-乙基苯腈、3-氯苯腈、3-碘苯腈、4-碘苯腈、4-溴丙炔氧基苯腈、3-甲氧基苯腈、4-羟基苯腈、4-氯苯腈、3-三氟甲氧基苯腈。
6.根据权利要求3或5所述的制备方法，其特征在于：
步骤3中，苯腈类化合物、盐酸羟胺与三乙胺的物质的量之比为1:1.2:1.5。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
步骤4中，苯肟、1-乙酸靛红与CDI的物质的量之比为1:1.3:1。
8.一种权利要求1所述的靛红-1,2,4-
二唑类化合物的用途，其特征在于：
所述靛红-1,2,4-
二唑类化合物在制备抗炎药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：
所述抗炎药物对小鼠单核巨噬细胞白血病细胞在LPS诱导下所产生的炎症具有良好的抑制活性。
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- 2021-03-15 CN CN202110274885.4A patent/CN113024530B/zh active Active
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