CZ20023931A3 - Inhibitory HMG-CoA reduktázy a způsob jejich použití - Google Patents

Inhibitory HMG-CoA reduktázy a způsob jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20023931A3
CZ20023931A3 CZ20023931A CZ20023931A CZ20023931A3 CZ 20023931 A3 CZ20023931 A3 CZ 20023931A3 CZ 20023931 A CZ20023931 A CZ 20023931A CZ 20023931 A CZ20023931 A CZ 20023931A CZ 20023931 A3 CZ20023931 A3 CZ 20023931A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
inhibitor
agent
inhibitors
agents
formula
Prior art date
Application number
CZ20023931A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey A. Robl
Bang-Chi Chen
Chong-Qing Sun
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ20023931A3 publication Critical patent/CZ20023931A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin a farmaceutických prostředků užitečných jako hypocholesterolemická a hypolipidemická činidla. Zvláště se vynález týká (1) určitých inhibitorů enzymu 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A reduktáza (HMG-CoA reduktáza), který obsahuje pyridin obsahující jádro vázané prostřednictvím spojovníku na HMG vázající doménu vedlejšího řetězce, 2) farmaceutických prostředků, obsahujících takové sloučeniny, a (3) způsobu snižování hladiny cholesterolu v krevním séru a úpravy hladiny lipidů v krevním séru za použití takových farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Americký patentový spis číslo US 5 686433 (Robi) popisuje sloučeninu obecného vzorce
Am
kde znamená
Am vázací doménu vedlejšího řetězce,
X spojovník,
R1 a R2 (i) (ii) na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou.
— · · • ·
(iii) skupí nu arylovou,
( iv) skupinu cyk1oa1ky1ovou,
(v) skupinu aralkylovou,
(vi ) araloxyskupi nu
(vi i ) skupinu a 1kenylovou,
(viii) skupinu cyk1oa1keny1ovou,
( ix) skupinu heterocyklickou (
dioxolylovou),
R3 skupinu
( i ) atom vodíku,
( i i ) nižší skupinu alkylovou.
(iii) skupinu arylovou,
( iv) skupinu cykloalkýlovou,
(v) skupinu alkoxylovou,
(vi ) skupinu ara1 kýlovou,
(vii) araloxyskupinu.
(viii) skupinu alkenylovou, (ix) skupinu cykloalkenylovou, (x) skupinu alkylovou substituovanou atomem halogenu, (xi) skupinu adamantylovou, (xii) skupinu heterocyklickou (například thienylovou, benzo dioxolylovou,
R4 skupinu (i) atom vodíku, (ii) nižší skupinu alkylovou,
(iii) skupinu arylovou,
( iv) skupinu cyk1oa1ky1ovou,
(v) skupinu alkoxylovou,
(vi ) skupi nu aralkylovou,
(vi i ) skupinu aralkoxy,
(viii) skupinu alkenylovou,
( ix) skupinu cyk1oa1keny1ovou,
(X) skupinu adamatylovou,
• · • * · 1 • ··· (xi) atom halogenu, (xii) atomem halogenu substituovanou skupinu alkylovou (například trif1uormethylovou), (xiii) skupinu heterocyklickou (například thienylovou, benzod1oxo1y1ovou, nebo R3 a R4 spolu dohromady skupinu vzorce
HO—ch-ch2—c—ch2-co2r
OH avšak pokud znamená Am skupinu obecného vzorce
-(CH2)p, -<CH2) (CH2)r- or (CH=CH)2 ;
nebo její δ lakton, nemůže R3 a R4 znamenat skupinu (CH=CH);
R6 atom vodíku nebo skupinu nižší alkylovou,
R8 atom vodíku, skupinu nižší alkylovou, iont alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, číslo O nebo 1, číslo 3, 4 nebo 5, číslo O, 1, 2 nebo 3 a číslo G, í, 2 nebo 3.
vé kyselinyVe výhodném provedení (Am) je HMG vázající doména vedlejšího řetězce obsahující dihydroxyskupinu nebo skupinu fosfino~ 4 - ·· • ♦ · ·
Fosfinová (nebo fosfonová, pokud X znamená skupinu CH2-O-) kyselina HMG vázací doménu vedlejšího řetězce (Ai ) má obecný vzorec 0 s II I
Rs0—p—ch2—c—ch2-co2r7 I OH kde znamená R5 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, iont alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy a R6 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu.
Dihydroxykyselinu vázací doména vedlejšího řetězce (A2) má obecný vzorec
R6
HO—CH-CH2—C-- CH2-CO2Rb
OH kde znamená R6 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R8 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu ve formě volné kyseliny nebo ve formě fyziologicky přijatelného a hydrolyzovatelného esteru nebo jeho δ laktonu (to je pokud znamená Am skupinu
Kromě toho mflže R8 znamenat alkalické zeminy.
iont alkalického kovu nebo kovu
Vhodným spojovníkem X je skupina -(CH2)a~, -CH=CH-, -C^C-,
-CH2O-, přičemž se atom kyslíku váže na atom fosforu nebo na aromatickou kotvu, jestliže Ara znamená skupinu Ai a přičemž se atom kyslíku váže na aromatickou kotvu, jestliže Am znamená skupinu A2 a jestliže “a znamená 1, 2 nebo 3.
Podstatou vynálezu jsou určité pyridin obsahující sloučeniny, které jsou mocnými inhibitory biosyntézy cholesterolu pro svou schopnost inhibovat enzym 3-hydroxy-3-methylg]utary1koenzym A reduktáza CHMG-CoA reduktáza).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou rl X r c· 1 ru i ί·, ίο n i z
*4 (I) kde znamená skupinu obecného vzorce
nebo
nebo 1,
0, 1, 2, 3 nebo 4,
0, 1, 2, 3 nebo 4, za podmínky, že alespoň jeden z indexů x a y neznamená nu 1 u, a popřípadě jeden nebo několik atomů uhlíku skupiny ··· • ·
CCH2)x a/nebo (Cll2)y může vytvářet tříčlennou až sedmičlennou spirocyklickou skupinu,
R1 a R2 na sobě nezávisle skupinu alkylovou, arylalkylovou, cykloalkylovou, alkenylovou, cykloalkenylovou, arylovou, heteroarylovou nebo cykloheteroalkylovou,
R3 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
R4 atom vodíku, atoin halogenu, skupinu trif1uormethy1ovou hydroxylovou, alkylovou, alkoxyskupinu, alkanoylaminoskupinu, aroylaminoskupinu nebo kyanoskupinu,
RS * 7 atom vodíku nebo skupinu nižší alkylovou,
-__7_- jednoduchou nebo dvojnou vazbu (která může být cis nebo trans a jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž když R3 znamená atom vodíku, jejich estery, jejich prodrogové estery a jejich všechny stereoizomery.
S výhodou je skupina symbolu Z ve formě volné kyseliny, jejího fyziologicky přijatelného a hydrolyzovate1ného esteru nebo 5 laktonu, její soli s alkalickým kovem, s kovem alkalické zeminy nebo aminokyselinové soli.
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R1 a R2 na sobě nezávisle skupinu alkylovou, cykloalkylovou a arylovou,
R4 atom vodíku, skupinu alkylovou nebo atom halogenu, x 2 nebo 3, y nulu a n nulu.
• · • · · • ··:
·· ·»
Ještě výhodnějšími jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
znamená
R1 skupinu arylovou (zvláště substituovanou arylovou pinu níže specifikovanou, sku
R2 skupinu alkylovou nebo cykloalkylovou,
R4 atom vodíku,
X 3
y nulu,
n nulu a
_ - dvojnou vazbu
Ještě výhodnějšími jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R1 substituovanou arylovou skupinu, zvláště skupinu 4-fluorf enylovou, 4-fluor-3-methylfenylovou nebo 3,5-dimethylfenylovou skupinu,
R2 skupinu alkylovou nebo cykloalkylovou, zvláště skupinu isopropylovou, terc-butylovou nebo cyklopropylovou,
R4 atom vodíku, x 3, y nulu, n nu 1u a
- - - dvojnou vazbu, s výhodou trans a
Z skupinu vzorce
nebo jejich síil s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo aminokyselinovou sůl.
Nejvýhodnějšími sloučeninami obecného vzorce I jsou ·· ·· » ♦ · sloučeniny obecného vzorce IA ·· ·*.
• :: :
.· ··: ···· ·· ·· ··»·
CIA) kde znamená
R5 a R6 na sobě nezávisle atom vodíku, atom alkylovou skupinu (s výhodou 4-fluor -3-met.hy lovou nebo 3,5-d i methy lovou) halogenu a/nebo skupinu 4-fluorR2 skupinu alkylovou nebo cykloalkylovou, zvláště skupinu isopropylovou, terc-butylovou nebo cyk1opropylovou, nebo jejich sůl s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy (například sfll sodnou, draselnou nebo vápenatou) nebo aminokyselinovou sfll (například s argininem).
Vynález se také týká farmaceutických prostředků užitečných jako hypolipidemická nebo hypocholesterolemická činidla nebo hypotriglyceridemická činidla nebo činidla proti Alzheimerově nemoci nebo proti osteoporéze jakož také pro další zde popisované účely, obsahujících hypolipidemické nebo hypocholesterolemické nebo hypotriglyceridemické množství nebo množství účinné proti Alzheimerově nemoci nebo proti osteoporéze nebo jiné terapeuticky účinné množství (v závislosti na použití) sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu spolu s framaceuticky přijatelným nosičem.
Vynález se také týká způsobu inhibice biosyntézy cholesterolu nebo snížení hladiny cholesterolu v krevním séru a/nebo úpravy hladiny cholesterolu v krevním séru, jako je snižováni
9Λ9 ···· ·» tt ·♦··
LDL cholesterolu a/nebo zvyšování HDL cholesterolu nebo ošetřování dys1 ipidemie, smíšené dys1ipidenie, hyper1 ipidemie, hypercholesterolemie, hypo α-1ipoproteinemie, LDL struktury B, LDL struktury A, hyperlipoproteinemie nebo hypertriglycerideinie a dalších odchylek apol i proteinového metabolismuB, nebo snižování hladin Lp(a), nebo léčení nebo prevence ostatních cholesterolem ovlivněných chorob, nebo léčení nebo prevence nebo zvrácení progrese aterosklerózy, nebo prevence nebo léčení Alzheimerovy nemoci, nebo prevence nebo léčení osteoporózy a/nebo osteopenie, nebo snižování zánětlivých markérů, jako je C-reaktivní protein, nebo prevence nebo léčení žilných zánětů nízkého stupně, nebo prevence nebo léčení mrtvice, nebo prevence nebo léčení demence, nebo prevence a léčení koronární choroby srdeční Cvčetně primární a sekundární prevence infarktu myokardu), nebo prevence nebo léčení stabilní či nestabilní angíny, nebo primární prevence koronárních příhod, nebo sekundární prevence kardiovaskulárních příhod, nebo prevence nebo léčení chorob periferních žil, prevence nebo léčení chorob periferních arterií, nebo prevence nebo léčení akutního vaskulárního syndromu, nebo prevence nebo snižování rizik při podstoupení myokardiálních revaskularizačních procedur, nebo prevence nebo léčení mikrovyskulárních chorob, jako je nefropatie, neuropatie, retinopatie a nefrotický syndrom nebo prevence nebo léčení hypertenze, přičemž se pacientům, kteří takové ošetření potřebují, podáváním farmaceutických prostředků podle vyná1ezu.
Vynález se také týká způsobu prevence a léčení diabetů, obzvláště diabetů typu 2a s tím souvisejících chorob, jako jsou insulinová resistence, hyperglykemie, hyperinsulinemie, zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu v krvi, obezita, syndrom X, diabetické komplikace, dysmetabo1ický syndrom a související choroby, a sexuální dysfunkce, přičemž se pacientflm, kteří takové ošetření potřebují, podává terapeuticky účlnné množství sloučeniny obecného vzorce I.
··
- > · ** * :: :
.· ··: ··*· ·· • fe fe
Vynález se také týká způsobu pro prevenci a léčení zhoubných lézí (jako je karcinom in šitu prsu a lobulární karcinom in sítu prsu), premaligních lézí (jako fibroadenom prsu á prostat-ická intraepitělová neoplasie (PIN), raalignancie zažívacího traktu, liposarkom a různé jiné epitělové nádory (včetně prsu, prostaty, tlustého střeva, vaječníků, žaludku a plic), astenie (únavnost) vyvolaná rakovinou, dráždivý střevní syndrom, Crohnova nemoc, gastrická ulceritida a žlučové kaménky a infekce HIV, jiné infekční nemoci, drogou vyvolaná lipodystrofie a proliferativní choroby, jako lupénka, přičemž se pacientům, kteří takové ošetření potřebují, podává účinné množství sloučenin obecného vzorce IVynález se také týká způsobu pro zlepšení koagulace hoineostaze včetně snižování aktivity PAI-1, snižování fibrinogenu a/nebo snižování srážlivosti destiček a/nebo zlepšování endothelové funkce, přičemž se pacientům, kteří takové ošetření potřebuji, podává terapeuticky účinné množství sloučenin obecného vzorce I.
Vynález se také týká způsobu pro léčení chorob souvisejících s cholesterolem, léčení diabetů a příbuzných chorob, kardiovaskulárních chorob, cerebrovaskulárních shora a dále definovaných chorob a ostatních shora jmenovaných nemocí, přičemž se pacientům, kteří takové ošetření potřebují podává terapeuticky účinné množství kombinací sloučenin obecného vzorce I a hypolipidemické činidlo a/nebo lipid upravující činidlo a/nebo antidiabetické činidlo a/nebo kardiovaskulární činidlo, cerebrovaskulární činidlo a/nebo jiný typ terapeutického prostředku .
V uvedených způsobech podle vynálezu, když se podává kombinace, používá se sloučeniny obecného vzorce I ve hmotnostním poměru k ostatnímu terapeutickému činidlu (v závislosti na jeho druhu působení) v rozmezí přibližně 0,01:l až přibližně • · • · • · · · · ·
500=1, s výhodou přibližně 0,5=1 až přibližně 100=1.
·· • · · • ·
Vynález se týká sloučenin užitečných k inhibici enzyu, kterým je HMG-CoA reduktáza; takové inhibitory jsou užitečné jako hypocholesterolemická činidla, dyslipidemická činidla, hypolipíděmická činidla, hypotriglyceridemická činidla, činidla proti Alzheimerově nemoci a činidla působící proti osteoporóze a dalších zde popsaných použití.
Výrazem koronární příhody se míní infarkt myokardu, myokard iální revaskularizační procesy, angína, kardiovaskulární smrt a akutní koronární syndrom.
Výrazem koronární choroby a příhody se míní ateroskleróza koronárních tepen, infarkt myokardu, včetně primární MI a sekundární MI, opakovaný infarkt myokardu, angína pectoris (včetně stabilní a nestabilní angíny), kongestivní selhání srdce a náhlá srdeční smrt.
Výrazem cerebrovaskulární choroby a příhody se míní například mozkový infarkt nebo mozková mrtvice (způsobená blokádou cév nebo hemoragií) nebo přechodný ischemický záchvat (TIA), syncope, ateroskeróza intrakraniálních a/nebo extrakraniálních arterlí.
Výrazem nemoci související s cholesterolem se míní choroby zahrnující zvýšenou hladinu LDL cholesterolu, choroby zahrnující regulaci receptorů LDL, choroby zahrnující snížené hladiny cholesterolu HDL, dyslipidemie, hyperlipidemie, zvýšená LDL struktura B, zvýšená LDL struktura A, hypercho1esro1emie, hypo-oř-1 ipoproteinemie (nízký HDL cholesterolový syndrom), hyperlipoproteinemie, zvýšné hladiny Lp(a), hypertriglyceridemie, další odchylky apolipoproteinového B metabolizmu, heterozygotní familialní, předpokládané familiální kombinované a nefarni1iální (ne-FH) formy primární hypercholesterolemie
(včetně Frederiksonova typu Ha a lib), choroba ukládání cholesterol esteru, a choroba transferproteincholesterolesteru a odvozené choroby.
Stavy, choroby a nemoci souhrne označované syndrom X nebo dysmetabolický syndrom (například Johanson, J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, str. 72.7 až 734, 1997) zahrnují hyperglykemii a/nebo před iabetický inzulínový resistenění syndrom a jsou charakterizovány počátečním resistantním stavem generujícím hyperinzu1 inemi i, dyslipidemii a zhoršenou snášenlivost glukózy, která se mflže rozvinout do diabetů typu II, charakteristického hyperglykemii, která může vést k diabetickým komplikac ím.
Výrazem díabet a související choroby se týká diabetů typu II, typu I, zhoršeného snášení gluklózy, obezity, hyperglykemie, Syndromu X, dysmetabolického syndromu, diabetických komplikací a hyperinzu1 inemie.
Stavy, choroby a nemoci, společně nazývané diabetické komplikace zahrnují retinopatii, neuropatii a nefropatii a ostatní známé komplikace diabetů.
Výrazem ostatní typy terapeutických činidel se zde míní jedno nebo několik antidiabetických činidel (jiných než sloučeniny obecného vzorce I), jedno nebo několik antiobezitních činidel a/nebo jedno nebo několik činidel snižujících lipid, jedno nebo několik činidel lipid upravujících (včetně činidel působících proti ateroskleróze), jiné typy činidel proti ateroskleróze a/nebo jedno nebo několik protidestičkových činidel, jedno nebo několik činidel k léčení hypertenze, jednu nebo několik drog proti rakovině, jedno nebo několik činidel k léčení artritidy, jedno nebo několik činidel proti osteoporóze, jedno nebo několik činidel proti obezitě, jedno nebo několik činidel pro léčeni' imunomodulatorních chorob a/nebo jedno nebo několik činidel k léčení anorexie nervosa.
Výrazem činidla lipid upravující se vždy míní činidla, která snižují LDL a/nebo zvyšují HDL a/nebo snižují triglyceridy a/nebo snižují celkový cholesterol a/nebo jiné známé mechanismy pro terapeutické léčení lipidových poruch.
Výrazem ostatní typy anti-aterosc1erotických činidel se zde míní běžná činidla proti ateroskleróze, včetně inhibitorů 1 ipoxygenázy, inhibitorů ACAT, antioxidantů, PPAR δ agonistů, inhibitorů fosfolipázy, včetně inhibitorů PLA-2 a/nebo jiných známých arit i-aterosklerotických činidel.
Výrazem farmaceuticky přijatelná sůl nebo soli se míní zásadité soli, které se připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s anorganickými nebo s organickými zásadami. Soli zahrnuji soli amoniové; soli alkalických kovů, jako je lithium, sodík a draslík (ktei'ý je výhodný); soli kovů alkalických zemin jako je vápník a hořčík; soli s organickými zásadami, jako jsou aminové soli (například soli dicyklohexylaminová, benzatinová, N-methy1-D-glukaminová a hydrabaminová); a soli s aminokyselinami, jako jsou například arginin, lysin; a soli podvojných iontů, tak zvané vnitřní soli. Netoxické, farmaceuticky přijatelné soli jsou výhodné, jakkoliv jiné soli jsou užitečné, například pro izolaci a pro čištění produktu.
Výraz farmaceuticky přijatelná sůl nebo soli také zahrnuje adiční soli. Takové soli se připravují například reakcí sloučeniny obecného vzorce I se silnými anorganickými kyselinami, jako jsou například minerální kyseliny jako kyselina sírová, fosforečná, kyseliny halogenovodíkové například chlorovodíková a bromovodíková a se silnými organickými karboxylovýrai kyselinami, jako jsou například kyseliny alkankarboxylové s 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou nesubstituované nebo substituované například atomem halogenu, jako kyselina octová, nasy14 ·· · · · · · · ·· • * · · · · «· · ·· • · · · · ·· · • · · · · · ···· · • · · · · · · ···· 99 ··· ··· ·♦ ···· cené a nenasycené dikarboxy1ové kyseliny například kyselina štavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, ftalová nebo tereftalová, dále kyseliny hydroxykarboxylové, například kyselina askorbová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná nebo citrónová, dále aminokyseliny (například kyselina asparagová nebo glutamová nebo lysin nebo arginin), nebo kyselina benzoová, nebo organické sulfonové kyseliny například alkylsulfonové (s 1 až 4 atomy uhlíku) nebo arylsulfonové, které jsou nesubstituované nebo substituované například atomem halogenu, jako kyselina methansulfonová nebo p-toluensulfonová kyselina.
Výrzem spirocyklická skupina” v souvislosti se skupinou (CH2)x a/nebo (CH2)y se zde vždy míní tříčlenná až sedmičlenná spirocyklická skupina, vytvářená jedním nebo několika atomy uhlíku ve skupině (CH2)x a/nebo jedním nebo několika atomy uhlíku ve skupině (CH2)y spolu s přídavnými atomy uhlíku k vytvoření od tříčlenného do sedmičlenného kruhu.
Pokud není uvedeno jinak znamená výraz nižší alkyl”, “alkyl” nebo ”alk”, samotný nebo jako část jiné skupiny, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec s 1 až 20 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 10 atomy uhlíku a především s 1 až 8 atomy uhlíku v normálním řetězci, jako jsou například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, terc-butylová, isobutylová, pentylová, hexylová, isohexylová, hepLylová, 4,4-dimethylpentylová, oktylová, 2,2,4-trimethy1pentylová, nonylová, decylová, undecylová, dodecylová a jejich různě větvené isomery, jakož také skupiny obsahující jeden až čtyři substituenty, jako jsou například atomy halogenu fluor, chlor, brom a jod, skupina trifluormethylová, alkylová, alkoxyskupina, skupina arylová, aryloxyskupina, skupina aryKarylová), nebo diarylová, arylaikylová, ary1alkyloxyskupina, skupina alkenylová, cykloalkylová, cykloa1ky1 a1kylová, cykloalkyl a 1 ky 1 oxyskup i na , aminoskupina, skupina hydroxylová, hydroxyalkylová, acylová, cyk1oheteroa1ky1ová, heteroarylová, hete• · • · · · • · • · · ·
·· roaryloxyskupina, skupina heteroarylaikylová, heteroary1alkoxyskupina, skupina aryloxyalkylová, alky1thioskupina, arylalkylthioskupina, skupina aryloxyarylová, alkylamidoskupina, alkanoylamioskupina arylkarbony1aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, skupina thiolová, halogenalkylové, trihalogenalkylová a/nebo alky1thioskupina.
Pokud není uvedno jinak znamená výraz cykloalkyl“, samotný nebo jako část jiné skupiny, nasycenou nebo částečně nenasycenou (obsahující jednu až dvě dvojné vazby) cyklickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 3 kruhy, jako jsou skupina monocyklická alkylová, bicyklická alkylová (nebo bicykloalkylová) a tricyklická alkylová skupina obsahující celkem 3 až 20 atomů uhlíku vytvářejících kruh, s výhodou 3 až 10 atomů uhlíku vytvářejících kruh a která může být fúzována na jeden nebo na dva aromatické kruhy, popsané v případě arylové skupiny, jako jsou například skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, cyklodecylová, cyklododecylová, cyklohexenylová skupina a skupina vzorce přičemž každá taková skupina může být popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty ze souboru zahrnujícího skupiny, jako jsou atomy halogenu, skupina alkylová, alkoxyskupina, skupina hydroxylová, arylová, aryloxyskupina, skupina arylalkylová, cykloalkylová, alkylamidoskupina, alkanoylaminoskupina, oxoskupina, skupina acylová, arylkarbonylaminoskupina, skupina heteroarylová, cykloheteroalkylová, aminoskupina, alky laminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, skupina thiolová
a/nebo alkylthioskupina, a/nebo jakákoliv skupina, která je vhodným substituentem alkylové skupiny.
Pokud není uvedno jinak znamená výraz cykloalkenyl, samotný nebo jako část jiné skupiny, cyklickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 3 až 12 atomfl uhlíku, s výhodou s 5 až 10 atomů uhlíku a s jednou až dvěma dvojnými vazbami. Jako příklady cykloalkenylových skupin se uvádějí skupina cyklopentenylová, cyklohexenylová, cykloheptenylová, cyklooktenylová, cyklohexadienylová a cykloheptadienylová, které jsou popřípadě substituovány stejnými substituenty, jako je uvedeno pro cykloalkylovou skupinu.
Pokud není uvedno jinak znamená výraz alkanoyl, samotný nebo jako část jiné skupiny, alkylovou skupinu vázanou na karbony lovou skupinu.
4-pent.eny lová, 32-hepteny1ová, 3Pokud není uvedno jinak znamená výraz nižší alkenyl nebo alkenyl, samotný nebo jako část jiné skupiny, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec se 2 až 20 atomy uhlíku, s výhodou se 2 až 12 atomy uhlíku a především se 2 až 8 atomy uhlíku v normálním řetězci, obsahující v normálním řetězci jednu až šest dvojných vazeb, jako jsou například skupina vinylová,
2-propenylová, 3-butenylová, 2-butenylová,
-penteny1ová, 2-hexenylová, 3-hexeny1ová,
-heptenylová, 4-heptenylová, 3-okt.eny lová, 3-noneny lová , 4-decenylová, 3-undecenylová, 4-dodecenylová, 4,8,12-tetradekatrienylová, které jsou popřípadě substituovány jedním až čtyřmi substituenty, jako jsou zvláště atomy halogenu, skupina halogenalkýlová, alkylová, alkoxyskupina, skupina alkenylová, alklnylová, arylová, arylalkylová, cykloalkylová, aminoskupina, skupina hydroxylová, heteroarylová, cykloheteroalkylová, alkanoy1am i oskupi na, alkylamidoskupina, ary1 karbonylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, skupina thiolová, alkylthioskupina nebo jakákoliv skupina shora uvedená jakožto substituent alkylové skupiny.
· · · · · · · ·· » · · · · « · · · · • 44 · · ·· · • · ·· · · · · · · a • · · · ttt
999 9 99 999 ttt ·* 9999
Pokud není uvedno jinak znamená výraz nižší alkinyl nebo alkinyl, samotný nebo jako část. jiné skupiny, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec se 2 až 20 atomy uhlíku, s výhodou se 2 až 12 atomy uhlíku a především se 2 až 8 atomy uhlíku v normálním řetězci, obsahující v normálním řetězci jednu trojnou vazbu, jako jsou například skupina 2-propinylová, 3-butinylová, 2-butinylová, 4-pentiny1ová, 3-pentinylová, 2-hexinylová, 3-hexinylová, 2-heptinylová, 3-heptinylová, 4-heptinylová, 3-okt.i ny lová, 3-noniny lová , 4-decinylová, 3-undecinylová, 4-dodecinylová, které jsou popřípadě substituovány jedním až čtyřmi substituenty, jako jsou zvláště atomy halogenu, skupina halogenalkylová, alkylová, alkoxyskupina, skupina alkenyl ová, alkinylová, arylová, ary 1alky1ová, cykloalkylová, aminoskupina, skupina heteroarylová, cykloheteroalkylová, hydroxylová, alkanoylaminoskupina, alkylamidoskupina, ary1karbony 1aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, skupina thiolová, alkylthioskupina nebo jakákoliv skupina shora uvedená jakožto substituent alkylové skupiny.
Pokud není uvedno jinak znamená výraz arylalkeny1” a arylalkinyl samotný nebo jako část jiné skupiny skupinu alkenylovou a alkinylovoum shora definovanou s arylovým substituentem Pokud alkylové skupiny, shora definované, mají jednoduché vazby pro vázání na jiné skupiny na dvou rfizných atomech uhlíku, označují se jako alkylenové skupiny a mohou být popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty shora definovanými pro alkylovou skupinu, jako jsou například skupina alkylová, atom halogenu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina a/ nebo cykloalkylová skupina.
Pokud alkenylové skupiny, shora definované, a alkinylové skupiny, shora definované, mají jednoduché vazby pro vázání na jiné skupiny na dvou různých atomech auhlíku, označují se jako ·♦ ·· φ 4 4 · ·· ·
4 4 4 · · 4 alkenylenové skupiny a alkinylenové skupiny a mohou být popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty shora definovanými pro alkenylovou skupinu a alkinylovou skupinu.
• ·♦·
4 4 4 ··
Obecné vzorce <CH2)x nebo (CH2)y zahrnují alkylenové skupiny shora definované, které mohou mít jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, alkeny lovou, atom halogenu, skupinu arylovou, hydroxylovou, alkoxyskupinu a skupinu cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku.
Jakožto příklady skupin obecného vzorce <CH2>x nebo (CH2)y se uvádějí alky lenové skupiny včetně skupiny -CH2-, -CH2CH2-,
-ch2-ch-ch2- , ^«2 —CH-(CH,)
2' 2
-(CH,)
2> 3 1 (CH2) 4 ,
CH, t 3
-(CH2)2—c-ch2ch2ch3
-ch2ch-ch2chch2— , —chch2— , —chch2ch2— ,
CH, C2HS
CH, c2h5 —CHCHCH I
CH,
CH, i 3
-CH,—C—CH,2 I 2
CH,
F
I
-(ch2)2—c-ch2F
CH,
Cl »
-ch2—ch-ch2CH, CH, l 3 | 3
-,(CH2) 2—CH— —CH2— CH-C—
CH,
CH,
-CH,—CH—CH—CH2 2 , 1 i ch3 ch3 —CH2— CH-CH2—CH
I
CH
I
CH,
OCH,
I 3
-ch-ch2ch2(ch2)3—cf3—
CH,
I 3
-ch-ch2ch219 »* «« • a * a • · · • ··· a a • · a a a ·
Výraz halogen nebo halo, samotný nebo jako část jiné skupiny, znamená atom chloru, bromu, fluoru a jodu, jakož také skupinu trifluormethylovou, přičemž především znamená atom chloru nebo fluoru.
Výrazem kovový iont se míní ionty alkalických kovů jako sodíku, draslíku a lithia a kovů alkalických zmein jako hořčíku a vápníku jakož také ionty zinku a hliníku.
Pokud není uvedno jinak znamená výraz aryl, samotný nebo jako část jiné skupiny, monocyklickou a bicyklickou aromatickou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu (jako je fenylová nebo naftylová skupina včetně skupiny 1-naftylové a 2-naftylové), která může popřípadě zahrnovat jeden až tři přídavné kruhy fúzované s karbocyklickým kruhem nebo s heterocyklickým kruhem, přičemž jsou tyto přídavné kruhy ze souboru zahrnujícího skupinu arylovou, cykloalkylovou, heteroarylovou nebo cykloheteroalkylovou, jako jsou například skupina vzorce
a může být popřípadě substituována na dostupných atomech uhlíku jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, skupinu halogenalkylovou, alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu halogenfenylovou, benzoyloxyskupinu, halogenalkoxyskuplnu, skupinu alkenylovou, trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, skupinu alkinylovou, cykloalkylalkýlovou, cykloheteroalkylovou, cykloheteroalky1 alkylovou, * · ·· * > ·· ·· ♦ ♦· · · *»♦ • · · · 9 · 4 · • ·♦· · · · » « ♦ « ♦ · · · · · · ··*· ♦ · ··· ··· ·♦ ···· arylovou, heteroarylovou, arylalkylovou, aryloxyskupinu. aryloxyalkylovou, arylakoxyskupinu, arylthioskupinu, arylazoskupinu, skupinu heteroarylalkýlovou, heteroarylalkenylovou, heteroaryl heteroaryl ovou , heteroaryloxyskupinu, skupinu hydroxylovou, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, přičemž aminoskupina obsahuje jeden až dva substituenty (kterými jsou skupina alkylová, alkanoylová, arylová nebo jakákoliv jiná shora definovaná skupina) skupinu thiolovou, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, skupinu arylthioalkylovou, alkoxyary1thioskupinu. skupinu alky 1 karbony lovou , arylkarbonylovou, alky1aminokarbony1ovou, ary1am i nokarbony1ovou, a1koxykarbony1ovou, am i nokarbony1ovou, a 1kylkarbonyloxyskupinu, ary1 karbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, ary1karbony 1aminoskupinu, skupinu arylsulfiny lovou, ary 1 su 1 f i ny 1 a .1 ky 1 ovou , ary 1 sulf ony 1 aminoskupinu a skupinu arylsulfonam inokarbonylovou a/nebo jakoukoliv skupinu z možných substituentů alkylové skupiny.
F’okud není uvedeno jinak znamená výraz nižší alkoxy, alkoxy nebo aryloxy nebo aralkoxy, samotný nebo jako část jiné skupiny, jakoukoliv skupinu z významu skupiny alkylové aralkylové nebo arylové vázanou prostřednictvím atomu kys1íku.
Pokud není uvedeno jinak znamená výraz substituovaná amino, samotný nebo jako část jiné skupiny, aminoskupinu substituovanou jednou nebo dvěma substituenty, stejnými nebo různými, ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou, heteroarylaikylovou, cykloheteroalkylovou, cykloheteroalkylaikylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalky 1ovou, halogenalkylovou, hydroxyalkylovou, alkoxyalkylovou a thiolkylovou skupinu. Tyto substituoenty mohou být. dále substituovány karboxylovou kyselinou a/nebo jinými substituenty alkylové skupiny shora definovanými. Kromě toho substituenty aminoskupiny mohou dohromady s atomem dusíku, na • · 44 • 4 4 4
4 4 • 4 4 4
4 «444 «· >
4 «4
4 • .
4 •44 444
· 4 4 4 4 který jsou vázány, vytvářet skupinu 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 1-azepinylovou, 4-morfolinylovou, 4-thiomorfolinylovou, 1-píperazinylovou, 4-alkyl-1-piperazinylovou, 4-ary1 a 1ky1-1-pí peraziny1ovou, 4-d i arylalky1-1-piperaziny1ovou,
1-pyrrol1diny1ovou, 1-piperidinylovou nebo 1-azepinylovou, popřípadě substituované skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, alky 1thioskupinou, atomem halogenu, skupinou trifluormethylovou nebo hydroxylovou skupinou.
Pokud není uvedeno jinak znamená výraz nižší alkylthio, alky1thio nebo arylthio nebo aralkylthio, samotný nebo jako část jiné skupiny, jakoukoliv skupinu z významu skupiny alkylové, aralkylové nebo arylové vázanou prostřednictvím atomu síry.
Pokud není uvedeno jinak znamená výraz nižší alkylamíno, alkylamino” nebo arylamino nebo arylalkylamino, samotný nebo jako část jiné skupiny, jakoukoliv skupinu z významu skupiny alkylové, arylové, arylalkýlové vázanou prostřednictvím atomu dusíku.
Pokud není uvedeno jinak znamená výraz acyl, samotný nebo jako část jiné skupiny, organickou skupinu vázanou na karbonylovou C skupinu. Jakožto příklady acylové skupiny se uvádí
II o
jakákoliv skupina symbolu R1 vázaná na karbonylovou skupinu, jako je skupina alkanoylová, alkenoylová, aroylová, aralkanoylová, heteroaroylová, cykloalkanoylová, cyk1oheteroalkanoylová a podobné skupiny.
Pokud není uvedeno jinak znamená výraz cykloheteroa1ky1, samotný nebo jako část jiné skupiny, zbytek pětičlenného, šestičlenného nebo sedmičlenného nasyceného nebo částečně nenasy ceného kruhu, který obsahuje jeden až dva heteroatomy ze sou boru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, vázaný prostřednictvím atomu uhlíku nebo heteroatomů prostřednictvím spojovníku (CH2)r (kde znamená r 1, 2 nebo 3), jako jsou například skupiny vzorce
W
N
Tyto shora uvedené skupiny mohou mít jeden až čtyři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, atom halogenu, oxoskupinu a jakoukoliv skupinu uvedenou jako možný substituent alkylové skupiny. Kromě toho mflže být jakákoliv cykloheteroalkylová skupina fúzována na skupinu cykloalkylovou, arylovou, heteroarylovou nebo cykloheteroalkylovou.
Pokud není uvedeno jinak znamená výraz heteroaryl, samotný nebo jako část jiné skupiny, zbytek pětičlenného nebo šestičlenného aromatického kruhu, který obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, popřípadě fúzovaný na skupinu arylovou, cykloalkylovou, heteroarylovou nebo cykloheteroalkylovou (například benzothiofenylovou, indolylovou) a zahrnuje možné N-oxidy. Heteroarylová skupina mflže mít jeden až 4 substituenty uvedené například jako substituenty pro skupinu alkylovou. Jakožto příklady heteroarylových skupin se uvádějí skupina ··· · « 00 · • 000 0 0 00000
0 0 0 0 0 0 000« 00 000 000 00 0000
Pokud není uvedeno jinak znamená výraz cykloheteroalkylalkyl, samotný nebo jako část jiné skupiny, cykloheteroalkylové skupiny, shora definované, vázané prostřednictvím atomu uhlíku nebo heteroatomu na CCH2)r řetězec.
Pokud není uvedeno jinak znamená výraz heteroarylalkyl, 'heteroarylalkenyl, samotný nebo jako část jiné skupiny, heteroarylovou skupinu, shora definovanou, vázanou prostřednictvím atomu uhlíku nebo heteroatomu na (CH2)r řetězec, na skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou shora definovanou.
Výraz polyhalogenalkyl“, znamená alkylovou skupinu, shora definovanou, která obsahuje 2 až 9, s výhodou 2 až 5 atomů halogenu jakožto substituenty, například atomy chloru nebo fluoru, s výhodou atomy fluoru, jako jsou například skupina CF3 CH2 , CF3 nebo CF3 CF2 C.H2 .
Výraz polyhalogenalkoxy, znamená alkoxyskupinu nebo alkyloxyskupinu shora definovanou, která obsahuje 2 až 9, s výhodou 2 až 5 atomů halogenu jakožto substituenty, například atomy chloru nebo fluoru, s výhodou atomy fluoru, jako jsou například skupina CF3CH2O, CF3O nebo CF3CF2CH2O00 00 · 0 ·0 ·* 00·· 00 00 000
000 t · 00 ♦ • 000 0 0 «0000
0 0 0 0 0 0 0000 00 000 000 00 0000
Vynález zahrnuje všechny stereoizómery sloučenin obecného vzorce I buď ve formě směsí nebo v čisté nebo v podstatě čisté formě. Sloučeniny podle vynálezu mohou mít asymetrická centra na každém z atomů uhlíku včetně atomů uhlíku substituent-u R. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být. proto ve formě enantiomerů nebo diastereomerfi nebo ve formě jejich směsí. Při způsobu přípravy se může používat recemátů, enantiomerů nebo.diastereomerfl jakožto výchozích látek. Pokud se připravují diastereomerní nebo enantiomerní produkty, mohou se oddělovat o sobě známými způsoby například chromatograficky nebo frakcionovanou krystalizaci.
Výrazem prodrogové estery se zde vždy míní estery a karbonáty, vytvořené reakcí jedné nebo několik hydroxylových skupin sloučeniny obecného vzorce I s alkylovým, alkoxy nebo arylovým podílem acylačního činidla způsobem o sobě známým pracovníkům v oboru ke generci acetátfl, pivalátfl, methylkarbonátfl, benzoátfl a podobných sloučenin. Kromě toho se míní prodrogové estery, které jsou v oboru znány pro estery karboxylové a fosforečné kyseliny, jako jsou například methylestery, ethylestery a benzyllestery. Jakožto příklady takových prodrogových esterů se uvádějí t-C4H9CO2CH2— ch3co2ch2—
CH (CH3).
II
Jakožto další příklady vhodných prodrogových esterů se uvádějí » 9 44 · · · • · · • # ···« ··
9 44 99
94 9 9 9 • · 4 4 4
4 4 4 9 · · 9 4 4
4 44 4 4 4 44 4 4
kde může znamenat R3 atom vodíku, skupinu alkylovou (jako methylovou nebo terc-butylovou), arylaikylovou (například benzylovou) nebo arylovou (například fenylovou, Rd atom vodíku, skupinu alkylovou, atom halogenu nebo alkoxyskupinu, R® skupinu alkylovou, arylovou, arylalkylovou nebo alkoxyskupinu a m nulu, 1 nebo 2.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat, následujícími způsoby:
Podle reakčního schéma í, poskytuje Knovenagelova kondenzace snadno dostupného β-ketoesberu vzorce 1, kde znamená R nižší alkylovou skupinu, s aldehydem vzorce obecného vzorce 2 za standardních podmínek (například kyselina octová, piperidin, toluen, teplota zpětného toku) odpovídající adukt obecného vzorce 3. Zásadou navozená 1,4-adice ketonu obecného vzorce 4 (například LiN(TMS)2 nebo NaHDMS v tetrahydrofuranu nebo EtONa v ethanolu) poskytuje adukt obecného, vzorce 5, obvykle jako směs diastereomerů.
Konverse 1,5-diketonu obecného vzorce 5 na pyridylester obecného vzorce 6 se může provádět zpracováním zdrojem amoniaku (například acetát amonný) v přítomnosti oxidačního činidla (jako je octan měďnatý něho kyslík) ve vhodném rozpouštědle (jako varem pod zpětným chladičem s kyselinou octovou) nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce 5 s hydroxylaminhydrochloři dem v kyselině octové za tepla. Esterová skupina sloučeniny obecného vzorce 6 se může redukovat standarními způsoby (LiAlH-i • · ·· · • 0 • 00 · 00 «0 0000
DIBAL, LiBH<i) za získání alkoholu obecného vzorce 7, který se může následně převádět. na odpovídající halogenid obecného vzorce 8 (například PBr3 v CH2CI2 , CBr4/PPh3 v CH3CN nebo POCI3)- Konverze halogenidu obecného vzorce 8 na fosforovou sloučeninu obecného vzorce 9, kde znamená W skupinu fenylovou nebo alkylovou, se provádí zpracováním sloučeniny obecného vzorce 8 W2P0Et v toluenu. Konverze halogemidu obecného vzorce 8 na sloučeninu obecného vzorce 9, kde W znamená OR (R znamená nižší alkylovou skupinu) se může provádět reakcí sloučeniny obecného vzorce 8 se systémem HOP(OR>2/báze/THF nebo Arbuzovovou reakcí s P(CIR)3 - Wittingova reakce sloučeniny obecného vzorce 9 a aldehydu obecného vzorce 10 (aldehyd obecného vzorce 10 je popsán v americkém patentovém spise číslo US 5686433) se může provádět za standardních podmínek se zásadou (n-BuLi, LíN(TMS)2, L.DA) ve vhodném rozpouštědle (tetrahydrofuranu, diethyl ether , tol uen , 1,3-dimet.hy 1-3,4,5,6-t-etrahydro-2( lH)pyr i dinon) za získání aduktu obecného vzorce 11. Zpracování aduktu obecného vzorce 11 v kyselém prostředí (například trifluoroctová kyselina, chlorovodíková kyselina) ovlivňuje konverzi sloučeniny obecného vzorce 11 na lakton obecného vzorce Ia. Zmýdelnění sloučeniny obecného vzorce Ia na sloučeninu obecného vzorce Ib (kde znamená R3 alkalický kov nebo kov alkalické zeminy) se může provádět zpracováním sloučeniny obecného vzorce Ia vodnou zásadou nebo následně okyselit za získání sloučeniny obecného vzorce Ib, kde znamená R3 je atom vodíku. Přídavně může být sloučenina obecného vzorce Ia zpracována alkoholem obecného vzorce R30H za zásaditých podmínek za vytvoření odpovídající! esterů obecného vzorce IbJak vyplývá z reakčního schéma 2, získají se nasycené deriváty sloučeniny obecného vzorce I (kde znamená - - - CH2-CH2) katalytickou (Pd/C, Pt/C, PdC0H)2) hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce 11, Ia nebo Ib za získání sloučeniny obecného vzorce 12, Ic nebo Id. Sloučenina obecného vzorce 12 může být převedena 11a sloučeninu obecného vzorce Ic a Id dříve popsaný•φ φφ φ · · «φ *<* • · φ ♦ • 9 ·
ΦΦΦ
Φ ·
ΦΦΦΦ Φ·
Φ Φ *
ΦΦΦ
ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦΦΦ ni ί způsoby pro konverzi sloučeniny 11 na sloučeninu obecného vzorce Ia a Ib.
Schéma 1
R,-CHO
Knovenagelova kondenzace O o
R, 3
•JÍsaib když x=0-4 a y=0-4 avšak x a y neiohou být současně nula
i • · · * • · ·
A ··· · • · ···· ·» ·« »» • · · • · · • · · • · · ·· ····
*4
CO2-alkyl
H2 . katalyzátor
H2 h2
katalyzátor katalyzátor
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená z___~ CH=CH a n číslo 1, je objasněn ve schéma 3. Bis-silylace sloučeniny obecného vzorce lb1 sily1ch1ořidem (například Cl Si ( t.-buty 1 )Ph2 , ClSi(t-buty1)Μθ2, ClSiPh3> v přítomnost, i vhodné zásady (například triethylamin, imidazol, pyridin) a rozpouštědla (například dichlormethan, tetrahydrofuranu) poskytuje sloučeninu obecného vzorce lb2 - Zpracováním sloučeniny obecného vzorce lb2 oxidanty, jako je m-CPBA nebo CF3CO3H ve vhodném rozpouštědle, jako je; dichlormethan nebo kyselina octová, se získá N-oxid obecného vzorce lb3. Desilylaci sloučeniny obecného vzorce lb3 (TBAF/HOAc/THF nebo HF/CH3CN) se zís29 • · · · ká sloučenina obecného vzorce lb4, která se může zmýdelnit ζει získání sloučeniny obecného vzorce Ib& za použití vodných roztoků hydroxidu kovu ve vhodném rozpouštědle (například methanol , di oxan).
Schéma 3
(CHj)y
Sloučenina obecného vzorce Id'1 mflže být oxidována a zmýdelněná, jak shora popsáno, k získání sloučenin obecného vzorce I, kde -_- - znamená skupinu CH2CH2 a n číslo 1 (například sloučeniny obecného vzďce Id2 a Id3) jak je znázorněno ve schéma 4.
Schéma 4
*4
Podle schéma 5 se argininová sůl sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu může připravovat zpracováním soli s alkalickým kovem (s výhodou sodné soli) sloučeniny obecného vzorce lb kyselinou (kyselinou trifluoroctovou, kyselinou chlorovodíkovou) za vytvoření sli sloučeniny obecného vzorce lb6 , kteraí se zpracovává argininem v přítomnosti vhodného rozpouštědla • · · · napřiklad ethylalkoholu a vody, ethylacetátu nebo acetonitrilu za získání argininové soli obecného vzorce lb7.
Schéma 5
Schéma 6 ukazuje výhodný způsob přípravy inhibitoru reduktázy HMG CoA obecného vzorce I podle vynálezu pomocí olefinační reakce, kterou popsal Ju1ia-Kocienski, za použití 4-pyridy1karboxyla1dehydu obecného vzorce 18 a chirálního sulfonu obecného vzorce 16. Žádaný transmeziprodukt obecného vzorce 19 se izoluje s velkým výtěžkem a s optickou čistotou a převede se na konečný produkt podle vynálezu. Jak patrno, chirální vzorce 16, který je klíčovým mezistupněm ve kterou popsal Julia-Kocienski, se připraví ve třech operacích z obchodně dostupného Kaneka alkoholu obecného vzorce 12 přes triflát obecného vzorce 13 a sulfidový mezistupeň obecného vzorce 15.
s u1f on obec n éh o stupni reakce,
Podle schéma 6 se zpracováním obchodně dostupného chirál32 • fe fefe • · · «fefe ního alkoholu obecného vzorce 12 reakcí s trif1ikanhydridem a s trieethylaminem v dichlormethanu při nízké teplotě (například v rozmezí od 0 do -30 C) získá triflát obecného vzorce 13. Mohou se použít také jiné pyridinové nebo aminové zásady. Triflát obecného vzorce 13 (bez izolování) se používá v dalším stupni bez jakéhokoliv čištění. Dichlormethanový roztok triflátu obecného vzorce 13 se zpracovává l-fenyl-lH-tetrazol-5-thiolem obecného vzorce 14 za získání chirálního sulfidu obecného vzorce 15, který se oxiduje peroxidem vodíku v přítomností katalytického množství amoniumheptamolybdáttetrahydrátu za získání krystalického sulfonu obecného vzorce 16- Mohou se používat také jiné oxidanty, jako je například m-chlor-p-benzoová kyselina (mCPBA).
Prldáníin 1 i thiuin-bis (trimethyls i ly 1 )amidu nebo natrium-bis(trlmethylsilyl)amidu do směsi sulfonu obecného vzorce 16 a pyridinkarboxyaldehydu obecného vzorce 18 v tetrahydrofuranu při nízké teplotě (v rozmezí od -78 do -35 C) se získá trans olefin obecného vzorce 19 za vysoké diastereoselektivity (vyšší než 99 %) .
Pyridinaldehyd obecného vzorce 18 se získá jakožto krystalická pevná látka z odpovídajícího esteru obecného vzorce 17. Redukce esteru obecného vzorce 17 natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydridem a následná oxidace činidlem Tempo (2,2,66-tetramethy1-1-pí per idiny1oxy) poskytuje aldehyd obecného vzorce 18 ve vysokém výtěžku. Konečná sloučenina obecného vzorce lb9 podle vynálezu se připraví způsobem v jedné nádobě ze sloučeniny obecného vzorce 19 bez izolace meziproduktů. Odstranění acetonidu za kyselých podmínek poskytuje diol obecného vzorce 20 podle vynálezu, který dalším zpracováním hydroxidem sodným poskytuje sodnou sůl kyseliny obecného vzorce 21 podle vynálezu. Následující zpracování sloučeniny obecného vzorce 21 kyselinou a následné přidání argininu poskytuje krystalickou argininovou sůl obecného vzorce lb podle vynálezu
Schéma 6
HO \7 ry o trl lk anhydrid.
Kaneka alkohol (12) v
0 O .
-,ΑΑλΧ (13)
Ň ^SH (14)
N
v
O 0 2 \ υ'.ΛΑ'οΧ (16) oxidace
V
C) 0 O \
AAA.OA (16)
CO2H
Arginin «· · · ♦ · · · · · • · · · · · ·· · ♦ · ··· · · ·· · • · · · · · · 0 9 · · • · · · · · · ·«·· ·· ··· ··· ·* ····
Vynález zahrnuje také meziprodukty obecného vzorce 6, 7, 8, 9, 11 a 12, které jsou novými sloučeninami. Tyto sloučeniny odpovídají obecnému vzorci II
kde znamená x, y, R1, R2 a R4 mají shora uvedený význam a Q znamená skupinu
CHZOH,
-Halide
C02R (where R ia alkyl),
CO2alkyl alkylovou kde znamená R skupinu a V skupinu arylovou například fenylovou, alkylovou nebo alkoxyskupinu.
• ·
Meziprodukty podle vynálezu jsou tedy sloučeniny vzorce obecného
kde znamená R skupinu alkylovou, W skupinu arylovou nebo alkoxyskupinu, halidem je s výhodou atom bromu a alkylem v posledních dvou vzorcích je s výhodou terc-butylová skupina.
Sloučeniny, obsahující dihydroxykyselinové HMG-CoA vázací vedlejší řetězce, se mohou připravovat v homochirální formě, která je výhodná nebo se mohou připravovat jako racemické směsi (3Sx, 5Rx) a mohou se posléze štěpit za získání 3S, 5R izomeru.
Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory rekuktázy, kterou je 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A (HMG-CoA) a jsou proto vhodné pro inhibici biosyntézy cholesterolu a/nebo ke snižování triglyceridů podobným způsobem jako například atorvastatin, pravastatin, simvastatin, lovastatin, cerivastatin, visastatin, (nebo rosuvastatin), (Astra Zeneca ZD4522), fluvastatin, itavastatin (nebo pitavastatin).
• · * · · · 0 • 00·· 0 · 00 ·
0 0 0 0 0 0
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Farmaceutické prostředky se mohou formulovat. za použití o sobě známých pevných nebo kapalných nosičů nebo ředidel a farmaceutických přísad typu vhodného pro žádaný způsob podávání. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně například ve formě tablet, kapslí, granulí nebo prášků nebo se mohou podávat parenterálně ve formě injektovatelných prostředků. Takové dávkovači formy obsahují 0,1 až 1500 mg účinné látky na dávkovači jednotku pro použití při ošetřování. Podávaná dávka závisí na podávané sloučenině, na symptomech onemocnění a na věku a tělesné hmotnosti pacienta.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat podobným způsobem jako známé sloučeniny používané pro inhibici biosyntézy cholesterolu, jako jsou například pravastatin, lovastat-in, simvastatin, visastatin (nebo rosuvastatin), atorvastatin, cerivastatln, fluvastatin a itavastatin (nebo pitavastatin), savcům, zvláště například lidem, psům a kočkám. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat v množství v rozmezí přibližně 0,1 až 500 mg v jedné dávce nebo ve formě jednotlivých dávek jednou až čtyřikrát. za den, s výhodou v množství výhodně 0,2 až 1.00 mg za den nebo ve formě s vytrvalým uvolňováním.
Inhibitory HMG CoA rekuktázy obecného vzorce I se mohou používat v kombinaci se všemi terapeutickými činidly, která jsou vhodná pro kombinování s inhibitory HMG CoA rekuktázy.
Tak se mohou sloučeniny obecného vzorce I používat, v kombinaci s jedním nebo s několika hypolipidemickými činidly nebo s činidly snižujícími lipid nebo s lipidickými činidly nebo s činidly upravujícími lipid, a/nebo s jedním nebo s několika jinými typy terapeutických činidel, jako jsou například činidla ant. id iabet i cká, proti obezitě, proti hypertenzi, inhibitory • * ·· φφ ♦ « ·· · · · • φ » · » • · · φ · · • φ · · · φφ* φφφ φ· φφφ* agregace krevních destiček, činidla proti Alzheimerova nemoci, proti demencí, proti osteoporóze, a/nebo terapeutická činidla nahrazující hormony, a/nebo jiná terapeutická činidla a/nebo jiná kardiovaskulární činidla (včetně činidel proti angíně, proti arytmii, proti atheroskleróze, protizánětlivých, protidestičkových, proti selhání srdce), protirakovinová, činidla proti infekčnί, činidla nahrazující hormony, růstové hormonální sekretagogy, selektivní androgenové receptorové modulátory, a/ nebo jiná terapeutická činidla, která se mohou podávat orálně ve stejné dávkovači formě nebo jako oddělená dávkovači forma nebo injekčně.
Hypolipidemické činidlo nebo činidlo snižujícími lipid nebo jiné lipidové činidlo nebo činidlo upravující lipid, které se mohou popřípadě používat spolu se sloučeninami obecného vzorce I podle? vynálezu, může zahrnovat jeden, dva, tři nebo několik MTP inhibitorů, inhibitory HMG CoA reduktázy, inhibitory skva1ensyntetázy, PPAR a agonisty, PPAR duálové a/gama agonisty, PPAR δ agonisty, deriváty fibrové kyseliny, inhibitory ACAT, inhibitory 1 ipoxygenázy, inhibitory absorpce cholesterolu, inhibitory kotransporteru systému ileal Na+/žlučová kyselina, nadregulátory LDL receptorové aktivity, inhibitory cholesterylesterového transferového proteinu, sekvestranty kyseliny žlučové a/nebo kyseliny nikotinové a jejich deriváty.
Inhibitory MTP, používané podle vynálezu zahrnují inhibitory MTP popsané v amerických patentových spisech číslo US 5 595872, US 5 739135, US 5 712279, US 5 760246, US 5 827875, US 5 885983, v americké přihlášce vynálezu číslo 09/175,180, podané 20. září, 1998, na kterou byl udělen patent číslo US 5 962440. Výhodné jsou všechny MTP, které jsou ve shora uvedených patentových spisech uvedeny jakožto výhodné inhibitory.
Nejvýhodnějšími MTP inhibitory použitelnými podle vynálezu jsou výhodné MTP inhibitory popsané v amerických patentových
Μ ·· • · * ·
Φ ·· spisech číslo US 5 739135, US 5 712279, US 5 760246.
Nejvýhodnějším MTP inhibitorem je 9-[4-[4-[[2-(2,2.,2-trif1uorethoxy)benzoy 11 ami no] -1-piperidinyl] butyl ] -N-(2,2,2-t.ri fluorethy1)-9H-fluoren-9-karboxamid vzorce
Hypolipidemickým činidlem může být inhibitor HMG CoA reduktázy, který obsahuje například, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, mevastatin a příbuzné sloučeniny (americký patentový spis číslo US 3 983140), lovastatin (mevinolin) a příbuzné sloučeniny (americký patentový spis číslo US 4 231938), pravastatln a příbuzné sloučeniny (americký patentový spis číslo US 4 346227, simvastatin a příbuzné sloučeniny (americký patentový spis číslo US 4 448784 a US 4 450171). Jakožto další inhibitory HMG CoA reduktázy, kterých se může použít se uvádějí například, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, fluvastatin (americký patentový spis číslo US 5 354772), cerivastatin (americký patentový spis číslo US 5 006530 a US 5 177080), atorvastatin (americký patentový spis číslo US 4 681893, US 5 273995, US 5 385929 a US 5 686104, pitavastatin (Nissan/Sankyo nisvastatin (NK-104) nebo itavastatin) (americký patentový spis číslo US 5 011930, Shionogi-Astra/Zeneca) rosuvastatin (visastatin (ZD-4522)) (americký patentový spis číslo US 5 260440 a příbuzné sloučeniny statinu (americký patentový spis číslo 5 753675), pyrazolové derivátymevalonolaktonových derivátů (americký patentový spis číslo US 4 613610, indenové analogy mevalonolaktonových derivátů (zveřejněná PCT přihláška ·· ·· · * ·· ·· • · · · ·· 99 9 9 9 • · 9 9 · ·« · • ··· ♦ 9 9 · φ · · • · 9 9 » · » • · ♦ · · · 99 9 99 9 9 · 9 9,99 vynálezu číslo WO 86/03488, 6-[2-(substituované pyrrol-1-yl)aky1)pyran-2-ony] a jejich deriváty (americký patentový spis číslo US 4 647576, Searlflv SC-45355 (3-substituovaný derivát kyseliny pentadiové) dichloracetát, imidazolové deriváty mevalonolaktonu (zveřejněná PCT přihláška vynálezu číslo WO 86/ 07054, deriváty kyseliny 3-karboxy-2-hydroxypropanfosfonové (francouzský patentový spis číslo FR 2 596393), 2,3-disubsti tuovaný pyrrol, deriváty furanu a thiofenu (zveřejněná evropská přihláška vynálezu číslo EF’ 0221025), naftylové analogy meva1onolaktonu (americký patentový spis číslo US 4 686237), oktahydronafta lény (americký patentový spis číslo US 4 499289, ketoanalogy mevinolinu (Lovastatin) (zveřejněná evropská přihláška vynálezu číslo EP 0 142146 A2) a chinolinové a pyridinové deriváty (americký patentový spis číslo US5 506219 a US 5 691322.
Kromě toho jsou v britském patentovém spise GB 2205837 uvedeny sloučeniny fosfinové kyseliny vhodné k inhibici HMG CoA reduktázy.
Jakožto inhibitory skvalensynthetázy, vhodné podle vynálezu se uvádějí příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezeni α-fosfonosulfonáty (americký patentový spis číslo US 5 712396; a Biller a kol. (J. Med. Chem. 31, číslo 1.0, str. 1869 až 1871, 1988), včetně isoprenoidífosflnylmethy1)fosfonátfl i ostatních známých inhibitorů skva1ensyntetázy (například americký patentový spis číslo US 4 871 721 a US 4 924024; a Biller S.A., Neuenschwander K., Ponpipom M.M. a Poulter C.D, Current Pharmaceutical Design 2 str. 1-40, (1996).
Kromě toho jsou vhodné podle vynálezu ostatní inhibitory skvalensynthetázy zahrnující terpenoidpyrofosfáty, které popsal P. Ortizem de Montellano a kol. (J. Med. Chem. 20, str.
243 až 249 1977), analog A farnesyldifosfátu a preskvalenpyrofosfát (PSQ-PP) analogy, které popsal Corey a Volante, (J. A40 • «· · · · · raer. Chem. Soc. 98, str. 1291 až 1293, 1976), fosfinylfosfonáty, které popsal McClard R.V a kol. (J. A. C. S. 109, str.
5544, 1987) a cyk1opropany, které popsal Capsonem T.L. (PhD disertace červen 1987, Dept. Med. Chen. U of Utah, abstrakt, tabulka a obsahy, str. 16, 17, 40 až 43, 48 až 51, Summary).
Jakožto další hypolipidemická činidla, vhodná pro použití podle vynálezu se uvádějí příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, deriváty kyseliny fibrové, jako fenofibrát, gemfibrozil, clofibrát, bezafibrát, ciprofi brát, clinofibrát, probucol a příbuzné sloučeniny (americký patentový spis číslo US 3 674836), přednost se dává probucolu a gemf1 broži 1u, sekvestranty kyseliny žlučové, jako je cholestyramin, colestipol a DEAE-Sephadex (Secholexu, PolicexidR) a cholestagel (Sankyo/Geltex) a lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (N-substituovaný derivát ethanol ami nu), iinanixil (H0E-402), tetrahydrolipstatin (TUL), istigmastanylfosphorylcholin (SPC, Roche), aminocyklodextrin (Tanabe Seiyoku). Ajinomoto AJ-814 (derivát azulenu), melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 a CL-283,546 (disubstituované deriváty močoviny) kyselina nikotinová (niacin) acipimox, acifran, neomycin, p-aminosa1icy1ová kyselina, aspirin, polyídial ly linethylamin), deriváty uvedené v americkém patentovém spise číslo US 4 759 923, kvaternární amin póly(diallyldimethylammoniumchlorid) a ioneny (americký patentový spis číslo US 4 027009 a ostatní činidla snižující hladinu cholesterolu v séru.
Dalším hypolipidemickým činidlem může být ACAT inhibitor (který má také anti-atherosk1erosové působení) (Drugs of the Future 24, str. 9 až 15, 1999, Avasimibe); (The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters Nicolosi a kol., Atherosclerosis (Shannon, Irel), 137(1), str. 77 až 85, 1998; The pharmaeological profile of FCE 27677; a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective sup»» ♦« 4 · «4 44
9444 44 44 444 • 4 4 4 · ·· 4 • 4 4 * · 4 4 · 4 4 4 · 4 4 4 4 4
4444 44 444 444 44 4444 press i on of hepat-ic secretlon of ApoBlOO-containing lipoprotein (Farmakologicky profil FCE 27677, nového inhibitoru ACAT s mocným hypolipidemickým účinkem zprostředkovaným selektivním potlačením hepatické sekrece lipoproteinu obsahujícího ApoB 100), Ghiselli, Giancarlo, Cardiovac. Drug Rev. 16(1), str. 16 až 30, 1998: RP 73163= a bioavailable alkylsulfinyldifeny1 i midazol ACAT inhibitor (RP 73163= Biologicky dostupný alkylsulfinyldifenylimidazol ACAT inhibitor) Smith C. a kol. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 6(1), str. 47 až 50, 1996, ACAT-inhibi tors= physiologic mechanisms for hypoli pídemic and anti-atherosclerotic activities in experiinental animals (Inhibitory ACAT= fyziologický mechanismy pro hypolipidemické a antiaterosklerotické účinky v experimentálních zvířatech), Krause a kol. (vydavatel)=Ruffolo Robert R. Jr, Hollinger, Mannfred A., Inflammation Mediators Pat.hways, str. 173 až 198, 1995; Publisher: CRC, Bocca Raton, Ela; ACAT inhibitors: potenciál anti -atherosc 1 erotic agents (ACAT inhibitory: možná antiaterosklerotlcká činidla), Sliskovic a kol., Curr. Med. Chem. 1(3), str. 204 až 225, 1994; Inhibitors of acyl-CoA= cholesterol 0-acy1transferase (ACAT) as hypocholesteroleinic agents. 6. The first. water-soluble ACAT íhnibitor with 1ipid-regulating activíty. Inhibitors of acyl-CoA= cholesterol acy1transferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N*-[(1-phenylcyclopentyl)methyl1 ureas with enhanced hypocholesterolemic activity (Inhibitory acyl-CoA cholesterol 0-acy1transferázy (ACAT) jako hypoeholesterolemická činidla. 6. První ve vodě rozpustný ACAT íhnibitor s 1 ipid-regu1ačním působením. Inhibitory acyl-CoA= cholesterolcy1transferázy (ACAT). 7. Vývoj řady substituovaných N-fenyl-N'-[(l-fenylcyklopent.yl)rnethy11močovin s podpořenou hypocholesterolemickou účinností), Stout a kol., Chemtracts: Org. Chem. 8(6), str. 359 až 362, 1995); nebo TS-962 (Taisho Pharmaceuticals Co. Ltd); jakož také F-1394, CS-505, E-12511, HL-004, K-10085 a YIC-C8-434.
Hypolipidemické činidlo může být nadregulátorem LDL re * , ceptorové aktivity jako je MD-700 (Taisho Pharmaceuticals Co.
Ltd) čs LY295427 (Eli Lilly).
·· «· 4 t «
Hypolipidemickým činidlem může být inhibitor absorpce chlesterolu s výhodou SCH48461 (ezetinibe) (Shering-Plough), popsaný v literatuře (Atherosclerosis 115, str. 45 až 63, 1995; J. Med. Chem. 41, str. 973, 1998).
Jiným lipidovým činidlem nebo činidlem upravujícím lipid mflže být cholesteryl transferový proteinový inhibitor (CETP), například CO-529,414 (Pfizer) jakož také činidla popsaná ve světovém patentovém spise číslo WO 00/38722 a v evropském patentovém spise číslo EP 818448 (Bayer) a v evropském patentovém spise číslo EP 992496 a SC-744 (Pharmacia) a SC-795, jakož také CETi-1 a JTT-705.
Hypol i p idem i ckým činidlem mflže být kot-ransporterový inhibitor ileal Na+/kysel i na žlučová (Drugs of the Future 24, str. 425 až 430, 1999).
ATP inhibitor citrátové lyázy, kter-ý se může používat spolu se sloučeninami podle vynálezu, infižy být inhibitor popsaný v americkém patentovém spise číslo US 5 447954.
Jakožto jiná lipidová činidla se uvádějí také fytoestrogenová sloučenina (například světový patentový spis číslo WO 00/30665) včetně izolovaného sojového proteinu, sojového proteinového koncentrátu nebo sojové moučky, jakož také isoflavon, jako genistein, daidzain, glycitein nebo ekvol, nebo fytosteroly, fytostanol nebo tokotrienol (světový patentový spis číslo W0 2000/015201;
inhibitor absorpce β-1aktamcholesterolu (evropský patentový spis číslo EP 675714;
HDL nadregulátor jako LXR agonist, PPAR α-agonist a/nebo FXR agou i st;
ΦΦ φ* • « φ φφφφ φφφ φ
φφ φφ • φ φ φ φ φ φ φ φφφφ inhibitor α-lukosidázy, inhibitor' a ldosreduktázy a/nebo promotor LDL katabolismu (evropský patentový spis číslo EP 1022272; inhibitor výměny sodík-proton (německý patentový spis číslo DE 19622222;
induktor LDL-receptoru nebo steroidního glykosidu (americký patentový spis číslo US 5 698527 a britský patentový spis číslo GB 2304106);
antioxidant jako β-karoten, kyselina askorbová, a-tokoferol nebo retinol (světový patentový spis číslo WO 94/15592) jakož také vitamin C a antihomocysteinové činidlo, jako je kyselina fólová, folát, vitamin B6, vitamin B12 ti vitamin E;
isoniazid (světový patentový spis číslo WO 97/35576);
inhibitor absorpce cholesterolu, inhibitor HMG-CoA syntházy nebo inhibitor 1anostero1demethy1ázy (světový patentový spis číslo WO 97/48701);
PPAR δ agonist pro ošetřování dys 1 ipidemie;
nebo sterol regulační element vázající protein-I (SREBP-1) (světový patentový spis číslo WO 2000/050574), například sphingolipid jako cerainid nebo neutrální sphingomyelenáza (N-SMase) nebo její fragment.
Výhodnými hypolipidemickými činidly jsou pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, pitavastatin a rosuvastatin jakož také niacin a/nebo cho1estagel.
Shora uvedené americké patentové spisy se uvádějí pro informaci. Používaná množství a dávky jsou uvedeny v publikaci Physician's Desk Reference (PDR) a/nebo ve zmiňovaných patentových spisech, nebo jsou o sobě známé.
Sloučen iny obecného vzorce I podle vynálezu se používají ve hmotnostním nožství k hypolipidemickému činidlu (popřípadě obsaženému) v rozmezí přibližně 500=1 až přibližně 1=500, s výhodou v rozmezí přibližně 100=1 až přibližně 1=100.
Podávaná dávka musí být. pečlivě upravena podle věku, hmotnosti a stavu pacienta, jakož také podle cesty podání, dávkovači formy a režimu, aby se dosáhlo žádaného účinku.
• · · 0 ·· «0 0*00
Dávky a formulace hypolipidemického činidla nebo jiného lipidového činidla nebo činidla upravující lipid jsou popsány v různých patentových spise a v přihláškách vynálezu, které jsou shora zmíněny.
Dávky a formulace jiných hypolipidemických činidel nebo jiných lipidových činidel nebo činidel upravujících lipid, popřípadě používaných, jsou uvedeny v posledním vydání publikace Physician's Desk Reference.
Při orálním podávání se dosahuje uspokojivých výsledků za použití inhibitorů MTP v množství v rozmezí přibližně 0,01 mg až přibližně 500 mg a s výhodou v rozmezí přibližně 0,1 mg až přibližně 100 mg podávaných jednou až čtyřikrát za den.
Výhodné orální dávkovači formy, jako jsou tablety nebo kapsle, obsahují MTP inhibitor v množství v rozmezí přibližně 1 mg až přibližně 500 mg, s výhodou v rozmezí přibližně 2 až přibližně 400 mg a především v rozmezí přibližně 5 až 250 mg podávaných jednou až čtyřikrát za den.
Při orálním podávání se dosahuje uspokojivých výsledků za použití inhibitoru HMG CoA reduktázy například pravastatinu, lovastatinu, simvastatinu, atorvastatinu, fluvastatinu a cerivastatinu v dávkách uvedených v publikaci Physician's Desk Reference (PDR), například v množství v rozmezí přibližně 1 až 200 mg a s výhodou v rozmezí přibližně 4 až 200 mg.
Inhibitor skvalen syntetázy se může používat v dávkách v rozmezí přibližně 10 mg až přibližně 2000 mg a s výhodou v rozmezí přibližně 25 mg až přibližně 200 mg.
Výhodná dávkovači forma, jako jsou tablety nebo kapsle, obsahuje inhibitor HMG CoA reduktázy v množství v rozmezí přibližně 0,1 mg až přibližně 100 mg, s výhodou v rozmezí přibližně 0,5 mg až přibližně 80 mg a nejvýhodněji v množství υ rozmezí přibližně 1 mg až přibližně 40 mg.
Výhodná orální dávkovači forma, jako jsou tablety nebo kapsle, obsahuje inhibitor skvalen syntetázy v množství v rozmezí přibližně 10 mg až přibližně 500 mg, s výhodou v rozmezí přibližně 25 mg až přibližně 200 mg.
• · · · • · · • 494 4
4
4444 94 ·· ·«·
4* «
4
4 4
4
4444
Antiaterosklerotické činidlo zahrnuje inhibitor lipoxygenázy včetně inhibitor 15-1 ipoxygenázy (15-L0) jako deriváty benzimidazolu (světový patentový spis číslo W0 97/12615), inhibitory 15-LO (světový patentový spis číslo W0 97/12613), isothiazolony (světový patentový spis číslo W0 96/38144) a inhibitory 15-L0, které popsal Sendobry a kol. (Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-1ipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties, Brit. J. Pharmacology 120, str. 1199 až 1206, 1997) a Cornicelli a kol. (15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutie Target for Vascular Disease, Current Pharmaceutical Design 5, str. 11 až 20, 1999).
Sloučeniny obecného vzorce I a hypolipidemická činidla se mohou podávat společně v téže orální dávkovači formě nebo v oddělených orálních dávkovačích formách podávaných současně.
Prostředky shora popsané se mohou podávat v jedné dávkovači formě nebo v rozdělených dávkách jednou nebo čtyřikrát za den. Může být vhodné začínat s nízkou kombinovanou dávkou a dávky postupně zvyšovat.
Antidiabetická činidla, která se mohou popřípadě používat spolu s inhibitorem HMG-CoA reduktázy obecného vzorce I, mo46 • ·
hou zahrnovat jedno, dvě, tri nebo několik antidiabetických činidel nebo antihyperglykemických činidle včetně inzulínových sekretagogů nebo inzulínových sensitizerfl, které mohou zahrnovat biguanidy, sulfonylmočoviny, inhibitory glukosidázy, inhibitory aldosoreduktázy, agonisty PPAR gama, jako jsou thiazolidindiony, agonisty PPAR a (jako deriváty fibrové kyseliny), antagonisty nebo agonisty PPAR &, inhibitory aP2, duálové agonisty PPAR α/gama, inhibitory dipeptidylpeptidázy IV (DP4), inhibitory SGLT2, inhibitory glykogenfosforylázy a/nebo meglitinidy, jakož také inzulín, a/nebo glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1) a/nebo PTP-1B inhibitor (inhibitor proteintyrosinfosfatázy 1B).
Antidiabetickým činidlem může být orální antihyperglykemické činidlo, s výhodou biguanid, například metformin nebo fenformin nebo jejich solí, s výhodou metforminhydrochlorid.
Pokud je antidiabetickým činidlem biguanid, může se používat sloučeniny obecného vzorce I ve hmotnostním poměru ke biguanidu v rozmezí přibližně 0,001=1 až přibližně 10=1 a s výhodou v rozmezí přibližně 0,01=1 až přibližně 5=1.
Antidiabetickým činidlem může být také s výhodou sulfonyl močoví na, jako je glyburid (známý také jako glibenelamid), glimepirid (americký patentový spis číslo US 4 379785), glipizid, gliclazid nebo chlorpropamid, jiné známé sulfony1močoviny nebo jiná antihyperglýkemická činidla, která působí na ATP závislý kanálek β-buněk, přičemž výhodné jsou glyburid a glipizid, které se mohou podávat společně v téže orální dávkovači formě nebo v oddělených orálních dávkovačích formách podávaných současněSloučeniny obecného vzorce I se mohou používat ve hmotnostním poměru ke sulfonylmočovině v rozmezí přibližně 0,01=1 až přibližně 100=1 a s výhodou v rozmezí přibližně 0,02=1 až
pribl i žně 5 = 1.
Orálním antidiabetickým činidlem může být také inhibitor glukozidázy, jako je akarbóza (americký patentový spis číslo US 4 904769) nebo mig]itol (americký patentový spis číslo US 4 639436), které se mohou podávat společně v téže orální dávkovači formě nebo v oddělených orálních dávkovačích formách podávaných současně.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat ve hmotnostním poměru k inhibitoru glukosidázy v rozmezí přibližně 0,01=1 až přibližně 100-1 a s výhodou v rozmezí přibližně 0,05=1 až přibližně 10=1.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat v kombinaci s agonistem PPAR gama, jako jsou orální antidiabetické činidlo thi azol idinedion nebo jiné inzulínové sensi t-izátory (které mají citlivost na inzulín u pacientů NIDDM), jako je troglitazon (RezulinR, Warner-Lambert, americký patentový spis číslo US 4 572912), rosiglitazon (SKB), pioglitazon (Takeda), Mitsubishi MCC-555 (americký patentový spis číslo US 5 594016), 0L-262570 (Glaxo-Welcome), englitazon (CP-68722, Pfizer) nebo darglitazon (CP-86325, Pfizer), isaglit-azon (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), nebo YM-440 (Yamanouchi), přičemž výhodné jsou rosiglitazon a pioglitazon.
Sloučenin obecného vzorce I se používá v hmotnostním poměru k thiazolidindionu přibližně 0,01 = 1 až přibližně 100=1, s výhodou přibližně 0,05=1 až přibližně 10=1.
SulfonyImočovina a agonisty PPAR gama v množství menším než přibližně 150 mg orálního antidiabetického činidla mohou být začleněny do téže tablety se sloučeninami obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat v kombinaci s antihyperglyeemickým činidlem, jako je inzulín, nebo s glukagonu podobným peptidem-1 (GLP-1) nebo s mimetikem, jako je GLP-K1-36) amid, GLP-K7-36) amid, GLP-K7-37) (americký patentový spis číslo US 5 614492 Habener), stejně jako AC2993 (Amylen) a LY-3159O2 (Lilly), který se může podávat injekcí, intranasálně, inhalací nebo transdermálními nebo buká1ním i prostředky.
Farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat metformin, sulfonylmočovinu, jako je glyburid, glymepirid, plipyrid, glipizid, chlorpropamid a gliclazid, inhibitory aglukosidázy acerbosa nebo miglitol nebo inzulín (podávané injekčně, pulmonárně, buká1ně nebo orálně) v množstvích a v dávkách podle Physician s Desk Reference (PDR).
Případně použitý metformin nebo jeho soli se podávají ve množství přibližně 500 až přibližně 2000 mg/den, podávaném najednou nebo jako dělené dávky jednou až čtyřikrát denně.
Případně použitá PPAR anti-diabetická činidla se podávají v množství přibližně 0,01 až přibližně 2000 mg/den podávaném najednou nebo jako dělené dávky jednou až čtyřikrát denně.
Farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat inzulín a další shora jmenovaná anti-diabetická činidla ve množstvích a za dávkování podle Physician s Desk Reference (PDR).
Přípádně použité peptidy GLP-1 nebo mimetika se mohou podávat v orálních, bukálních prostředcích, nasálně nebo parenterálně (americký patentový spis číslo US 5 346701 (TheraTech) US 5 614492 a 5 US 631224.
Anti-diabetické činidlo nebo jiné lipidové činidlo může také být PPAR modulátorem jako je PPAR a/gama dvojí agonist, — « • · * • · • « • ♦ · · « jako je AR-H039242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Welcome), KRP297 (Kyorin Merck) i činidla, která popsal Murakami a kol.
(A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) a PPAR gama. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats“ Diabetes 47, str. 1841 až 1847, 1998; a americká přihláška vynálezu číslo 09/664598, podaná 18. září 2000 (zástupcovo číslo podání LA29) s uvedeným dávkováním, přičemž se dává přednost sloučeninám uvedeným jako výhodné.
Anti-diabetickým činidlem může být inhibitor SGLT2 (americká přihláška vynálezu číslo 09/679 027 podaná 4. října 2000 (zástupcovo číslo podání LA49). Přednost se dává sloučeninám označeným jako výhodné ve shora uvedené přihlášce.
Anti-diabetickým činidlem může být inhibitor aP2 (americká přihláška vynálezu číslo 09/391 053 podaná 7. září 1999 a 09/ 519 079 podané 6. března 2000 (zástupcovo číslo podání LA27) s uvedeným dávkováním. Přednost se dává sloučeninám označeným jako výhodné ve shora uvedených přihláškách vynálezu.
Anti-diabetickým činidlem může být inhibitor DP4 (americká přihláška vynálezu číslo 09/788 173, podaná 16. února 2001 (zástupcovo číslo podání LA5O), světový patentový spis číslo W0 99/38501, W0 99/46272, W0 99/67279 (PROBIODRUG), W0 99/67278 (PROBIODRUG), W0 99/61431 (PROBIODRUG)), NVP-DPP728A (l-[[(2-[(5-kyanopyridin-2-y1)amino)ethyl1amino]acetyl]-2-kyano-(S) -pyrrolidin) (Novartis) (výhodný) (Hughese a kol., Biochemistry 38(36), str. 11597 až 11603, 1999), TSL-225 (tryptophyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina (Yamada aa kol., Bioorg. & Med. Chem. Lett.. 8 str. 1537 až 1540, 1998),
2-kyanopyrrolididy a 4-kyanopyrrolididy (Ashworth a kol., Bioorg. & Med. Chem. Lett. sv. 6, č- 22, str. 1163 až 1166 a 2745 až 2748, 1996) s dávkováním podle shora uvedených odkazů.
Meglitinidem, kterého lze použít případně v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu, může být repaglinid nebo StárlixR (Novartis), nategrinid (Novartis) nebo
KAD1229 (PF/Kissei), přičemž se přednost dává repaglinidu.
Antidiabetickým činidlem může být melanocortin receptorový agonist jako je spiropiperidin podle světového patentového spisu číslo WO 99/64002.
Inhibitoru HMG CoA reduktázy obecného vzorce I se používá ve hmotnostním poměru k meglitinidu, k PPAR modulátoru, jako je PPAR gama agonist, PPAR a agonist, PPAR δ agonist nebo antagonist, PPAR α/gamma dvojí agonist, ke aP2 inhibitoru, k DP4 inhibitoru nebo k SGLT2 inhibitoru nebo k jiným antidiabetickým činidlům v rozmezí přibližně 0,01=1 až přibližně 100=1, s výhodou přibližně 0,05=1 až přibližně 10=1.
Dalším typem terapeutického činidla, kterého lze případně použít s inhibitorem reduktázy HMG CoA obecného vzorce I, může být jedno, dvě nebo několik antiobesitních činidel včetně β 3 adrenergického agonistů, inhibitoru lipázy, serotoninového (a dopaminového) inhibitoru reabsorpce, inhibitoru aP2, thyroidní receptorové β drogy, inhibitoru PTP-1B, anorektického činidla modulátoru PPAR zahrnujícího PPAR gama antagonist, PPAR a. agonist, PPAR δ antagonist, CCKA agonist, inhibitoru leptinu, jako je leptinový receptorový aktivátor, antagonist neuropeptidu Y, agonist melanocortin-4-receptoru (MC4R), nadregulátor nebo činidlo navozující oxidaci mastných kyselin (jako je Famoxin8 Genset).
Beta 3 adrenergický agonist, kterého lze případně použít v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu, může být AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) nebo
CP331648 (Pfizer) nebo jiné známé β 3 agonisty (americký patentový spis číslo US 5 541204, US 5 770615, US 5 491134, US • .
»4 « « · · • 4 · ·
776983 a US 5 488064,
L750355 a CP331648.
přičemž se dává přednost AJ9677
Jako neuropeptidové Y antagonisty, kterých lze případně použít v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu, se uvádějí antagonisty popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 01/13917 (BMS) nebo v americkém patentovém spise číslo US 6 218 408 (Synaptic) a ve světovém patentovém spise číslo WO 01/14376 (Banyu).
Inhibitoru lipázy, kterého lze případně použít v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu, je orlistat nebo ATL-962 (Alizyme), přičemž výhodným je orlistat.
Inhibitoru reabsorpce serotoninu (a dopaminu), kterého se může případně použít v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu, může být sibutramin, topiramat (Johnson & Johnson) nebo axokin (regeneron). Přednost, se dává sibutraminu a topiramátu.
Beta sloučenina thyroidového receptoru, které může být případně použito v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu, je thyroid receptorový ligand (světový patentový spis WO 97/21993, U.Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio), britský patentový spis číslo GB 98/284425 (KaroBio) a americká přihláška vynálezu číslo 60/183 223, podaná 17. února 2000), přičemž výhodné jsou sloučeniny společnosti KaroBio a podle uvedené americké přihlášky vynálezu.
Anorektickými sloučeninami, kterých lze případně použít spolu se sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu, jsou dexamphetami η, phenteriain, pheny lpropanolamin nebo mazindol.
Přednost se dává dexamphetaminu.
Jakožto agonisty CCK, kterých se může použít, se uvádějí ·· « · « • « · · • « · • · · · ♦ ·
GI-181 771 (Glaxo-SmithKline) a SR146 131 (Sanofi).
Jakožto inhibitory PTP-1B, kterými mohou být činidla proti obezitě a/nebo antidiabetická činidla, se uvádějí činidla podle světového patentového spisu číslo WO 99/585521, WO 99/ 58518, WO 99/58522 a WO 99/61435.
Činidlem proti obezitě, kterého se může také použít, je P57 (Pfitzer) nebo CP-644 673 (licence společnosti Phytopharm)
Různých shora popsaných činidel proti obezitě může být použito ve stejné dávkovači jednotce se sloučeninou obecného vzorce I nebo v různých dávkovačích jednotkách, v dávkovačích režimech známých v oboru nebo podle PDR.
Jako činidla proti vysokému krevnímu tlaku, kterých je možno použít v kombinaci s inhibitory HMG CoA reduktázy podle vynálezu, se uvádějí inhibitory ACE, receptorové antagonisty angiotensin II, NEP inhibitory, jako je candoxatril, inhibitory NEP/ACE, stejně jako blokátory vápníkového kanálku (jako je verapamll a amlodipinbesylát), antagonisty T-kanálkového vápníku (jako je raibefradí 1) β-adrenergické blokátory, diuretika, α-adrenergické blokátory, (jako je doxazosinmesylát a terazosin HCI), receptorové antagonisty s dvojím účinkem (DARA), drogy na poruchy srdeční, jako je digoxin a ostatní typy antihypertensivních činidel.
Jako inhibitor enzymu konvertující angiotensin, kterého se může používat, se uvádějí inhibitory obsahující merkapto (-S-) podíl, jako jsou substituované deriváty prolinu, jako je kterýkoli z uvedených derivátů v americkém patentovém spise číslo US 4 046889 (Ondetti a kol.), přičemž je výhodný capt-opril (1-[(2S)-3-merkapto-2-methylpropiony11-L-prolin), a merkaptoacylové deriváty substituovaných prolinů, jako je kterýkoli jmenovaný v americkém patentovémspise číslo US 4 316906, • 4 · 4
4 4 4 · • 4 4
4 4 4 » • 4
4444 44 4
přičemž se dává přednost zofenoprilu.
Jako příklady inhibitorfi merkapto obsahujících ACE, kterých se mfiže používat, se uvádějí rentiapril (fentiapril, Santen) (Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10, str. 131, 1983), stejně jako pivopri1 a YS980.
Dalšími příklady angiotensin konvertujícich enzymových inhibitorfi, kterých se mfiže používat, se uvádí kterýkoli z vyjmenovaných ve shora uvedeném americkém patentovém spise číslo US 4 374 829, přičemž je výhodný N-C1-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl ) -L-a 1 any 1 -Lprol i nem , enalapril, kterákoli z fosfátem substituovaných aminokyselin nebo iminokyselin nebo solí (americký patentový spis číslo US 4 452790), přičemž je výhodný (S)-l-[6-amino-2-[(hydroxy-(4-fenylbuty1)fosfinylloxy]-1-oxo hexyl1-L-prolin nebo ceronapríl, fosfinylalkanoylproliny (shora uvedený americký patentový spis číslo US 4 168267), přičemž je výhodný shora uvedený fosfinopril, kterýkoli z fosfinylalkanoy lem substituovaných prolinfi (americký patentový spis číslo US 4 337201) a z fosfonamidátfi (americký patentový spis číslo 4 432971.
Jakožto další příklady inhibitorfi ACE, kterých se mfiže použít, se uvádí BRL 36,378 (Beecham) (evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo 80822 a 60668), MC-838 (Chugai) (C.A. 102= 72588v; a Jap. J. Pharmacol 40, str.374, 1986), C.GS 14824 (hydrochlorid 3-([1-ethoxykarbonyl-3-feny1-(1S)-propyl1am i no) -2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l-(3S)benzazepln-l- octové kyseliny) (Ciba-Gaigy) (britský patentový spis číslo GB 2103614) a CGS 16,617 (3-(S)-[[(1S)-5-amino-1-karboxypentyl]amino]-2,3,4,5 tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-ethanová kyselina) (americký patentový spis číslo 4 473575), cetapril (alacepril, Dainippon) (Eur. Therap. Res. 39, str. 671, 1986; 40, str. 543, 1986), ramipril (Hoechst) (evropský patentový spis číslo 79-022 a Curr. Ther. Res. 40, str. 74, 1986), Ru 44570 (Hoechst) > · · » · · « · · > ··« (Arzneimittelforschung 34, str. 1254, 1985), cilazapril (Hoffman-Laroche) (J. Cardiovac. Pharmacol. 9, str. 39, 1987), R 31-2201 (Haffman-Laroche) (FEBS Lett. 165, str. 201, 1984), lisinopril (Merck), indalaprll (delapril) (americký patentový spis číslo US 4 385051, indolapril (Schering) (J. Cardiovasc. Pharmacol. 5, str. 643 až 655, 1983), spirapril (Schering) (Acta Pharmacol. Toxicol. 59 (5), str. 173, 1986), perindopril (Servier) (Eur. J. Clin. Pharmacol. 31, str. 519, 1987), chinapril (Warner-Lambert) (americký patentový spis číslo US
344949) a CI925 (Warner-Lambert) (hydrochlorid [3S-[2[R(x)~ R(x)]]3R(x)]-2-[2-[[1-(ethoxykarbonyl)-3-feny1propyl]amino]-1-oxopropy1]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isochi nolinkarboxylové kyseliny (Pharmacologist 26, str. 243 až 266, 1984), WY-44221 (Wyeth, J. Med. Chem. 26, str. 394, 1983).
Výhodnými inhibitory ACE jsou captopril, fosinopril, ena1apríl, lisinopril, chinapři 1, benazepril, fentiapril, ramípril a moexipril.
Použít je možno také inhibitorů NEP/ACE pro jejich inhibiční působení neutrální endopeptinázy (NEP) a inhibiční působení enzymu konvert-u j íc í ho angiotensin (ACE). Příklady vhodných inhibitorů BEP/ACE (americký patentový spis číslo US
362727, US 5 366973, US 5 225401, US 4 722810, US 5 223516, US 4 749688, US 5 552397, US 5 504080, US 5 612359 US 5 525723, evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo EP 0599 444, EP EP 0481522, EP 0599444, EP 0595610, EP 0534363A2, EP 534 396, EP 534 492 a EP 0629627A2).
Přednost se dává inhibitorům NEP/ACE a jejich dávkování podle uvedených patentových spisů a přihlášek vynálezu; nejvýhodnější jsou omapatri lat, gemopatri lat ([S[(Rx,Rx)lhexahydro-6-[(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropy1)amino]-2,2-dimethy1-7-oxo-ΙΗ-azepin-l-kyselina octová) a COS 30440.
I Φ » *
Φ··
Jakožto antagonist angiotensin II receptorů (nazývaný také angiotensin antagonist II nebo AII antagonist) vhodný k použití podle vynálezu, se příkladně uvádí, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, irbesartan, losartan, valsartan, candesartan, tasosartan nebo eprosartan, přičemž výhodné jsou irbesartan, losartan nabo valsartan.
Výhodné orální dávkovači formy, jako tablety nebo kapsle, obsahují ACE inhibitor nebo AII antagonist v množství přibližně 0,1 až přibližně 500 mg, s výhodou přibližně 5 až přibližně 200 mg a výhodněji přibližně 10 až přibližně 150 mg.
Pro paremterální podání se ACE inhibitor angiotenzin II antagonist nebo NEP/ACE inhibitor používá v množství přibližně 0,005 mg/kg až přibližně 10 mg/kg, s výhodou přibližně 0,01 až přibližně 1 mg/kg.
Pokud je droga podávána intravenosně, formuluje se s obvyklými nosiči, jako je destilovaná voda, solanka, Ringerův roztok nebo jiný běžný nosičZdůrazňuje se, že výhodné dávkování ACE inhibitoru a AII antagonistu je uvedeno v posledním vydání PDR.
Ant-agonisty receptorů s dvojím účinkem (DARA), vhodné pro použití, jsou uvedeny v americké přihlášce vynálezu číslo 09/ 513 779 podané 25. února 2000 a 09/604 322 podané 26. června 2000.
Jakožto další příklady vhodných antihypertensivních činidel se uvádějí omapatrilat (Vanlev8), gemopatri 1at, aralodipinbesylat (Norvasc8), prazosin HCI (Minipress®), verapamil, nifedipin, diltiazen, felodipin, nisoldipin, isradipin, nicardipin, beta blokátory, jako je nadolol, atenolol (Tenormin®), sotalol, terazosin, doxazosin, carvedilol a propranolol a clo56 • 0 00
0 ·
• · «00 ·0« ·· 0« • 0 0 · *
0« ··«
0000 n i dinhydroch1oti d (Catapres®).
Jako diuretika, kterých se může použít v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu, se uvádějí hydrochlorthiazid, torasemid, furosemid, spironolacton a indapam id.
Činidly proti srážení destiček, kterých je možno použít v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu, jsou aspirin, clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol, abciximab, tirofiban, eptifibatid, anagrelid a ifetroban, přičemž clopidogrelu a aspirinu se dává přednost.
Činidel proti vysokému krevnímu tlaku, diuretik a činidel proti srážíivosti krevních destiček se může používat ve množstvích uvedených v americkém patentovém spise číslo 5 100889.
Jakožto činidla proti A1zheiměrově nemoci a proti demenci, vhodná pro použití s inhibitory HMG CoA reduktázy podle vynálezu, se uvádějí tacrine HCl (CognexB) a donepezil (AriceptB), inhibitory gama-sekretázy, β-sekretázy a/nebo ant-ihypertensivní činidla. Použité dávkování je uvedeno v PDR.
Činidla proti osteoporóze, vhodná pro použití s inhibitory HMG CoA reduktázy podle vynálezu, jsou parathyroid hormon nebo bisfosphonáty jako je MK-217 (alendronát) (Fosaraax8) stejně jako agonisty Ca receptoru a agonisty receptoru progestinu. Použité dávkování je uvedeno v PDR.
Případná terapeutická činidla k náhradě hormonů se aplikují v dávkách uvedených v posledním vydán PDR. Příklady takových činidel jsou selektivní modulátory receptoru estrogenu (ŠERM), jako je raloxifen, tamoxifen nebo lasoxifen.
Sloučeniny HMG CoA reduktázy podle vynálezu může být také — ·· ·· * . ·. ..
» » » · ·· ·* .** »♦» · · ** « • ··· » · · . « » · * ’ · · · » · ·»*· ·· ··· ··· ·* ··.· použito v kombinaci s následujícími účinnými látkami:
inhibitor tyrosinkinázy (světový patentový spis číslo WO 2000/ 053605);
vhodný selektivní modulátor receptoru androgenu, jako je LGD-2226 (Ligand);
výhodná antiarhytmická činidla jakožto β-blokátory včetně sotalolu a amioderomu, blokátory vápníkového kanálku včetně verapamílu, nifedipinu, amlodipinbesylátu a diltiazemu, kterých je možno použít v kombinaci s debrilátory jako je kardiostimulátor;
koenyzm Q sub. 10 (americký patentový spis číslo US 5 316765, US 4 933165, US 4 929437);
činidlo, které nadreguluje syntézu kyseliny dusičné v endotheliálních buňkách typu III (světový patentový spis číslo W0 2000/003746);
chondroprotektIvní sloučenina jako polysulfátovaný glykosaminoglykan (PSGAG), glukosamin, chondroitinsulfát (CS), kyselina hyáluronová (HA), peritosanpolysulf át (PPS) , doxycyklin nebo minocyklin, jako v EP 970694;
inhibitor cyklooxygenázy (C0X)-2 jako je celecoxib (Celebrex8) (Searle) nebo rofecoxib (VioxxR) (Merck) nebo antagonist receptoru glykoproteinu Ila/IIIb (světový patentový spis číslo W0 99/45913) a tirofiban nebo abciximab;
inhibitor reabsorpce 5-HT (světový patentový spis číslo W0 99/ 44609;
antianginální činidla, jako vasodilatátory, například isosorbiddinitrát nebo nitroglycerin;
sekretagogy růstového hormonu (americká přihláška vynálezu číslo 09/662448, podaná 14. září 2000, a číslo 60/203335, podaná 11. května 2000, a MK-677 (Merck), CP-424391 Pfitzer a Ly 444 711 (Eli Lilly;
anti-atherosklerosová činidla jako ACAT inhibitory a shora uvedené inhibitory lipoxygenázy a inhibitory fosfolipázy A-2, jako S-3013 a SB-435 495 (což jsou také protizánětlivá činidla);
»· *0
0 0 0 0 « 0 0
000 «
0 •000 0· 0
0· *0
0 0 0
0 0 ·
0*00 0 0 0 0 0
000 0· 0000 antiinfekční činidla jako jsou chinolony, například ciprofloxacin, ofloxacin a Tequin® (Brist-ol- Meyers Squibb), makrolidy jako erythroraycin aclarithromycin (BiaxinR (Abbott)) a azit-hromycin (Zithromax (Pfizer)) nebo imunosupresant (například při transplantacích), jako je například cyklosporin, mykofenolátmofeti 1 a azathioprin.
Výrazem ant ineoplast. ické činidlo se vždy míní sloučeniny, které zabraňují množení rakovinových buněk. Obecně brání antineoplastická činidla množení rakovinových buněk tím, že (1) interferují se schopností buněk replikovat DNA, nebo (2) vyvolávají apoptozi rakovinových buněk.
Příkladem antineoplastických činidel, vhodných k použití v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu, se příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, uvádějí činidla stabilizující mikrovlásečnice, jako jsou taxany, například paclitaxel (známý též jako Taxol8) docetaxel (známý též jako Taxotere8), 7-0-met.hy 1 t-hiomethy 1 pac 1 itaxel (americký patentový spisu číslo 5 646176), 3 -terc-butyl-3’-n-t-erc-buty1oxykarbony1-4-deacety1-3 -defeny1-3 -N-debenzoyl-4-O-methoxykarbony 1-pac 1 it.axel (americká přihláška vynálezu číslo USSN 60/179965, podané 3. února 2000, zvláště příklad 17) C-4 methyl karbonát, pac 1 itaxel (světový patentový spis číslo WO 94/ 14787), epothilon, jako epot-hilon A, epothilon B, epothilon C, epothilon D, desoxyepothiIon A, desoxyepothilon B, [1S[ IRx , 3Rx(E) ,7Rx , 10Sx , HRx , 12Rx , 16Sx] 1 -7 , ll-dihydroxy-8,8,10,12 16-pentamethy 1-3-[ 1-met.hy 1-2-( 2-methyl-4th i azolyl )etheny1] -4aza-17-oxabicyklot14.1.0]heptadekan-5,9-dion (světový patentový spis číslo W0 99/02514), [1S-[IRx,3Rx(Ε),7Rx,10Sx,HRx12Rx , 16Sx] ] -3-[2-[2-(aminomet.hyl-4-thiazolyl] -1-methyletheny1]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethy1-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (americká přihláška vynálezu číslo 09/506481, podané 17. února 2000, zvláště příklad 7 a 8) a jeho deriváty, mikrovlásečnicová rozrušovací činidla; alkyφφ φ φ
Φ* φφ φ φ * φ · φφ φ φ φ φ φ φ φφφ · φ φ * φ φφφφ φφ φφφ φ
φφ lační činidla; ant imetabol it.y; epidophy1lotoxin; antineoplast-ický enzym; inhibitor topoisomerázy; procarbazin; mitoxantron; platinové koordinační komplexy; modifikátory biologické odezvy; inhibitory růstu; hormonální/antihormonální terapeutická činidla; hematopoietické růstové faktory.
Jakožto další třídy antineoplastických činidel, vhodných pro použití způsobem podle vynálezu, se příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, uvádějí anthracyklinová rodina drog, vincadrogy, mitomyciny, bleomyciny, cytotoxické nukleosidy, discodermolid, pteridinová rodina drog, diyneny, inhibitory aromatázy a podophy1lotoxiny. Obzvlášt užitečnými členy takových dříve neuvedených tříd jsou například doxorubicin, carminomycin, daunorubicin, aminopterin methotrexát, methopterin, dichlormethotrexát, mitomycin C, porfiromycin, 5-fluoruracil, 6-mercaptopur in , gemcit-abin, cyt-os inarabínosid , podophyllotoxin, nebo deriváty podophy1lotoxinu, jako etoposid, etoposidfosfát nebo teniposid, melphalan, vinblastin, vincristin, leurosidin, vindesin a 1eurosin. Jakožto další vhodná antineoplastická činidla se uvádějí estramustin, cisplatín, carboplatin, cyklofosfamid, bleomycin, tamoxifen, ifosfamid, melphalan, hexamethyIme1amiη, thiotepa, cytarabin, idatrexat, trimetrexat, dakarbazin, L-asparaginaza, camptothecin, CPT-11, Topotecan, ara-C, bicalutamid, flutamid, leuprolid, deriváty pyridobenzoindolu, interferony a interleukiny.
Pokud není uveden režim dávkování pro terapeutická činidla v kombinaci se sloučninami podle vynálezu platí specifikace podle PDR.
Při provádění způsobu podle vynálezu k léčeni například hypercholesterolemie, hyper1ipidemie, hyper1ipoproteinemie, hypertriglyceridemie nebo aterosklerózy a souvisejících nemocí nebo Alzheimerovy nemoci nebo osteoporózy se používá farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I
0 0 9 90 90 0 0 0 • 09 · · · 9 0 • 999 9 · 0 9 · « ·
9 0 9 9 9 9
9009 91 919 099 00 9099 s činidly snižujícími cholesterol, osteoperózu Alzheimerovu nemoc, s činidly proti diabetů a nebo s anti hyper1ipidemickými činidly a/nebo s léčivy jiného typu spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Farmaceutický prostředek mflže být formulován s použitím pevných nebo tekutých nosičů nebo ředidel a farmaceutických aditivfl vhodných pro způsob podání, jako jsou f arinakologicky přijatelné nosiče, excipienty, pojivá a podobné látky. Prostředky se mohou podávat savcům včetně například lidí, opic a psů orální cestou, například v podobě tablet, kapslí, perel, granulí nebo prášků, nebo se mohou podávat pareterálně ve formě injektovatelných prostředků nebo se mohou podávat intranasálně nebo transdermálnimi náplastěmi. Typický pevný prostředek obsahuje přibližně 0,1 až přibližně 500 mg sloučeniny obecného vzorce I. Denní dávka pro dospělého je s výhodou v rozmezí 0,5 až 1 000 mg a mflže být podávána ve formě jednotlivých dávek jednou až čtyřikrát denně nebo také v jedné dávce za týden (5 až 1000 mg).
Obvyklé injektovatelné prostředky se získají aseptickým vnesením 250 mg sloučeniny obecného vzorce I do lékovky, asepticky vysušené vymrazením a utěsněním. K použití se obsah lékovky smísí se 2 ml fyziologické solanky, k získání injektovatelného prostředku.
Používané zkratky mají následující význam
Ph fenyl
Bn benzyl i-Bu iso-butyl
Me methyl
Et ethyl
TMS tr i methy1s i 1y1
Fmoc f 1 uoreny 1 met-hoxy karbony 1
Boc terč-butoxykarbony1
Cbz karbobenzyloxy nebo karbobenzoxy nebo benzyl61
0*0» 0 * »0 00 ·«#*·· 00 0 0 0
0 0 0 0 0« 0 0 000 0 0 40000 • · 0 0 0 0 0 0000 0« 0 0 0 0 · 0 00 0000
DIPEA
PTSH
PPh3
NMO
TPAP
DEAD
HOAc nebo AcOH
TFA
Et2 NH
NMM n-BuL i
Pd/C
Pt02
MTBE
DI voda
TEA
EDAC
HOBt nebo HOBT. H20 HOAt
PyBop činidlo
LiNCTMS)2
BIBAL
LDA
DMPU
AcCN
LiHMDS
NaHMDS
RED-AL mCPBA oxykarbony1 d i i sopropy1ethy1am i n
N-f eny1th i otetrazo1 trifeny1fosf in methylmorfolin-N-oxid tetrapropy1amoni umperruthenát d i ethy1azod i karboxy1át kyselina octová kyselina trifluoroctová diethylamin
N-methylmorfoli n n-butyl1 ithium palladium na uhlí oxid platiničitý methy1-terč-butylether deionizovaná voda tr i ethylamin
3-ethy1-3'-Cd imethylamino)propy1karbod i imidhydrochlorid (nebo 1-[(3-(dimethylamino)propy13-3ethylkarbodi imidhydrochlorid
1-hydroxybenzotri azo1 hydrát
1-hydroxy-7-azabenzotriazol benzotr i azo1-1-y1oxy-tr i s(pyrrolidi no)f os f on i um hexafluorofosfát 1ithiumbis(trimethylsilyl)amid di isobutylaluminumhydrid 1ithiumdi isoropylamid
1,3-dimet.hy 1 -3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)py r i in i d i nori acetonitri 1 i thiumbis (. tr imethy ls i ly 1 )amí d nat i umbis(t.r imethy lsi ly 1 )amid natri um b i s(2-methoxyethoxy)a1 um i numhydrid m-chlor-p-benzoová kyselina ♦ 4 • 4 • 4 *
4
444 min h nebo hr m 1
Ml g
mg mol mmo 1 mekv RT, rt. sat, saťd aq.
TLC
HPLC
LC/MS
MS nebo Mass Spec
NMR mp
Bp
4 • 4 44
4 • 4
4 • 44 44 ·
• 4
4
4 • 4 •
4444 m i nuta hod ina i tr m i 1 i 1 i tr mikrolitr gram nebo gramy mi 1 igram nebo milí gramy mol milimol mil iekv i valent.
teplota místnosti nasycený vodný chromatografie v tenké vrstvě vysoce výkonná kapalinová chromatografie vysoce výkonná kapalinová chromatografie/hraotová spektrometrie hmotová spektrometrie nukleární magnetická resonance teplota tání teplota varu
Následující příklady praktického blíže objasňují, nijak ho však neomezují jinak jsou všechny teploty ve stupních provedení vynalézá Pokud nen i uvedeno
C.
Př ik1ady proveden i vyná1ezu
Příklad 1
OH O
ONa
• · · « • · · • ·· ····
O O
Do suspenze hydridu sodného (19,20 g, 480 mmol) a diethylkarbonátu <80 ml) ve tríhrdlé baňce s kulatým dnem o obsahu 1 1 se při teplotě místnosti přidá roztok cyklopropylmethy1 ketonu (23,5 ml, 238 mmol) v diethyletheru (30 ml). Přidá se přibližně 10 % roztoku a pak se do reakční suspenze přidá 0,25 ml ethanolu. V přidávání zbývajícího ketonu se pokračuje za mírného vývoje plynu. Po přidání veškerého ketonového roztoku se stane reakce dosti exotermickou s intenzivním vývojem vodíku. Reakční směs se chladí periodicky na ledové lázni k udržení teploty mezi 35 až 50 C. Po jedné hodině vývoj plynu ustane a reakční směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí v ledové lázni, zředí se diethyletherem (200 ml) a zpracuje se IN kyselinou chlorovodíkovou s trochou ledu k nastavení hodnoty pH 3. Reakční směs se extrahuje ethyletherem (3x150 ml). Ethy1etherové extrakty se spojí, prolily ji se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a vodou (200 ml) a solankou (200 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují za sníženého tlaku za získání žlutého oleje. Olej se destiluje ve vakuu, čímž se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvého oleje, 28,5 g, 77 % teorie.
Teplota varu 94 až 96 C/1,064 kPa.
Do míchaného roztoku sloučeniny podle odstavce A (28,24 g, 181 mmol) v benzenu (128 ml) se přidá 4-f1uorbenza1dehyd (19,4 ml, 181 mmol), kyselina octová (0,31 ml, 5,4 mmol) a pi* · · · · · • · fefe* ··· ··· fefe ···· • fe
peridin (1,8 ml, 18,2 mmol). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem a azeotrop se shromáždí v Dean-Starkově odlučovači. Po 16 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se diethy1etherem (250 ml) promyje se vodným roztokem 0,5 N kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. vodou a solankou, vysuší se (síranem sodným), zfiltruje se a zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištěním bleskovou chromatografií se systémem EtOAc/hexany 1=10 se získá žádaná sloučenina v podobě světle žlutého oleje (29 g, 61 % teorie).
C
Do roztoku 1-benzosuberonu (7,35 g, 45,9 mmol) v tetrahydo rofuranu (3 ml) se při teplotě -78 C v prostředí dusíku přidá roztok 1 ithium-bis(trimethy1sily1)amidu (1 M v tetrahydrofuranu, 40,5 ml, 40,5 mmol). Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -78 C a roztok sloučeniny podle odstavce B (7,07 g, 26,95 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se přidá po kapkách. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -78 C a při teplotě 0 0 po dobu 30 minut. Reakce se ukončí přidáním kyseliny octové (8 ml) a reakční směs se vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (250 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (3x60 ml). Spojené etherové roztoky se promyjí vodou a solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují ve vakuu za získání žádané sloučeniny v podobě lehce žlutého oleje. Získaná surová sloučenina se použije v dalším stupni bez čištění.
F
Do míchaného roztoku surové sloučeniny podle odstavce C (26,9 mmol) v kyselině octové (128 ml) se přidá octan amonný (9,14 g, 118,6 mmol) a monohydrát octanu měďnatého (19,7 g, 99,7 mmol). Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí argonu přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs se vlije do směsi hydroxidu amonného (150 ml) a ledu (přibližně 300 g) a extrahuje se diethyletherem (3x100 ml). Spojené etherové extrakty se promyjí vodou a solankou, vysuší se (síranem sodným), zfilt.ru jí se a zkoncentrují se ve vakuu. Čištěním bleskovou chromatografií (2: 20'- 80-EtQAc/CH2CI2 /hexan) se získá žádaná sloučenina v podobě bílé pěny (7,7 g, 71 % teorie se zřetelm na sloučeninu podle odstavce B)F
Do míchaného roztoku sloučeniny podle odstavce D (7,7 g,
19,2 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se při teplotě 0 C • · · · • · · · v prostředí argonu přidává roztok 1 ithi uma1 um iniumhydridu <1,0 M v tetrahydrofuranu, 60 ml, 60 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi udržela pod 10 C. Po ukončeném přidávání se míchá po dobu 1,5 hodin při teplotě místnosti, načež se reakční směs ochladí na teplotu 0 C- Pečlivě se přidá voda <15 ml), 10% vodný roztok hydroxidu sodného <15 ml) a voda <15 ml). Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a zfiltruje se. Pevná látka se promyje diethyletherem a následně ethylacetátem. Spojené organické extrakty a promývací vody se promyjí vodou a solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují ve vakuu. Překrystalováním ze systému et-hylacetát/hexan se získá žádaná sloučenina v podobě bílé pevné látky (5,25 g, 76 % teorie).
Do suspenze sloučeniny podle odstavce E (5,2 g, 14,5 mmol) v dichlormethanu (40 ml), ochlazené na teplotu 0 C, se v prostředí argonu přidá při kapáním roztok bromidu fosforitého (29 ml, 29 mmol) v dichlormethanu za udržování teploty v rožne zí 0 až 10 °C. Po ukončeném přidávání se reakční směs míchá o
při teplotě 0 C po dobu jedné hodiny. Reakce se ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a reakční směs se extrahuje ethylacetátem (3x80 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou a solankou, vysuší se (síranem sodným), zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Čištěním bleskovou chromatografií (1=3, CH2CI2/hexan) se získá • · · ι • I • · · · · · žádaná sloučenina v podobě bílého prášku % teorie).
<3,85 g.
Roztok diethylfosfitu <1,50 g, 10,9 mmol) v tetrahydrofuranu <10 ml) se ochladí na teplotu -10 C v prostředí argonu a přikape se roztok bistrimethylsilylamidu sodného <1,0 M v tetrahydrof uranu , 10,7 ml, 10,7 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -10 C a pak se přidá roztok sloučeniny podle odstavce F <3,82 g, 9,05 mmol) v tetrahydrofuranu <15 ml) za udržování teploty v rozmezí přibližně -10 až 0 C. Reakční o
směs se míchá při teplotě -10 C po dobu jedné hodiny, Do reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (150 ml) a roztok se extrahuje ethylacetátem (3x100 ml). Spojené ethylacetátová extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (150 ml), vodou a solankou, vysuší se (síranem sodným), zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Čištěním bleskovou chromatografií (1:2 - EtOAc/hexan) se získá žádaná sloučenina v podobě bílé pěny (4,1 g, 94 % teorie).
F
stN
Nad plamenem vysušená 200 ml baňka s kulatým dnem se naplní sloučeninou podle odstavce G (2,062 g, 4,3 mmol), prožene se bezvodným toluenem (2x10 ml), vysuší se ve vysokém vakuu a promyje se argonem. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (15 ml) a směs se ochladí na teplotu -78 C v prostředí argonu. Do směsi se přikape roztok n-butyllithia (2,4 M v hexanech, 1,90 ml, 4,52 mmol) za udržování teploty v rozmezí přibližně -78 až -74 C. Roztok aldehydu podle příkladu 2, odstavec G (1,332 g, 5,16 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá po kapkách. Reakční směs se míchá při teplotě -78 C po dobu 40 minut., při teplotě -10 C po dobu jedné hodiny a při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Do reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (100 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2x100 ml). Spojené et-hy 1 acetátové vrstvy se promyjí vodou a solankou, vysuší se (síranem sodným), zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Čištěním bleskovou chromatografií (27:973 - EtOAc/CH2Cl2 ) se získřá žádaná sloučenina v podobě bílé pěny (804 mg, 34 % teorie).
T
Do roztoku sloučeniny podle odstavce H (804 mg, 1,38 mmol) v dichlormethanu (18 ml) se při teplotě 0 C v prostředí argonu přidá kyselina trifluoroctová (1,59 ml, 20,7 mmol). Reakční směs se míchá po dobu pěti hodin při teplotě místnosti, zředí se ethylacetátem (100 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (60 ml x 2), vodou a solankou, ·* ·<·· vysuší se (síranem sodným), zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Čištěním bleskovou chromatografií (45-55-EtOAc:hexan) se získá žádaná sloučenina v podobě bílé pěny (540 mg, 83 % teorie).
J.
sodného (1,37 ml, místnosti. Reakčni
Do roztoku sloučeniny podle odstavce I (515 mg, 1,1 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá IN vodný roztok hydroxidu 1,37 mmol) a míchá se 10 minut při teplotě směs se zkoncentruje ve vakuu a čistí se pryskyřicí SP207 (Na+ forma) za eluování systémem 3-7 H3 CM H2O. Žádané frakce se spojí a lyofilizují se, čímž se získá žádaně! sloučenina v podobě bílého prášku (506 mg, 91 % teorie). LRMS poskytuje správný molekulový iont i(M-Na+ + 2H+)= 488] pro žádanou sloučeninu.
Příklad IA
Alternativní způsob přípravy sloučeniny podle příkladu 1 odstavec H (1)
Ph
Ph
O · · · · «
Do míchaného roztoku sloučeniny podle příkladu 1 odstavec E (13,07 g, 31,0 mmol) v toluenu (300 ml) se přidá najednou 0-ethyldif enylfosf inát (8,65 ml, 40,0 mmol). Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku za použití Dean-Starkova odlučovače k odstranění přibližně 15 ml rozpouštědla. Po dvou hodinách se roztok ochladí a odpaří k téměř úplnému odstranění rozpouštědla. Zbytek se trituruje s hexany (přibližně 1OO ml), výsledné pevné podíly se shromáždí a suší se ve vakuu při teplotě 60 C, čímž se získá sloučenina podle odstavce (1) v podobě bílé pevné látky (15,25 g, 91 % teorie), teplota tání 201 až 203 °C.
<2)
Tříhrdlá jednolitrová baňka s kulatým dnem se vysuší nad plamenem, opatří se mechanickým míchadlem, balonem s náplní argonu, vakuovou výpustí a termočlánkem. Do míchané suspense sloučeniny podle odstavce Cl) (7,00 g, 12,9 mmol) v tetrahydo rofuranu (200 ml) se během 20 minut, při teplotě 0 C přidá roztok n-buty11 ithia (5,4 ml, 2,5 M v hexanech, 13,5 mmol). Získá se červeno-oranžový roztok. Po 30 minutách se kanylou přidá roztok komplexu chloridu zinečnatého a Ν,Ν,Ν , N -tetramethylendiaminu (sušeného ve vakuu dvě hodiny při teplotě 60 C) (3,42 g, 13,5 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) a míchá se 30 minut. Po 30 minutách se výsledný roztok převede kanylou do roztoku aldehydu podle příkladu 2 odstavec G <4,30 g, 16,6 mmol) v tetrahydrofuranu <20 ml) při teplotě místnosti během minut. Brzy se vytvoří světle oranžový roztok a vysráží se. Po třech hodinách se reakce ukončí přidáním solanky <50 ml) a vody (50 ml) a reakční směs extrahuje se třikrát ethylacetátem (100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. LCMS surové sloučeniny naznačuje nezreagovaný podíl sloučeniny podle odstavce (1) a směs 89/11 žádaného isomeru (E) k nežádanému ísomeru (Z).
Reakce se opakuje a spojená surová sloučenina (28 g) se čistí blekovou chromatografií na silikagelu ve dvou stejných dávkách (sloupec 120x220 mm, 1,5 1 1:99 EtOAcCH2Cl2, 2 1 1=39 EtOAc:CH2Cl2 a pak 1,5 1 3:7 EtOAc/hexany). Částečně vyčištěné směsi E/Z se spojí a znovu se čistí, čímž se získá sloučenina podle odstavce (2), (která je stejná jako sloučenina podle odstavce H příkladu 1) (99,2 % (E) isomer) v podobě krystalické pevné látky (po odpaření toluenu) o teplotě tání 146 až 147
C, 7,14 g (68 % teorie vztaženo ke sloučenině podle odstavce (1)) .
Do roztoku 4-f1uorbenza1dehydu (5 g, 40,3 mmol) a ethylisobutyrylacetátu <6,5 ml, 40,3 mmol) v benzenu (50 ml) se přidá piperidin (400 μΐ, 4,04 mmol) a kyselina octová (100 pl,
1,66 mmol). Reakční směs se udržuje po dobu 16 hodin na teplo• · · · • * 4 · «4 * • 4 · 4 • ··· · ·
4 ·
44·· ·· ··· ·
tě zpětného toku a rozdělí se mezi vodnou kyselinu chlorovodíkovou (IN, 20 ml) a ethylacetát <2x50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného <20 ml), solankou (10 ml) a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Destilací při teplotě 140 C za tlaku 39,9 kF’a se získá 9,06 g <85 % teorie) sloučeniny A v podobě žlutého oleje. ESI-LC/MS (M+H)4 =264.
B
Do roztoku 1ithiumhexamethyldisazidu (50 ml, 50 mmol) se při teplotě -78 C v prostředí dusíku přidá tetrahydrofuranový (3 ml) roztok benzosuboronu (9 g, 56,1 mmol). Teplota reakční o
směsi se během přidávání udržuje pod -78 C. Reakční směs se pak míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -78 C a pomalu se do reakční směsi přidá sloučenina podle odstavce A (9 g, 34,1 mmol ve 3 ml tetrahydrofuranu). Po ukončeném přidávání se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -74 C, nao čež se zahřeje na teplotu 0 C a míchá se 20 minut. Reakce se ukončí přidáním kyseliny octové (9 ml) a směs se vlije do roztoku chloridu amonného (20 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethyletherein (3x100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (30 ml) a solankou (30 ml) a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se stripuje dvakrát s toluenem k získání surové sloučeniny B. Surové sloučeniny B se použije přímo v následujícím kroku.
ESI-LC/MS (M+H)-4-=425 .
♦ « 4
9 » • 4
·· ··
4 » 4 4 • 9 4 · • ♦ · » « * · · 9
9 44 9944
Do roztoku surové sloučeniny podle odstavce B (12 g) ve vodné kyselině octové (100 ml) se přidá octan amonný (9,5 g,
123.2 mmol) a následně monohydrát octanu měďnatého (20,6 g, 113,9 mmol). Reakční směs se udržuje po dobu 20 hodin na teplotě zpětného toku a ochladí se na teplotu místnosti, načež se vlije do roztoku hydroxidu amonného v ledu (objemově 1=1). Vodná vrstva se extrahuje ethyletherem (3x200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (50 ml) a solankou (50 ml). Bleskovou chromatografií (10 % ethylacetát v hexanu) se získá
10.2 g (88 % teorie) sloučeniny podle odstavce C v podobě bílého prášku. ESI-LC/MS (11+11) + =404. Teplota tání 138 až 140 “c.
Do roztoku sloučeniny podle odstavce C (10 g, 24,78 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (240 ml) se při teplotě 0 C přidá 1,0 M roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (74 ml 74 mmol). Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 C, zahřeje se na teplotu místnosti a míchá se po dbou 16 hodin. Reakční směs se znova ochladí na teplotu 0 Ca reakce se ukončí pomalu přidáváním ledu, pak hydroxidu sodného * *
0« 00 ·
• ·
0 •00 000
0· 0· • 0 0 • 0 · • 0 ·
0 0
0000 <10% roztok hydroxidu sodného, 20 ml). Směs se extrahuje diethyletherem (50 ml x 2) a zfiltruje se. Filtrační koláč se promyje větším množstvím ethyletheru (10 ml) a ethylacetátu (10 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (10 ml) a solankou (10 ml) a vysuší se síranem sodným. Bleskovou chromatografií (20 % ethylacetátu v hexanu) je 6,5 g (73 % teorie) sloučeniny podle odstavce D. ESI-LC/MS <M+H)+=362. Teplota tání 170 až 171 *C.
Do roztoku sloučeniny podle odstavce D (8,5 g, 23,54 mmol) o
v bezvodém dichlormethanu (100 ml) se při teplotě 0 C pomalu přidá 1,0 N bromid fosforitý v dichlormethanu (47 ml, 47,1 mmol) při udržování teploty pod 10 C. Po ukončeném přidávání o
se reakční směs míchá jednu hodinu při teplotě 0 C, načež se vlije do studeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) za stálého míchání. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x50 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí vodou (10 ml) a slolankou (10 ml) a vysuší se síranem sodným. Bleskovou chromatografií (10% ethylacetát v hexanu) se získá 8,6 g (86 % teorie) sloučeniny podle odstavce E v podobě bílé pevné látky.
ESI-LC/MS (M+H)+=424. Teplota tání 157 až 159 “c.
• · • 4 · • 4 4· * 4 • 4 *
4 · · 4
4444
Do roztoku diethylfosfitu (785 μΐ, 6,09 mmol) v bezvodém o
tetrahydrofuranu (25 ml) se při teplotě -10 C v prostředí argonu přidá 1,0 M tetrahydrofuranový roztok natřiumhexaraethy1disazidu (6 ml, 6,09 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 30 o
minut při teplotě -10 C. Roztok sloučeniny podle odstavce E (2,15 g, 5,08 mmol) v tetrahydrofuranu se přidá do reakční o
směsi za udržování teploty na -10 C. Po ukončeném přidávání se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny a reakce se ukončí přidáním vody (20 ml). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x30 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí roztokem IN kyseliny chlorovodíkové (5 ml). Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Bleskovou chromatografií (20% až 30 % ethylacetátu v hexanu) se získá 2,29 g (94 % teorie) sloučeniny podle odstavce F v podobě bílé pevné látky.
ESI-LC/MS (M+H)+=482. Teplota tání 102 až 105 °C.
V pícce vysušená tříhrdlá jednolitrová baňka opatřená čidlem teploty, 125-ml kapací nálevkou s konstantním tlakem a přepážkou se naplní suchým dichlormethanem (300 ml) a suchým dimethylsulfoxidem (20,9 ml, 0,2944 mol, 2,5 ekv.) v prostředí argonu a ochladí se na teplotu -7 C. Injekční stříkačkou se přikape čistý oxalylchlorid (13,6 ml, 0,156 mol, 1,32 ekv.) o
během 15 minut (teplota se sníží na -66 C) a směs se míchá dalších 15 minut. Z kapací nálevky se v průběhu 30 minut přikape roztok výchozího terc-butylesteru alkohol 2-[(4R,6S)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethy1-1,3-dioxan-4-y11 octové kyseliny (30,66 g, 0,1178 mol, 1 ekv.) v suchém dichlormethanu (80 ml) (teplota se sníží na -68 C). Výsledná bílá směs 'se míchá 70 o
minut při teplotě -76 C, načež s z kapací nálevky přikape během 35 minut triethylamin (82 ml, 0,5889 mol, 5 ekv.) (teplota ·· • ♦ ♦ · · 'ϊ**' ·© *· • · · > «·· · ···· ·♦ · ·· ·· • · · ·· · ··· ·♦· ·· ···· se zvýší na -65 C) a světle žlutá směs se míchá ^ntenzivně při teplotě -76 °C. TLC (Si02 20¾ Et0Ac/CH2Cl2, Rf=O,52). Po minutách se chladicí lázeň odstaví a reakce se ukočí pomalým přidáním postupně 20¾ studeného vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného (35 ml) a studené vody (300 ml) a o
směs se míchá 15 minut (teplota vzroste na -7 C). Vlije se do dvoulitrové dělicí nálevky a extrahuje se hexany (500 ml). Organický extrakt se promyje studeným 10¾ vodným roztokem dlhydrogenf osf orečnanu draselného (3x300 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (300 ml), vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje ve vakuu za získání žlutého oleje. Čištěním bleskovou chromatografií (sloupec 100 mm x 200 mm) za použití systému 35=65 ethylacetát/hexan) se získá žádaná sloučenina v podobě bílé pevné látky (22,2 g 0,0859 mol, 73 ¾ teorie).
HW (CDC1,) δ 1,267-^465 (m, 16H)( ηΓ w AA?290·2'464 tm' 2H)' 4'314 Ά
Hz, 2H), 9,555 (d, J=l,3 Hz, 1H).
Do ochlazeného (-78 C) roztoku sloučeniny podle odstavce
F (2,02 g, 4,19 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) se v prostředí argonu přidá pomalu 2,5 M tetrahydrofuranový roztok n-butyllithia (2,1 ml) během 40 minut. Teplota se během
Φ · Φ· φ ♦ ♦ φ φ φφ φ • φ φ φ • φφφ φ φ • .· · φφφφ φφ φφφ · • Φ Φφ * φ φ φ φ φ φφφ ♦ ♦ φ φφ φφφφ přísady udržuje pod -75 C. Po ukončení přísady se směs míchá dalších 40 minut, při teplotě -78 C. Roztok sloučeniny podle odstavce G ¢2,2 g, 8,52 mmol) v tetrahydrofuranu se v prostředí argonu přidá kanylou do fosfonátové směsi při teplotě -78 o
C. Po ukončení přísady se směs míchá po dobu jedné hodiny při o o teplotě -78 C. Reakční směs se ohřeje na teplotu -10 C, míchá se jednu hodinu, pak další hodinu při teplotě místnosti. Směs se ochladí nasyceným roztokem chloridu amonného <5 ml) a extrahuje se ethylacetátem (60 ml x3). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (10 ml) a solankou (10 ml), vysuší se síFiltrát se zkoncentruje ve vakuu, použití systému 10 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 1,48 g (68 % teorie) sloučeniny podle odstavce H v podobě bílé pevné látky. ESI-LC/MS (M+H)+=586. Teplota tání 148 až 149 °C.
raném sodným a zfiltrují se. Bleskovou chromatografií za
Do ochlazeného (0 C) roztoku sloučeniny podle odstavce H (500 mg, 0,854 mmol) v bezvodém dichlormethanu (12 ml) v prostředí argonu se pomalu přidá kyselina trifluoroctová (987 ml, 12,82 mmol). Po ukončeném přidávání se reakční směs míchá 10 minut při teplotě 0 Ca tři hodiny při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Do reakční směsi se přidá fosfátový roztok (pH 7,5, 12 ml) a extrahuje se dichlormethanem (2x20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (10 ml), vysuší se síranem sodným a zfiltrují se. Rozpoutědlo se odstraní ve vakuu. Bleskovou chromatografií na silikagelu za použití systému 30% až 50% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 331 mg (80 % teorie) sloučeniny podle odstavce I v podobě bílého prášku.
ESI-LC/MS (M+H)+=588. Teplota tání 199 až 200 °C.
J «*
Do roztoku sloučeniny podle odstavce I (316 mg, 0,671 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (6 ml) se při teplotě místnosti přidá vodný roztok hydroxidu sodného (1M roztok hydroxidu sodného, 839 μΐ, 0,839 mmol). Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek vyjme se do vody (5 ml). Roztok se chromatografuje na pryskyřici SP-207 za použití vody jako elučního činidla a následně 25% až 40% roztoku acetonitrilu ve vodě. Žádaná sloučenina se stripuje, rozpustí se znovu ve vodě a lyofilizuje se, čímž se získá žádaný sloučenina (308 mg, 94% teorie) v podobě bílé pevné látky. ESI-LC/MS (M+H)-=490. ESI-MS (M+H)+=490.
NMR (DMS0-D6; 400mHz) δ 0,97-1,01 (m, 1H) , 1,24-1,46 (m, 7H), 1,73-1,78 (m, 1H), 1,93-2,05 (m, 5H) , 2,49-2,52 (m, 2H) , 3,40-3,53 (m, 2H), 4,03-4,08 (m, 1H), 5,34 (dd,
1H, J - 5,72, 10,56 Hz), 6,29 (d, 1H, J16,24 Hz),
7,21-7,19 (m, 5H), 7,32-7,42 (m, 2H), 7,71 (d, 1H, J 7,48Hz);
13C NMR (DMSO-D6, 400mHz) δ 175,6, 162,5, 161,3, 160,1,
154,2, 147,8, 140,5, 138,8, 134,5, 130,7, 130,5, 129,6,
128,5, 128,1, 126,3, 115,1, 114,9, 68,2, 66,6, 43,7,
43,3, 38,4, 32,3, 30,6, 30,1, 26,4, 24,8, 22,8, 22,7.
«♦ ·· » ♦ » · · • · · » ··♦ .
• ,· ··*· ♦» · ·» ·« • ♦ · • · · • « * · • · · ·· ·»··
Analýza pro C30H32 NO-iFNa vypočteno: c 68,14 H nalezeno: 67,79 . 0,9 H20 6,44 N 5,97
2,65
2,51
F 3,59 3,86
Na 4,35 4,83
Příklad 2A
Alternativní zpflsob přípravy sloučeniny podle příkladu 2 odstavec H
HCI)
Do míchaného roztoku sloučeniny podle příkladu 2, odstavec E <3,34 g, 7,9 mmol) v toluenu <40 ml) se přidá majednou 0-ethyIdifenylfosfinát (2,65 g, 11,5 mmol). Reakční směs se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku, ochladí se na teplotu místnosti. Bílá sraženina se odfiltruje a promyje se heptanem. Zbytek se suší přes noc ve vakuu čímž se získá žádaná sloučenina v podobě bílé pevné látky 4,3 g (99 % teorie). Teplota tání 264 až 265 C.
H<2)
·* » • W · t 99
9 9 9 * 999 9 9 • '9 9
9999 99 999 • 9 99 • 9 9
9 9
9 9 9
9 9
9999
Do sloučeniny podle odstavce HCL) (109 mg, 0,2 mjnol) ve 25 ml dvouhrdlé baňce s kulatým dnem (vysušené plamenem a opatřené balonem naplněným argonem, vakuovým odtahem a temočlánkem) se přidá 0,5 ml DMPU (destilovaného přes hydrid vápníku za sníženého tlaku, uloženého se 4A molekulovými síty). Výsledná suspenze se zahřívá za míchání až do získání čirého roztoku, který se zředí tetrahydrofuranem (1,5 ml). Reakční směs se evakuuje, propláchne se třikrát argonem a ochladí se na teplo4» tu -78 C- Do ochlazené reakční směsi se přikape 0,42 ml 0,5 M roztoku LDA v tetrahydrofuranu1 (0,21 mmol). Vytvoří se tříslově zbarvený roztok. Míchá se po dobu 30 minut při teplotě o
-78 C, přikape se injekční stříkačkou aldehyd podle příkladu 2, odstavec 6 (67 mg, 0,26 mmol) v tetrahydrofuranu (0,5 ml). Po přísadě se výsledný žlutý roztok míchá 30 minut při teplotě -78 C, pak jednu hodinu při teplotě 0 C před ukončením rekce vodným roztokem chloridu amonného. Reakčmí směs se extrahuje třikrát, ethylacetátem (10 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou a solankou, suší se bezvodým síranem sodným a odpaří se. Surová sloučenina se podrobí bleskové chromatograf i i na silikagelu se systémem 5% EtAOc/hexany jako elučním činidlem. Žádané podíly se shromáždí a zkoncentrují se, shromážděný zbytek se suší přes noc ve vakuu, čímž se získá sloučenina podle odstavce H(2) v podobě bílé pěny 80 mg (68 % teor i e).
1 Zásobní roztok 0,5 M LDA v tetrahydrofuranu se připraví z diisopropylaminu (předešti 1ováného, Aldrich) a 2,5 M buityllithia v hexanu (Aldrich) s následnou obvyklým zpracováním a o
uskladní se při teplotě -20 C.
Příklad 3
o i
Φ φφ
Φφ φφ • · Φ 9 • » · • ΦΦΦ * .· • ΦΦΦ φφ • Φ
Φ · • ·
Φ · ·
Φ ·
Φ·
*·
Φ
Φ >
ΦΦΦ Φ
Do roztoku sloučeniny pode příkladu 2, odstavec H (500 mg, 0,854 mmol) ve směsi methanolu a ethanolu (10 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (100 mg) a propláchne se vodíkem. Reakční směs se míchá dvě hodiny v prostředí vodíku za tlaku 379,5 kPa. Po ukončení reakce se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 500 mg (99 % teorie) žádané sloučeniny v podobě bílé pěny. ESI-LC/MS (M+H)+=588.
Do ochlazeného (0 C) roztoku sloučeniny podle odstavce A (450 mg, 0,766 mmol) v bezvodém dichlormethanu (9 ml) v prostředí argonu se pomalu přidá kyselina trifiuoroctová (886 ml,
12,5 mmol). Po ukončeném přidávání se směs míchá 10 minut při o
teplotě 0 C a 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Reakce se ukončí fosfátovým roz82 φ
·« • · · 4 • · · • ··· · • · • ΦΦΦ Φ·' • Φ φ • φφφ ·· φ>
φ
ΦΦ • · • 0 • 4 • · ΦΦΦΦ tokem (hodnota ρΗ 7,5, 12 ml) a extrahuje se dichlormethanem (2x20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (nasyceným roztokem chloridu sodného, 10 ml), vysuší se síranem sodným a zfiltrují se. Rozpoutědlo se odstraní ve vakuu. Bleskovou chromatografií na silikagelu za použitím systému 30 % až 50 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 330 mg (91% teorie) sloučeniny podle odstavce B v podobě bílého prášku. ESI-LC/MS (M+H)+=474. Teplota tání 253 až 254 “c.
Do roztoku sloučeniny podle odstavce B (330 mg, 0,698 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (8 ml) se při teplotě místnosti přidá vodný roztok hydroxidu sodného (IN roztok hydroxidu sodného, 872 pl, 0,872 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se vyjme do vody (5 ml). Roztok se podrobí chromatografi i na pryskyřici SP-207 zapoužití vody jako elučního činidla a následně 20% až 40% roztoku acetonitrilu ve vodě. Získá se 315 mg (92 % teorie) sloučeniny podle odstavce C v podobě bílého lyofilizátu. Pryskyřice SP-207 se předem promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a vodou (200 ml).
ESI-LC/MS (M+H) *>=492, ESI-MS (M+H) + = 492;
XH NMR (DMS0-D6; 400τηΗζ) δ 1,05-1,09 (ra, 1H) (m, 8H), 1,35-1,44 (m, 2H) , 1,70-1,78 (m, 1H)
1,23-1,29
1,90-1,98 (τη, 6Η) , 2,25-2,35 (tn, 1Η) , 2.45-2,55 (m, 1Η) , 3,.36-3,40 (m, 1Η) , 3,62-3,65 (m, 1Η,) , 4,70 (s, 1Η) , 7.25-7,41*· (m,
7Η) , 7,67 (d, 1Η, J = 7.48Hz);
13C NMR (DMSO-D6, 400τηΗζ) δ 175,8, 162,4, 160,6, 160,0,
155,0, 146,8, 141,0, 140,3, 138,9, 134,.7, 131,2, 130,9,
129,5, 128,8, 128,3, 126,3, 68,6, 65,6, 44,7, 44,3, 40.0, 32,6, 31,1, 30,6, 26,3, 22,2.
Způsobem podle příkladu 1 až 3 se připraví následující sloučeniny :
Příklad 4 až 18
Př í k1ad 5
Y OH kde má Y následně uvedený význam
Příklad 4
Přiklad 7
Příklad 8
Příklad 6
Příklad 9
,0
VS/*
• ·
Příklad 10 Příklad 11 Přiklad 12
Příklad 13
Příklad 14
Příklad 15
Příklad 16 Příklad 17 Příklad 18
• · • · · · · I
Příklad 21
Příklad 19
Příklad 20
Příklad 22
Příklad 23
Příklad 25
Příklad 27
Příklad 28
Příklad 29
Příklad 30
86.*-. .**.
Příklad 31
Příklad 32
Přiklad 33
Všechny sloučeniny podle příkladů 1 až 34 se mohou pře vést na odpovídající laktony a/nebo jejich soli.
Příklady 35 až 38 objasňuje schéma 6.
Příklad 35
Příprava pyridinaldehydu obecného vzorce 18 (schéma 6)
o
Do směsi 4-f1uorbenzaldehydu (935,8 g, 7,54 mol) a methylísobutyrylacetátu (1087 g, 7,54 mol) se přidá piperidin (64,2 g, 0,75 mol) a následně kyselina octová <22,6 g, 0,38 mol). Směs se ohřevem udržuje přibližně 2 hodiny na teplotě 80 až 85 C. Přidá se 16 litrů <4x4 1) toluenu a smísí se s reakřní o
směsí. Toluen se odstraní na rotační odparce (50 až 65 C 2,666 až 11,997 kPa) a zůstane žlutý olej. Žlutý olej se rozpustí v 5 1 MTBE a promyje se postupně 1x3 1 kyseliny chlorovodíkové, 1x3 1 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 1x3 1 deštilovaé vody. MTBE se odpaří. Přidá se 1,5 1 MTBE a směs se odpaří k odstranění vody, čímž se získá 1780 g (88 % teorie) žádané sloučeniny v podobě žlutého oleje.
B
Do 7,35 1 NaHMDS (7,35 mol, 1,05 ekv.) se v prostředí dusíku (ochlazeného na teplotu -72 až -65 C) přidá tetrahydrofuranový (6 1) roztok 1-benzosuboronu (1177 g, 7,35 mol, 1,05 o
ekv.). Během přísady se teplota udržuje pod -50 C. Reakční o
směs se míchá jednu hodinu při teplotě -72 až -65 Ca pomalu se přidá roztok sloučeniny podle odstavce A (1751,5 g, 7,0 mol, v 61 tetrahydrofuranu), přičemž se teplota udržuje pod
-50 C. Po ukončeném přidáváni se reakční směs míchá dvě až ·· ·· • · · tri hodiny při tepote -72 až -65 C. Reakce se ukončí přidáním kyseliny octové <1,4 1) při tepotě -72 až -50 C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se nasycený roztok chloridu amonného (15 1) plus 7 1 deionizované vody a směs se míchá 5 až 10 minut. Vodná vrstva se extrahuje 1x8 1 MTBE. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2x9 1) a solankou (1x9 1) a usuší se. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá surová sloučenina podle odstavce B (3,08 kg), které se použije přímo v následujícím kroku.
Do roztoku surové sloučeniny podle odstavce B (3078 g) ve vodné kyselině octové (16 1) se přidá octan amonný (1446 g) a monohydrát octanu měňatého (1859 g). Reakční směs se udržuje 12 až 15 hodin na teplotě zpětného toku 120 až 124 C. Odpaří se přibližně 90 % kyseliny octové, čímž vznikne zelená suspenze, která se pak smísí se 14 1 MTBE.
Výsledný roztok se zfiltruje přes cellit (177 g cellitu v nálevce VxH 177,8 x 203,2 mm) a filtrační koláč se promyje 16 1 MTB. Organická fáze s promyje
2x9 1 deionizované vody, hodnota pH 4,2,
2x3 1 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, hodnota pH 6.4,
1x9 1 vody, hodnota pH 6,0.
Rozpouštědlo s odpaří, čímž se získá černý olej <2883 g)Přidá se 2,5 1 methanolu a směs se míchá přibližně dvě až tři
89.
hodiny. Produkt se zfiltruje a promyje se 2 1 studeného methao o nolu (-10 až 0 C). Produkt se suší při teplotě 40 až 50 C za tlaku přibližně 67,564 kPa, čímž se získá žádaná sloučenina v podobě špinavě bílé pevné látky 793 g (27 teorie).
HPLC AP=97,8.
Do baňky o obsahu 500 ml s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem a vstupem dusíku se vnese sloučenina obecného vzorce podle odstavce C (schéma 6) (50,0 g, 128,4 mmol) a toluen (170 ml). Směs se míchá při teplotě 20 až 25 C až do získání čirého roztoku. Přidá se 65¾ roztok Red-Al v toluenu (57,8 ml, 192,6 mmol) a reakční směs se udržuje na teplotě 80 o
C až do ukončení podle HPLC. Reakční směs se ochladí na tepo lotu přibližně 20 C a reakce se ukončí vlitím do studené (O až 5 C) 20¾ kyseliny chlorovodíkové (495 ml). Fáze se oddělí a zbylá toluenová fáze se vyhodí. Hodnota pH vodné fáze se nastaví na <0 až 4 až 5 IN roztokem hydroxidu sodného. Přidá se ethylacetát (500 ml) a pokračuje nastavení hodnoty pH na 7 až
8. Oddělí se dvě fáze. Vodná fáze se extrahuje přidaným ethylacetátem (2x500 ml). Kombinovaný roztok, obohacený ethylacetátem, se promyje vodou (3x250 ml) a zkoncentruje se za sníženého tlaku na přibližně 465 ml. Tento roztok se přenese do dalšího oxidačního kroku.
Roztok obohacený ethylacetátem z předchozího kroku se
,’.
4 4 « 4*4 4
444 vnese do jednolitrové tríhrdlé baňky opatřené mechanjckým míchadlem, regulátorem teploty a kapací nálevkou a ochladí se na o
teplotu v rozmezí 0 až 5 C. Do suspenze se přidá bromid draselný (1,53 g, 12,8 mmol a 2,2,6,6-tetramethy1-1-piperidiny1oxy) (TEMPO) (0,20 g,l,28 mmol). Hodnota pH roztoku chlornanu sodného (212,1 ml) se nastaví na přibližně 9,1 a roztok se o
přidává do suspenze za udržování teploty v rozmezí O až 5 C.
o
V míchání se pokračuje při teplotě v rozmezí 0 až 5 C až do ukončení reakce podle chromatografie HPLC. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2x200 ml). Spojené bohaté organické fáze se promyjí 1=1 roztokem nasyceného thiosulfátu sodného (75 ml) a vody (75 ml) a organické fáze se promyje IN roztokem hydroxidu sodného (250 ml). Bohatá organická fáze se promyje vodou <250 ml) a zkoncentruje se na objem přibližně 100 ml za sníženého tlaku. Přidá se isopropanol (400 ml) a výsledná směs o
se udržuje na teplotě (80 až 85 C) zpětného toku. Roztok se destiluje na objem přibližně 250 ml. Přidá se voda (50 ml) a krystalická suspenze se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 70 až 80 C, ochladí na teplotu 20 až 25 C během alespoň jedo né hodiny. Suspenze se udržuje na teplotě 20 až 25 C alespoň po dobu jedné hodiny před odfiltrováním pevné látky na BuchneO rově nálevce. Filtrační koláč se promyje studeným <0 C) systémem IPA/voda (4=1) <2x 50 ml) a usuší se na konstantní hmotnost při teplotě 40 C, čímž se získá 41,5 g, (90 teorie) žádaného aldehydu v podobě krastalické pevné látky.
Příklad 36 (16) (schéma 6)
91.-*.
Příprava sulfidu obecného vzorce 15
(15) (schéma 6)
Do baňky o obsahu 250 ml se vnese alkohol Kaneka obecného vzorce 12 (schéma 6) (10,0 g, 38,41 mmol), methylenchlorid (100 ml) a triethylamin (11,75 ml, 84,51 mmol) a směs se ochladí se na teplotu -30 C. Injekční stříkačkou se přidá triflikanhydrid (7,11 ml, 42,25 mmol) během přibližně 15 minut tak, aby teplota se udržela v rozmezí -35 až -25 C. Reakční směs se míchá přibližně 30 minut při teplotě -30 C a chromatografií TLC se sleduje vymizení alkoholu Kaneka. Do triflátového roztoku se přidá suspenze 1-feny1-ΙΗ-tetrazol-5-thiolu (7,19 g, 40,34 mmol) v methylenchloridu (50 ml). Po ukončení reakce se přidá voda (100 ml) a směs se míchá přibližně 5 minut. Fáze se oddělí a vodná fáze se vyhodí. Bohatá organická fáze se promývá po dobu přibližně 5 minut vodou (100 ml) a fáze se oddělí- Bohatá organická fáze se po dobu přibližně 15 minut promývá nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a fáze se oddělí. Bohatá organická fáze se zkoncentruje na objem přibližně 50 ml. Roztok se použije v dalším kroku k další transformaci.
Příprava sulfonu obecného vzorce 16
Do sulfidového roztoku podle odstavce A z předchozího kroku se přidá IPA <150 ml). Roztok se ochladí na teplotu Během přibližně 15 minut se do sulfidoroztok amon i umheptamolybdáttetrahydrát 30% peroxidu vodíku, při udržování tep0 až 5 C. Přeměna sulfidu na sulfon se hodin chromatografií HPLC. Po ukončení reakce se methylenchlorid oddestiluje. Teplota v nádobě se uo
C. Krystalická suspenze se destiluje na objem ml v přítomnosti IPA a výsledná suspenze se mídobu jedné hodiny při teplotě 20 až 22 C. Pevná látka se odfiltruje za vakua, filtrační koláč se promyje systémem IPA/voda (4=1, 25 ml) a suší se ve vakuu při teplotě o
C na konstantní hmotnost 12,8 g (74 % teorie) žádaného sulfonu v podobě krystalické pevné látky.
Příklad 37
Příprava olefinu obecného vzorce 19 v rozmezí 0 až 5 C . vého roztoku přidá (4,75 g, 3,84 mmol) v loty roztoku v rozmezí sleduje přibližně 24 držuje pod 25 při bližně 230 chá alespoň po
Tříhrdlá baňka o obsahu 250 ml, propláchnutá dusíkem, se naplní derivátem pyridinu obecného vzorce 18 podle příkladu 35 (5,0 g, 13,9 mmol), sulfonem obecného vzorce 16 podle příkladu 36 <6,92 g, 15,3 mmol) a tetrahydrofuranem (75 ml). Míchaný roztok se ochladí na teplotu v rozmezí -74 až -78 C. Pomalu se přidává roztok 1ithiumbis(trlmethy1 ilylamid)u <15,3 ml, 15,3 mmol) v tetrahydrofuranu za udržování teploty v roz93 • · ·· · • · • · · · · · mezí -70 až -78 C. Po ukončeném přidávání zásady §e reakční směs ohřeje během přibližně 15 minut, na přibližně -45 C. Reo akce míchané reakční směsi se ukončí při teplotě -70 C pomalým přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (7,5 ml) a vody (38 ml) zahřeje na teplotu
Lázeň suchého ledu se odstaví a roztok se o
až 25 C z reakční směsi. Přidá se ethylacetát (50 ml), směs se míchá a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x38 ml), solankou (25 ml) a zkoncentruje se na objem 50 ml. Přidá se acetonitril (50 ml) a roztok se zkoncentruje na objem 50 ml. Tento postup se opakuje. Do horkého roztoku (60 e
až 70 C) se pomalu přidává voda (přibližně 5 až 6 ml) až do zakalení- Řídká suspenze se udržuje 30 minut na vysoké teplotě, pak se několik hodin chladí za míchání. Produkt se odfiltruje, koláč se promyje směsí 5:1 acetonitrilu a vody a usuší se za získání 7,5 g (91 % teorie) bílé krystalické látky.
žádané sloučeniny v podobě
Příklad 38
Příprava konečné sloučeniny jako argininové soli obecného vzorce Ib9
Do třílitrové baňky s kulatým dnem opatřené mechanickým míchadlem, teploměrem a přepážkou se vnese transolefin obecného vzorce 19 podle příkladu 37 (92,0 g, 157 mmol) a tetrahydrofuran (600 ml) při teplotě okolí- Za míchání se přidá do výsledného čirého žlutého roztoku 6N kyslina chlorovodíková (vodná, 74,6 ml, 447 mmol) při teplotě okolí za vytvoření sloučeniny obecného vzorce 20
Reakční směs se míchá 5 až 6 hodin, přidá se 2N vodný roztoku hydroxidu sodného (389 ml, 777 mmol) za vzniku světle žluté suspenze. V míchání se pokračuje při teplotě okolí až do ukončení reakce (zmýdelnění sloučeniny obecného vzorce 20) podle průběžného sledování chromatografií HPLC. Tetrahydrofuran o
se odpaří na rotační odparce při teplotě přibližně 45 C. Bílá suspenze se zředí 1000 ml vody a extrahuje se methy1-terc-butyletherem (MTBE) (2x230 ml). Po oddělení vrstvy MTBE se vodná vrstva obsahující sloučeninu obecného vzorce 21
převede do pěti litrové baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým míchadlem, teploměrem a přapáškou. Při udržování teploty <25 C se přidává do vodné vrstvy IN vodná kyselina chlorovodíková až do dosažení hodnoty pH 6,94. Pak se do vodné vrstvy přidá 330 ml ethylacetátu s dalším přidáváním IN kyseliny chlorovodíkové až do hodnoty pH 2,82. Po oddělení a uchování ethylacetátové vrstvy se vodná vrstva extrahuje ethylacetátem (3x300 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy obsahující kyselinu obecného vzorce Ib8 podle vynálezu
(Ib8 ) (schéma 6) se promyjí 50% solankou (265 ml), solankou (427 ml), oddělí se a smísí se se suspenzí L-argininu (27,4 g, 157 mmol) ve směsi ethanolu (276 ml) a vody (138 ml). Směs se odpaří k suchu za sníženého tlaku a při teplotě v rozmezí přibližně 45 až 50 C. Do výsledné bílé pevné látky se přidá ethylacetát (450 ml), ethanol (316 ml) a voda (145 ml) a bílé suspenze se ohřeje na o
teplotu 50 C. Přidá se další voda (36,7 ml) k rozpuštění všech pevných látek při teplotě 56 C a do horkého roztoku se přidá 1720 ml ethylacetátu k zahájení krystalizace. Bílá suso penze se míchá 1,5 hodiny při teplotě 50 C a 13 hodin při teplotě místnosti. Po odfiltrování se krystalická pevná látka promyje 143 ml směsi ethylacetátu (200 ml) ethanolu (12 ml) a vody (6 ml) a suší se ve vakuu 24 hodin při teplotě v rozmezí
O V až 50 C. Žádaná sloučenina se získá jako bílá pevná látka ve množství 78,9 g (75,7 % teorie). íal25D—*23,0 (C 0,31, CH3CN=H20, objemově 1=1).
1H NMR (CD3OD) : δ 7,74 (dd, J=2,5 Hz, J'=l,0 Hz, IH) , 7,41 (dt, J=7,0 Hz, J'=6,l Hz, IH), 7,37 (dt, J=7,3 Hz, J'=lz4 Hz, IH), 7,27 (d, J=7,2 Hz, IH), 7,22 (dd, J=15,4 Hz, J'=7,0Hz, 2H), 7,20 (d, J=7,0 Hz, 2H) , 6,45 (d, J-16,5 Hz, IH), 5,43 (dd, J=16,5 Hz, J'=6,5 Hz, IH), 4,24 (q,
J=6,5 Hz, IH), 3,79 (m, IH), 3,55-3,50 (m, 2H), 3,23 (m,
2H), 2,62 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,31-2,21 (m, 2H) , 2,16 (t,
J=6,8 Hz, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,87 (q, J=7,0 Hz, 2H) , 1,74 (m, 2H), 1,57 (m, IH), 1,34 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,31 (m, ···· ·· ·. · * • * · 4 4 · · • · 4 · · · · + 9 v • · · 4 · · • 44 4 4 4 ··· ··· · » 13C NMR (CD3OD) : δ 180,1/ 174,7, 164,5; 163,1; 162,5/ 158,7; 157,8; 149,1; 141}9, 141,0; 140,8; 136,4; 132>6; 132,3; 131,6; 130,5, 130jl’, 129,7;129,2; 127,6; 126,6; 116,3; 116;0> 71,5; 68,0; 55,6; 45,0; 41,9;34,2; 33,1, 32,2; 29,6; 27,7; 25,8; 22,5.
MS: calc'd for C36H46FN5O6 (M+ + H) 490 a. 175, found
490 and 175.
IR (KBr): 3341, 3200, 3070, 2960, 2934, 2860, 1670,
1629, 1602, 1580, 1509, 1465, 1450, 1397, 1357, 1221, 842, 766, 740 cm1.
Anal. Calc'd for C36H46FN5O6: C, 65,14, H, 6,98, N, 10,55. Found C, 65,15, H, 6,97, N, 10,53.
Průmyslová využitelnost
Inhibitory enzymu 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A reduktáza jakožto hypocholesterolemická a hypolipidemická činidla pro výrobu farmaceutických prostředků ke snižování hladiny cholesterolu v krevním séru a pro úpravy hladiny lipidů v krevním séru.
JUDnPeířKa(en8(.
advokát «pn.! p/Mft ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VSu.u-λα iŽfevSNV SMOffČÍK KALÉNSKÝ A PARTKŘÍ 120 00 Praha Hálkova i Česká republika
ZOOZ -1 Jí 7

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce I z
    *4 (I) kde znamená
    Z skupinu obecného vzorce
    O nebo 1,
    O, 1, 2, 3 nebo 4, y O, 1, 2, 3 nebo 4, za podmínky, že alespoň jeden z indexů x a y neznamená nulu, a popřípadě jeden nebo několik atomů uhlíku skupiny <CH2>x a/nebo <CH2 )y může vytvářet tříčlennou až sedmičlennou spirocyklickou skupinu.
    R1 a R2 na sobě nezávisle skupinu alkylovou, arylalkylovou, • · · · · • · • 0· · ·· cykloa1kylovou, alkenylovou, cykloalkenylovou, arylovou, heteroarylovou nebo cyk1oheteroa1ky1ovou,
    R3 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
    R4 atom vodíku, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, hydroxylovou, alkylovou, alkoxyskupinu, alkanoylaminoskupinu, aroylaminoskupinu nebo kyanoskupinu,
    R7 atom vodíku nebo skupinu nižší alkylovou,
    - - - jednoduchou nebo dvojnou vazbu (která může být cis nebo trans a její farmaceuticky přijatelné soli, přičemž když R3 znamená atom vodíku, její estery, její prodrogové estery a její všechny stereoizomery.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde -_- znamená dvojnou vazbu, která je trans.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R2 skupinu alkylovou, cykloalkýlovou nebo arylovou,
    R4 atom vodíku, n nulu x 3, y nulu a
    - - - dvojnou vazbu trans, ve formě volné kyseliny nebo soli s alkalickým kovem, s kovem alkalické zeminy nebo s aminokyselinou.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená
    R1 4-f luorf eny lovou , 4-f luor-3-methylf eny lovou nebo 3,5-dimet99 hylfenylovou skupinu, a R2 skupinu isopropylovou, terc-butylo vou nebo cyklopropylovou.
  5. 5.
    Sloučenina kde znamená
    R5 a R6 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu nebo al kýlovou skupinu,
    R2 skupinu alkylovou nebo cykloalkylovou, nebo její sfll s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zemi ny nebo s aminokyselinou nebo adiční sfll s kyselinou přes py ridin odpovídá jícího 6 laktonu.
    100 _ ·♦ ·· • » * · • « · kde znamená R3 atom vodíku. nebo její sůl s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo s aminokyselinou nebo jinou farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její vnitřní lakton ve formě soli vápenaté, soli sodné nebo argininové soli.
    7.
    Sloučenina obecného vzorce kde znamená R3 atom vodíku, nebo její sůl s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo s aminokyselinou nebo její vnitřní lakton ve formě soli vápenaté, soli sodné nebo arginlnové sol 1.
    8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    9. Farmaceutický prostředek, vyznačuj'ící se t í m , že obsahuje inhibitor HMG CoA reduktázy podle nároku 1 a jedno nebo několik hypoli píděmických činidel nebo činidel
    101 4 Φ
    Φ Φ
    ΦΦ ·· » φ φ snižujících lipid nebo lipidickýcb činidel nebo činidel upravujících lipid, a/nebo jedno nebo několik jiných typů terapeutických činidel, jako jsou například činidla antidiabetická, proti obezitě, proti hypertenzi, inhibitory agregace krevních destiček, činidla proti demencí, proti Alzheimerove nemoci, proti osteoporóze, a/nebo terapeutická činidla nahrazující hormony, a/nebo jiná kardiovaskulární činidla včetně činidel proti angíně, proti arytmii, proti ateroskleróze, protizánětlivých, protidestičkových, protiartritických, proti selhání srdce, dále jako jsou činidla prot. i rakov i nová , proti infekční , nahrazující hormony, růstové hormonální sekretagogy, selektivní androgenové receptorové modulátory a/nebo činidla upravující imunitu.
    10. Kombinovaný farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že používané hypolipidemické činidlo nebo činidlo snižující lipid nebo jiné lipidické činidlo nebo činidlo upravující lipid, nebo antiaterosklerotické činidlo zahrnuje jeden, dva, tří několik čímidel ze souboru zahrnujícího MTP inhibitory, inhibitory HMG CoA reduktázy, inhibitory skvalensyntetázy, derriváty fibrové kyseliny, PPAR a agonisty, PPAR «/gama agonisty s dvojím účinkem, PPAR inhibitory lipoxygenázy, irthibiinhibitory kotransporteru systému ileal Na+/žlučová kyselina, nadregulátory LDL receptorové aktivity, inhibitory cho1 estery1esterového transferového proteinu, sekvestranty kyseliny žlučové a/nebo kyseliny nikotinové a jejich deriváty, inhibitory ATP citrátové lyázy, fytoestrogenové sloučeniny, HDL nadregu 1 át.or , promotry LDL katabolizmu, antioxidanty, PLA-2 inhibitory, antihomocysteinová činidla, inhibitory HMG-CoA syntházy, inhibitory lanosteroldemythylázy nebo činidla sterolregu1ujíci vázající protein I, přičemž popřípadě používaným antidiabetickým činidlem je jedno, dvě, tři nebo několik antidiabetických činidel nebo antihyperglýkem ických činidel včetně inzulínových sekretagogů nebo
  6. 6 agonisty, inhibitory ACAT, tory absorpce cholesterolu, • · · ♦
    102 ··· · ·* »· • · · • · inzulínových sensitizerfi, které mohou zahrnovat biguanidy, sulfony1močoviny, inhibitory PTP 1 B, inhibitory aldosreduktázy, inhibitory glukosidázy, agonisty PPAR gama, agonisty PPAR a, antagonisty nebo agonisty PPAR 6, inhibitory aP2, agonisty PPAR «/gama s dvojím účinkem, inhibitory dipeptidylpeptidázy IV (DP4), inhibitory SGLT2, inhibitory glykogenfosforylázy a/ nebo meglitinidy, jakož také inzulín, a/nebo glukagonu podobný peptid-1 (GLP-l) nebo jejcih mimetika, přičemž popřípadě používaným jiným typem terapeutického činidla je jedno, dvě, tři nebo několik antiobesitních činidel včetně (i 3 adrenergického agonistů, inhibitoru lipázy, serotoninového (a dopami nového) inhibitoru reabsorpce, inhibitoru aP2, thyroidní receptorové β drogy, anorektického činidla, inhibitoru PTP-1B, CCKA agonistů, antagonistů neuropeptidu Y, agonistu melanocortin-4-receptoru, modulátor PPAR, kterým je agonist PPAR gama, agonist PPAR a a/neba antagonisty PPAR &, inhibitoru leptinu jako je leptinový receptorový aktivátor, nadregulátor nebo činidlo navozující oxidaci mastných kyselin, přičemž popřípadě používaným činidlem upravujícím lipid je činidlo ze souboru zahrnujícího MTP inhibitor, inhibitor HMG CoA reduktázy, inhibitor skva1ensyntetázy, derivát kyseliny fibrové, nadregulátory LDL receptorové akvity, inhibitor lipoxygenázy, ACAT inhibitor a jiným lipidovým činidlem je inhibitor cho1esterylestertransferového proteinu, přičemž antihypertenzivním činidlem jsou inhibitor ACE, antagoist angiotensiri II receptoru, NEP inhibitor, NEP/ACE inhibitor, blokátor vápníkového kanálku, antagonist T-kanálkového vápníku, β-adrenerglcký blokátor, diuretika, a-adrenergický blokátor, receptorový antagonist s dvojím účinkem DARA, droga na poruchy srdeční.
  7. 11. Kombinovaný farmaceutický prostředek podle nároku 10,
    103 ♦
    »·· vyznačující se tím, že antidiabetickým činidlem jsou jeden, dva, tři nebo několik činidel ze souboru zahrnujícího metformin, glyburid, glimepirid, glipirid, glipizid, chlorpropamid, gliclazid, acarbosa, miglitol, pioglitazon, troglitazon, rosiglitazon, inzulín, 61-262570, isaglitazon, JTT-501, NN-2344, L-895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinid, nateglinid, KAD1129, AR-H039242, GV-409544, KRP297, AC2993, LY315902, P32/98 a/nebo NVP-DPP-728A, činidlem proti obezitě je orlistat, ATL-962, AJ9677, LT750355, CP331648, sibutramin, topiramat, axokin, dexamfetamin, fentermín, fenylpropanolamin a/nebo mazindol, P57 nebo CP-644673 (Pf i zer), lipid upravujícím činidlem je pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, pitavastatin, rosuvastati η, fenofibrat, gemfibrozil, clofibrat, avasimibe, TS-962, MD-700, cholestagel, niacin a/nebo LY295427, antihypertenzivním činidlem je ACE inhibitor, kterým je captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, chinapril, benazepril, fentiapril, ramipril nebo moexipril,
    NEP/ACE inhibitorem je omapatrilat, gemopatrilat nebo CGS 30440, antagonistem angiotenzin II receptorů je irbesartan, losartan, nebo valsartan, aralodipinbesylat, prazosinhydrochlorid, verapamil, nifedipin, nadolol, propranolol nebo clonidinhydrochlorid, carvediol, atenolol, hydrochlorthiazid, torasemid, furosemid, spironolakton nebo indapamid, inhibitorem agregace destiček je aspirin, clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol, ifetroban, abciximab, tirofiban, eptifibatid nebo anagrelid, jiným terapeutickým činidlem je činidlo proti Alzheimerově nemoci nebo činidlo proti demencí, kterými jsou tacrinhydrochlorid (Cognex8), donepezil (AriceptR), inhibitor gama-sekretázy, inhibitor (3-sekret.ázy, a/nebo antihypertenzivní činidlo,
    104
    00 *0 0 •000 00 0 • 0 0 0
    0 000 0 0 • 0 t
    0000 00 000 «
    00 00 « 0 0
    0 0 0
    0 0 0 0 • · 0
    0 · 0 0 0 0 činidlem proti ost.eoporóze je hormon parathyroid, bisfosfonát, alendronat, agonist receptoru vápníku, agonist progesti nového receptoru, terapeutickým činidlem nahrazujícím hormon je selektivní estrogenový receptorový modulátor ŠERM, i nh i b i tor tyrosi nk i názy, selektivní androgenovy receptorový modulátor, antiarytmickým činidlem je β-blokátor nebo blokátor vápníkového kanálku nebo α-adrenergický blokátor, koenzym Q sub. 1O, činidlo, které nadreguluje typ III endotheliálních buněk syntézu kyseliny dusičné, chondoprotektivní sloučeninou je polysulfátovaný glykosaminglykan PSGAG, glukosamin, chondroitinsulfát CS, hyaluronová kyselina HA, pentosanpolysulfát PPS, doxycyklin nebo minocyklin, inhibitor cyklooxygenázy (C0S)-2, kterým je Celebrex (Searle) nebo Vioxx (Merck) nebo antagonist glykoproteinového Ila/IIIb receptoru, inhibitor reabsorpce 5-HT. růstový hormonový sekretagog, antiaterosk1erotické činidlo, antiinfekční činidlo nebo činidlo potlačující imunitu pro použití při transplantacích nebo antineoplastické činidlo.
  8. 12. Kombinovaný farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že inhibitor HMG CoA reduktázy je ve směsi s ACE inhibitorem nebo s NEP/ACE inhibitorem .
  9. 13. Kombinovaný farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že inhibitor HMG CoA reduktázy je ve směsi s ACE inhibitorem, kterým je ramipril, inhibitor HMG CoA reduktázy je ve směsi s NEP/ACE inhibitorem, kterým je omapatrilat nebo gemopatri lat,
    105 • · 9 ·* 99 9 9 inhibitor HMG CoA reduktázy je ve směsi s inhibitorem agregace desti ček.
  10. 14- Kombinovaný farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že inhibitorem agregace destiček je clopidogrel nebo aspirin nebo směs clopidogrelu a aspirinu.
  11. 15- Způsob inhibice biosyntézy cholesterolu nebo snížení hladiny cholesterolu v krevním séru a/nebo úpravy hladiny cholesterolu v krevním séru, jako je snižováni LDL cholesterolu a/nebo zvýšování HDL cholesterolu nebo ošetřování dys1 ipidemie, smíšené dys1ipidenie, hyper1 ipidemie, hypercholesterolemie, hypo α-lipoproteinemie, LDL struktury B, LDL struktury A, hyper1 ipoproteinemie nebo hypertriglyceridemie a dalších odchylek apoliproteinového metabolismu B, nebo snižování hladin Lp(a), nebo léčení nebo prevence ostatních cholesterolem ovlivněných chorob, nebo léčení nebo prevence nebo zvrácení progrese aterosklerózy, nebo prevence nebo léčení Alzheimerovy nemoci, nebo prevence nebo léčení osteoporózy a/nebo osteopenie, nebo snižování zánětlivých markérů, jako je C-reaktivní protein, nebo prevence nebo léčení žilných zánětů nízkého stupně, nebo prevence nebo léčení mrtvice, nebo prevence nebo léčení demence, nebo prevence a léčení koronární choroby srdeční (včetně primární a sekundární prevence infarktu myokardu), nebo prevence nebo léčení stabilní a nestabilní angíny, nebo primární prevence koronárních příhod, nebo sekundární prevence kardiovaskulárních příhod, nebo prevence nebo léčení chorob periferních žil, prevence nebo léčení chorob periferních arterií, nebo prevence nebo léčení akutního vaskulárního syndromu, nebo prevence nebo snižování rizik při podstoupení myokard iá1 ηích revaskularizačních procedur, nebo prevence nebo léčení mikrovaskulárních chorob, jako je nefropatie, neuropatie, retinopatie a nefrotický syndrom nebo prevence nebo léčení hypertenze, prevence a léčení diabetů typu I,
    106
    4 4 4 • · t « • · · . *·· • ·
    4 44 4 .4
    44 »»
    4 4 4
    4 4 4
    4 4 4
    4 4 4
    44 4444 diabetů typu 2 a s tím souvisejících chorob, insulinové resistence, hyperglykemie, hyperinsulinemie, zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu v krvi, obezity, LDL struktury B, LDL struktury A, syndromu X, diabetických komplikací, dysmetabolického syndromu a souvisejících chorob, sexuální dysfunkce, prevence a léčení zhoubných lézí, premaligních lézí, malignancie zažívacího traktu, liposarkomu a epitelových nádorů, astenie vyvolaná rakovinou, dráždivého střevního syndromu, Crohnovy nemoci, gastrické ulceritidy a žlučových kaménků a Infekce HIV, drogou vyvolané 1ipodystrofie a proliferativní choroby, zlepšení koagulace homeostaze, snižování aktivity PAI-1, snižování fibrinogenu a/nebo snižování agregace destiček a/nebo zlepšování endothelové funkce, vyznačující se tím, že se savcům, kteří takové ošetření potřebují, podává terapeuticky účinné množství sloučenin obecného vzorce I.
  12. 16. Způsob pro léčení chorob souvisejících s cholesterolem, léčení diabetů a příbuzných chorob, kardiovaskulárních chorob, cerebrovaskulárních chorob .vyznačující se t í m , že se savcům, kteří takové ošetření, potřebují podává terapeuticky účinné množství kombinací sloučenin obecného vzorce I a hypolipidemické činidlo a/nebo lipid upravující činidlo a/nebo antidiabetické činidlo a/nebo kardiovaskulární činidlo, cerebrovaskulární činidlo a/nebo jiný typ terapeutického prostředku.
    Sloučenina obecného vzorce II
  13. 17.
    Q «4
    107
    0000 00 kde znamená R1 a R2 na sobě nezávisle skupinu alkylovou, arylalkylovou, cykloalkylovou, alkenylovou, cykloalkenylovou, arylovou, heteroarylovou nebo cykloheteroalkýlovou a Q znamená skupinu vzorce • 0 00 • t ·
    0 0 0 • 0 0 · • 0 ·
    0· 0 0 0 0 kde znamená R alkylovou skupinu a W vou nebo alkoxyskupinu.
    skupinu arylovou alkylo18. Sloučenina podle nároku 17 obecného vzorce
    A v* kde znamená R alkylovou skupinu a V všetečka zelen ř švorčík kalenský
CZ20023931A 2000-06-15 2001-06-12 Inhibitory HMG-CoA reduktázy a způsob jejich použití CZ20023931A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21159400P 2000-06-15 2000-06-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023931A3 true CZ20023931A3 (cs) 2003-03-12

Family

ID=22787566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023931A CZ20023931A3 (cs) 2000-06-15 2001-06-12 Inhibitory HMG-CoA reduktázy a způsob jejich použití

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20020028826A1 (cs)
EP (1) EP1294696A2 (cs)
JP (1) JP2004503541A (cs)
KR (1) KR20030010720A (cs)
CN (1) CN1436174A (cs)
AR (1) AR028732A1 (cs)
AU (1) AU2001266860A1 (cs)
BR (1) BR0111571A (cs)
CA (1) CA2412979A1 (cs)
CZ (1) CZ20023931A3 (cs)
EC (1) ECSP024386A (cs)
HU (1) HUP0302955A3 (cs)
IL (1) IL152718A0 (cs)
MX (1) MXPA02012415A (cs)
NO (1) NO20026011L (cs)
PE (1) PE20011364A1 (cs)
PL (1) PL362477A1 (cs)
UY (1) UY26776A1 (cs)
WO (1) WO2001096311A2 (cs)
ZA (1) ZA200210102B (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110196039A9 (en) * 1994-10-05 2011-08-11 Kaesemeyer Wayne H Controlled release arginine formulations
BR0113200A (pt) * 2000-08-15 2003-09-16 Pfizer Prod Inc Combinação terapêutica
TR200400600T3 (tr) * 2001-06-06 2004-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Kiral diol sülfonlar ve dihidroksi asit HMG COA redüktaz inhibitörlerinin hazırlanmsı için işlem
DE60219793T2 (de) 2001-07-11 2008-01-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Verfahren zur Behandlung von Cytokin-Vermittelten Erkrankungen
MXPA04002330A (es) 2001-09-14 2005-04-08 Japan Tobacco Inc Compuestos biarilo ligados.
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003225102A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Modified-release vasopeptidase inhibitor formulation, combinations and method
US20050192245A1 (en) * 2002-07-18 2005-09-01 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for treating arteriosclerosis
IL166312A0 (en) * 2002-07-18 2006-01-15 Sankyo Co A pharmaceutical composition containing an adp receptor antagonist and an acat inhibitor
AU2003250701A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-16 Wayne R. Danter Protein tyrosine kinase inhibitors
GB0220885D0 (en) * 2002-09-09 2002-10-16 Novartis Ag Organic compounds
ES2298563T3 (es) * 2002-10-09 2008-05-16 Critical Outcome Technologies, Inc. Inhibidores de proteinas tirosina cinasas.
FR2848452B1 (fr) * 2002-12-12 2007-04-06 Aventis Pharma Sa Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer
GEP20084406B (en) 2003-05-30 2008-06-25 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
US20070161700A1 (en) 2004-12-28 2007-07-12 Kowa Company, Ltd. Inhibitor for the formation of y-secretase complex
EP1729761A4 (en) * 2004-03-05 2008-09-03 Eisai Co Ltd TREATMENT OF CADASIL WITH CHOLINESTERASE INHIBITORS
KR20060133008A (ko) * 2004-04-14 2006-12-22 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 알츠하이머병을 치료하기 위한 치료용 조합물
ATE493973T1 (de) * 2004-06-04 2011-01-15 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
WO2006110882A2 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Psivida Inc. Hmgcoa reductase inhibitor codrugs and uses thereof
WO2007016306A2 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Psivida Inc. HMGCoA REDUCTASE INHIBITOR CODRUGS AND USES THEREOF
AU2006313430B2 (en) * 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
WO2007091338A1 (ja) * 2006-02-07 2007-08-16 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 脳卒中再発予防用組成物
NZ594178A (en) * 2006-02-27 2013-02-22 Targeted Molecular Diagnostics Llc An ex vivo method of predicting toxicity to tyrosine kinase inhibitors
CA2645281A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Kowa Co., Ltd. Triglyceride-lowering agent and hyperinsulinism-ameliorating agent
WO2008059519A2 (en) * 2006-09-25 2008-05-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited A process for the preparation of intermediates of rosuvastatin
US8034815B2 (en) 2007-01-11 2011-10-11 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
US8404275B2 (en) 2007-07-01 2013-03-26 Vitalis Llc Combination tablet with chewable outer layer
KR100900044B1 (ko) * 2007-07-05 2009-06-01 한국식품연구원 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 보조효소 ａ 환원효소 저해용펩타이드 및 이를 함유하는 고콜레스테롤로 인한 심장질환 및 심혈관계 질환 치료제
TWI432195B (zh) 2007-10-03 2014-04-01 Kowa Co 神經細胞死亡抑制劑
EP2225226B1 (en) 2007-12-26 2016-08-17 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and their use in a method for treatment of cancer
CA2730890C (en) 2008-07-17 2018-05-15 Critical Outcome Technologies Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
KR101104335B1 (ko) * 2009-03-06 2012-01-16 가톨릭대학교 산학협력단 알카노일화된 히알루론산으로 형성된 나노입자 및 그 제조방법
EP3235818A3 (en) 2010-04-01 2018-03-14 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds for the treatment of hiv
US9056134B2 (en) * 2010-07-21 2015-06-16 Nucitec S.A. De C.V. Single daily dosage form for prevention and treatment of metabolic syndrome
US8877221B2 (en) 2010-10-27 2014-11-04 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoconductive matrices comprising calcium phosphate particles and statins and methods of using the same
US9107983B2 (en) 2010-10-27 2015-08-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoconductive matrices comprising statins
US8865900B2 (en) 2011-01-18 2014-10-21 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Methyltetrazole sulfides and sulfones
CN103313983B (zh) 2011-01-18 2016-06-29 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 在碱存在下制备他汀类化合物的方法
MX2013008285A (es) 2011-01-18 2013-09-13 Dsm Sinochem Pharm Bv Procedimiento para la preparacion de diolsulfonas.
US9308190B2 (en) 2011-06-06 2016-04-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions to enhance bone growth comprising a statin
CN104105478A (zh) 2011-10-28 2014-10-15 维塔利斯公司 抗发红组合物
MX363563B (es) 2011-12-09 2019-03-27 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Proceso para la preparación de un tioprecursor de estatinas.
MX359424B (es) 2011-12-09 2018-09-12 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Proceso para la preparación de un precursor de estatina.
JP6041985B2 (ja) * 2012-06-08 2016-12-14 ミレ ファイン ケミカル カンパニー リミテッド 結晶型ｔ−ブチル２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート及びその製造方法
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CN112159403B (zh) 2020-09-30 2022-04-15 复旦大学 一种用于合成他汀类药物的关键中间体的制备方法
CN114213350B (zh) * 2021-12-29 2024-03-19 江苏福瑞康泰药业有限公司 一种他汀类药物中间体的制备方法
CN114437052B (zh) * 2021-12-31 2024-03-29 江苏阿尔法集团福瑞药业(宿迁)有限公司 一种利用连续流微通道反应器合成他汀类药物中间体的方法
CN114601039A (zh) * 2022-03-16 2022-06-10 江苏省农业科学院 一种提高热应激下绵羊发情率和受胎率的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NO20026011D0 (no) 2002-12-13
HUP0302955A2 (hu) 2003-12-29
WO2001096311A3 (en) 2002-07-11
US20020028826A1 (en) 2002-03-07
WO2001096311A2 (en) 2001-12-20
HUP0302955A3 (en) 2005-08-29
AU2001266860A1 (en) 2001-12-24
CN1436174A (zh) 2003-08-13
KR20030010720A (ko) 2003-02-05
MXPA02012415A (es) 2003-06-06
ZA200210102B (en) 2004-03-12
PL362477A1 (en) 2004-11-02
PE20011364A1 (es) 2002-02-27
UY26776A1 (es) 2002-01-31
EP1294696A2 (en) 2003-03-26
CA2412979A1 (en) 2001-12-20
JP2004503541A (ja) 2004-02-05
BR0111571A (pt) 2003-07-01
AR028732A1 (es) 2003-05-21
IL152718A0 (en) 2003-06-24
ECSP024386A (es) 2003-03-10
NO20026011L (no) 2003-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023931A3 (cs) Inhibitory HMG-CoA reduktázy a způsob jejich použití
US6620821B2 (en) HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6627636B2 (en) HMG-CoA reductase inhibitors and method
CZ20023930A3 (cs) Inhibitory HMG-CoA reduktázy a způsob jejich použití
US7420059B2 (en) HMG-CoA reductase inhibitors and method
EP1224183B1 (en) Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
US6670380B2 (en) Pyridone inhibitors of fatty acid binding protein and method
US7659281B2 (en) HMG-CoA reductase inhibitors
US7371759B2 (en) HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6812345B2 (en) HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6919323B2 (en) Pyridazinone inhibitors of fatty acid binding protein and method