CZ20023930A3 - Inhibitory HMG-CoA reduktázy a způsob jejich použití - Google Patents

Inhibitory HMG-CoA reduktázy a způsob jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20023930A3
CZ20023930A3 CZ20023930A CZ20023930A CZ20023930A3 CZ 20023930 A3 CZ20023930 A3 CZ 20023930A3 CZ 20023930 A CZ20023930 A CZ 20023930A CZ 20023930 A CZ20023930 A CZ 20023930A CZ 20023930 A3 CZ20023930 A3 CZ 20023930A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
inhibitor
agent
agents
inhibitors
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20023930A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey A. Robl
Bang-Chi Chen
Chong-Qing Sun
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ20023930A3 publication Critical patent/CZ20023930A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

2τθο Ί ~ 3930
Inhibitory HMG-CoA reduktázy a, způsob jejich použití^
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin a farmaceutických prostředků užitečných jako hypocholesterolemická a hypolipidemická činidla. ZvláStě se vynález týká Cl) určitých inhibitorů enzymu 3--hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A reduktáza (HMG-CoA reduktá-za), který obsahuje pyridin obsahující jádro vázané prostřednictvím spojovníku na HMG vázající doménu vedlejšího řetězce, 2) farmaceutických prostředků, obsahujících takové sloučeniny, a (3) způsobu snižování hladiny cholesterolu v krevním séru a úpravy hladiny lipidů v krevním séru za použití takových farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Americký patentový spis číslo US 5 686433 (Robi) Popisuje sloučeninu obecného vzorce
x
kde znamená
Am
X vázací doménu vedlejšího řetězce spojovník. R1 a R2 na sobě nezávisle (i) atom vodíku, (ii) skupinu alkylovou
V 2 ♦ · ·· · · ·· ·· I « I » ·· ·· * ♦ · ··· · · · · * • ··· ♦ · · · · · · • · · · · · · ·♦·♦ ·· ··· ♦·· ·· ···· ( i i i ) skupinu ary1ovou, (iv> skupinu cykloalkylovou, (v) skupinu aralkýlovou, (vi) ara1oxyskup i nu (vii) skupinu alkenylovou, (viii) skupinu cyk1oa1keny1ovou, ( ix) skupinu heterocyklickou (například thieny1ovou, benzo-dioxolylovou), R3 skupinu (i) atom vodíku, (ii) nižší skupinu alkylovou, ( i i i ) skupinu arylovou, Civ) skupinu cykloalkylovou, (v) skupinu alkoxylovou, (vi) skupinu aralkylovou, ( V Ϊ í ) ara1oxyskup i nu,
Cviii) skupinu alkenylovou, (ix) skupinu cyk1oalkeny1ovou, (x) skupinu alkylovou substituovanou atomem halogenu, (xi) skupinu adanantylovou, (xi i ) skupinu heterocyklickou (například thienylovou, benzo dioxolylovou, R4 skupinu (i) atom vodíku, ( i i ) nižší skupinu alkylovou, ( i i i ) skupinu arylovou, ( i v) skupinu cykloalkylovou, (v) skupinu alkoxylovou, (vi ) skupinu aralkylovou, ( v i i ) skupinu aralkoxy, (viii) skupinu alkenylovou, (ix) skupinu cyk1oalkenylovou, (x) skupinu adamatylovou, 3 3 ·♦ ·· • · ·· · · • « · I ·· · · • · · · · • ·#· · · · • · '· · ···· · · ··· *·· (xi) atom halogenu, v (xii> atomem halogenu substituovanou skupinu alkylovou (například trifluorraethylovou), (xiii) skupinu heterocyklickou (například thienylovou, benzo-dioxolylovou. nebo R3 a R4 spolu dohromady skupinu vzorce -(CHzJp, (CH2>q
(CH2) e- or (CH=CH) 2 avšak pokud znamená Am skupinu obecného vzorce ť HO—CH-CH2—C—CH2-C02R8
OH nebo její S lakton, nemůže R3 a R4 znamenat skupinu (CH*»CH>2. R6 atom vodíku nebo skupinu nižší alkylovou, R8 atom vodíku, skupinu nižší alkylovou, iont alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, n šišlo 0 nebo 1, P šišlo 3. 4 nebo 5, . já q šišlo 0, 1, 2 nebo 3 a ii i i- ; i 11 ' r šišlo O, 1, 2 nebo 3.
Ve výhodném provedení (Am> je HMG vázající doména vedlejšího řetězce obsahující dihydroxyskupinu nebo skupinu fosflnové kyseliny. i | ; I: 4 4 - ·· ····
Fosflnová (nebo fosfonová, pokud X znamená skupenu CH2-0-> kyselina HMG vázací doménu vedlejšího řetězce (Ai > má obecný vzorec
I
I
R O —0¾—c—CR,-C02R7 OH
kde znamená R6 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alky lovou skupinu, iont alkalického kovu nebo kovu alkalické zemi ny a R6 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu.
Dihydroxykyselinu vázací doména vedlejšího řetězce (Az> má obecný vzorec R6 HO—CH-CH-—C—CHa-CO-R®
I I
' OH kde znamená R6 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R® a-tom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu ve formě volné kyseliny nebo ve formě fyziologicky přijatelného a hydrolyzovatelné-ho esteru nebo jeho 8 laktonu (to je pokud znamená Am skupinu
OH ) ·
Kromě toho mflže R8 znamenat iont alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy.
Vhodným spojovníkem X je skupina -(CH2)a~. -CH-CH-, -C=C-, -CH2O-, přiČemž se atom kyslíku váže na atom fosforu nebo na aromatickou kotvu, jestliže Am znamená skupinu Ai a přičemž se s. atom kyslíku váže na aromatickou kotvu, jestliže Am znamená skupinu A2 a jestliže "a" znamená i, 2 nebo 3. ··· ·
Podstatou vynálezu Jsou určité pyridin obsahující slou- v čeniny, které jsou mocnými inhibitory biosyntézy cholesterolu pro svou schopnost inhibovat enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktáza (HMG-CoA reduktáza>.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce I
kde znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NR7, skupinu obecného vzorce
C02R3 vvw OH nebo
n 0 nebo 1, Ř1 a R2 na sobé nezávisle skupinu alkylovou, arylaikylovou, cyk1oa1ky1ovou, alkenylovou, cykloalkenylovou, arylo-vou, heteroarylovou nebo cykloheteroalkýlovou, R3 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, v R4 atom vodíku, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, hydroxylovou, alkylovou, alkoxyskupinu. alkanoylamino- 6 • · · · * « « • · · · · • · · · · · t · · · · ··· · · · · ♦ ···· skupinu, aroylaminoskupinu nebo kyanoskupinu, R7 atom vodíku, skupinu a1kýlovou, arylávou, alkanoylovou, aroylovou nebo a1koxykarbonylovou, R8 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R9 a Rlť> na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo pokud alespoň jeden ze symbolů R9 a Rto znamená alkylovou skupinu, mohou R9 a Rto spolu dohromady s atomem uhlíku nebo s atomy uhlíku, na které jsou vázány, vytvářet tříčlenný až sedmičlenný karbocyklic-ký kruh, který může zahrnovat spirocyklický kruh a - - - jednoduchou nebo dvojnou vazbu (která může být cis nebo trans a jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž když R3 znamená atom vodíku, jejich estery, jejich prodrogové estery a jejich všechny stereoizomery. S výhodou je skupina symbolu Z ve formě volné kyseliny, jejího fyziologicky přijatelného a hydrolyzovatelného esteru nebo 6 laktonu, její soli s alkalickým kovem, s kovem alkalické zeminy nebo aminokyselinové soli. Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 a R2 na sobě nezávisle skupinu alkylovou, cykloalkýlovou a arylovou, R4 atom vodíku, skupinu alkylovou nebo atom halogenu, X atom kyslíku a n nulu.
Ještě výhodnějšími jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde 7-.. • ·· • · znamená ^ R1 R2 R4 R9 a R10 X n skupinu arylovou (zvláště substituovanou arylovou skupinu níže specifikovanou, skupinu a1kýlovou nebo cykloalkýlovou, atom vodíku, atom vodíku, atom kys1íku a nulu a dvojnou vazbu
Ještě výhodnějšími jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 substituovanou arylovou skupinu, zvláště skupinu 4-fluor-fenylovou, 4-fluor-3-methylfenylovou nebo 3,5-dimethylfe-nylovou skupinu, R2 skupinu alkylovou nebo cykloalkýlovou, zvláště skupinu isopropylovou, terč-butylovou nebo cyklopropylovou, R4 atom vodíku, X atom kyslíku a n nulu a - - - dvojnou vazbu, s výhodou trans a Z skupinu vzorce
nebo jejich sfll s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo aminokyselinovou sfll.
V
Hejvýhodnějšírai sloučeninamiy obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce i.
8 • · · · · ♦ · « « · · · · · « « « · · ♦ · ♦ • ··· · t · · « * · • · · ' I · · · • Ml ·· ··· *·» · · «···
kde znamená R5 a R6 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu a/nebo a1kýlovou skupinu Cs výhodou 4-fluor, skupinu 4-fluor--3-methylovou nebo 3,5-dimethylovou), R2 skupinu alkylovou nebo cykloalkýlovou, zvláště skupinu isopropylovou, terč-butylovou nebo cyklopropylovou, nebo jejich sfil s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy (například sfil sodnou, draselnou nebo vápenatou) nebo a-minokyselinovou sfil (například s argininem).
Vynález se také týká farmaceutických prostředkfi užitečných jako hypolipidemická nebo hypocholesterolemická činidla nebo hypotriglyceridemická činidla nebo činidla proti Alzhei-merově nemoci nebo proti osteoporéze jakož také pro další zde popisované účely, obsahujících hypolipidemické nebo hypocho-lesterolemické nebo hypotriglyceridemické množství nebo množství účinné proti Alzheimerově nemoci nebo proti osteoporéze nebo jiné terapeuticky účinné množství (v závislosti na použití) sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Vynález se také týká zpfisobu inhlbice biosyntézy cholesterolu nebo snížení hladiny cholesterolu v krevním séru a/nebo v úpravy hladiny cholesterolu v krevním séru, jako je snižováni LDL cholesterolu a/nebo zvýšování HDL cholesterolu nebo ošetřování dyslipidemie, smíšené dyslipidenie, hyperlipidemie. ·« • · • • • * · * · • · • • · • • • • · • • • • ·· • · + · · i r . • · · hypercho 1 est.ero 1 emie, hypo «-1ipoproteinemie, LDL struktury B, LDL struktury A, hyper1ipoproteinemie nebo hypertriglyceride-mie a dalších odchylek apoliproteinového metabolismuB, nebo snižování hladin Lp(a>, nebo léčení nebo prevence ostatních cholesterolem ovlivněných chorob, nebo léčení nebo prevence nebo zvrácení progrese aterosklerózy, nebo prevence nebo léčení Alzheimerovy nemoci, nebo prevence nebo léčení osteoporózy a/nebo osteopenie, nebo snižování zánětlivých markérů, jako je C-reaktivní protein, nebo prevence nebo léčení žilných zánětů nízkého stupně, nebo prevence nebo léčení mrtvice, nebo prevence nebo léčení demence, nebo prevence a léčení koronární choroby srdeční (včetně primární a sekundární prevence infarktu myokardu), nebo prevence nebo léčení stabilní a nestabilní anginy, nebo primární prevence koronárních příhod, nebo sekundární prevence kardiovaskulárních příhod, nebo prevence nebo léčení chorob periferních žil, prevence nebo léčení chorob periferních arterií, nebo prevence nebo léčení akutního vasku-lárního syndromu, nebo prevence nebo snižování rizik při podstoupení myokardiálních revaskularizačních procedur, nebo prevence nebo léčení mikrovyskulárních chorob, jako je nefropa-tie, neuropatie, retinopatie a nefrotický syndrom nebo prevence nebo léčení hypertenze, přičemž se pacientům, kteří takové ošetření potřebují, podáváním farmaceutických prostředků podle vynálezu -
Vynález se také týká způsobu prevence a léčení diabetů, obzvláště diabetů typu 2a s tím souvisejících chorob, jako jsou insulinová resistence, hyperglykemie, hyperinsulinemie, zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu v krvi, obezita, syndrom X, diabetické komplikace, dysmetabolický syndrom a související choroby, a sexuální dysfunkce, přičemž se pacientům, kteří takové ošetření potřebují, podává terapeuticky liči nné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se také týká způsobu pro prevenci a léčení zhoub- 10 -. ·♦· ·· ných lézí (jako je karcinom in šitu prsu a lobulární karcinom in šitu prsu), premaligních lézí (jako fibroadenom prsu a prostat ická intraepitelová neoplasie (PIN), malignancie zažívacího traktu, liposarkom a různé jiné epitělové nádory (včetně prsu, prostaty, tlustého střeva, vaječníků, žaludku a plic), astenie (únavnost) vyvolaná rakovinou, dráždivý střevní syndrom, Crohnova nemoc, gastrická ulceritida a žlučové kaménky a infekce HIV, jiné infekční nemoci, drogou vyvolaná lipodystro-fie a proliferativní choroby, jako lupénka, přičemž se pacientům, kteří takové ošetření potřebují, podává účinné množství sloučenin obecného vzorce I.
Vynález se také týká způsobu pro zlepšení koagulace home-ostaze včetně snižování aktivity PAI-1, snižování fibrinogenu a/nebo snižování srážíivosti destiček a/nebo zlepšování endo-thelové funkce, přičemž se pacientům, kteří takové ošetření potřebují, podává terapeuticky účinné množství sloučenin obecného vzorce I-
Vynález se také týká způsobu pro léčení chorob souvisejících s cholesterolem, léčení diabetů a příbuzných chorob, kardiovaskulárních chorob, cerebrovaskulárních shora a dále definovaných chorob a ostatních shora jmenovaných nemocí, přičemž se pacientům, kteří takové ošetření potřebují podává terapeuticky účinné množství kombinací sloučenin obecného vzorce I a hypolipidemické činidlo a/nebo lipid upravující činidlo a/nebo antidiabetické činidlo a/nebo kardiovaskulární činidlo, eereb-rovasku1ární činidlo a/nebo jiný typ terapeutického prostředku. V uvedených způsobech podle vynálezu, když se podává kombinace, používá se sloučeniny obecného vzorce I ve hmotnostním poměru k ostatnímu terapeutickému činidlu (v závislosti na jeho druhu působení) v rozmezí přibližně 0,01=1 až přibližné 500=1, s výhodou přibližně 0,5=1 až přibližně 100=1.
Vynález se týká sloučenin užitečných k inhibici enzyu, kterým je HMG-CoA reduktáza; takové inhibitory jsou užitečné jako hypocholesterolemická činidla, dyslipidemická činidla, hypol ipidemická činidla, hypotr i glycer i dělnická činidla, činidla proti Alzheimerově nemoci a činidla působící proti osteopo-róze a dalších zde popsaných použití. Výrazem "koronární příhody” se míní infarkt myokardu, myokardiální revaskularizační procesy, angína, kardiovaskulární smrt a akutní koronární syndrom. Výrazem "koronární choroby a příhody” se míní ateroskle-róza koronárních tepen, infarkt myokardu, včetně primární MI a sekundární MI, opakovaný infarkt myokardu, angína pectoris (včetně stabilní a nestabilní anginy), kongestivní selhání srdce a náhlá srdeční smrt. Výrazem "cerebrovaskulární choroby a příhody” se míní například mozkový infarkt nebo mozková mrtvice (způsobená blokádou cév nebo hemoragií) nebo přechodný ischemický záchvat (TIA), syncope, ateroskeróza intrakraniálních a/nebo extrakra-niálních arterií. Výrazem "nemoci související s cholesterolem" se míní choroby zahrnující zvýšenou hladinu LDL cholesterolu, choroby zahrnující regulaci receptorů LDL, choroby zahlcující snížené hladiny cholesterolu HDL, dyslipidemie, hyperlipidemie, zvýšená LDL struktura B, zvýšená LDL struktura A, hypercholesrole-mie, hypo-«-lipoproteinemie (nízký HDL cholesterolový syndrom), hyper1ipoproteinemie, zvýšné hladiny Lp(a), hypertrigly-ceridemie, další odchylky apo1 ipoproteinového B metabolizmu, heterozygotní famiHalní, předpokládané familiální kombinované a nefamiliální (ne-FH) formy primární hypercholesterolemie (včetně Frederiksonova typu Ila a lib), choroba ukládání cho-lesterolesteru, a choroba transferproteineholesterolesteru a odvozené choroby. - 12 • · ·♦ »· »· ·« · * ♦ • * ♦ · * ··· • · · ♦ · + • · I I · • Μ «t· »* ··*♦
Stavy, choroby a nemoci souhrne označované "syndrom X" nebo dysmetabolický syndrom (například Johanson, J. Clin. En-docrinol. Met.ab. 82, str. 727 až 734, 1997) zahrnují hypergly-kemii a/nebo prediabetický inzulínový resistenční syndrom a jsou charakterizovány počátečním resistantním stavem generujícím hyperinzulinemii, dyslipidemii a zhoršenou snášenlivost glukózy, která se mfiže rozvinout do diabetů typu II, charakteristického hyperglykemií, která mfiže vést k diabetickým kom-plikácím. Výrazem "diabet a související choroby" se týká diabetů typu II, typu I, zhoršeného snášení gluklózy, obezity, hyper'-glýkemie, Syndromu X, dysmetabolického syndromu, diabetických komplikací a hyperinzulinemie.
Stavy, choroby a nemoci, společné nazývané "diabetické komplikace" zahrnují retinopatii, neuropatii a nefropatii a ostatní známé komplikace diabetů. Výrazem “ostatní typy terapeutických činidel" se zde míní jedno nebo několik antidiabetických činidel (jiných než sloučeniny obecného vzorce I), jedno nebo několik antiobezit-níeh činidel a/nebo jedno nebo několik činidel snižujících lipid, jedno nebo několik činidel lipid upravujících (včetně činidel působících proti ateroskleróze), jiné typy činidel proti ateroskleróze a/nebo jedno nebo několik protidestičkových činidel, jedno nebo několik činidel k léčení hypertenze, jednu nebo několik drog proti rakovině, jedno nebo několik činidel k léčení artritidy, jedno nebo několik činidel proti osteopo-róze, jedno nebo několik činidel proti obezitě, jedno nebo několik činidel pro léčení imunomodulatorních chorob a/nebo jedno nebo několik činidel k léčení anorexie nervosa. Výrazem činidla “lipid upravující" se vždy míní činidla, která snižují LDL a/nebo zvyšují HDL a/nebo snižují trlglyce- - 13 ·♦ ~·* ·· · ♦ 9 · t » ♦· ♦♦ • * · ♦ · • ·«· ♦ ♦ * • ♦ · · ·»·· ·♦ ·♦· ♦♦♦
ridy a/nebo snižují celkový cholesterol a/nebo jiné známé mechanismy pro terapeutické léčení lipidových poruch. Výrazem "ostatní typy anti-aterosclerotických činidel" se zde míní běžná činidla proti ateroskleroze, včetně inhibitorů 1 ipoxygenázy, inhibitorů flCflT, antioxidantů, PPAR S agonistů, inhibitorů fosfolipázy, včetně inhibitorů PLA-2 a/nebo jiných známých anti-aterosklerotických činidel - Výrazem farmaceuticky přijatelná "sůl" nebo "soli" se míní zásadité soli, které se připravují reakcí sloučeniny o-becného vzorce I s anorganickými nebo s organickými zásadami. Soli zahrnuji soli amoniové; soli alkalických kovů, jako je lithium, sodík a draslík Ckterý je výhodný); soli kovů alkalických zemin jako je vápník a hořčík; soli s organickými zásadami, jako jsou aminové soli (například soli dicyklohexyla-minová, benzatinová, N-methyl-D-glukaminová a hydrabaminová); a soli s aminokyselinami, jako jsou například arginin, lysin; a soli podvojných iontů, tak zvané "vnitřní soli". Netoxické, farmaceuticky přijatelné soli jsou výhodné, jakkoliv jiné soli jsou užitečné, například pro izolaci a pro čištění produktu. Výraz "farmaceuticky přijatelná sůl" nebo "soli" také zahrnuje adiční soli. Takové soli se připravují například reakcí sloučeniny obecného vzorce I se silnými anorganickými kyselinami, jako jsou například minerální kyseliny jako kyselina sírová, fosforečná, kyseliny halogenovodíkové například chlorovodíková a bromovodíková a se silnými organickými karboxylo-vými kyselinami, jako jsou například kyseliny a1kankarboxy1ové s 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou nesubstituované nebo substituované například atomem halogenu, jako kyselina octová, nasycené a nenasycené dikarboxylové kyseliny například kyselina stavelová, malonová, jantarová, maleinová, furaarová, ftalová nebo terefta1ová, dále kyseliny hydroxykarboxy1ové, například kyselina askorbová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná nebo - 14 ·· • · · • * t « ·* ♦« ·· Μ ♦ * · * ♦ f · · « ♦ ♦ · · · «. · · · · ···» ♦·· ♦* ·**♦ citrónová, dále aminokyseliny (například kyselina asparagová nebo glutamová nebo lysin nebo arginín), nebo kyselina benzoová, nebo organické sulfonové kyseliny například alkylsulfonové (s 1 až 4 atomy uhlíku) nebo ary1sulfonové, které jsou nesub-stituované nebo substituované například atomem halogenu, jako kyselina methansulfonová nebo p-toluensulfonová kyselina.
Pokud není uvedeno jinak znamená výraz "nižší alkyl", "alkyl" nebo "alk", samotný nebo jako část jiné skupiny, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec s 1 až 20 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 10 atomy uhlíku a především s 1 až 8 atomy uhlíku v normálním řetězci, jako jsou například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, terc--butylová, isobutylová, pentylová, hexylová, isohexylová, hep-ty lová, 4,4-d i methyl pentylová, oktylová, 2,2,4-t.rimethylpenty-lová, nonylová, decylová, undecylová, dodecylová a jejich rfiz-ně větvené isomery, jakož také skupiny obsahující jeden až čtyři substituenty, jako jsou například atomy halogenu fluor, chlor, brom a jod, skupina trif1uormethy1ová, alkylová, alko-xyskupina, skupina arylová, aryloxyskupina, skupina aryKary-lová), nebo diarylová, arylaikylová, arylalkyloxyskupina, skupina alkenylová, cykloalkylová, cykloalkylalkylová, cykloal-kylaikyloxyskupina, aminoskupina, skupina hydroxylová, hydro-xyalkýlová, acylová, cykloheteroalkylová, heteroarylová, hete-roaryloxyskupina, skupina heteroarylaikylová, heteroarylalko-xyskupina, skupina aryloxyalkýlová, alky1thioskupina, arylal-kylthioskupina, skupina ary1oxyarylová, alkylamidoskupina, al-kanoylamioskupina ary1karbonylaminoskupina, nitroskupina, kya-noskupina, skupina thiolová, halogenalkýlová, trihalogenalkýlová a/nebo alkylthioskupina.
Pokud není uvedno jinak znamená výraz "cykloalkyl", samotný nebo jako část jiné skupiny, nasycenou nebo částečně nenasycenou (obsahující jednu až dvě dvojné vazby) cyklickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 3 kruhy, jako jsou skupina 15 ·* ··
·# A « » * t · · • · · · »« »··· monocykl ická alkylová, bicykl ická alkylová (nebo bi^cykloalky-lová) a tricyklická alkylová skupina obsahující celkem 3 až 20 atomfi uhlíku vytvářejících kruh, s výhodou 3 až 10 atomfi uhlíku vytvářejících kruh a která mfiže být fúzována na jeden nebo na dva aromatické kruhy, popsané v případě arylové skupiny, jako jsou například skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, cyklodecylová, cyklododecylová, cyklohexenylová skupina a skupina vzorce /"Vv. ^ -¾ ,¾ .00 . Φ0Φ . / / r přiČemž každá taková skupina mfiže být popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty ze souboru zahrnujícího skupiny, jako jsou atomy halogenu, skupina alkylová, alkoxyskupina, skupina hydroxylová, arylová, aryloxyskupina, skupina arylal-kylová, cykloalkylová, alkylamidoskupina, alkanoylaminoskupi-na, oxoskupina, skupina acylová, ary1karbonylaminoskupina, skupina heteroarylová, cykloheteroalkýlová, aminoskupina, alky laminoskupi na, nitroskupina, kyanoskupina, skupina thiolová a/nebo alky 1 t.hioskupina, a/nebo jakákoliv skupina, která je vhodným substituentem alkylové skupiny.
Pokud není uvedno jinak znamená výraz "cykloalkenyl", samotný nebo jako část jiné skupiny, cyklickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 3 až 12 atomfi uhlíku, s výhodou s 5 až 10 atomů uhlíku a s jednou až dvěma dvojnými vazbami. Jako příklady cykloalkenylových skupin se uvádějí skupina cyklopente-nylová, cyklohexenylová, cykloheptenylová, cyklooktenylová, v. cyklohexadienylová a cykloheptadienylová, které jsou popřípadě substituovány stejnými substituenty, jako je uvedeno pro cyk-loalkýlovou skupinu. 4 # · - 16 4 # · - 16 « · ·· *· • · • · • · »*» ··· I» ·· f · Ψ * • « · • ··* • · ·Μ· ·· • · * • * * t * « ·« ·«··
Pokud není uvedno jinak znamená výraz "alkanoyl", samotný nebo jako část jiné skupiny, alkylovou skupinu vázanou na karbony lovou skupinu.
Pokud není uvedno jinak znamená výraz "nižší alkenyl" nebo "alkenyl", samotný nebo jako část jiné skupiny, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec se 2 až 20 atomy uhlíku, s výhodou se 2 až 12 atomy uhlíku a především se 2 až 8 atomy uhlíku v normálním řetězci, obsahující v normálním řetězci jednu až šest dvojných vazeb, jako jsou například skupina vinylová, 2-propenylová, 3-butenylová, 2-butenylová, 4-pentenylová, 3--pentenylová, 2-hexenylová, 3-hexenylová, 2-heptenylová, 3--heptenylová, 4-heptenylová, 3-oktenylová, 3-nonenylová, 4-de-cenylová, 3-undecenylová, 4-dodecenylová, 4,8,12-tetradekatri-enylová, které jsou popřípadě substituovány jedním až čtyřmi substituenty, jako jsou zvláště atomy halogenu, skupina halo-genalkylová, alkylová, alkoxyskupina, skupina alkenylová, al-kinylová, ax^ylová, ary laiky lová, cykloalkylová, aminoskupina, skupina hydrOxylová, het-eroarylová, cykloheteroalkýlová, alka-noy1am i oskup i na, a1ky1am i dos kup i na, ary1karbony1am i noskup i na, nitiOskupina, kyanoskupina, skupina thiolová, alkylthioskupina nebo jakákoliv skupina shora uvedená jakožto substituent alky-lové skupiny.
Pokud není uvedno jinak znamená výraz "nižší alkinyl" nebo "alkinyl", samotný nebo jako část jiné skupiny, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec se 2 až 20 atomy uhlíku, s výhodou se 2 až 12 atomy uhlíku a především se 2 až 8 atomy uhlíku v normálním řetězci, obsahující v normálním řetězci jednu trojnou vazbu, jako jsou například skupina 2-propinylová, 3--but-inylová, 2-butinylová, 4-pentinylová, 3-pentinylová, 2-he-xinylová, 3-hexinylová, 2-heptinylová, 3-heptinylová, 4-hepti-nylová, 3-oktinylová, 3-noninylová, 4-decinylová, 3-undeciny-1ová, 4-dodecinylová, které jsou popřípadě substituovány jedním až čtyřmi substituenty, jako jsou zvláště atomy halogenu, 17 t
·· ♦ •___ »··
skupina halogenalkýlová, alkylová, alkoxyskupina, skupina al-kenylová, alkinylová, arylová, arylaikylová, cykloalkýlová, a-minoskupina, skupina heteroarylová, cykloheteroalkýlová, hyd-roxylová, alkanoylaminoskupina, alkylamidoskupina, ary1karbony laminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, skupina thiolová, alkylthioskupina nebo jakákoliv skupina shora uvedená jakožto substituent alkylove skupiny-
Pokud není uvedno jinak znamená výraz “arylalkeny1“ a "arylalkinyl" samotný nebo jako část jiné skupiny skupinu al-kenylovou a alkinylovoum shora definovanou s arylovým substi-tuentem.
Pokud alkylové skupiny, shora definované, mají jednoduché vazby pro vázání na jiné skupiny na dvou různých atomech uhlíku, označují se jako "alkylenové skupiny" a mohou být popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty shora definovanými pro alkylovou skupinu, jako jsou například skupina alkylová, atom halogenu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina a/ nebo cykloalkýlová skupina.
Pokud alkenylové skupiny, shora definované, a alkinylové skupiny, shora definované, mají jednoduché vazby pro vázání na jiné skupiny na dvou různých atomech auhlíku, označují se jako ”alkenylenové skupiny" a "alkinylenové skupiny" a mohou být popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty shora definovanými pro alkenylovou skupinu a alkinylovou skupinu. Výraz "halogen" nebo "halo", samotný nebo jako část jiné skupiny, znamená atom chloru, bromu, fluoru a jodu, jakož také skupinu trif1uormethy1ovou, přičemž především znamená atom chloru nebo fluoru. Výrazem "kovový iont" se míní ionty alkalických kovů jako sodíku, draslíku a lithia a kovů alkalických zmein jako hořčí- 18 ^ • · * ··»·
• » • · • » ·· *♦·· ku a vápníku jakož také ionty zinku a hliníku. $ v
Pokud není uvedno jinak znamená výraz "aryl", samotný nebo jako část jiné skupiny, monocyklickou a bicyklickou aromatickou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu (jako je feny-lová nebo naftylová skupina včetně skupiny 1-naftylové a 2--naftylové), která mfiže popřípadě zahrnovat jeden až tři přídavné kruhy fúzované s karbocyklickým kruhem nebo s heterocyk-lickým kruhem, přičemž jsou tyto přídavné kruhy ze souboru zahrnujícího skupinu arylovou, cykloalkylovou, heteroarylovou nebo cykloheteroalkýlovou, jako jsou například skupina vzorce
r
a mfiže být popřípadě substituována na dostupných atomech uhlíku jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, skupinu halogenalkýlovou, alkylo-vou, alkoxyskupinu, skupinu halogenfenylovou, benzoyloxyskupi-nu, halogenalkoxyskupinu, skupinu alkenylovou. trifluormethy-lovou, trifluormethoxyskupinu, skupinu alkinylovou. cykloal-kylalkylovou, cykloheteroalkýlovou, cykloheteroalkylaikylovou, arylovou, heteroary1ovou, arylalkylovou, aryloxyskupinu, aryl-oxya1ky1ovou, arylakoxyskupinu, ary1thioskupinu, arylazoskupi-nu, skupinu heteroarylaikylovou, heteroarylalkenylovou, heteroary 1 heteroary lovou , heteroaryloxyskupinu. skupinu hydroxylo- \ vou, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, přičemž aminoskupina obsahuje jeden až dva sub-stituenty (kterými jsou skupina alkylová, alkanoylová, arylová 1?. - .. • · · · · • ··· · · · • · · · ···· ·· ·· · ··· nebo jakákoliv jiná shora definovaná skupina) skupinu thiolo-vou, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, skupinu arylthioalkýlovou, alkoxyarylthioskupinu, skupinu alky 1 karbony lovou , ary1karbonylovou, alkylaminokarbonylovou, a-rylaminokarbonylovou, a1koxykarbony1ovou, aminokarbony1ovou, alkylkarbony1oxyskup i nu, ary1karbony1oxyskup inu, alkylkarbony laminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, skupinu arylsulfi-nylovou, arylsulfinylalkylovou, arylsulfonylaminoskupinu a skupinu arylsulfonaminokarbonylovou a/nebo jakoukoliv skupinu z možných substi tuentťi a 1 kýlové skupiny.
Pokud není uvedeno jinak znamená výraz "nižší alkoxy", "alkoxy" nebo "aryloxy" nebo "aralkoxy", samotný nebo jako část jiné skupiny, jakoukoliv skupinu z významu skupiny alky-lové aralkýlové nebo arylové vázanou prostřednictvím atomu kys1íku.
Pokud není uvedeno jinak znamená výraz "substituovaná amino", samotný nebo jako část jiné skupiny, aminoskupinu substituovanou jednou nebo dvěma substituenty, stejnými nebo různými, ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, arylovou, ary .laiky lovou, heteroary lovou, heteroary laiky lovou, cyklohete-roalkylovou, cykloheteroalkylaikylovou, cykloalkýlovou, cyklo-alkylaikylovou, ha1ogena1ky1ovou, hydroxya1ky1ovou, alkoxyal-kylovou a thiolkylovou skupinu. Tyto substituoenty mohou být dále substituovány karboxylovou kyselinou a/nebo jinými substituenty alkylové skupiny shora definovanými. Kromě toho substituenty aminoskupiny mohou dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářet skupinu 1-pyrrolidinylovou, 1-pi-peridinylovou, 1-azepinylovou, 4-morfolinylovou, 4-thiomorfo-linylovou, 1-piperazinylovou, 4-alkyl-l-piperazinylovou, 4-a-rylalky1-1-piperazinylovou, 4-diarylaiky1-1-piperazinylovou, 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou nebo 1-azepinylovou, popřípadě substituované skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, al-kylthioskupinou, atomem halogenu, skupinou trif1uormethylovou
20 -• · · · • · · · • · · • ··· · • · • · · · · · nebo hydroxylovou skupinou.
Pokud není uvedeno jinak znamená výraz "nižší alkylthio", "alkylthio" nebo "arylthio" nebo "aralkylthio", samotný nebo jako část jiné skupiny, jakoukoliv skupinu z významu skupiny alkylové, aralkylové nebo arylové vázanou prostřednictvím atomu síry.
Pokud není uvedeno jinak znamená výraz “nižší alkylamino", "alkylamino" nebo "arylamino" nebo "arylalkylamino", samotný nebo jako část jiné skupiny, jakoukoliv skupinu z významu skupiny alkylové, arylové, arylaikylové vázanou prostřednictvím atomu dusíku.
Pokud není uvedeno jinak znamená výraz "acyl", samotný nebo jako část jiné skupiny, organickou skupinu vázanou na karbony-lovou C skupinu. Jakožto příklady acylové skupiny se uvádí
II 0 jakákoliv skupina symbolu R1 vázaná na karbonylovou skupinu, jako je skupina alkanoylová, alkenoylová, aroylová. aralkano-ylová, heteroaroylová, cykloalkanoylová, cykloheteroalkanoylo-vá a podobné skupiny.
Pokud není uvedeno jinak znamená výraz "cykloheteroalkyl", samotný nebo jako část jiné skupiny, zbytek pětičlenného, šestičlenného nebo sedmičlenného nasyceného nebo částečně nenasyceného kruhu, který obsahuje jeden až dva heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, vázaný prostřednictvím atomu uhlíku nebo heteroatomu prostřednictvím spojovníku <CH2)r Ckde znamená r 1, 2 nebo 3), jako jsou například skupiny vzorce v.
Tyto shora uvedené skupiny nohou nit jeden až čtyři substitu-enty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou. aton halogenu, oxoskupinu a jakoukoliv skupinu uvedenou jako možný substitu-ent alkylové skupiny. Kromě toho mfiže být jakákoliv cyklohete-roalkylová skupina fúzována na skupinu cykloalkýlovou, arylo-vou, heteroarylovou nebo cykloheteroalkýlovou.
Pokud není uvedeno jinak znamená výraz ··heteroaΓyl',, samotný nebo jako část jiné skupiny, zbytek pětičlenného nebo šestičlenného aromatického kruhu, který obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, popřípadě fúzovaný na skupinu arylovou, cykloalkýlovou, heteroarylovou nebo cykloheteroalkýlovou (například benzothiofenylovou, indolylovou) a zahrnuje možné N-o-xidy. Heteroarylová skupina mfiže mít jeden až 4 substituenty uvedené například jako substituenty pro skupinu alkylovou. Jakožto příklady heteroarylových skupin se uvádějí skupina
Pokud není uvedeno jinak znamená výraz "cykloheteroalkyl-alkyl", samotný nebo jako část jiné skupiny, cykloheteroal-kylové skupiny, shora definované, vázané prostřednictvím atomu uhlíku nebo heteroatomu na CCH2^r řetězec.
Pokud není uvedeno jinak znamená výraz "heteroarylaiky1”, *’heteroarylalkeny 1" , samotný nebo jako část jiné skupiny, he-teroax^ylovou skupinu, shora definovanou, vázanou prostřednictvím atomu uhlíku nebo heteroatomu na (CH2)i~ řetězec, na skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou shora definovanou. Výraz "polyhalogenalkyl", znamená alkylovou skupinu, shora definovanou, která obsahuje 2 až 9, s výhodou 2 až 5 atomfi halogenu jakožto substituenty, například atomy chloru nebo fluoru, s výhodou atomy fluoru, jako jsou například skupina CF3CH2. CF3 nebo CF3CF2CH2- Výraz "polyhalogenalkoxy", znamená "alkoxyskupinu·* nebo "alkyloxyskupinu" shora definovanou, která obsahuje 2 až 9, s výhodou 2 až 5 atomfi halogenu jakožto substituenty, například atomy chloru nebo fluoru, s výhodou atomy fluoru, jako jsou například skupina CF3CH2O, CF3O nebo CF3CF2CH2O.
Vynález zahrnuje všechny stereoizomery sloučenin obecného vzorce I buď ve formě směsí nebo v čisté nebo v podstatě čisté formě. Sloučeniny podle vynálezu mohou mít asymetrická centra na každém z atomfi uhlíku včetně atomfi uhlíku substituentu R. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být proto ve formě enantio- 23 • ι ·· » » · • ♦ I » ··· • · * • · · • · · « · · · · * merů nebo diastereomerů nebo ve formě jejich směsí* Při způ- v sobu přípravy se může používat recemátů, enantiomerů nebo dia-stereomerů jakožto výchozích látek. Pokud se připravují dia-stereomerní nebo enantiomerní produkty, mohou se oddělovat o sobě známými způsoby například chromatograficky nebo frakcio-novanou krystalizací. Výrazem "prodrogové estery·' se zde vždy míní estery a karbonáty, vytvořené reakcí jedné nebo několik hydroxylových skupin sloučeniny obecného vzorce I s a1kýlovým, alkoxy nebo arylovým podílem acylačního činidla způsobem o sobě známým pracovníkům v oboru ke generel acetátů, pivalátů, methylkarbo-nátů, benzoátů a podobných sloučenin. Kromě toho se míní prodrogové estery, které jsou v oboru znány pro estery karboxylo-vé a fosforečné kyseliny, jako jsou například methylestery, ethylestery a benzyl1estery- Jakožto příklady takových prodro-gových esterů se uvádějí CH3C02CHa— , CH3C02CH2— , t-C4HsC02CH2 ,
CH <Čh3>2 0 c2hsococh2—
Jakožto další příklady vhodných prodrogových esterů se uvádějí
kde může znamenat Ra atom vodíku, skupinu alkylovou (jako methylovou nebo terc-butylovou), arylalkylovou (například benzy-lovou) nebo arylovou (například fenylovou, R*3 atom vodíku. skupinu a1kýlovou, atom halogenu nebo alkoxyskupinu, R® skupinu alkylovou, arylávou, arylaikylovou nebo alkoxyskupinu a m nulu, 1 nebo 2.
Pokud jsou sloučeniny obecného vzorce I ve formě kyseliny, mohou vytvářet farmaceuticky přijatelné soli, jako jsou soli s akalickými kovy například s lithiem, se sodíkem nebo s draslíkem, soli s kovy alkalických zemin například s vápníkem nebo s hořčíkem jakož také soli se zinkem nebo s hliníkem a soli s jinými kationty ze souboru zahrnujícího amonium, cho-lin, diethanolamin, lysin (D nebo L), ethylendiamin, terc-bu-tylamin, terč-oktylamin, trisChydroxymethyl)aminomethan (TRIS), N-methylglukosamin (NMG), triethanolamin a dehydroabietylamin.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat následujícími způsoby:
Podle reakčního schéma 1, poskytuje Knovenage1ova kondenzace snadno dostupného <3-ketoesteru vzorce 1, kde znamená R nižší alkylovou skupinu, s aldehydem vzor'ce obecného vzorce 2 za standardních podmínek (například kyselina octová, piperi-din, toluen, teplota zpětného toku) odpovídající adukt obecného vzorce 3. Zásadou navozená 1,4-adice ketonu obecného vzorce 4 (například LiN(TMS)2 nebo NaHDMS v tetrahydrofuranu nebo EtONa v ethanolu) poskytuje adukt obecného vzorce 5, obvykle jako směs diastereomerft-
Konverse 1,5-diketonu obecného vzorce 5 na pyridylester obecného vzorce 6 se mfiže provádět zpracováním zdrojem amoniaku (například acetát amonný) v přítomnosti oxidačního činidla (jako je octan měďnatý nebo kyslík) ve vhodném rozpouštědle (jako varem pod zpětným chladičem s kyselinou octovou) nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce 5 s hydroxylaminhydrochlori-dem v kyselině octové za tepla. Esterová skupina sloučeniny o-becného vzorce 6 se mflže redukovat standarními zpftsoby (LiftlH-a, DIBflL, L1BH4) za získání alkoholu obecného vzorce 7, který se mfiže následně převádět, na odpovídající halogenid obecného vzorce 8 (například ΡΒΓ3 v CH2CI2, CBr4/PPh3 v CH3CN nebo POCI3)- Konverze halogenidu obecného vzorce 8 na fosforovou sloučeninu obecného vzorce 9, kde znamená W skupinu fenylovou nebo a1kýlovou, se provádí zpracováním sloučeniny obecného vzorce 8 \i2POEt v toluenu. Konverze ha logem i du obecného vzorce 8 na sloučeninu obecného vzorce 9, kde V znamená OR (R znamená nižší a1kýlovou skupinu) se mfiže provádět reakcí sloučeniny obecného vzorce 8 se systémem H0P(0R>2/báze/THF nebo ftrbuzo-vovou reakcí s P(0R)3- Wittingova reakce sloučeniny obecného vzorce 9 a aldehydu obecného vzorce 10 (aldehyd obecného vzorce 10 je popsán v americkém patentovém spise číslo US 5686433) se mfiže provádět za standardních podmínek se zásadou (n-BuLi, LiN(TMS)2, LDA) ve vhodném rozpouštědle (tetrahydrofuranu, di-ethy1ether, toluen, 1,3-dimethy1-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyri-dinon) za získání aduktu obecného vzorce 11. Zpracování aduktu obecného vzorce 11 v kyselém prostředí (například trifluoroc-tová kyselina, chlorovodíková kyselina) ovlivňuje konverzi sloučeniny obecného vzorce 11 na lakton obecného vzorce Ia. Zmýdelnění sloučeniny obecného vzorce Ia na sloučeninu obecného vzorce Ib (kde znamená R3 alkalický kov nebo kov alkalické zeminy) se mfiže provádět, zpracováním sloučeniny obecného vzorce Ia vodnou zásadou nebo následně okyselit za získání sloučeniny obecného vzorce Ib, kde znamená R3 je atom vodíku. Přídavně mfiže být sloučenina obecného vzorce Ia zpracována alkoholem obecného vzorce R3QH za zásaditých podmínek za vytvoření odpovídájích esterů obecného vzorce Ib.
Jak vyplývá z reakčního schéma 2, získají se nasycené deriváty sloučeniny obecného vzorce I (kde znamená - - - CH2-CH2) katalytickou (Pd/C, Pt/C, Pd(0H)2) hydrogenací sloučeniny o-becného vzorce 11, Ia nebo Ib za získání sloučeniny obecného vzorce 12, Ic nebo Id. Sloučenina obecného vzorce 12 mfiže být převedena na sloučeninu obecného vzorce Ic a Id dříve popsaný- 3fe ·· ··
• · * • · · Μ · · · · * · ♦ • · · » ··· obecného mi zpflsoby pro konverzi sloučeniny 11 na sloučenin vzorce Ia a Ib.
Schéma 1
RrCHO 2
Knovenagelova kondenzace
zásada
9
Zpflsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená 28··- ·· • ·
Ψ · * · · · --- CH-CH a n číslo 1, je objasněn ve schéma 3. Bis-silylace ..........— ........- v sloučeniny obecného vzorce Ib1 sllylchlorldem (například CISi(t-butyl)Ph2, CISi(t-buty1)Me2, ClSiPh3> v přítomnosti vhodné zásady (například triethylamin, imidazol, pyridin) a rozpouštědla (například dichlormethan, tetrahydrofuranu) poskytuje sloučeninu obecného vzorce Ib2. Zpracováním sloučeniny obecného vzorce Ib2 oxidanty, jako je m-CPBA nebo CF3CO3H ve vhodném rozpouštědle, jako je CH2CI2 nebo HOAc, se získá N-o-xid obecného vzorce Ib3- Desilylací sloučeniny obecného vzorce Ib3 (TBAF/HOAc/THF nebo HF/CH3CN) se získá sloučenina obecného vzorce Ib4, která se mfiže zmýdelnit za získání sloučeniny o-becného vzorce Ib^ za použití vodných roztokfi hydroxidu kovu ve vhodném rozpouštědle (například MeOH, dioxan).
Schéma 3
- 2Θ -·* ♦ * # · ♦ ♦ I • ··♦ • · ·♦·♦ ·· • * ·* ·* * · «I · ♦ * ♦ ♦ » * » • « · « » « • · v · * * ··· · ·♦ ·« ··#·
MOH, H20 ,b4 ---► rozpouštědlo Uhalkalický kov) vzorce k získání sloučenin obecného vzor-- znamená skupinu CH2CH2 a n číslo 1 (například obecného vzorce Id2 a Id3) jak je znázorněno ve
Sloučenina obecného delněna, jak shora popsáno, ce I, kde sloučeniny schéma 4.
Schéma 4
Id1 mftže být. oxidována a zmý- i I i-
X-
Je zřejmé, že ve schématech 1 až 4 se zřetelem na sloučeniny obecného 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, Ia, Ib, 12, Ic, Id, Ib1 , Ib2, Ib3, Ib*4, Ib5, Id2 a Id3, ačkoli shora uvedené substitu-enty R9 a Rto nejsou v těchto sloučeninách obsaženy, lze postupovat podle schémat 1 až 4, kde takové sloučeniny substi-tuenty R9 a R10 obsahují.
Schéma 5 ukazuje výhodný způsob přípravy inhibitoru reduk-tázy HMG CoA obecného vzorce I podle vynálezu pomocí olefinač-ní reakce, kterou popsal Julia-Kocienski, za použití 4-pyri-dylkarboxylaldehydu obecného vzorce 18 a chirálního sulfonu o-becného vzorce 16. Žádaný transmeziprodukt obecného vzorce 19 se izoluje s velkým výtěžkem a s optickou čistotou a převede se na konečný produkt podle vynálezu. Jak patrno, chirální sulfon obecného vzorce 16, který je klíčovým mezistupněm ve stupni reakce, kterou popsal Julia-Kocienski, se připraví ve třech operacích z obchodně dostupného Kaneka alkoholu obecného vzorce 12 přes triflát. obecného vzorce 13 a sulfidový mezistupeň obecného vzorce 15.
Podle schéma 5 se zpracováním obchodně dostupného chirálního alkoholu obecného vzorce 12 reakcí s trif1ikanhydridem a s trieethylaminem v dichlormethanu při nízké teplotě (například o v rozmezí od O do -30 C) získá triflát obecného vzorce 13-Mohou se použít také jiné pyridinové nebo aminové zásady. Triflát obecného vzorce 13 (bez izolování) se používá v dalším stupni bez jakéhokoliv čistění. Dichlormethanový roztok tri-flátu obecného vzorce 13 se zpracovává l-fenyl-lH-tetrazol-5--thiolem obecného vzorce 14 za získání chirálního sulfidu o-becného vzorce 15, který se oxiduje peroxidem vodíku v přítomnosti katalytického množství amoniumheptamolybdáttetrahydrátu za získání krystalického sulfonu obecného vzorce 16. Mohou se používat, také jiné oxidanty, jako je například m-chlor-p-ben-zoová kyselina (mCPBA).
• ♦ • · • · ·*· ·Μ • · • · • · • ♦ ··«·
-bisCtrimethylsilyl)amidu do směsi sulfonu obecného vzorce 16 a pyridinkai'boxyaldehydu obecného vzorce 18 v tetrahydrofuranu při nízké teplotě (v rozmezí od -78 do -35 °C) se získá trans olefin obecného vzorce 19 za vysoké diastereoselektivity (vyšší než 99 30.
Pyridinaldehyd obecného vzorce 18 se získá jakožto krystalická pevná látka z odpovídajícího esteru obecného vzorce 17. Redukce esteru obecného vzorce 17 natrium-bis-(2-raethoxyetho-xy}a1uminiumhydridem a následná oxidace Činidlem Tempo (2,2.6-6-tetramethyl-l-piperidinyloxy) poskytuje aldehyd obecného vzorce 18 ve vysokém výtěžku. Konečná sloučenina obecného vzorce Ie podle vynálezu se připraví zpflsobem v jedné nádobě ze sloučeniny'obecného vzorce 19 bez izolace meziproduktfi. Odstranění acetonidu za kyselých podmínek poskytuje diol obecného vzorce Ie podle vynálezu, který dalším zpracováním hydroxidem sodným poskytuje sodnou sfll kyseliny obecného vzorce If podle vynálezu. Následující zpracování sloučeniny obecného vzorce If kyselinou a následné přidání argininu poskytuje krystalickou argininovou sfll obecného vzorce Ig podle vynálezu.
Schéma 5
trfflf anhydridr
Kaneka alkohol (12)
- 32 «· • t · • · « • ·* · «Μ ·« ··*·
zaýdelněni -zásada
kyselina -► lg
Vynález zahrnuje také meziprodukty obecného vzorce 6, 7, 8, 9, 11 a 12, které jsou novými sloučeninami. Tyto sloučeniny odpovídají obecnému vzorci II kde znamená R4, R 7 , R9 skupinu
X atom kyslíku, síry nebo skupinu NR7 a R1, R2, a R10 mají shora uvedený význam a Q znamená
Halide ř co2r
kde znamená R skupinu alkylovou, V skupinu arylovou například fenylovou. alkylovou nebo alkoxyskupinu.
Meziprodukty podle vynálezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce
COjR
6
kde znamená R skupinu alkylovou, V skupinu arylovou nebo alk-oxyskupinu, halidem je s výhodou atom bromu a alkylem v posledních dvou vzorcích je s výhodou terc-butylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce 6, 7, 8, 9, 11 a/nebo 12 mohou mít substituenty symbolu R9 a R10.
Sloučeniny, obsahující dihydroxykyselinové HMG-CoA vázací vedlejší řetězce, se mohou připravovat v homochirální formě, která je výhodná nebo se mohou připravovat jako racemické směsi C3S*. 5Rx> a mohou se posléze Štěpit za získání 3S, 5R izo-meru.
Meziprodukty podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce
• * ·» ·* • i • * t · «II Ml ·* » % t · « · • · I I · *
• « IIM kde znamená R skupinu alkylávou, W skupinu arylovou nebo alk-oxyskupinu, halidem je s výhodou atom bromu a alkylem v posledních dvou vzorcích je s výhodou terc-butylová skupina.
Sloučeniny, obsahující dihydroxykyselinové HMG-CoA vázací vedlejší řetězce, se mohou připravovat v homochirální formě, která je výhodná nebo se mohou připravovat jako racemické směsi C3S*, 5R»0 a mohou se posléze štěpit za získání 3S, 5R izo-meru.
Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory rekuktázy, kterou je 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A (HMG-CoA) a jsou proto vhodné pro inhibici biosyntézy cholesterolu a/nebo ke snižování triglyceridů podobným zpfisobem jako například atorvastatin, pravastatin, simvastatin, lovastatin, cerivastatin, visasta-tin, Cnebo rosuvastatin), CAstra Zeneca ZD4522>, fluvastatin, itavastatin Cnebo pitavastatin)-
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Farmaceutické prostředky se mohou formulovat za použití o sobě známých pevných nebo kapalných nosičů nebo ředidel a farmaceutických přísad typu vhodného pro žádaný způsob podávání. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně například ve formě tablet, kapslí, granulí nebo prášků nebo se mohou podávat parenterálně ve formě injektovat-elných prostředků- Takové dávkovači formy obsahují 0,1 až 1500 mg účinné látky na dávkovači jednotku pro použití při ošetřování. Podávaná dávka závisí na podávané sloučenině, na symptomech onemocnění a na věku a tělesné hmotnosti pacienta.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat podobným způsobem jako známé sloučeniny používané pro inhibici biosyntézy cholesterolu, jako jsou například pravastatin, lovastatin, - 36·.-.··. • « I 4 ·»· · • * • III Μ • *9 • 9 ·· ·· • * 9 • • • · • 9 • · · • • « • · « II· Ml • 9 • é * simvast.at.in, visast,at.in (nebo rosuvastatin), atorvastatin, ce-rivastatin, f luvastatin a itavastatin (nebo p Itavastatin!), savcům, zvláště například lidem, psům a kočkám. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat, v množství v rozmezí přibližně 0,1 až 500 mg v jedné dávce nebo ve formě jednotlivých dávek jednou až čtyřikrát za den, s výhodou v množství výhodně 0,2 až 100 mg za den nebo ve formě s vytrvalým uvolňováním.
Inhibitoi^y HMG CoA í^ekuktázy obecného vzorce I se mohou používat v kombinaci se všemi terapeutickými činidly, která jsou vhodná pro kombinování s inhibitory HMG Coft rekuktázy.
Tak se mohou sloučeniny obecného vzorce I používat v kombinaci s jedním nebo s několika hypolipidemickými činidly nebo s činidly snižujícími lipid nebo s lipidickými činidly nebo s činidly upravujícími lipid, a/nebo s jedním nebo s několika jinými typy terapeutických činidel, jako jsou například činidla antidiabetická, piOti obezitě, proti hypertenzi, inhibitory agregace krevních destiček, činidla proti ftlzheimerova nemoci, proti demenci, proti osteoporóze, a/nebo terapeutická činidla nahrazující hormony, a/nebo jiná terapeutická činidla a/nebo jiná kaxvliovaskulái^ní činidla (včetně činidel proti angině, proti arytmii, piOti atheroskleróze, protizánětlivých, proti-destičkových, proti selhání srdce), protirakovinová, činidla proti infekční, činidla nahrazující hormony, růstové hormonální sekretagogy, selektivní androgenové receptorové modulátory, a/ nebo jiná terapeutická činidla, která se mohou podávat, orálně ve stejné dávkovači formě nebo jako oddělená dávkovači forma nebo injekčně.
Hypolipidemické činidlo nebo činidlo snižujícími lipid nebo jiné lipidové činidlo nebo činidlo upravující lipid, které se mohou popřípadě používat spolu se sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu, může zahrnovat jeden, dva, tři nebo několik MTP inhibitorů, inhibitory HMG CoA reduktázy, inhibi- ·· t m «· ·· 37:* : ·* • ·· • 4 % 4 · • 9 * ··· · • • » · · 4 • · ·*♦#· ·· • **· • ··· • i • í·· tory skvalensyntetázy, PPAR a agonisty, PPAR duálové «/gama agonisty, PPAR 8 agonisty, deriváty fibrové kyseliny, inhibitory ACAT, inhibitory 1 ipoxygenázy, inhibitory absorpce cholesterolu, inhibitory kotransporteru systému ileal Na-*-/žlučová kyselina, nadregulátory LDL receptorové aktivity, inhibitory cho1estery1esterového transferového proteinu, sekvestranty kyseliny žlučové a/nebo kyseliny nikotinové a jejich deriváty.
Inhibitory MTP, používané podle vynálezu zahrnují inhibitory MTP popsané v amerických patentových spisech číslo US 5 595872, US 5 739135, US 5 712279, US 5 760246, US 5 827875, US 5 885983, v americké přihlášce vynálezu číslo 09/175,180, podané 20. září, 1998, na kterou byl udělen patent číslo US 5 962440- Výhodné jsou všechny MTP, které jsou ve shora uvedených patentových spisech uvedeny jakožto výhodné inhibitory.
Nejvýhodnějšími MTP inhibitory použitelnými podle vynálezu jsou výhodné MTP inhibitory popsané v amerických patentových spisech číslo US 5 739135, US 5 712279, US 5 760246.
Nejvýhodnějším MTP inhibitorem je 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-tri-fluorethoxyjbenzoyllamino]-l-piperidinyl]butyl]-N-<2,2,2-tri -fluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid vzorce
\
Hypolipidemickým činidlem mfiže být inhibitor HMG CoA re-duktázy, který obsahuje například, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, mevastatin a příbuzné sloučeniny (americký paten- .. -..38 -. > · · · ·» • · · » • ··· · · • · · I··· · · · · · tový spis číslo US 3 983140), lovastatin (mevinolin) a příbuzné sloučeniny (americký patentový spis číslo US 4 231938), pravastatin a příbuzné sloučeniny (americký patentový spis číslo US 4 346227, simvastatin a příbuzné sloučeniny (americký patentový spis číslo US 4 448784 a US 4 450171). Jakožto další inhibitory HMG CoA reduktázy, kterých se mfiže použít se uvádějí například, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, fluvasta-tin (americký patentový spis číslo US 5 354772), cerivastatin (americký patentový spis číslo US 5 006530 a US 5 177080), a-torvastatin (americký patentový spis číslo US 4 681893, US 5 273995, US 5 385929 a US 5 686104, pitavastatin (Nissan/San-kyo nisvastatin (NK-104) nebo itavastatin) (americký patentový spis číslo US 5 011930, Shionogi-Astra/Zeneca) rosuvastatin (visastatin (ZD-4522)) (americký patentový spis číslo US 5 260440 a příbuzné sloučeniny státinu (americký patentový spis číslo 5 753675), pyrazolové derivátymevalonolaktonových derivátfi (americký patentový spis číslo US 4 613610, indenové analogy mevalonolaktonových derivátíi (zveřejněná PCT přihláška vynálezu číslo W0 86/03488, 6-[2-(substituované pyrrol-l-yl)-akyl)pyran-2-ony] a jejich deriváty (americký patentový spis číslo US 4 647576, Searlfiv SC-45355 (3-substituovaný derivát kyseliny pentadiové) dichloracetát, imidazolové deriváty rneva-lonolaktonu (zveřejněná PCT přihláška vynálezu číslo WQ 86/ 07054, deriváty kyseliny 3-karboxy-2-hydroxypropanfosfonové (francouzský patentový spis číslo FR 2 596393), 2,3-disubsti-tuovaný pyrrol, deriváty furanu a thiofenu (zveřejněná evropská přihláška vynálezu číslo EP 0221025), naftylově analogy me-valonolaktonu (americký patentový spis číslo US 4 686237), ok-tahydronaftalény (americký patentový spis číslo US 4 499289, ketoanalogy nevino li nu (Lovastatin) (zveřejněná evropská přihláška vynálezu Číslo EP 0 142146 A2) a chinolinové a pyridinové deriváty (americký patentový spis číslo US5 506219 a US 5 691322.
Kromě toho jsou v britském patentovém spise GB 2205837 u- 39 -..39 vedeny sloučeniny fosfinové kyseliny vhodné k inhibici HMG CoA reduktázy.
Jakožto inhibitory skvalensynthetázy, vhodné podle vynálezu se uvádějí příkladné, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení «-fosfonosulfonáty (americký patentový spis číslo US 5 712396; a Biller a kol. (J. Med. Chem. 31. číslo ÍO, str. 1369 až 1871, 1988), včetně isoprenoídCfosflnylmethy1)fosfoná-tfl i ostatních známých inhibitorfl skvalensyntetázy (například americký patentový spis číslo US 4 871 721 a US 4 924024; a Biller S.A., Neuenschwander K., Ponpipom M.M. a Poulter C.D, Current Pharmaceutica1 Design 2 str. 1-40, (1996).
Kromě toho jsou vhodné podle vynálezu ostatní inhibitory skvalensynthetázy zahrnující terpenoidpyrofosfáty, které popsal P. Ortizem de Montellano a kol. (J. Med. Chem. 20, str. 243 až 249 1977), analog A farnesyldifosfátu a preskvalenpyro-fosfát (PSQ-PP) analogy, které popsal Corey a Volante, CJ. A-mer. Chem. Soc. 98, str. 1291 až 1293, 1976), fosfinylfosfoná-ty, které popsal McClard R.W a kol. (J. A. C- S. 109, str. 5544, 1987) a cyklopropany, které popsal Capsonem T.L. (PhD disertace červen 1987, Dept. Med. Chen. U of Utah, abstrakt, tabulka a obsahy, str. 16, 17, 40 až 43, 48 až 51, Summary).
Jakožto další hypolipidemická činidla, vhodná pro použití podle vynálezu se uvádějí příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, deriváty kyseliny fibrové, jako fenofibrát, gemfibrozil, clofibrát, bezafibrát, ciprofibrát, clinofibrát, probucol a příbuzné sloučeniny (americký patentový spis číslo US 3 674836), přednost se dává probucolu a gemfibrožilu, sek-vestranty kyseliny žlučové, jako je cholestyramin, colestipol a DEAE-Sephadex (Secholexfi, PolicexidH) a cholestagel (San-kyo/Geltex) a lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (N-sub-stituovaný derivát ethanolaminu), imanixil (HOE-402), tetra-hydrol ipstatin (THL), istigmastanylf osphorylcliol in (SPC, Ro- ·« ·· ·« ·· • · · • · • · · • · * • · · M MM che), aminocyklodextriri (Tanabe Seiyoku). Ajinomoto AJ-814 (derivát azulenu), melinamid (Sumitorno), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 a CL-283,546 (disubstituované deriváty močoviny) kyselina nikotinová (niacin) acipimox, acifran, nen-mycin, p-aminosalicylová kyselina, aspirin, póly(diallylmet-hylamin), deriváty uvedené v americkém patentovém spise číslo US 4 759 923, kvaternární amin polyCdiallyldimethylammonium-chlorid) a ioneny (americký patentový spis číslo US 4 027009 a ostatní činidla snižující hladinu cholesterolu v séru.
Dalším hypolipidemickým činidlem mfiže být ACAT inhibitor (který má také anti-atherosk1erosové působení) (Drugs of the Future 24, str. 9 až 15, 1999, Avasimibe); ("The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters" Nicolosi a kol., Athero-sclerosis (Shannon, Irel), 137(1), str. 77 až 85, 1998; "The pharmacological profile of FCE 27677; a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective sup-pression of hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipopro-tein" (Farmakologický profil FCE 27677, nového inhibitoim ACAT s mocným hypolipidemickým účinkem zprostředkovaným selektivním potlačením hepatické sekrece lipoproteinu obsahujícího ApoB 100), Ghiselli, Giancarlo, Cardiovac- Drug Rev. 16(1), str. 16 až 30, 1998; "RP 73163= a bioavailable alkylsulfinyldifenyli-midazol ACAT inhibitor" (RP 73163= Biologicky dostupný a1ky1-sulfinyldifenylimidazol ACAT inhibitor") Smith C. a kol. (Bio-org. Med- Chem. Lett. 6(1), str. 47 až 50, 1996, "ACAT-inhibi-tors= physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-athe-rosclerotic activities in experimental animals" (Inhibitory ACAT= fyziologický mechanismy pro hypol ipidemické a antiat.er’o-sklerotické účinky v experimentálních zvířatech"), Krause a kol. (vydavatel)=Ruffolo Robert R. Jr, Hollinger, Mannfred A., Inflammation "Mediators Pathways, str. 173 až 198, 1995; Pub-lisher= CRC, Bocca Raton, Fla; "ACAT inhibitors= potenciál an-ti-atherosclerotic agents" (ACAT inhibitory: možná antiatero- sklerotická činidla), Sliskovic a kol., Curr. Med. Chem. 1(3), str. 204 až 225, 1994; "Inhibitors of aeyl-CoA: cholesterol 0-acyltransferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT ihnibitor with 1ipid-regulating acti-vity- Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'--[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholes-terolemic activity” (Inhibitory acyl-CoA= cholesterol 0-acyl-transferázy (ACAT) jako hypocholesterolemická činidla. 6. První ve vodě rozpustný ACAT ihnibitor s 1ipid-regulačním působením. Inhibitory acyl-CoA= cholesterolcyltransferázy (ACAT). 7-Vývoj řady substituovaných N-fenyl-N'-[(1-fenylcyklopentyl)-methyl]močovin s podpořenou hypocholesterolemickou účinností), Stout a kol., Chemtracts: Org. Chem. 8(6), str. 359 až 362, 1995); nebo TS-962 (Taisho Pharmaceuticals Co. Ltd); jakož také F-1394, CS-505, F-12511, HL-004, K-10085 a YIC-C8-434.
Hypolipidemické činidlo může být nadregulátorem LDL re-ceptorové aktivity jako je MD-700 (Taisho Pharmaceuticals Co. Ltd) a LY295427 (Eli Lilly).
Hypolipidemickým činidlem může být inhibitor absorpce chlesterolu s výhodou SCH48461 (ezetinibe) (Shering-Plough), popsaný v literatuře (At-herosclerosis 115, str. 45 až 63, 1995; J. Med. Chem. 41, str. 973, 1998).
Jiným lipidovým činidlem nebo činidlem upravujícím lipid může být cholesteryl transferový proteinový inhibitor (CETP), například CQ-529,414 (Pfizer) jakož také činidla popsaná ve světovém patentovém spise číslo V0 00/38722 a v evropském patentovém spise číslo EP 818448 (Bayer) a v eviOpském patentovém spise číslo EP 992496 a SC-744 (Pharmacia) a SC-795, jakož také CETi-1 a JTT-705.
Hypolipidemickým činidlem může být kotransporterový inhi • · · • ··· « • · «·<.· ·· **» #0 • ♦ «·· • *. f< * 0 9 4 « * * « · • · · 00 ··»· bitor ileal Na+/kysel ina žlučová (Drugs of the Future 24, str. 425 až 430, 1999). ATP inhibitor citrátové lyázy, který se mfiže používat spolu se sloučeninami podle vynálezu, mfižy být inhibitor popsaný v americkém patentovém spise číslo US 5 447954.
Jakožto lina lipidová Činidla se uvádějí také fytoestro-genová sloučenina (například světový patentový spis číslo W0 00/30665) včetně izolovaného sojového proteinu, sojového proteinového koncentrátu nebo sojové moučky, jakož také isofla-von, jako genistein, daidzain, glycitein nebo ekvol, nebo fy-tosteroly, fytostanol nebo tokotrienol Csvětový patentový spis číslo W0 2000/015201; inhibitor absorpce β-laktamcholesterolu (evropský patentový spis číslo EP 675714;
HDL nadregulátor jako LXR agonist, PPAR «-agonist a/nebo FXR agonist: inhibitor «-lukosidázy, inhibitor aldosreduktázy a/nebo promotor LDL katabolismu (evropský patentový spis číslo EP 1022272; inhibitor výměny sodík-proton (německý patentový spis číslo DE 19622222: induktor LDL-receptoru nebo steroidního glykosidu (americký patentový spis číslo US 5 698527 a britský patentový spis číslo GB 2304106); antioxidant jako β-karoten, kyselina askorbová, a-tokoferol nebo retinol (světový patentový spis číslo WG 94/15592) jakož také vitamin C a antihomocysteinové činidlo, jako je kyselina fólová, folát, vitamin B6, vitamin B12 a vitamin E; isoniazid (světový patentový spis číslo W0 97/35576); inhibitor absorpce cholesterolu, inhibitor HMG-CoA syntházy nebo inhibitor lanosteroldemethylázy (světový patentový spis číslo W0 97/48701); PPAR S agonist pro ošetřování dys1ipidemie: nebo sterol regulační element vázající protein-I (SREBP-1) (světový patentový spis číslo VO 2000/050574), například sphingolipid jako ceramid nebo neutrální sphingomyelenáza (N--SMase) nebo její fragment. Výhodnými hypolipíděmickými činidly jsou pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivasta-tin, pitavastatin a rosuvastatin jakož také niacin a/nebo cho-lestagel.
Shora uvedené americké patentové spisy se uvádějí pro informaci. Používaná množství a dávky jsou uvedeny v publikaci Physician's Desk Reference (PDR) a/nebo ve zmiňovaných patentových spisech, nebo jsou o sobě známé.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se používají ve hmotnostním nožství k hypolipidemickému činidlu Cpopří-padě obsaženému) v rozmezí přibližně 500:1 až přibližně 1=500, s výhodou v rozmezí přibližně 100=1 až přibližně 1=100.
Podávaná dávka musí být pečlivě upravena podle věku, hmotnosti a stavu pacienta, jakož také podle cesty podání, dávkovači formy a režimu, aby se dosáhlo žádaného účinku- Dávky a formulace hypolipidemického činidla nebo jiného lipidového činidla nebo činidla upravující lipid jsou popsány v různých patentových spise a v přihláškách vynálezu, které jsou shora zmíněny. Dávky a formulace jiných hypolipidemických činidel nebo jiných lipidových činidel nebo činidel upravujících lipid, popřípadě používaných, jsou uvedeny v posledním vydání publikace Physician’s Desk Reference. Při orálním podávání se dosahuje uspokojivých výsledků za použití inhibitorů MTP v množství v rozmezí přibližně 0,01 ·· ·· ·· 44 · * * * * · *· ·· • φ · · · • ··· * · · • · · · «··· ·· ··· φ·· mg až přibližně 500 mg a s výhodou v rozmezí přibližně 0,1 mg až přibližně ÍOO mg podávaných jednou až čtyřikrát za den. Výhodné orální dávkovači formy, jako jsou tablety nebo kapsle, obsahují MTP inhibitor v množství v rozmezí přibližně 1 mg až přibližně 500 mg, s výhodou v rozmezí přibližně 2 až přibližně 400 mg a především v rozmezí přibližně 5 až 250 mg podávaných jednou až čtyřikrát za den. Při orálním podávání se dosahuje uspokojivých výsledkft za použití inhibitoru HMG CoA reduktázy například pravastati-nu, lovastatinu, simvastatinu, atorvastatinu, fluvastatinu a cerivastatinu v dávkách uvedených v publikaci Physician's Desk Reference (PDR), například v množství v rozmezí přibližně 1 až 200 mg a s výhodou v rozmezí přibližně 4 až 200 mg.
Inhibitor skvalen syntetázy se mfiže používat, v dávkách v rozmezí přibližně 10 mg až přibližně 2000 mg a s výhodou v rozmezí přibližně 25 mg až přibližně 200 mg. Výhodná dávkovači forma, jako jsou tablety nebo kapsle, obsahuje inhibitor HMG CoA reduktázy v množství v rozmezí přibližně 0,1 mg až přibližně 100 mg, s výhodou v rozmezí přibližně 0,5 mg až přibližně 80 mg a nejvýhodněji v množství v rozmezí přibližně 1 mg až přibližně 40 mg. Výhodná orální dávkovači forma, jako jsou tablety nebo kapsle, obsahuje inhibitor skvalen syntetázy v množství v rozmezí přibližně 10 mg až přibližně 500 mg, s výhodou v rozmezí přibližně 25 mg až přibližně 200 mg.
Antiaterosklerotické činidlo zahrnuje inhibitor lipoxy-genázy včetně inhibitor 15-1ipoxygenázy (15-L0) jako deriváty benzimidazolu (světový patentový spis číslo W0 97/12615), inhibitory 15-LO (světový patentový spis číslo W0 97/12613), i- sothiazolony (světový patentový spis číslo WO 96/38144) a inhibitory 15-LO, které popsal Sendobry a kol. ("ftttenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selecti-ve 15-1ipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J- Pharmacology 120, str. 1199 až 1206, 1997) a Cornicelli a kol. (15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutie Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design 5, str. 11 až 20, 1999).
Sloučeniny obecného vzorce I a hypolipíděmická činidla se mohou podávat společně v téže orální dávkovači formě nebo v oddělených orálních dávkovačích formách podávaných současně.
Prostředky shora popsané se mohou podávat, v Jedné dávkovači formě nebo v rozdělených dávkách Jednou nebo čtyřikrát za den. Mfiže být vhodné začínat s nízkou kombinovanou dávkou a dávky postupně zvyšovat.
Ant-idiabetická činidla, která se mohou popřípadě používat spolu s inhibitorem HMG-CoA reduktázy obecného vzorce I, mohou zahrnovat Jedno, dvě, tři nebo několik antidiabetických činidel nebo antihyperglykemických činidly včetně inzulínových sekretagogfl nebo inzulínových sensitizerfl, které mohou zahrnovat biguanidy, sulfonylmočoviny, inhibitory glukosidázy, inhi-b i tory aldosoreduktázy, agonisty PPAR gama, Jako Jsou thiazo-lidindiony, agonisty PPAR a CJako deriváty fibrové kyseliny), antagonisty nebo agonisty PPAR δ, inhibitory aP2, duálové agonisty PPAR «/gama, inhibitory dipeptidylpeptidázy IV CDP4), inhibitory SGLT2, inhibitory glykogenfosforylázy a/nebo megli-tinidy, Jakož také inzulín, a/nebo glukagonu podobný pept.id-1 CGLP-1) a/nebo PTP-1B inhibitor (inhibitor· proteintyrosinfos-fatázy 1B).
Antidiabetickým činidlem mfiže být orální antihyperglyke-mické činidlo, s výhodou biguanid, například metformin nebo ·· “ «46 ·· “ «46 * • * · · • · · • ··· • · • · · · · · fenformin nebo jejich soli, s výhodou metforrainhydrochlorid.
Pokud je antidiabetickým činidlem biguanid, mflže se používat sloučeniny obecného vzorce I ve hmotnostním poměru ke biguanidu v rozmezí přibližně 0,001=1 až přibližně 10=1 a s výhodou v rozmezí přibližně 0,01=1 až přibližně 5 = 1.
Ant. i diabetickým činidlem mflže být také s výhodou sultány lmočovina, jako je glyburid (známý také jako glibenclamid), glimepirid (americký patentový spis číslo US 4 379785), glipi-zid, gliclazid nebo chlorpropamid, jiné známé sulfonylmočoviny nebo jiná antihyperglykemická činidla, která pflsobí na ATP závislý kanálek β-buněk, přičemž výhodné jsou glyburid a glipi-zid, které se mohou podávat společně v téže orální dávkovači formě nebo v oddělených orálních dávkovačích formách podávaných současně.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat ve hmotnostním poměru ke sulfonyImočovině v rozmezí přibližně 0,01=1 až přibližně 100=1 a s výhodou v rozmezí přibližně 0,02=1 až přibližně 5=1-
Orálním antidiabetickým činidlem mflže být také inhibitor glukozidázy, jako je akarbóza (americký patentový spis číslo US 4 904769) nebo mlglitol (americký patentový spis číslo US 4 639436), které se mohou podávat společně v téže orální dávkovači formě nebo v oddělených orálních dávkovačích formách podávaných současně.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat ve hmotnostním poměru k inhibitoru glukosidázy v rozmezí přibližně 0,01=1 až přibližně 100=1 a s výhodou v rozmezí přibližně 0,05=1 až přibližně 10=1.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat v kombinaci .. - .47 ( * · · Μ · · • t · • · · • · · • « # • · ··· · s agonistem PPAR gama, jako jsou orální antidiabetické činidlo thiazolidinedion nebo jiné inzulínové sensitizátory (které mají citlivost, na inzulin u pacienta NIDDM), jako je troglitazon (RezulinR, Warner-Lambert, americký patentový spis číslo US 4 572912), rosig1 itazon (SKB), pioglitazon (Takeda), Mitsubishi MCC-555 (americký patentový spis číslo US 5 594016), GL-262570 (Glaxo-Welcome), englitazon (CP-68722, Pfizer) nebo darglitazon (CP-86325, Pfizer), isaglitazon (MIT/J&J), JTT-501 CJPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), nebo YM-440 (Yamanouchi), přičemž výhodné jsou rosiglitazon a pioglitazon.
Sloučenin obecného vzorce I se používá v hmotnostním poměru k thiazolidindionu přibližně 0,01 = 1 až přibližně 100=1, s výhodou přibližně 0,05=1 až přibližně 10=1.
Su1fony1močovina a agonisty PPAR gama v množství menším než přibližně 150 mg orálního antidiabetiekého činidla mohou být začleněny do téže tablety se sloučeninami obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat v kombinaci s antihyperglycemickým činidlem, jako je inzulin, nebo s glukagonu podobným peptidem-1 (GLP-1) nebo s mimetikem, jako je GLP-1(1-36) amid, GLP-K7-36) amid, GLP-1Í7-37) (americký patentový spis číslo US 5 614492 Habener), stejně jako AC2993 (Amylen) a LY-315902 (Lilly), který se může podávat injekcí, intranasálně, inhalací nebo transdermálními nebo buká1ními prostředky.
Farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat met.-formin, sulfonylmočovinu, jako je glyburid, glymepirid, plipy-rid, glipizid, chlorpropamid a gliclazid, inhibitory aglukosi-dázy acerbosa nebo miglitol nebo inzulin (podávané injekčně, pulmonárně, bukálně nebo orálně) v množstvích a v dávkách podle Physician s Desk Reference (PDR). Λβ Případně použitý metformin nebo jeho soli se podávají ve množství přibližně 500 až přibližně 2000 mg/den, podávaném najednou nebo jako dělené dávky jednou až čtyřikrát denně. Případně použitá PPAR anti-diabetická činidla se podávají v množství přibližně 0,01 až přibližně 2000 mg/den podávaném najednou nebo jako dělené dávky jednou až čtyřikrát denně.
Farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat inzulín a další shora jmenovaná anti-diabetická činidla ve množstvích a za dávkování podle Physician s Desk Reference (PDR). Případně použité peptidy GLP-1 nebo mimetika se mohou podávat v orálních, bukálních prostředcích, nasálně nebo paren-terálně (americký patentový spis číslo US 5 346701 (TheraTech), US 5 614492 a 5 US 631224.
Anti-diabetické činidlo nebo jiné lipidové činidlo může také být PPAR modulátorem jako je PPAR «/gama dvojí agonist, jako je AR-H039242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Welcome), KRP297 (Kyorin Merck) i činidla, která popsal Murakami a kol. ("A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxiso-me Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) a PPAR gamma. Effect. on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Me-tabolism in Liver of Zucker Fatty Rats" Diabetes 47, str. 1841 až 1847, 1998: a americká přihláška vynálezu číslo 09/664598, padaná 18. září 2000 (zástupcovo číslo podání LA29) s uvedeným dávkováním, přičemž se dává přednost, sloučeninám uvedeným jako výhodné.
Anti-diabetickým činidlem mflže být inhibitor SGLT2 (americká přihláška vynálezu číslo 09/679 027 podaná 4. října 2000 (zástupcovo číslo podání LA49). Přednost se dává sloučeninám označeným jako výhodné ve shora uvedené přihlášce. • ♦ • ♦ A 9 - ·· · · ♦ t ♦ • · «
Ant.i-diabetickým činidlem mflže být inhibitor aP2 Camerická přihláška vynálezu číslo 09/391 053 podaná 7. září 1999 a 09/ 519 079 podané 6. března 2000 Czástupcovo číslo podání LA27) s uvedeným dávkováním. Přednost se dává sloučeninám označeným jako výhodné ve shora uvedených přihláškách vynálezu.
Anti-diabetickým činidlem mflže být inhibitor DP4 Camerleká přihláška vynálezu číslo 09/788 173, podaná 16. února 2001 Czástupcovo číslo podání LA50), světový patentový spis číslo ¥0 99/38501, ¥0 99/46272, ¥0 99/67279 CPROBIODRUG), ¥0 99/67278 CPR0BI0DRUG), ¥0 99/61431 CPROBIODRUG)>, NVP-DPP728A C1-CCC2--[C5-kyanopyridin-2-y1)amino)ethyl]aminolacetyl]-2-kyano-CS) --pyrrolidin) CNovartis) Cvýhodný) CHughese a kol., Biochemis-try 38C36), str. 11597 až 11603, 1999), TSL-225 Ctryptophyl--1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina CYamada aa kol., Bioorg. & Med. Chera. Lett. 8 str.1537 až 1540, 1998), 2-kyanopyrrolididy a 4-kyanopyrrolididy CAshworth a kol., Bioorg. & Med. Chem. Lett. sv. 6, č. 22, str. 1163 až 1166 a 2745 až 2748, 1996) s dávkováním podle shora uvedených odkazfi.
Meglitinidem, kterého lze použít případně v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu, mflže být repag-linid nebo StárlixR CNovartis), nategrinid CNovartis) nebo KAD1229 CPF/Kissei), přičemž se přednost dává repaglínidu.
Antidiabetickým činidlem mflže být melanocortin receptoro-vý agonist. jako je spiropiperidin podle světového patentového spisu číslo ¥0 99/64002.
Inhibitoru HMG CoA reduktázy obecného vzorce I se používá ve hmotnostním poměru k meglitinidu, k PPAR modulátoru, jako je PPAR gama agonist, PPAR a agonist, PPAR S agonist nebo an-tagonist, PPAR «/gamma dvojí agonist, ke aP2 inhibitoru, k DP4 inhibitoru nebo k SGLT2 inhibitoru nebo k jiným antidiabetickým činidlfim v rozmezí přibližně 0,01:1 až přibližně 100=1, ·· »30 · • » · · ·· « • · · · • ··· · · • · · ··«· ♦ · ·· « s výhodou přibližně 0,05=1 až přibližně 10=1.
Dalším typem terapeutického činidla, kterého lze případně použít s inhibitorem reduktázy HMG CoA obecného vzorce I, mflže být jedno, dvě nebo několik antiobesitních činidel včetně β 3 adrenergického agonistu, inhibitoru lipázy, serotoninového Ca dopaminového> inhibitoru reabsorpce, inhibitoru aP2, thyroidní receptorové β drogy, inhibitoru PTP-1B, anorektického činidla, modulátoru PPAR zahrnujícího PPAR gama antagonist, PPAR a. agonist, PPAR S antagonist, CCKA agonist, inhibitoru leptinu, jako je leptinový receptorový aktivátor, antagonist neuro-peptidu Y, agonist melanocortin-4-receptoru CMC4R), nadregulá-tor nebo činidlo navozující oxidaci mastných kyselin Cjako je Famoxin® Genset).
Beta 3 adrenergický agonist, kterého lze případně použít v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu, mflže být AJ9677 CTakeda/Dainippon), L750355 CMerck) nebo CP331648 CPfizer) nebo jiné známé β 3 agonisty Camerický patentový spis číslo »S 5 541204, US 5 770615, US 5 491134, US 5 776983 a US 5 488064, přičemž se dává přednost AJ9677, L750355 a CP331648.
Jako neuropeptidové Y antagonisty, kterých lze případně použít v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu, se uvádějí antagonisty popsané ve světovém patentovém spise číslo W0 01/13917 CBMS) nebo v americkém patentovém spise číslo US 6 218 408 (Synapt-ic) a ve světovém patentovém spise číslo W0 01/14376 CBanyu).
Inhibitoru lipázy, kterého lze případně použít v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu, je orlistat. nebo ATL-962 CAlizyme), přičemž výhodným je orlistat.
Inhibitoru reabsorpce serotoninu Ca dopaminu), kterého se • · «· * · · ·· — &1 “ · • * * ♦ ·· · • I · « • ··« · · • · · ··♦* ♦· ·#· « mfiže případně použít v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu, mfiže být sibutramin, topiramat (Johnson & Johnson) nebo axokin (regeneron). Přednost se dává sibutraminu a topiramátu.
Beta sloučenina thyroidového receptoru, které mfiže být případně použito v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu, je thyroid receptorový ligand (světový patentový spis WO 97/21993, U.Cal SF), WC1 99/00353 (KaroBio), britský patentový spis číslo GB 98/284425 (KaroBio) a americká přihláška vynálezu číslo 60/183 223, podaná 17. února 2000), přičemž výhodné jsou sloučeniny společnosti KaroBio a podle u-vedené americké přihlášky vynálezu. ftnorektickými sloučeninami, kterých lze případně použít spolu se sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu, jsou dexamphetamin, phentermin, plienylpropanolamin nebo mazindol. Přednost se dává dexamphetaminu.
Jakožto agonisty CCK, kterých se mfiže použít, se uvádějí GI-181 771 (Glaxo-SmithKline) a SR146 131 (Sanofi).
Jakožto inhibitory PTP-1B, kterými mohou být činidla proti obezitě a/nebo antidiabetická činidla, se uvádějí činidla podle světového patentového spisu číslo W0 99/585521, W0 99/ 58518, W0 99/58522 a W0 99/61435. Činidlem proti obezitě, kterého se mfiže také použít, je P57 (Pfitzer) nebo CP-644 673 (licence společnosti Phytopharm). Různých shora popsaných činidel proti obezitě mfiže být použito ve stejné dávkovači jednotce se sloučeninou obecného vzorce I nebo v různých dávkovačích jednotkách, v dávkovačích režimech známých v oboru nebo podle PDR. ·· 52 • ♦ ···· ·# ·«· ·♦· ·· ·«##
Jako činidla proti vysokému krevnímu tlaku, kterých je možno použít v kombinaci s inhibitory HMG CoA reduktázy podle vynálezu, se uvádějí inhibitory ACE, receptorové antagonisty angiotensin II, NEP inhibitory, jako je candoxatril, inhibitory NEP/ACE, stejně jako blokátory vápníkového kanálku (jako je verapamil a amlodipinbesylát), antagonisty T-kanálkového vápníku (jako je mibefradil) β-adrenergické blokátory, diuretika, tf-adrenergieké blokátory, (jako je doxazosinmesy1át a tera-zosin HC1), receptorové antagonisty s dvojím účinkem (DARA), drogy na poruchy srdeční, jako je digoxin a ostatní typy anti-hypertens i vn ích činidel.
Jako inhibitor enzymu konvertující angiotensin, kterého se mflže používat, se uvádějí inhibitory obsahující merkapto (-S-) podíl, jako jsou substituované deriváty prolinu, jako je kterýkoli z uvedených deriváte v americkém patentovém spise číslo US 4 046889 (Qndetti a kol.), přičemž je výhodný capto-pril (1-CC2S)-3-merkapto-2-methylpropionyl]-L-prolin), a mer-kaptoacylové deriváty substituovaných prolinfl, jako je kterákoli jmenovaný v americkém patentovémspise číslo US 4 316906, přičemž se dává přednost zofenoprilu.
Jako příklady inhibitorfi merkapto obsahujících ACE, kterých se mflže používat, se uvádějí rentiapril (fentiapri 1, San-ten) (Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10, str. 131, 1983), stejně jako pivopril a YS98Q.
Dalšími příklady angiotensin konvertujících enzymových inhibitorfi, kterých se mflže používat, se uvádí kterýkoli z vyjmenovaných ve shora uvedeném americkém patentovém spise číslo US 4 374 829, přičemž je výhodný N-(l-ethoxykarbonyl-3-fenyl-propyl)-L-alanyl-Lprolinem, enalapril, kterákoli z fosfátem substituovaných aminokyselin nebo iminokyselin nebo solí (americký patentový spis číslo US 4 452790), přičemž je výhodný (S)-l-[6-amino-2-[(hydroxy-(4-fenylbuty1)fosfinylloxy]-1-αχo - • · *** “ » m * · · · • *« « φ · · · · · · • · · t · i · * • ··♦ · · · · · · * • · * · · · ♦ ··*· ·· «Μ *·· ·* ··*· hexy1]-L-prolin nebo ceronapril, fosfinylalkanoylproliny Csho-ra uvedený americký patentový spis číslo US 4 168267), přičemž je výhodný shora uvedený fosfinopri1, kterýkoli z fosfinylal-kanoylem substituovaných prolinfl Camerický patentový spis číslo US 4 337201) a z fosfonamidátfi Camerický patentový spis číslo 4 432971.
Jakožto další příklady inhibitorfl ACE, kterých se mftže použít, se uvádí BRL 36,378 CBeecham) Cevropská zveřejněná Přihláška vynálezu číslo 80822 a 60668), MC-838 CChugai) CC.A. 102: 72588v; a Jap. J. Pharraacol 40, str.374, 1986), CGS 14824 Chydrochlorid 3-C[l-ethoxykarbonyl-3-fenyl-(lS)-propyl]amino)--2,3,4,5-tetrahydro-2-axo-l-C3S)benzazepin-l- octové kyseliny) CCiba-Gaigy) Cbritský patentový spis číslo GB 2103614) a CGS 16,617 C3-(S)-[1ClS)-5-amino-l-karboxypentyl]amino]-2,3,4,5 -tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-ethanová kyselina) Camerický patentový spis číslo 4 473575), cetapril Calacepril, Dai-nippon) CEur. Therap. Res. 39, str. 671, 1986; 40, str. 543, 1986), ramipril CHoechst) Cevropský patentový spis číslo 79--022 a Curr. Ther. Res. 40, str. 74, 1986), Ru 44570 CHoechst) CAi^zneimittelforschung 34, str. 1254, 1985), cilazapril CHoff-man-Laroche) CJ. Cardiovac. Pharmacol. 9, str. 39, 1987), R 31-2201 CHoffman-Laroche) CFEBS Lett. 165, str. 201, 1984), lisinopri1 (Merck), indalapril Cdelapril) Camerický patentový spis číslo US 4 385051, indolapril CSchering) CJ. Cardiovasc. Pharmacol. 5, str. 643 až 655, 1983), spirapril CSchering) CActa Pharmacol- Toxicol. 59 C5), str. 173, 1986), perindopril CServier) CEur- J. Clin. Pharraacol. 31, str. 519, 1987), chi-napril CWarner-Lambert) Camerický patentový spis číslo US 4 344949) a CI925 CWarner-Lambert) Chydrochlorid [3S-[2CRCx)-RCx)]]3RCx)] -2-C2-C [ l-Cet.hoxykarbonyl)-3-f enylpropyllamino] -1 --oxopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isochinolinkar-boxylove kyseliny CPharmacologist 26, str. 243 až 266, 1984), WY-44221 CWyeth, J. Med. Chem. 26, str. 394, 1983). ..- 54 • · · « • · · • ··· • · ··*· «· t * ·* ·« ·# ·· ♦ f · I · · * · • « · ♦ · * t · ♦ · · ·· · ♦ · · · * ··»· Výhodnými inhibitory ACE jsou captopril, fosinopril, ena-lapril, lisinopril, chinapril, benazepril, fentiapril, rami-pril a moexipril.
Použít je možno také inhibitorů NEP/ACE pro jejich inhi-biční působení neutrální endopeptinázy (NEP) a inhibiční působení enzymu konvertujícího angiotensin (ACE). Příklady vhodných inhibitorů BEP/ACE (americký patentový spis číslo US 5 362727, US 5 366973, US 5 225401, US 4 722810, US 5 223516, US 4 749688, US 5 552397, US 5 504080, US 5 612359 US 5 525723, evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo EP 0599 444, EP EP 0481522, EP 0599444, EP 0595610, EP 0534363A2, EP 534 396, EP 534 492 a EP 0629627A2)- Přednost se dává inhibitorům NEP/ACE a jejich dávkování podle uvedených patentových spisů a přihlášek vynálezu; nejvýhodnější jsou omapatrilat, gemopatrilat (CSC(R*,Rx)]hexahydro--6-C(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyljamino]-2,2-dimethyl-7-oxo--IH-azepin-l-kyselina octová) a CGS 30440.
Jakožto antagonist angiotensin II receptářů (nazývaný také angiotensin antagonist II nebo AII antagonist) vhodný k použití podle vynálezu, se příkladně uvádí, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, irbesartan, losartan, valsartan, cande-sartan, tasosartan nebo eprosartan, přičemž výhodné jsou irbe-sartan, losartan nabo valsartan. Výhodné orální dávkovači foi^my, jako tablety nebo kapsle, obsahují ACE inhibitor nebo AII antagonist v množství přibližně 0,1 až přibližně 500 mg, s výhodou přibližně 5 až přibližně 200 mg a výhodněji přibližně 10 až přibližně 150 mg.
Pro páremterálni podání se ACE inhibitor angiotenzin II antagonist nebo NEP/ACE inhibitor používá v množství přibližně 0,005 mg/kg až přibližně 10 mg/kg, s výhodou přibližně 0,01 až ·· • · I • · ·*·« R5 ··« t ·# «· ·· ♦ * ♦ t f • · ♦ • * ♦ * • · · ·· f ·»« přibližně 1 mg/kg.
Pokud je droga podávána intravenosně, formuluje se s obvyklými nosiči, jako je destilovaná voda, solanka, Ringerfiv roztok nebo jiný běžný nosič-
Zdfirazňuje se, že výhodné dávkování ACE inhibitoru a AII antagonistu je uvedeno v posledním vydání PDR.
Antagonisty receptoru s dvojím účinkem CDARA), vhodné pro použití, jsou uvedeny v americké přihlášce vynálezu číslo 09/ 513 779 podané 25. února 2000 a 09/604 322 podané 26. června 2000.
Jakožto další příklady vhodných antihypertensivních činidel se uvádějí omapatrilat (VanlevR), gemopatrilat, amlodipin-besylat (NorvascR), pr-azosin HC1 <MinipressR), verapamil, ni-fedipin, diltiazen, felodipin, nisoldipin, isradipin, nicardi-pin, beta blokátory, jako je nadolol, atenolol CTenorminR), sotalol, terazosin, doxazosin, carvedilol a propi^anolol a elo-nidinhydrOchlotid CCatapresR).
Jako diuretika, kterých se může použít v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu, se uvádějí hyd-rochlorthiazid, torasemid, furosemid, spironolacton a indapa-mid. Činidly proti srážení destiček, kterých je možno použít v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu, jsou aspirin, clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol, abciximab, tirofiban, eptifibatid, anagrelid a ifetroban, přičemž clopi-dogrelu a aspirinu se dává přednost. Činidel proti vysokému krevnímu tlaku, diuretik a činidel proti srážíivosti krevních destiček se mfiže používat ve množ-
• · ·· »* • 9 t • · 4 • 99 • t · •9 ···· stvích uvedených v americkém patentovém spise číslo 5 100889.
Jakožto činidla proti Alzheiraerově nemoci a proti demen-ci, vhodná pro použití s inhibitory HMG CoA reduktázy podle vynálezu, se uvádějí tacrine HC1 (CognexR) a donepezil (Ari-ceptH), inhibitory gama-seki^etázy, 0-sekretázy a/nebo antihy-pertensivní činidla. Použité dávkování je uvedeno v PDR. Činidla proti osteoporóze, vhodná pro použití s inhibitory HMG CoA reduktázy podle vynálezu, jsou parathyroid hormon nebo bisfosphonát-y jako je MK-217 (alendronát) (Fosamax®) stejně jako aganisty Ca receptoru a agonisty receptoru progestinu. Použité dávkování je uvedeno v PDR. Případná terapeutická činidla k náhradě horraond se aplikují v dávkách uvedených v posledním vydán PDR. Příklady takových činidel jsou selektivní modulátory receptoru estrogenu (ŠERM), jako je raloxifen, tamoxifen nebo lasoxifen.
Sloučeniny HMG CoA reduktázy podle vynálezu mflže být také použito v kombinaci s následujícími účinnými látkami: inhibitor tyrosinkinázy (světový patentový spis číslo VQ 2000/ 053605 ); vhodný selektivní modulátor receptoru androgenu, jako je LGD--2226 (Ligand); výhodná antiarhytmická činidla jakožto β-blokátory včetně so-talolu a amioderonu, blokátory vápníkového kanálku včetně ve-rapamilu, nífedipinu, amlodipinbesylatu a diltiazemu, kterých je možno použít v kombinaci s debrilátory jako je kardiostimulátor; koenyzm Q sub. 10 (americký patentový spis číslo US 5 316765, US 4 933165, US 4 929437): činidlo, které nadreguluje syntézu kyseliny dusičné v endothe-liálních buňkách typu III (světový patentový spis číslo W0 2000/003746); a? • ··♦ * • ♦ ··*· #· • * • · • ·· ♦· • · · · · ♦ ♦ · ♦ • ♦ ♦ · 4 * · 9 9 «·· 49 449· chondroprotektivní sloučenina jako polysulfátovaný glykosami-noglykan (PSGAG), glukosamin, chondroitinsulfát (CS), kyselina hya1uronová (HA), pentosanpolysulfát (PPS), doxycyklin nebo minocykl in, jako v EP 970694; inhibitor cyklooxygenázy CC0X>-2 jako je celecoxib (CelebrexR) (Searle) nebo rofecoxib (VioxxR) (Merck) nebo antagonist. receptoru glykoproteinu Ila/IIIb (světový patentový spis číslo W0 99/45913) a tirofiban nebo abciximab; inhibitor reabsorpce 5-HT (světový patentový spis číslo W0 99/ 44609; antianginální činidla, jako vasodilatátory, například isosor-biddinitrát nebo nitroglycerin; sekretagogy rfistového hormonu (americká přihláška vynálezu číslo 09/662448, podaná 14. září 2000, a číslo 60/203335, podaná 11- května 2000, a MK-677 (Merck), CP-424391 Pfitzer a Ly 444 711 (Eli Lilly; anti-atherosk1erosová činidla jako ACAT inhibitory a shora uvedené inhibitory lipoxygenázy a inhibitory fosfolipázy A-2, jako S-3013 a SB-435 495 (což jsou také protizánětlivá činidla) ; anti infekční činidla jako jsou chinolony, například ciproflo-xacin, ofloxacin a TequinR (Bristol- Meyers Squibb), makrolidy jako erythromycin aclarithromycin (BiaxinR (Abbott)) a azith-romycin (Zithromax (Pfizer)) nebo imunosupresant (například při transplantacích), jako je cyklosporin, mykofenolátmofeti1, azathioprin a podobné. Výrazem "antineoplastické činidlo" se vždy míní sloučeniny, které zabraňují množení rakovinových buněk. Obecně brání antineoplastická činidla množení rakovinových buněk tím, že (1) interferují se schopností buněk replikovat DNA, nebo (2) vyvolávají apoptozi rakovinových buněk. Příkladem antineoplastických činidel, vhodných k použití v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu, se příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, uvádějí činidla stabilizující mikrovláseěnice, jako jsou taxany, například paclitaxel. (známý též jako TaxolR) docetaxel (známý též jako TaxotereR), 7-0-methylthiomethylpaclitaxel (americký patentový spisu číslo 5 646176), 3 -terc-butyl-3J-n-terc-bu- tyloxykarbonyl-4-deacetyl-3 -defenyl-3 -N-debenzoyl-4-0-metho-xykarbonyl-paclitaxel (americká přihláška vynálezu číslo USSN 60/179965, podané 3. února 2000, zvláště příklad 17) C-4 methyl karbonát, pac 1 1 taxel (světový patentový spis číslo ¥0 94/ 14787), epothilon, jako epothilon A, epothilon B, epothilon C, epothilon D, desoxyepothiIon A, desoxyepothiIon B, [1S-[ lRx , 3Rx(E) , 7Rx , 10Sx , HRx , 12Rx , 16Sx] ] -7, ll-dihydroxy-8,8,10,12, 16-pentamet.hy 1 -3-C 1-met.hy 1 -2-(2-met.hy 1 -4thiazoly 1 )etheny 11 -4-aza-17-oxabicyklot 14.1.0] hept.adekan-5,9-dion (světový patentový spis číslo ¥0 99/02514), C1S-ClRx,3Rx(E),7Rx,10Sx, HRx-12Rx,16Sx]]-3-C2-[2-(aminomethyl-4-thiazolyll-1-methylethe-ny1]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethy1-4,17-dioxabicyk-lo[ 14.1.0] hept.adekan-5,9-dion (americká přihláška vynálezu číslo 09/506481, podané 17. února 2000, zvláště příklad 7 a 8) a jeho deriváty, mikrovlásečnicová rozrušovací činidla; alky-lační činidla; antimetabol ity; epidophy 11 ot-oxin; antineoplas-tieký enzym; inhibitoi· topoisomerázy; procarbazin; mitoxant.-ron; platinové koordinační komplexy; modifikátory biologické odezvy; inhibitory růstu; hormoná 1 ní/antihormoná 1 ní terapeutická činidla; hematopoietické růstové faktory.
Jakožto další třídy antineoplastických činidel, vhodných pro použití způsobem podle vynálezu, se příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, uvádějí anthracyklinová rodina drog, vincadrogy, mitomyciny, bleomyciny, cytotoxické nukleo-sidy, discodermolid, pteridinová rodina drog, diyneny, inhibitory aromatázy a podophy11otoxiny. Obzvlášt užitečnými členy takových dříve neuvedených tříd jsou například doxorubicin, carminomycin, daunorubic in, aminopteiJn methotrexát., methopte-rin, dichlormethotrexát, mitomycin C, porfiromycin, 5-fluor- uráčil, 6-mercaptopurin, gemci tabin, cy tos i narabi nos i d, podo-phy11otoxin, nebo deriváty podophyllotoxinu, jako etoposid, e-toposidfosfát nebo teniposid, melphalan, vinblastin, vincris-tin, leurosidin, vindesin a leurosin. Jakožto další vhodná an-tineoplastická činidla se uvádějí estramustin, cisplat-in, car-boplatin, cyklofosfamid, bleomycin, tamoxifen, ifosfamid, melphalan, hexamethylmelamin, thiotepa, cytarabin, idatrexat, trimetrexat, dakarbazin, L-asparaginaza, camptothecin, CPT-11, Topotecan, ara-C, bicalutamid, flutamid, leuprolid, deriváty pyridobenzoindolu, interferony a interleukiny.
Pokud není uveden režim dávkování pro terapeutická činidla v kombinaci se sloučninami podle vynálezu platí specifikace podle PDR. Při provádění způsobu podle vynálezu k léčeni například hypercholesterolemie, hyper1ipidemie, hyper1ipoproteinemie, hypertríglyceridemie nebo aterosklerózy a souvisejících nemocí nebo Alzheimerovy nemoci nebo osteoporózy se používá farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I s činidly snižujícími cholesterol, osteoperózu Alzheimerovu nemoc, s činidly proti diabetů a nebo s antihyper1ipidemickými činidly a/nebo s léčivy jiného typu spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem- Farmaceutický prostředek může být formulován s použitím pevných nebo tekutých nosičů nebo ředidel a farmaceutických aditivů vhodných pro způsob podání, jako jsou farmakologicky přijatelné nosiče, excipienty, pojivá a podobné látky. Prostředky se mohou podávat savcům včetně například lidí, opic a psů orální cestou, například v podobě tablet, kapslí, perel, granulí nebo prášků, nebo se mohou podávat parete-rálně ve formě injektovatelných prostředků nebo se mohou podávat inti:anasálně nebo transdermálními náplastěmi. Typický pevný prostředek obsahuje přibližně 0,1 až přibližně 500 mg sloučeniny obecného vzorce I- Denní dávka pro dospělého je s výhodou v rozmezí 0,5 až 1 000 mg a může být podávána ve formě
jednotlivých dávek jednou až čtyřikrát denně nebo také v jedné dávce za týden C5 až 1000 mg).
Obvyklé injektovatelné prostředky se získají aseptickým vnesením 250 mg sloučeniny obecného vzorce I do lékovky, asep-ticky vysušené vymrazením a utěsněním. K použití se obsah lékovky smísí se 2 ml fyziologické solanky, k získání injektova-telného prostředku.
Používané zkratky mají následující význam
Ph fenyl
Bn benzyl i-Bu iso-butyl
Me methyl
Et ethyl TMS trimethylsily1
Fmoe f1uoreny1methoxykarbony1
Boc terc-butoxykarbonyl
Cbz karbobenzyloxy nebo karbobenzoxy nebo benzyl-
DIPEA
PTSH
PPh3 NMO
TPAP
DEAD oxykarbony1 d i i sopropy1ethylamin N-f eny1th i otetrazo1 tr i f eny1f osf i n methylmorfolin-N-oxid tetrapropy1amon i umperruthenát d i ethy1azod i karboxy1át HOAc nebo AcOH kyselina octová
TFA
Et2NH NMM n-BuLi
Pd/C PtOa MTBE kyšelina tr i f1uoroctová d i ethy1am i n N-methylmorfolin n-buty1 lithium palladium na uhlí ox i d p 1 at i n i č i tý methy1-terc-buty1ether 4 • Ml ·· • · · • • ··· « • • · • ···· ·» *·« • ·· ¢1 9· • · t • * · • • • · · • • * · • m »»«*·
Dl voda TEA EDAC
HOBt nebo HOBT-H2O HOAt PyBop činidlo LiN(TMS>2 EU BAL LDA DMPU AcCN LiHMDS NaHMDS RED-AL mCPBA min h nebo hr 1 ml μΐ «3ř mg mol mmol mekv RT, rt sat, saťd aq- TLC HPLC deionizovaná voda triethylamin 3 -et-hy 1 - 3' - ( d i methy 1 am i no ) propy 1 kar bod i im idhyd-rochlorid Cnebo 1-t <3-Cdimethylamino)propyi;i-3-ethylkarbodi imidhydrochlorid 1-hydroxybenzot.riazol hydrát 1-hydroxy-7-azabenzotr i azo1 benzotriazol-l-yloxy-tris(pyrrolidino)fosfonium-hexaf1uorofos fát 1ithiumbisCtrimethylsilyl>amid d i i sobuty1a1um i numhydr i d 1 i th i umd i i soropy1am i d 1.3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2ClH>- pyrimidinon acetonitri 1 1ithiumbisCtrimethylsilyllamid natiumbisCtrimethylsilyl)amid natr i um bis < 2-methoxyethoxy) a 1 um inumhydr i d m-chlor-p-benzoová kyselina minuta hod i na 1 itr m i 1 i 1 i tr mikrolitr gram nebo gramy m i 1 i gram nebo m i 1 i gramy mol mil imol miliekvivalent teplota místnosti nasycený vodný chromatograf ie v tenké vrstvě vysoce výkonná kapalinová chromatografie
LC/MS MS nebo Mass Spec NMR mp Bp vysoce výkonná kapalinová chromatografie/hmo-tová spektrometrie hmotová spektrometrie nukleární magnetická resonance teplota tání teplota varu Následující příklady praktického provedení vynálezá blíže objashují, nijak ho však neomezují. Pokud není uvedeno ji- o nak jsou všechny teploty ve stupních C. Příklady provedení vynálezu Příklad 1
A
Smés polyfosforečné kyseliny (82,9 g> a suchého o-xylenu (30 ml) se zahřeje na olejové lázni na teplotu 105 až 110 C, zpracuje se roztokem kyseliny 4-fenoxymáselné (25 g, 0,137 mol) v suchém o-xylenu (110 ml) a míchá se dvě hodiny při teplotě 105 až 110 °C. Reakční směs se ochladí během dvou hodin na teplotu místnosti, vlije se do ledové vody (180 ml) a 63 - • · · · • « ' · · ···· ·4 » # · · · i extrahuje se etherem (3x150 ml). Spojené organický extrakty (rezavě zbarvené) se promyjí vodou (2x80 ml) a solankou C80 ml), vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se, odpaří k suchu a odpaří se jednou z hexanfi (500 ml). Zbytek se suší 48 hodin ve vakuu a získá se červenohnědý sirup (27,19 g), který se rozdělí do dvou dávek, každá dávka se podrobí chromatografi i na sloupci silikagelu (EM, 57,15 x 254 mm) za vzniku žlutého sirupu (10,792 g). Triturací nečisté frakce s etherem (3x25 ml) se získá dalších 1,98 g produktu. Výtěžek: 12,77 g žlutého sirupu, 58 % teorie. Rf 0,38 (silikagel),
EtOAc = hexan^l/4, UV). A (1)
Tříhrdlá, v peci vysušená baňka o obsahu 1 1, opatřená teploměrnou senzorovou sondou, 125 ml příkapávací nálevkou s konstantním tlakem a přepážkou septum se naplní suchým di-chlormethanera (300 ml) a suchým dimethylsulfoxidem (20,9 ml, 0,2944 mol, 2,5 ekv.) v prostředí argonu a ochladí se na teplotu -75 °C. Během 15 minut se injekční stříkačkou přidá oxa-lylchlorid (13,6 ml, 0,156 mol, 1,32 ekv.) (teplota se zvýší na -66 °C) a v míchání se pokračuje 15 minut. Přikapávací nálevkou se přikape během 30 minut alkoholový roztok terc-butyl-esteru 2-C(4R,6S)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4--yl]octové kyseliny (30,66 g, 0,1178 mol, 1 ekv.) v suchém di-chlormethanu (80 ml) (teplota se zvýší na -68 C). Výsledná bílá směs se míchá 70 minut při teplotě -76 °C, pak se přikape z přikapávací nálevky triethylamin (82 ml, 0,5889 mol, 5 ekv.) během 35 minut (teplota se zvýší na -65 °C), načež se světle žlutá směs intenzivně míchá při teplotě -76 C. TLC (oxid křemičitý, 20% EtOAc/CH2Cl2, Rf*0,52). Po 30 minutách se chladicí 64
··· ♦·· · · · lázeň odstaví a reakce se ukončí pomalým přidáváním studeného 20% vodného roztoku hydrogenfosforečnanu draselného <33 ml) a následně studené vody <300 ml); v míchání se pokračuje 15 minut <teplota vzroste na -7 C). Reakční směs se vlije do dělicí nálevky o obsahu 21 a extrahuje se hexany <500 ml). Organický extrakt se promyje studeným vodným 10% roztokem hydrogenf osf orečnanu draselného <3x300 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného <300 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým sírnem sodným, zfilt.ruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá žlutý olej. Čištěním bleskovou chromato-grafií na oxidu křemičitém <sloupec 100 mm x 200 mm) se systémem EtOAc/hexany 35=65 se získá žádaná sloučenina v podobě bílé pevné látky <22,2 g, 0,0859 mol, 73 % teorie). *H NMR <CDCl3) S 1,267-1,465 <m,16H), 1,802 <dd, J=12,7 Hz, 2,2 Hz, 1H), 2,290-2,464 <m, 2H), 4,314 <d, J~18,4 Hz, 2H), 9,555 <d, J»l,3 Hz, 1H). A<2) 0 0
Do suspenze hydridu sodného <19,20 g, 480 mmol) a diet-hylkarbonátu <80 ml) ve tříhrdlé baňce s plochým dnem o obsahu 1 1 se při teplotě místnosti přidá roztok cyklopropylmethylketonu <23,5 ml, 238 mmol) v diethyletheru <30 ml). Přidá se přibližně 10 % roztoku a pak se do reakční suspenze přidá 0,25 ml ethanolu. V přidávání zbývajícího ketonu se pokračuje za mírného vývoje plynu. Po přidání veškerého ketonového roztoku se stane reakce dosti exotermickou s intenzivním vývojem vodíku. Reakční směs se chladí periodicky na ledové lázni k udržení teploty mezi 35 až 50 C. Po jedné hodině vývoj plynu ustane a reakční směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. \
Reakční směs se ochladí v ledové lázni, zředí se diethylethe-rem <200 ml) a zpracuje se 1N kyselinou chlorovodíkovou s trochou ledu k nastavení hodnoty pH 3. Reakční směs se extrahuje ethyl etherem (3x150 ml). Ethyletherové extrakty se supali, pro-myjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a vodou (200 ml) a solankou (200 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují za sníženého tlaku za získání žlutého oleje. Olej se destiluje ve vakuu, čímž se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvého oleje, 28,5 g, 77 % teorie. Teplota varu 94 až 96 C/1,064 kPa. A(3)
Do míchaného roztoku sloučeniny podle odstavce A(2) (28,24 g, 181 mmol) v benzenu (128 ml) se přidá 4-fluorbenzaldehyd (19,4 ml, 181 mmol), kyselina octová (0,31 ml, 5,4 mmol) a pi-peridin (1,8 ml, 18,2 mol). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem a azeotrop se shromáždí v Dean-Starkově odlučovači. Po 16 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se diethyletherem (250 ml) promyje se vodným roztokem 0,5 N kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, suší se síranem sodným, zflitruje se a zkoncentruje za sníženého tlaku. Vyčištěním bleskovou chromatografií se systémem EtOAc/hexany 1=10 se získá žádaná sloučenina v podobě světle žlutého oleje (29 g, 61 % teorie.
B
F 66 •T* ·· • * · · · ·
Roztok sloučeniny podle odstavce A (7,21 g, 40,9 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (5,0 ml) se přidá do roztoku lit-hiumbis(trimethylsilyl)amidu o teplotě -78 *C (1,0 M v tetrahydrof uranu, 49 ml, 49 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) o
a míchá se při teplotě -78 C lednu hodinu v prostředí argonu. Reakční směs se zpracuje roztokem podle příkladu 1 odstavec A(3) (7,15 g, 27,3 mmol) v suchém tetrahydrofuranu, míchá se při teplotě -78 °C 30 minut, pak při teplotě 0 °C 30 minut. Reakce se ukončí při teplotě 0 °C přikapáním ledové kyseliny octové (5 ml) a výsledná směs se míchá dalších pět minut při teplotě místnosti, načež se nalije pomalu do roztoku chloridu amonného (25¾. 140 ml). Zářivě žlutý roztok se extrahuje etherem (2x100 ml) a spojené organické extrakty se promyjí vodou (2x25 ml) a solankou (25 ml), vysuší se bezvodým síranem sodným, zflitrují se, odpaří se k suchu a vysuší se ve vakuu, čímž se získá směs surového produktu v podobě žlutého oleje (17,16 g).
Směs surové sloučeniny podle odstavce B (17,0 g, 27,3 mmol), octanu amonného (9,34 g, 120 mmol) a monohydrátu octanu měďnatého (20,54 g,101 mmol) v ledové kyselině octové (100 ml) se udržuje 19 hodin na teplotě zpětného toku. Směs se vlije do ledově studeného koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného (85 ml) ve vodě (170 ml) a jasně modrý roztrok se extrahuje etherem (3x200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (2x80 ml) a solankou (80 ml), vysuší se bezvodým síranem \ sodným, zfiltrují se, odpaří k suchu a vysuší se ve vakuu. Surový produkt (14 g, hnědý sirup) se podrobí chromatografi i ve dvou dávkách, každá na sloupci silikagelu (EM 57,15 x 254 mm). Μ ^ I « I* · · ·4«· · · · · > · · ··· · · · · · * «··· · # · · * » • · · · · I · «»·· · · ·Μ ··· ·· ···· Čímž se získá žádaný produkt v podobě špinavě bílé p^vné látky ¢4,161 g). Dalších 931 mg produktu se získá chromatografií smíšených frakcí- Výtěžek: 5,092 g, 46 % teorie, vztaženo na sloučeniny A). Rf 0,53 Csilikagel, EtOAc:hexan-1=4,UV).
D
Roztok sloučeniny podle odstavce C ¢2,515 g, 6,23 mmol) v suchém tetrahydrofuranu C30 ml) se ochladí na teplotu 0 °C Cv ledové lázni) zpracuje se prikapáním 1 ithiumaluminiumhydri-du ¢1,0 M v tetrahydrofuranu, 12,5 ml, 12,5 mmol), míchá se 30 minut při teplotě 0 C, pak tři hodiny při teplotě místnosti. o
Reakční směs se ochladí na teplotu O C, zpracuje se postupně vodou ¢0,5 ml), 15% roztokem hydroxidu sodného ¢0,5 ml) a vodou ¢1,5 ml), míchá se 5 minut při teplotě místnosti, načež se zředí ethylacetátem ¢50 ml). Směs se zfiltruje přes Celit® a filtr se promyje ethylacetátem ¢3x25 ml). Čirý filtrát se odpaří k suchu a vysuší se ve vakuu, čímž se získá žádaný produkt. Výtěžek: 2,386 g, bílé pěny ¢100 % teorie). Rf 0,15 ísi-likagel) EtOAc:hexan=l:4,UV).
** 68 — « ♦ · • · · • t • I · · Μ « · · · · « « • · « » · • · · · · ·
Roztok sloučeniny podle odstavce D (2,27 g, ^,23 mmol) v suchém dichlormethanu (45 ml) se ochladí na teplotu 0 "c (v ledové lázni) a zpracuje se přikapáním bromidu fosforečného (1,0 M v dichlormethanu, 12,5 ml, 12,5 mmol). Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se znovu ochladí na teplotu O Ca zpracuje se přikapáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (70 ml). Směs se zahřeje na teplotu místnosti a extrahuje se ethylace-tátem (2x100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (2x50 ml) a solankou (50 ml), každá vodná fáze se reextrahuje dichlormethanem (100 ml). Organické extrakty se suší bezvodým síranem sodným, zfiltrují se, odpaří k suchu a vysuší se ve vakuu, čímž se získá žádaný produkt v podobě bílé pevné látky. Výtěžek 2,503 g (94 % teorie). Teplota tání 169 až 171 C. Rf= 0,58 (siíikagel) EtOAc = hexan=l = 4,UV)-
F
Roztok diethylfosfitu (0,88 ml, 6,83 mmol) v suchém tet- o rahydrofuranu (10 ml) se ochladí na teplotu -10 C (lázeň aceton i tri 1 -suchý led), zpracuje se bistrimethylsilylamidem sodným (1,0 M v tetrahydrofuranu, 6.7 ml, 6,7 mmol) a míchá se 30 minut při teplotě -10 °C. Ochlazený roztok se zpracuje roztokem sloučeniny podle odstavce E (2,41 g, 5,68 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml), míchá se jednu hodinu při teplotě -10 °C, načež se reakce ukončí při teplotě -10 C vodou (14 ml). Roztok se extrahuje ethylacetátem (2x75 ml) a spojené oř- ea - . * * * « »t ♦ · · · • Μ· Φ · • · · ·»·· · * ··· ganické extrakty se promyjí 1,0 M kyselinou chlorovodíkovou <8 ml) a solankou CIO ml), vysuší se bezvodým síranem sodným, zflitruJí se, odpaří k suchu a usuší se ve vakuu. Surový produkt (3,12 g, sirup) se podrobí chromatografi i na sloupci šili kagelu (EM, 55 mm x 125 mm), čímž se získá žádaný produkt v podobě sirupu. Výtěžek: 2,34 g (85,5 % teorie). Rf 0,33 (si-likagel) EtOAc-hexan=l:1,UV).
G
Roztok sloučeniny podílu F (2,29 g, 4,756 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) se ochladí na teplotu -78 °C, zpracuje se 2,37 M n-butyl1 ithiem (2,41 ml, 5,71 mmol) a míchá se 40 minut při teplotě -78 C. Roztok se zpracuje po kapkách ka-nylou roztokem sloučeniny podle odstavce A(l) o teplotě -78 *C (2,36 g, 9,15 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml), při stálém udržování obou roztoků na teplotě -78 C- Reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě -78 C, jednu hodinu při teplotě -10 C, pět hodin při teplotě místnosti, reakce se u-končí přidáním 25¾ roztoku chloridu amonného (12 ml), načež se reakční směs extrahuje ethylacetátem (2x100 ml). Spojené organické extrakty se prámyjí 25% roztokem chloridu amonného (12 ml) a solankou (12 ml), suší se bezvodým síranem sodným, zfil-trují se, odpaří k suchu a usuší se ve vakuu. Surový produkt
V v podobě žlutého sirupu se podrobí chromatografi i na sloupci silikagelu (EM, 57,15 mm x 254 mm), čímž se získá žádaný produkt v podobě sirupu. Výtěžek: 878 mg (32 % teorie). Rf 0,37
.v 7A - •t' (silikagel, EtOAc:hexan 1=4,UV).
Roztok sloučeniny podle odstavce G C850 mg. 1,45 mmol) v suchém dichlormethanu <20 ml) se ochladí na teplotu O “c, zpracuje se kyselinou tvif"luoroctovou (1,85 ml, 24 mmol), míchá se pět minut při teplotě O “c, pak 4,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije pomalu do baňky o obsahu 1 1 obsahující ethylacetát (300 ml) a nasycený roztok hydrogenuh-ličitanu sodného (40 ml), při propláchnutí baňky ethy1acetátem (50 ml). Reakční směs se dobře promíchá, fáze se oddělí a organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného (25 ml) a solankou (25 ml). Organická fáze se suší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se, odpaří k suchu a usuší se ve vakuu. Směs surového produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu (EM, 38,1 mm x 304,8 mm), čímž se získá žádaný produkt v podobě sirupu. Výtěžek: 570 mg (83 % teorie). Rf 0,23 (silikagel, EtOAc:hexan 1:1,UV). )
·» •f TVÍ ““ # ♦ ·♦ ···*♦ i* M ♦ ♦ ♦
• · · | « I I I • «II I · * · I · ·
• · I · *' * I «ΜΙ M IM «9· I* III»
Roztok sloučeniny podle odstavce H C55Q mg,1,17 mmol) vř »» v suchém tetrahydrofuranu CIO ml) se zpracuje 1,0 N hydroxidem sodným (1,46 ml, 1,46 mmol) a míchá se 10 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří k suchu a zbylá pevná látka se rozpustí ve směsi vody (8,7 ml) a 1,0 N hydroxidu sodného (70 μΐ). Roztok se eluuje na sloupci SP207 (Na+ forma, 38,1 mm x 101,6 mm), sloupec se eluuje vodou (200 ml), 10% CH3CN/H2O (200 ml), 20% CH3CN/Ha0 (100 ml) a 50 % CH3CN/H2O (200 ml). Žádané frakce se spojí a odpaří se k suchu. Polopevná získaná látka se rozpustí ve vodě (300 ml) a lyofilizuje se za získání žádané sloučeniny v podobě bílé pevné látky. Výtěžek: 583 mg (95 % teorie). Rf 0,48 (silikagel, CH2CI2:Me0H=HOAc=18:1:1, UV). Analysa pro C29H26FN04Na .0,8 H20 (MW - 525,94)=
Vypočteno: C 66.23 H 5,29 N 2,66 F 3,61 Nalezeno = 66,37 5,30 2,62 3,91
Alternativní postup pro přípravu sloučeniny podle příkladu 1
odstavec G G( 1)
Bromid podle příkladu 1, odstavec E (13,03 g, 0,027 mol, 1 ekv.) a PhePOEt (6,5 ml, 0,0297 mol, 1,1 ekv.) se udržuje na teplotě zpětného toku v bezvodém toluenu (200 ml) v prostředí argonu. Bílá reakční směs zhoustne po 10 minutách míchání. Reakce se ukončí po jedné hodině chromatografií v tenké vrstvě (oxid křemičitý, 30% EtOAc/CH2Cl2. produkt Rf=0,34). Směs se ochladí na teplotu 0 C a bílá sraženina se oddělí vakuovou filtrací, promyje se hexany (2x50 ml) a usuší se ve vakuu #« 72 · · ·♦ ·· < ·*♦ ♦ «* ·« ♦ * ♦ «« » « * · · * » ··* 9 9 · · 9 9 * 9 « * » *' * * « » · · · * *·· * Ψ · * * ·««* (14,8 g, 0,027 mol, 100 % teorie): chromatografií HPCL (Shi~ ¾ madzu, YMC S-5 C18, sloupec 4,6x50 mm, 4 min gradient Θ 4 ml/ min, detekce UV 220 nM; start % B=50, konec % B~100; A* 10:90 MeOH/H20 + 0,2¾ H3P&4, B«90=10 MeOH/IfeO + 0,2% H3PO4) R.T.- 3,70 min (100 %). lH NMR (CDCI3) 50,712-0,760 (m, 2 H) , 1,10-1,14 (m, 2 H) , 2j163-2,228 (m, 1 H), 2,3211.(t, J=6,2 Hz, 2 H), 3,850 (d, J=*14 HZ, 2 H), 4;2568 (t, J=6,2 Hz, 2 H) , 6,779 (dd, 0=8,3 Hz, 5,3 Hz, 2 H), 6,9542 (t, J»8/3 Hz, 2 H), 7,070 (d, J»7,9 Hz, 1 H), 7,257 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7,334-7,421 (m, 9 H), 7,469-7,521 (m, 2 H), 7,822 (d, J=7,5 Hz, 1 H) ; MS m/z 546 (M+H)\ G(2)
Nad plamenem vysušená 250 ml baňka se naplní sloučeninou podle odstavce G(l) (14,82 g, 27,2 mmol, 1 ekv.), prožene se bezvodným toluenem (2x50 ml), vysuší se ve vysokém vakuu a naplní se argonem. Přidá se tetrahydrofuran (150 ml) a dílčí směs se ochladí na teplotu 0 C. Do intenzivně míchané směsi se během 40 minut přikape 2,5 M roztok n-butyl1ithia v hexanech (11,4 ml, 0,0285 mol, 1,05 ekv.). Vzniklý zeleně zbarvený roztok se míchá Jednu hodinu při teplotě 0 C. Aldehyd sloučeniny podle odstavce A(l) (8,42 g, 0,0326 mol, 1,2 ekv.) v 500 ml nad plamenem vysušené baňce (materiál předem prohnaný bez-vodým toluenem, 3x20 ml) v prostředí argonu se rozpustí v su- o chém tetrahydrofuranu (75 ml) a ochladí se na teplotu -78 C. »' * · • * *ι»«
Roztok fosfinového aniontu se přikape kanylou do aldehydu během 45 minut, tmavomodrý roztok se míchá 1,5 hodin pří teplotě o -78 C. Směs se nechá zahřát, na teplotu místnosti během dvou hodin. Přívodně modrý roztok získá tmavě cihlovou a nakonec světle oranžovou barvu. TLC Coxid křemičitý, 5¾ EtOAc/ClfeClz, produkt Rf=0,37). Reakce se ukončí polonasyceným vodným roztokem chloridu sodného (200 ml) a reakční směs se extrahuje di-ethyletherem (300 ml); organická látka se promyje vodou (2x100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml). Organická vrstva se suší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém (100 mm x 250 mm) s 2¾ EtOAc/CH2CI2 (2 L). 3% EtOAc /CH2CI2 (2 1), 5% EtOAc/CH2CI2 (11), 7% EtOAc/CH2Cl2(1 1) a 10% EtOAc/CH2Cl2(1 L) je sloučenina podle odstavce 6(2) (tatáž jako podle příkladu 1 odstavec G) v podobě bílé pevné látky (11,13 g, 0,019 mol, 70 % teorie): chromatografie HPLC (Shi-madzu, YMC S-5 C18 sloupec 4,6x50 mm, 4 min, gradient 6 4 ml/ min, UV detekce 220 nM; start % B=70, konec % B=10p. A= 10 = 90 MeOH/H20 +0,2% H3PO4, B=9O=10 MeOH/IfeO + 0,2% H3PO4) R.T.-4.36 min (100%). ms. (CDC13> δ 0,928-1,039 (m, 3 H) , 1,191-1,368 (m, 6 H) , 1,4384 (s, 3 H) , 1,4483 (s, 9 H) , 2,225-2,431 («I, 3 H), 2,4782 (t, J»6,2 Hz, 2 H), 4,188-4,334 (tn, 2 H) , 4,3667 (t, 2 H), 5,5846 (dd, J=16,2 Hz, 5,7 Hz, 1 H), 6*342 (d,· J»16,2 Hz, 1 H) , 7,0663-7,1356 (m, 5 H), 7,257 (t, J»7,5 Hz, 1 H), 7,3538 (t, J-7,5 Hz, 1 H), 7,828 (d, j«7?5 HZ, 1 H) 7 MS (FAB) m/z 586 (M+H)\ Příklad 2
F r* 4 4 44 4* t· f · ♦ * 4 t ♦ * f • • ♦ 4 4 4 4 • 4*# * f 4 ♦ tx » * 9 • 9 9 $ 4 9 ·♦# • * • 4 · 4 4 4 4 ♦- 4 4 ·
Směs p-fluorbenzaldehydu (4,939 g,0,039 mol, 1 ekv.>, ethyl i sobu ty ryl acetátu (6,495 g, 0,039 mol, 1 ekv.), Piperidinu (0,395 ml, 3,91 mmol, 0,1 ekv.) a ledové kyseliny octové (0,07 ml, 1,22 mmol, 0,03 ekv.) v bezvodém benzenu (30 ml) se udržuje na teplotě zpětného toku za použití Dean-Starkova odlučovače vody. Po 30 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti. Žlutá reakění směs se zředi Et20 (50 ml) a promyje se 0,5N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organický extrakt se suší bezvodým síranem sodným, podrobí se vakuové filtraci a filtrát se zkoncentruje na rotační odparce ve vakuu za získání žlutého oleje. Vakuovou destilací se získá žádaný produkt v podobě světle žlutého oleje (8,575 g, 0,0324 mol, 83 % teorie) o teplotě varu 107 až 115 *C (0,029925 kPa). lH NMR (CDC13) δ 1,047 and 1,160 (d'S, J=6,6 Hz, 6H, 1;4:1 ratio), 1,260 and 1;296 (t«s, J«7.1 Hz, 3H, 1:1,4 ratio), 2j674 and 3,140 (m’s, J=7 Hz, 1H, 1,4:1 ratio), 4.245-4,324 (m, 2H), 7.010-7.074 (m, 2H), 7,346-7,448 (m, 2H) , 7,701 (s, 1H) . MS (FAB) m/z 265 (M+H)+, 287 (M+Na)**
?s - . • ψ ♦ * * * * ; ψ **♦ * · # · · «··# .** ♦♦· Β
Nad plamenem vysušená 250 ml tříhrdlá baňka propláchnutá argonem se naplní bezvodým tetrahydrofuranem <30 ml) a lithi-umblsCtrlmethylsilyl)amidem (1M v tetrahydrofuranu, 57,9 ml, 0,058 mol, 1,8 ekv.) a ochladí se na teplotu -78 °C na lázni ledu s acetonem. Roztok sloučeniny podle odstavce ft příkladu 1 <7,824 g, 0,0482 mol, 1,5 ekv.) v suchém tetrahydrofuranu <6 ml) se přidá kanylou a enolát. se nechá 1 hodinu vytvářet při teplotě -78 C. Pak se kanylou přidá roztok sloučeniny podle odstavce A příkladu 1 <8,50 g, 0,0322 mol, 1 ekv.) v suchém tetrahydrofuranu a výsledný tříslově hnědý roztok se míchá 30 minut při teplotě -78 C a 30 minut při teplotě 0 C. Reakce se ukončí ledovou kyselinou octovou <6 ml), reakční směs se vlije do vodného nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se extrahuje diethyletherem <100 ml) a etherový extrakt se promy-je vodou <2x30 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická látka se suší bezvodým síranem sodným, podrobí se vakuové filtraci a zkoncentruje se na rotační odparce ve vakuu za získání žlutého oleje <17,19 g) MS <FAB) m/z 427 <M+H)+.
76 - « Ψ 9 * * M • ♦ ♦ ♦ » · t ♦ • ♦ #♦·· • · • *-* 4* ♦ * ♦ .% · # • « + ♦ * · • ♦ • • ' ♦ « ·· * * # ♦
Surová sloučenina podle odstavce B (17,19 g), octan amon- v ný (11,0 g, 0,142 mol, 4,4 ekv.) a Cu(0Ac)2 monohydrát octanu měďnatého (24,2 g, 0,119 mol, 3,7 ekv.) se rozpustí v ledové kyselině octové (120 ml) v prostředí argonu a udržuje se 20 hodin na mírné teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ledově studeného roztoku koncentrovaného hydroxidu amonného (100 ml) ve vodě (200 ral). Směs se extrahuje d i ethyl etherem (200 ml -*· 2x100 ml), spojené etherové extrakty se promyjí vodou (2x100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného- Extrakt se suší bezvodým síranem sodným, filtruje se za vakua a zkoncentruje se na rotační odparce va vakua. Výsledný hnědý olej se odežene s hexanem k odstranění kyseliny octové a vysušení se ve vakuu. Čištěním ve dvou dávkách na dvou bleskových sloupcích oxidu křemičitého (50 x 220 mm) 5¾ EtOAc/hexany se získá produkt v podobě žlutého oleje, který stáním vykrystaluje (5,98 g, 0,0148 mol, 46 % teorie ve dvou krocích). lH NMR (CDC13) δ 0,959 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,164 a: . 1;359 (ďe, J«7 Hz, 6H, 1:4 ratio), 2^557 (t, J-6,2 Hz, 2H) , 2;897 a- 3,146 (m's, J=7 Hz, 1H, 1:4 měr ), 4,006 (q, J=7 Hz, 2H), 4,418 (t, J=6,2 Hz, 2H) , 6;710-7;578 (m, 7H), 7j898 (d, J»7^5 Hz, 1H); MS (ESI +Q) m/z 406 (M+H)*.
D
Sloučenina podle odstavce C (5,78 g, 0,0143 mol, 1 ekv.) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (70 ml) v prostředí ar-
gonu a roztok se ochladí se na teplotu 0 °C. Pomalu se přidá roztok 1ithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (1M~ 28,5 ml, 0,0285 mol, 2 ekv.). Reakční směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti a následně se 25 minut udržuje na teplotě zpětného toku. Orivede se chromatografie TLC (oxid křemičitý 5¾ Et0ftc/CH2Cl2, Rf=0,24). Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C, reakce se opatrně ukončí přidáním vody (2,3 ml>, 15% vodného roztoku hydroxidu sodného (2,3 ml) a vody (4,7 ml). Bílá směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti, filtruje se za vakua a pevná látka se promyje kyselinou octovou. Filtrát se zkoncentruje na rotační odparce ve vakuu za získání žlutého o-leje. Čištěním na bleskovém sloupci oxidu křemičitého (50 x 200 mm) s gradientem 4% až 8% EtOAc/CH2Cl2 se získá produkt v podobě bílé pevné látky (4,082 g, 0,0112 mol, 79 % teorie). lH NMR (CDC13) 6 1.402 (d, J=6,6 Hz, 6H) , 2,463 (t, J*672 Hz, 2H), 3}532 (m, J=6,6 Hz, 1H) , 4,382 (t, J=6,2 Hz, 2H) , 4,461 (d, J»5,3 Hz, 2H), 7,097 (d, J=7,9 Hz, 1H) , 7,168 (t, J=8;8 Hz, 2H) , 7,233-7,397 (m, 4H) , 7,929 (d, J=7,5 Hz, 1H) ; MS (ESI +Q)m/z 364 (M+H) + .
E
Do alkoholu podle odstavce D (3,066 g, 8,437 mmol, 1 ekv.), rozpuštěného v suchém cichlormethanu (60 ml) se při' teplotě 0 "c v prostředí argonu přikape 1M roztok bromidu fosforitého ve dichlormethanu (16,9 ml, 16,9 mmol, 2 ekv.). Reakční směs se 99 99 * * · 9 9 9 - 78 -*♦ ** ♦ • t ♦ · «* ♦ • * * · t »♦· t 9 9 9 9 9 99 9 99 99 9 9 míchá 30 minut při teplotě místnosti a při tom se znovu ochla-rlí na teplotu 0 C a zpracuje se nasyceným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného (90 ml). Směs se zředí dichlormethanem C50 ml), vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou (2x 50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml). Organická vrstva se suší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Provede se chromátografie TLC (oxid křemičitý, 5¾ EtOAc/CH2Cl2, Rf=0,69). Zbytek se podrobí bleskové chromatografi i na oxidu křemičitém (sloupec 38 mm x 150 mm) s dichlormethanem, čímž se získá žádaný produkt v podobě bílé pevné látky (2,97 g, 6,97 mmol, 83 % teorie). lH NMR (CDC13) δ 1;403 (d, J=6,6 Hz, 6H) , 2,430 (t, J»6,2 Hz, 2H), 3,459 (m, J=6,6 Hz, 1H), 4,290 (s, 2H), 4,356 (t, J«6.2 HZ, 2H) , 7,087 (d, J=7;9 Hz, 1H), 7;183 (t, J=7,5 Hz, 2H) , 7,263-7,397 (τη, 4H) , 7,910 (d, J=7; 5 Hz, 1H); MS (ESI +Q) m/z 426/428 (M+H)\
F
Bromid podle odstavce E (2,97 g, 6,967 mmol, 1 ekv.) a ethyldifenylfosfinit (1,7 ml, 7,663 mmol, 1,1 ekv.) se udržuje 1,5 hodiny na teplotě zpětného toku v prostředí argonu. Provede se chromatografie TLC (oxid křemičitý 30% EtOAc/CH2Cl2t Rf= 0,47). Reakční směs se ochladí na ledové lázni, pevná látka se odfiltruje za vakua na Buchnerově nálevce; pevná látka se promyje malým množstvím toluenu, pak hexany za získání žádaného I. 1; produktu v podobě bílé pevné látky (3,48 g, 6,35 mmo^, 91%). v 'H NMR (CDC13) δ 1,256 (d, J=6,6 Hz, 6H), 2,334 (t, J»6 Hz, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,716 (d, J=13.6 Hz, 2H), 4,252 (t, J=6 Hz, 2H) , 6,767 (br t, J=5,3 Hz, 2H) , 6,895 (t, J=8,5 Hz, 2H), 7,072 (d, J»7,9 Hz, 1H), 7,284 (t, J*7,4 Hz, 1H), 7,320-7,420 (τη, 9H) , 7,460-7,520 (m, 2H) , 7,929 (d, J=7,4 Hz, 1H); MS (ESI +Q) m/z548 (M+H)\
G
V peci vysušená 50-rol baňka naplněná dlfenylfosfinoxidem podle odstavce F (1,00 g, 1,826 mmol, 1 ekv.) se prožene bez-vodým toluenem (3x5 ml), vysuší se ve vysokém vakuu a naplní se argonem. Suchá pevná látka se rozpustí v suchém tetrahydro- o furanu (10 ml) a výsledná suspensese ochladí na teplotu O C. Během 20 minut se pomalu přikape roztok n-butyl1ithia (Aldrich, titrovaný kyselinou dlfenyloctovou: 2,4 M v hexanech, 0,80 ml, 1,92 mmol, 1,05 ekv.). Výsledný tmavě tříslově zbarvený roztok o se míchá jednu hodinu při teplotě O C. Aldehyd podle příkladu 1, odstavec A(l) (0,566 g, 2,192 mmol, 1,2 ekv.) ve 100 ml baňce vysušené v peci (materiál předem odehnaný s bezvodým toluenem (3x5 ml) a vysušený ve vakuu) v prostředí argonu se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) a ochladí se na teplotu -78 C. Aniontový roztok se do roztoku aldehydu přidá ka- v nylou během 25 minut a tmavě zelený roztok se míchá 1,5 hodiny při teplotě -78 C. Lázeň acetonu a suchého ledu se odstaví a reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti; z po- 80 * 4 # · 4 ♦ « • 4 ♦ · • * 4 4 • • • • 4 4 • * 4 · 4 4 • • 4 ' · • · 4-44 4· *· · · čátku zelený roztok se změní na oranžovou směs. Po $vou hodí- v nách se reakce ukončí polonasyceným vodným roztokem chloridu sodného (60 ml), reakční směs se extrahuje diethyletherem (100 ml), a organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém (sloupec 38 mm x 150 mm) se získá produkt v podobě bílé pěny (556 mg, 0,946 mmol, 52 % teorie) a nezreagovaný dife-nylfosfinoxid (445 mg, 0,8127 mmol). *H NMR ÍCDC13) δ 0,890 Iq, 1H) , 1,323-1,462 (m, 21H) , 1.595 (d, 1H), 2.249 (dd, J=15;4 Hz, 6,2 Hz, 1H) , 2,403 (dd, J-15,4 HZ, 7,0 Hz, 1H), 2,516 (t, J=6;2 Hz, 2H), 3,406 (tn, 1H), 4,197-4,295 (m, 2H) , 4,407 (m, 2H) , 5,288 (dd, J-16.2 Hz, 5,7 HZ, 1H), 6,327 {dd, J=16,2 Ha, 1,3 Hz, 1H), 7,076-7,142 (m, 5H), 7,277-7,399 (m, 2H) , 7,943 (d, Jss7,5 HZ, 1H); MS (ESI +Q) m/z 588 (M+H)*. H.
F
Sloučenina podle odstavce G (0,230 g, 0,391 mmol) se rozpustí v suchém dich1ormethanu (5 ml) v prostředí argonu a o-chladí se na teplotu 0 C. Přidá se kyselina trifluoroctová (0,5 ml) a směs se míchá šest hodin při teplotě místnosti. Provede se chromatografie TLC (oxid křemičitý, 20¾ EtOAc/ CH2CI2. Rf=Q,31). Reakční roztok se převede do dělicí nálevky
V a zpracuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml) a organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogen-
Bi • I « ♦ « · · f ··* • ♦ • I ·« ·· • «I t # · « ♦ · * * • « t · · * • * ♦ v · * ·» ♦*· ♦♦ +·*· uhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, směs se zflitruje a zkoncentruje na rotační odparce ve vakuu. Zbytek se podrobí bleskové chromatografi i na oxidu křemičitém (sloupec 19 mm x 150 mm) za získání žádaného produktu v podobě bílé pevné látky (160 mg,0,338 mmol, 86 % teorie). ’Ή NMR (CDC13) δ 1,304 (d, J*6,6 Hz, 6H) , 1,442-1,690 (m, 2H), 2,476-2,678 (m, 4H) , 3;339 (m, 1H), 4;157 (m, 1H) , 4/389 (t, J-6j2 Hz, 2H), 5,076 (m, 1H), 5,320 (dd, J=16,2 Hz, 10,1 Hz, 1H), 6,489 (d, J=16,2 Hz, 1H) , 7,06-7,16 (m, 5H), 7^. 281 (t, 1H), 7,368 (t, 1H) , 7; 914 (d, J=7,5 Hz, 1H); MS (ESI +Q) m/z 474 (M+H) \ I.
Lakton podle odstavce H (148 mg, 0,3125 mmol, 1 ekv.) se rozpustí v tetrahydrofuranu (3 ml), zpracuje se 1N vodným hydroxidem sodným (0,391 ml, 0,3907 mmol, 1,25 ekv.) a míchá se při teplotě místnosti. Provede se chromatografie TLC (oxid křemičitý, 0,5= 0,5= 9 H0Ac/Me0H/CH2Cl2, Rf=0,25). Po 30 minutách se rozpouštědla odstraní na rotační odparce ve vakuu a zbytek se vysuší ve vysokém vakuu. Připraví se pryskyřičný sloupec SP207 Na-forma (19x100 mm) takto: Pryskyřibe se vlije do skleněného chromatografického válce s fritovou podpěrou, pryskyřice se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhli- *♦ I * * · • · 82 -• «· % •« · • *·♦ · čitanu sodného (15 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu íř sodného (15 ml) a deionizovanou vodou (ÍOO ml, Milli-Q)- Zbytek se vyjme do Milli-Q Dl vody (5 ml), nanese se na sloupec a eluuje se Milli-Q Dl vodou (ÍOO ml), 10% AcCN/voda (60 ml a 25% AcCN/voda (125 ml). Frakce, obsahující produkt, se spojí a zkoncentrují se na rotační odparce ve vakuu na malý objem, pak se přenesou do lyofilizační nádoby (o obsahu 40 ml) za použití promývací vody z baHky. Obsah nádoby se zmrazí na lázni acetonu a ledu, čímž se získá produkt v podobě bílého lyofilizátu (148 mg, 0,288 mmol, 92 % teorie). *11 NMR (DMSO-dj) δ 0,90-1,00 (nt, 1H), 1,20-1,35 (m, 7H) , 1,727 (dd, J-14.9 Hz, 7,9 Hz, 1H), 1,955 (dd, J»14,9 Hz, 4 Hz, 1H), 2,399 (t, J=6,2 Hz, 2H) , 3,424-3,490 (m, 2H) , 4.00-4.10 (ift , 1H) , 4,386 (t, Ί**6·2 Hz, 2H) , 4,954 (bar s, 1H) , 5 354 (dd/ J=16,2 Hz, 5,3 Hz, 1H), 6,297 (d, Ja16,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J=7,9 Hz, 1H) , 7,20-7,46 (ra, 7H), 7,802 (dd, J=7,9 HZ, 1,8 Hz, 1H); MS (ESI +Q) m/z 492 (M+H)
Analysa pro C29H29FN05Na-H20 VypoCteno: C 65-53 «5.88 «2-64
Nalezeno ·- 65.46 5.70 2.52 Příklad 3
+tr 83 - % % 4% 4-9 • * • * ·· 44 4 ♦ * « • · * 4 • t · • «*1 · • • * · • « • ··· · • ♦ ·-· · t *·»-· 4 ' 4 4 « * ····
Sloučenina podle odstavce G příkladu 2 (200 mg, 0,3403 mmol, 1 ekv.) se hydrogenuje dvě hodiny za tlaku vodíku 432 kPa v bezvodém methanolu (30 ml) s 10% palladiem na uhlí (40 mg, 20 hm. %). Katalyzátor se promyje malým množstvím methanolu a filtrát se zkoncentruje na rotační odparce ve vakuu. Zbytek se podrobí blskové chromatografi i na oxidu křemičitém (25 mm x 130 mm) s 3 % EtOAc/CH2Cl2. čímž se získá žádaný produkt v podobě bílé pěny (193 mg, 0,3273 mmol, 96 % teorie). HPLC (Shimadzu YMC S-5 C18 sloupec 4,6x50 mm, 4 min gradient @ 4 ml/min detekce UV 220 nM, start % B=60, konec % 11==100, A=>10:90 MeOH/voda + 0,2% H3PO4 R.1.=4,35 min (100%) lH NMR (CDCI3) 6 0,902 (q, J=12;3 Hz, 1H) , Ύ, 27-1, 60 (m, 24 H), 2,212 (dd, .1=15,.4 Hz, 6,.2 Hz, 1 H), 2,25-2,.42 (m, 4 H), 2,50-2.60 (m, 1 H), 3,336 (m, 1 H), 3,599 {m, 1 H), 4,10-4,20 (m, 1 H), 4,328 (t, J=6.2 Hz, 2 H) , 7,067 (d, J=7;9 HZ, 1 H), 7^ 1416 (d, J=676 Hz, 4 H), 7,.265 (t, J=7;5 Hz, 1 H), 7,340 (t, J-7,5 Hz, 1 H), 7,901 (d, J«7 5 Hz, 1 H) ; MS (ESI +Q) m/2 590 (M+H) + . *
9* 84» « f 9« 99 • «» 9 ·» 99 « 9 * 9 9 · 9 9 « I 9 • 999 9 « 9«·· 9 • 9 9 9 9 ' · · • «99 99 999 999 9* «···
Sloučenina podle odstavce A (258 mg, 0,4375 mmol) se roz- > v pustí v suchém dichlormethanu (5 ml) v prostředí argonu, ochladí se na teplotu O Ca zpracuje se kyselinou trifluorocto-vou (0,5 ml). V míchání se pokračuje sedm hodin při teplotě místnosti až do ukončení reakce podle chromátografie HPLC. Přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), reakční směs se zředí ethylacetátem (100 ml) a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a usuší se ve vakuu. Bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém (sloupec 19 mm x 150 mm) se 20¾ EtOAc/CH2Cl2 se získá bílá pěna (163 mg, 0,343 mmol, 78¾)· HPLC (Shimadzu, YMC S-5 C18, sloupec 4,6x50 mm, 4 min gradient @ 4 ml/min, detekce UV 220 nM; start ¾ B=0, konec ¾ B=100; A=10:9Q MeOHvTfcO +0,2¾ H3PO4, B=90:10 MeOH/H20 + 0,2¾ H3PO4) R.T.= 3,81 min (94,6 ¾ teorie). lH NMR (CDC13) δΐΓ37 (d, J=6;6 Hz, 6 H) , 1,45-1,85 (m, 4 H), 2,40-2,75 (m, 6 H), 3,327 (m, 1 H), 4,285 (br s, 1 H), 4,350 (t, J=6;2 HZ, 2 H), 4;49 (m, 1 Η) , 7;093 <d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,181 (d, J=7, 0 Hz, 4 H) , 7,291 (t, J*7,5 Hz, 1 H), 7,3697 (t, J*»7,5 Hz, 1 H), 7,912 (d, J=7,5 Hz, 1 H) ; MS {ESI +Q) m/z 476 (M+H) + .
C
Sloučenina podle odstavce B (149 mg, 0,3133 mmol, 1 ekv.) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu (3 ml) a 1N vodného hyd- roxidu sodného CO,392 ml, 0,3916 mmol, 1,25 ekv.) ^ míchá se v 30 minut. při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce ve vakuu a zbytek se usuší ve vysokém vakuu. Připraví se pryskyřičný sloupec SP207 (19x100 mm) takto: Pryskyřice se vlije do skleněného chromatografického válce s fritovou podpěrou, pryskyřice se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (15 ml) a deionizovanou vodou (100 ml. Milli-Q). Vysušený zbytek se vyjme do Milli-Q vody (8 ml) a pečlivě se vnese na sloupec. Sloupec se eluuje Milli-Q vodou (100 ml), 10¾ flcCN/voda (60 ml), 20¾ flcCN/voda (60 ml) a 25¾ AcCN/voda (100 ml). Frakce, obsahující produkt, se spojí a zkoncentrují se na rotační odparce ve vakuu na malý objem, přenesou se do lyofilizační nádoby za použití promývací vody z baňky. Obsah nádoby se zmrazí na lázni acetonu a ledu, čímž se získá produkt v podobě bílého lyofilizátu (149 mg, 0,289 mmol, 92 ¾ teorie). HPCL (Shimadzu, YMC S-5 C18, sloupec 4,6x 50 mm, 4min gradient Θ 4 ml/min, detekce UV 220 nM: start ¾ B-0, konec % B=100; A==10:90 MeOH/H20 +0,2¾ H3PO4, B-10:90 Me0H/H20 + 0,2¾ H3PO4) R.T.= 3,58 min (92,9 ¾ teorie). ^ NMR (DMS0-ds) δ 1,048-1,105 (m, 1 H) , 1,232-1,50 (m, 9 H), 1,750 (dd, J»14,9 Hz, 8,3 Hz, 1 H), 1,966 (dd, J=14;9 Hz, 4,0 Hz, 1 H), 2,298-2,356'(m, 3 H), 3,335-3,424 (m, 2 H) , 3,616-3,656 (m, 1 H), 4,3166 (t, J»6,2 Hz, 2 H) , 4,711 (br s, 1 H), 7,098 (d, J=7,9 Hz“,~T H), 7,276-7,43 (m, 6 H) , 7,773 (d,‘ Ί=7,5 Hz, 1 H) ; MS (ESI +Q) xh/z 494 (M+H)+ pro kyselou foriu. .
Sloučeniny podle následujících příkladů se mohou připravit způsoby popsanými ve shora uvedených příkladech. Příklady 4 až 26
\ přičemž Y má níže uvedený význam «·- 86 “ • • tt ** • · * 1 ·« #· « · · * · · • t « 1 « • #·· · • • « « « · • · • • · « · • ft a · ·» ·»« ·«· • 9 ·«a a Příklad 7 Příklad 8 Příklad 9
Příklad 10 Příklad 11 Příklad 12
1' [' í
5 •r 8? -• · · · • · · « ··· · • ·· • • 1> ·· • • ·· 4 · • · • · · ·« • • • • • • • • -· • ···· ·· ··· ··· ·· ·«*· Příklad 13 Příklad 14 Př í k1 ad 15
Příklad 16 Příklad 17 Příklad 18
n/V*
vV
Příklad 19 Příklad 20 Přiklad 21 vV*
vV
vV
Příklad 22 Přiklad 23 Přiklad 24
Příklad 25 Přiklad 26
Příklad 27 Příprava pyridinaldehydu obecného vzorce 18 (schéma 5)
(18)
V
Zpfisobem podle schéma 5 a připojeného popisu se získá al dehyd podle příkladu 27. Aldehyd se připravuje zpravidla ná sledujícím způsobem = .. -.09 - .. -.09 - • · · · · · ·* ···· DO 500 ml baňky s rovným dnem, opatřené míchadjlem a pří-vodem dusíku se vnese sloučenina obecného vzorce 17 (schéma 5)
(50 g, 128,4 mmol) (připravená podle podle odstavce A, B a C příkladu 2 s tou výjimkou, že se použije isobutyrylacetátu místo ethyl isobutyrylacetátu) a toluen (170 ml). Směs se míchá při teplotě 20 až 25 C až do vyčeření roztoku. Přidá se roztok 65% Red-Al v toluenu (57,8 ml, 192,6 mmol) a reakční směs se zahřeje na teplotu 80 C až do dokončení reakce podle HPLC. o
Reakční směs se ochladí na teplotu přibližně 20 C a reakce se ukočí vlitím do studené (0 až 5 C) 20% kyseliny chlorovodíkové (4956 ml). Fáze se oddělí a toluenová fáze se vyhodí. Hodnota pH vodné fáze se nastaví od méně než 0 do 4 až 5 10N hydroxidem sodným. Přidá se ethylacetát (500 ml) a hodnota pH se nastaví na 7 až 8. Fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje přídavným ethylacetátem (2x500 ml). Spojený roztok obohacený ethylacetátem se promyje vodou (3x250 ml) a zkoncentruje se za sníženého tlaku na přibližně 465 ml. Tento roztok se přenese do následujícího oxidačního kroku. Získaný ethylacetátem obohacenmý roztok se vnese do tří-hrdlé jednolitrové baňky vybavené mechanickým míchadlem, čidlem teploty a přikapávací nálevkou a ochladí se na teplotu 0 o až 5 C. Do směsi se přidá bromid draselný (1,53 g, 12,8 mmol) \ a TEMPO (2,2,6,6-t.etramethyl-l-piperidinyloxy) (0,20 g, 1,28 mmol). Hodnota pH roztoku chlornanu sodného (212,1 ml) se nastaví na přibližně 9,1 a roztok přidává se do reakční směsi ' 9.°. ~ • » · · · · #· * 9 * • · · · · · • * · · t * · • · · ···· · · · · · ··· ar ··· takovou rychlostí, aby teplota zůstala v rozmezí O^až 5 C. V míchání při teplotě v rozmezí 0 až 5 C se pokračuje až do ukončení reakce podle HPLC. Vodná fáze se extrahuje ethylace-tátem (3x200 ml). Spojená obohacená organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem 1=1 thiosulfátu sodného <75 ml) a vodou (75 ml) a následně 1N roztokem hydroxidu sodného <250 ml). Obohacená organická fáze se dále promyje vodou <250 ml) a zkoncentruje se na objem přibližně 100 ml za sníženmého tlaku. Přidá se isopropanol (IPA) <400 ml) a výsledná směs se udržuje na teplotě zpětného toku <80 až 85 C). Roztok se destiluje na objem přibližně 250 ml. Přidá se voda <50 ml) a krystalická suspenze se míchá jednu hodinu při teplotě v rozmězí 70 až 80 C, pak se nechá vychladnout nejméně jednu hodinu na teplotu o v rozmězí 20 až 25 C. Suspenze se udržuje na teplotě v rozme- o zí 20 až 25 ' C alespoň jednu hodinu před odfiltrováním pevné látky na Buchnerově nálevce. Koláč se promyje studeným <0 C) systémem IPA/voda (4=1) (2x50 ml) a vysuší se na konstantní hmotnost ve vakuu při teplotě 40 C za získání žádaného aldehydu. Příklad 28 'V' O o o o . (schéma 5) ίγ5-ΛΛΑ03< do n. Ij. o A. Příprava sulfidu obecného vzorce 15
V (15) (schéma 5) \s M N"" 0 0 0 , NNrsOkAA,)< .91 ·· ·· • · ♦ * • · · • · * · · • ·♦'····
Do 250 ml baňky se vnese alkohol Kaneka obecného vzorce 12 (schéma 6) (10,0 g, 38,41 mraol), methylenchlorld (100 ml) a triethylamln (11,75 ml, 84,51 mmol) a reakční směs se ochladí o na teplotu -30 C. Injekční stříkačkou se přidá trif1icanhyd-rid (7,11 ml, 42,25 mmol) takovou rychlostí, aby se udržela o teplota v rozmězí -35 až -25 C po dobu přibližně 15 minut. Reakční směs se míchá při teplotě -30 C přibližně 30 minut a chromtografií TCL se zjistuje vymizení alkoholu Kaneka. Do roztoku triftalátu se přidá suspenze 1-feny1-lH-tetrazol-5--thiolu (7,19 g, 40,34 mmol) v methylenchlořidu (50 ml). Po u-konmčení reakce, se přidá voda a směs se míchá přibližně 5 minut. Fáze se oddělí a vodná fáze se vyhodí. Bohatá organická fáze se promývá vodou (100 ml) přibližně 5 minut a fáze se oddělí. Bohatá organická fáze se promývá nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) přibližně 15 minut a fáze se oddělí. Bohatá organická fáze se zkoncentruje na přibližně 50 ml. Roztok se převede do následujícího reakčního stupně - B- Příprava sulfonu obecného vzorce 16
Do sulfidového roztoku podle odstavce A z předchozí o-perace se přidá IPA (150 ml). Roztok se ochladí na teplotu vrozmezí 0 až 5 C. Do míchaného roztoku sulfidu se během přibližně 15 minut při kape roztok tetrahydrátu amoniumheptamolyb-dátu (4,75 g, 3,84 mmol) ve 30% peroxidu vodíku za udržování o \ teploty roztoku přibližně v rozmezí 0 až 5 C. Konverse sulfidu na sulfon se sleduje 24 hodin chromatografií HPLC. Po ukončení reakce se dichlormethan oddestiluje. Teplota se udržuje 92 - 92 - Μ ▼· « * · • · * 9 · * · · * • 9 · · · ♦ * · , * +♦· ·* ···· tak, aby nepřekročila 25 C. Krystalická suspenze se destiluje na objem přibližně 230 ml s IPA a výsledná suspenze se míchá alespoň jednu hodinu při teplotě 20 až 22 C. Pevná látka se odfiltruja za vakua, filtrační koláč se promyje systémem IPA/ voda <4:1, 25 ml), usuší se ve vakuu při teplotě 40 C na konstantní hmotnost. za získání 12,8 g (74 % t.eoiMe) žádaného sul-fonu v podobě bílé krystalické pevné látky. Příklad 29 Příprava olefinu obecného vzorce 19
K získání žádané sloučeniny se postupuje způsobem podle schéma 5 a připojeného popisu za použití derivátu pyridinu podle příkladu 27 a sulfonu podle příkladu 28. Olefin se připravuje zpravidla následujícím způsobem:.
Naplní se 250 ml tříhrdlá baňka s kulatým dnem, propláchnutá dusíkem, derivátem pyrimidinu podle příkladu 27 obecného vzorce 18 (5 g. 13,9 mmol), sulfonem podle příkladu 28 obecného vzorce 16 (6,9 g. 15,3 mmol) a tetrahydrofuranem (75 ml). Míchaný roztok se ochladí na teplotu v rozmezí -74 až -78 *C. Pomalu se přidává 1M roztok 1 it.hiumbis(trimethy lsi ly 1 )amidu (15,3 ml, 15,3 mmol) v tetrahydrofuranu takovou rychlostí, aby se udržela teplota v rozmezí -70 až -78 C. Po ukončení přísady zásady se x^eakční směs ohřeje na teplotu přibližně -45 C během přibližně 15 minut. Reakce míchané reakční směsi se
• · ..- 93 - . • Μ * · · · • · · · • · ·· · · • · · ···· · · «·· · ukončí při teplotě -70 C pomalou přísadou nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (7,5 ml) a vody (38 ml), kázeň suchého ledu se odstaví a roztok se zahřeje na teplotu 20 až 25 C. Přidá se ethylacetát (50 ml), směs se míchá a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydro-genuh1ičitanu sodného (2x38 ml) a následně solankou (25 ml) a zkoncentruje se na objem 50 ml. Přidá se acetonitril (50 ml) a roztok se zkoncentruje na objem 50 ml. Tento postup se opaku- o je. Do hor-kého roztoku (o teplotě v rozmezí 60 až 70 C) se pomalu přidává voda (přibližně 5 až 6 ml) až do bodu zakalení. Řídká suspenze se udržuje 30 minut na vysoké teplotě a pak se pomalu ochladí během několika hodin za míchání. Produkt se odfiltruje, filtrační koláč se promyje směsí 5 = 1 aceton i trilu a vody a usuší se za získání žádané sloučeniny. Příklad 30 Příprava konečné sloučeniny
Způsobem podle příkladu 3, odstavec B a C se použije sloučenina podle příkladu 29 k přípravě žádané sloučeniny ve formě sodné soli.
Průmyslová využitelnost
Inhibitory enzymu 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzymvA reduktá-za jakožto hypocholesterolemická a hypolipidemická Činidla pro výrobu farmaceutických prostředků ke snižování hladiny cholesterolu v krevním séru a pro úpravy hladiny lipidů v krevním séru. SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ
VŠETEČKA ZELENÝ ŠV0RČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI 120 00 Praha 2, Hálkova 2 ^ . utwn advokát *

Claims (13)

  1. Ίοο ί NÁROKY kde X Z n R1 RJ R4 R7 obecného vzorce I Z
    P A T E N T 0 V E Sloučen i na Cl) znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NR7, skupinu obecného vzorce
    0 nebo 1, a R^ na sobě nezávisle skupinu a 1 kýlovou, arylalkylovou, cykloalkýlovou, alkenylovou, cyk1oa1keny1ovou, arylo-vou, heteroarylovou nebo cyk1oheteroa1kylovou, atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, atom vodíku nebo halogenu, skupinu trifluormethylovou hydroxylovou, alkylovou, alkoxyskupinu, alkanoylamino-skupinu, aroylaminoskupinu nebo kyanoskupinu, atom vodíku, skupinu alkylovou, aryl°v*-,u, a 1 kanoy lovou , aroylovou nebo a 1koxykarbony1ovou, ** *35 ♦ · ** ** ♦ «· ·« * *« • · · # · ♦ » · • ··· ♦ ♦ ♦ · · ♦ · • · « « ♦ ♦ · ···· *t ·♦· ·#* ·· ···· RB atom vodíku nebo nižší a1kýlovou skupinu, R9 a Rao na sobě nezávisle atom vodíku nebo a1kýlovou skupinu nebo pokud alespoň jeden ze symbolů R9 a R10 znamená a1 kýlovou skupinu, mohou R9 a R*° spolu dohromady s atomem uhlíku nebo s atomy uhlíku, na které jsou vázány, vytvářet tříčlenný až sedmičlenný karbocyklic-ký kruh, který může zahrnovat spirocyklický kruh a - - - jednoduchou nebo dvojnou vazbu (která může být cis nebo trans a její farmaceuticky přijatelné soli, přičemž když R3 znamená atom vodíku, její estery, její prodrogové estery a její všechny stereoizomery.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde - - -znamená dvojnou vazbu, která je trans.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu alkylovou nebo cykloalkylovou, R1 atom vodíku, R9 a R10 atom vodíku, X atom kyslíku a n nulu a - - - dvojnou vazbu, ve formě volné kyseliny nebo soli s alkalickým kovem, s kovem alkalické zeminy nebo aminokyselinou. 1 Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená R1 4-f1uorfenylovou, 4-fluor-3-methylfenylovou nebo 3,5-dimet-hylfenylovou skupinu, a R2 skupinu isopropylovou, terc-butylo-vou nebo cyklopropylovou. .* '.m: -· ·♦ i « · ♦ • t • « ♦ Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce
    kde znamená Rb a Rk na sobe nezávisle atom vodíku, atom halogenu nebo al-kylovou skupinu, R-^ skupinu a 1 kýlovou nebo cykloal kýlovou , nebo její sůl s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo s aminokyselinou nebo adiční sůl s kyselinou přes pyridin odpovídajícího S laktonu.
  4. 6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce
    nebo
    kde znamená R3 atom vodíku, nebo její sůl s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo aminokyselinou nebo jinou farmaceuti oky přijatelnou sůl nebo její vnitřní lakton.
    ···· Μ » • ·
    • · · ·· ·Μ* • · · »
  5. 7. Sloučenina obecného vzorce HO,
    QO2R3 kde znamená R-* atom vodíku, nebo její sůl s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo aminokyselinou nebo její vn i t.řn í 1 akt.on - s e Farmaceutický prostředek, vyznačuj í c t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky při jaté 1ný nos ič. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor HMG CoA reduktázy podle nároku 1 a jedno nebo několik hypolipidemických činidel nebo činidel snižujících lipid nebo lipidických činidel nebo činidel upravujících lipid, a/nebo jedno nebo několik jiných typů terapeutických činidel, jako jsou například činidla antidiabetická, proti obezitě, proti hypertenzi, inhibitory agregace krevních destiček, činidla proti demenci, proti Alzheimerově nemoci, proti osteoporóze, a/nebo terapeutická činidla nahrazující hormony, a/nebo jiná kardiovaskulární činidla včetně činidel proti angině, proti arytmii, proti ateroskleroze, protizánět-livých, proti destičkových , protiart.ri tických , proti selhání srdce, dále jako jsou činidla protirakovi nová, proti infekční, nahrazující hormony, růstové hormonální sekretagogy, selektivní androgenové reeeptorové modulátory a/nebo činidla upravující imunitu. • ·· · ·« f ·* t » #· » ··· Μ ·· « · * • · * • · · • · · ·♦ ··· ·
  6. 10. Kombinovaný farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že používané hypolipide-mické činidlo nebo činidlo snižující lipid nebo jiné lipidic-ké činidlo nebo činidlo upravující lipid, nebo antiateroskle-rotické činidlo zahrnuje jeden, dva, tři několik čímidel ze souboru zahrnujícího MTP inhibitory, inhibitory HMG CoA reduk-tázy, inhibitory skvalensyntetázy, derriváty fibrové kyseliny, PPAR a agonisty, PPAR «/gama agonisty s dvojím účinkem, PPAR 6 agonisty, inhibitory ACAT, inhibitory 1ipoxygenázy, inhibitory absorpce cholesterolu, inhibitory kotransporteru systému ileal Na+ /žlučová kyselina, nadregulátoi-y LDL receptorové aktivity, inhibitory cho1 estery 1esterového transferového proteinu, sekvestranty kyseliny žlučové a/nebo kyseliny nikotinové a jejich deriváty, inhibitory ATP citrátové lyázy, fytoestroge-riové sloučeniny, HDL nadregulátor, promotry LDL katabolizmu, antioxidanty, PLA-2 inhibitory, antihomocysteinová činidla, inhibitory HMG-CoA syntházy, inhibitory lanosteroldemythylázy nebo činidla sterolregulující vázající protein I, přičemž popřípadě používaným antidiabetickým činidlem je jedno, dvě, tři nebo několik antidiabetických činidel nebo anti-hyperglykemických činidel včetně inzulínových sekretagogů nebo inzulínových sensitizerň, které mohou zahrnovat biguanidy, sulfony1močovíny, inhibitory PTP 1 B, inhibitory aldosreduktá-zy, inhibitory glukos idázy, agonisty PPAR gama, agonisty PPAR «, antagonisty nebo agonisty PPAR 6, inhibitory aP2, agonisty PPAR «/gama s dvojím účinkem, inhibitory dipeptidylpeptidázy IV CDP4), inhibitory SGLT2, inhibitory glykogenfosforylázy a/ nebo meglitinidy, jakož také inzulín, a/nebo glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1) nebo jejcih mimetika, přičemž popřípadě používaným jiným typem terapeutického činidla je jedno, dvě, tři nebo několik antiobesitních činidel včetně β 3 adrenergického agonistu, inhibitoru lipázy, seroto-ninového Ca dopaminového) inhibitoru reabsorpce, inhibitoru aP2, thyroidní receptorové β drogy, anorektického činidla, in- hibitďu PTP-1B, CCKA agonistu, antagonistu neuropeptidu Y, a-gonist-u mel anocortin-4-receptoru , modulátor PPAR, kterým je agonist. PPAR gama, agonist PPAR a a/nebo antagonisty PPAR δ, inhibitoru leptinu jako je leptinový receptorový aktivátor, nadregulátor nebo Činidlo navozující oxidaci mastných kyselin, přičemž popřípadě používaným činidlem upravujícím lipid je činidlo ze souboru zahrnujícího MTP inhibitor, inhibitor HMG CoA reduktázy, inhibitor skva1ensyntetázy, derivát kyseliny fibro-vé, nadregulátory LDL receptorové akvity, inhibitor lipoxyge-názy, ACAT inhibitor a jiným lipidovým činidlem je inhibitor cho1estery1estertransferového proteinu, přičemž antihypertenzivním činidlem jsou inhibitor ACE, anta-goist angiotensin II receptoru, NEP inhibitor, NEP/ACE inhibitor, blokátor vápníkového kanálku, antagonist T-kanálkového vápníku, p-adrenergický blokátor, diuretika, a-adrenergický blokátor, receptorový antagonist s dvojím účinkem DARA, droga na poruchy srdeční.
  7. 11- Kombinovaný farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že antidiabetickým činidlem jsou jeden, dva, tři nebo několik činidel ze souboru zahrnujícího metformin, glyburid, glimepirid, glipirid, glipizid, chlorpropamid, gliclazid, acarbosa, mig-litol, pioglitazon, troglitazon, rosiglitazon, inzulín, Gl--262570, isaglitazon, JTT-501, NN-2344, L-895645, YM-440, R- -119702, AJ9677, repaglinid, nateglinid, KAD1129, AR-H039242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902, P32/98 a/nebo NVP-DPP- -728A, činidlem proti obezitě je orli stát, ATL-962, AJ9677, LT750355, CP331648, sibutramin, topiraraat, axokin, dexamfetamin, fenter-min, feny1propanolamin a/nebo mazindol, P57 nebo CP-644673 (Pf i zer), lovastatin, sim- lipid upravujícím činidlem je pravastatin, ·· 4* -».100 * ·· i f • * ♦ ·· *» 4 ··· «I· ♦ * · . f » / • t · • · · «· ♦ ··· vastatin, atorvastatin, cerivastatin, f luvastatin, pitavasta-t.in, rosuvastatin, f enof ibrat, gemfibrozil, clofibrat, avasi-mibe, TS-962, MD-700, cholestagel, niacin a/nebo LY295427, antihypertenzivním činidlem je ACE inhibitor, kterým je cap-topri1, fosinopril, enalapril, lisinopril. chinapril, benaze-pril. fentiapril, ramipril nebo moexipril, NEP/ACE inhibitorem je omapatrilat, gemopatrilat nebo CGS 30440, antagonistem angiotenzin II receptoru je irbesartan, losartan, nebo valsartan, amlodipinbesylat, prazosinhydrochlorid, verapamil, nifedipin, nadolol, propranolol nebo clonidinhydrochlorid, carvediol, a-tenolol, hydrochlorthiazid, torasem i d, furoseraid, spironolak-ton nebo indapamid, inhibitorem agregace destiček je aspirin, clopidogrel, ticlo-pidin, dipyridamol, ifetroban, abciximab, tirofiban, eptifi-batid nebo anagrelid, jiným terapeutickým činidlem je činidlo proti Alzheimerově nemoci nebo činidlo proti demencí, kterými jsou tacrinhydro-chlorid (Cognex8), doriepezil CAriceptB), inhibitor garaa-sekre-tázy, inhibitor (3-sekret.ázy, a/nebo antihypertenzivní činidlo, činidlem proti osteoporoze je hormon parathyroid, bisfosfonát, alendronat, agonist receptoru vápníku, agonist progesti nového receptorni, terapeutickým činidlem nahrazujícím hormon je selektivní es-trogenový receptorový modulátor ŠERM, inhibitor tyros inkinázy, selektivní androgenový receptorový modulátor, antiarytmickým činidlem je β-blokátor nebo blokátor vápníkového kanálku nebo ot-adrenergický blokátor, koenzym Q sub. 10, činidlo, které nadreguluje typ III endotheliálních buněk syntézu kyseliny dusičné, chondoprotektivní sloučeninou je polysulfátovaný glykosamin-glykan PSGAG, glukosami n, chondroi tinsulf át CS , o ·· *·· *« % «* ” »10 1 » · ♦ ♦ • « · • · • · »·« · ·· hyaluronová kyselina HA, pentosanpolysulfát PPS, doxycyklin nebo minocyklin, inhibitor cyklooxygenázy (C0S)-2, kterým je Celebrex (Searle) nebo Vioxx (Merck) nebo antagonist glykoproteinového Ila/IIIb receptářů, inhibitor reabsorpce 5-HT. růstový hormonový sekretagog, ant. i aterosk 1 erot i cké činidlo, antiinfekční činidlo nebo činidlo potlačující imunitu pro použití při transplantacích nebo antineoplastieké činidlo.
  8. 12. Kombinovaný farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že inhibitor HMG CoA reduktázy je ve směsi s ACE inhibitorem nebo s NEP/ACE inhibitorem .
  9. 13. Kombinovaný farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že inhibitor HMG-CoA reduktázy je ve směsi s ACE inhibitorem, kterým j e ram i pri 1, inhibitor HMG-CoA reduktázy je ve směsi s NEP/ACE inhibitorem, kterým je omapatrilat nebo gemopatri lat, inhibitor HMG-CoA reduktázy je ve směsi s inhibitorem agregace destiček.
  10. 14- Kombinovaný farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že inhibitorem agregace destiček je clopidogrel nebo aspirin nebo směs clopidogrelu a aspirinu.
  11. 15. Způsob inhibice biosyntézy choles terolu nebo snížení hladiny cholesterolu v krevním séru a/nebo úpravy hladiny cholesterolu v krevním séru, jako je snižováni LDL cholesterolu a/nebo zvýšování HDL cholesterolu nebo ošetřování dyslipidemie, smíšené dys1ipidenie, hyper1ipidemie , ···· »· *«•4 4« ·* • · C « · · • · · · * • · · * *« *·4α hy pere ho 1 es t-ero 1 ein i e, hypo a- 1 i poprotei nemie, LDL struktury B, LDL struktury A, hyper1 ipoproteinemie nebo hypertriglyceride-mie a dalších odchylek apoliproteinového metabolismu B, nebo snižování hladin Lp(a), nebo léčení nebo prevence ostatních cholesterolem ovlivněných chorob, nebo léčení nebo prevence nebo zvrácení progrese aterosklerózy, nebo prevence nebo léčení Alzheiměrový nemoci, nebo prevence nebo léčení osteoporózy a/nebo osteopenie, nebo snižování zánětlivých markérů, jako je C-reaktivní protein, nebo prevence nebo léčení žilných zánětů nízkého stupně, nebo prevence nebo léčení mrtvice, nebo prevence nebo léčení demence, nebo prevence a léčení koronární choroby srdeční (včetně primární a sekundární prevence infarktu myokardu), nebo prevence nebo léčení stabilní a nestabilní angíny, nebo primární prevence koronárních příhod, nebo sekundární prevence kardiovaskulárních příhod, nebo prevence nebo léčení chorob periferních žil, prevence nebo léčení chorob periferních arterií, nebo prevence nebo léčení akutního vasku-lárního syndromu, nebo prevence nebo snižování rizik při podstoupení myokardiálnich revaskularizačních procedur, nebo prevence nebo léčení mikrovaskulárních chorob, jako je nefropa-tie, neuiOpatie, i^etinopatie a nefrotický syndrom nebo prevence nebo léčení hypertenze, prevence a léčení diabetů typu I, diabetů typu 2 a s tím souvisejících chorob, insulinové resis-tence, hyperglykemie, hyperinsulinemie, zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu v krvi, obezity, LDL struktury B, LDL struktury A, syndromu X, diabetických komplikací, dysmeta-bolického syndromu a souvisejících chorob, sexuální dysfunkce, prevence a léčení zhoubných lézí, premaligních lézí, malignan-cie zažívacího traktu, liposarkomu a epitělových nádorů, as-tenie vyvolaná rakovinou, dráždivého střevního syndromu, Croh-novy nemoci, gastrické uleeritidy a žlučových kaménků a infekce HIV, drogou vyvolané 1 ipodystrofie a proliferativní choroby, zlepšení koagulace lioineos táze, snižování aktivity PAI-1, snižování fibrinogenu a/nebo snižování agregace destiček a/nebo zlepšování endothelové funkce, vyznačující se
    r* im t í m, že se savcům, kt.eří lakové ošetření potřebu j í » podává terapeuticky účinné množství sloučenin obecného vzorce I.
  12. 16. Způsob pro léčení chorob souvisejících s cholesterolem, léčení diabetů a příbuzných chorob, kardiovaskulárních chorob, eerebrovasku1árních chorob .vyznačující se t í m , že se savcům, kt.eří takové ošetření, potřebují podává terapeuticky účinné množství kombinací sloučenin obecného vzorce I a hyμ>ο 1 i pidem i cké činidlo a /nebo lipid upravující činidlo a/nebo antidiabetické činidlo a/nebo kardiovaskulární činidlo, eerebrovasku1ární činidlo a/nebo jiný typ terapeutického prostředku.
  13. 17. Sloučenina obecného vzorce II
    kde znamená X atom kyslíku, síry nebo skupinu NR7 , R7 atom vodíku, skupinu a 1 kýlovou, arylovou, a 1kanoy1ovou, aroylovou nebo a 1 kozy karbony 1 ovou , R1 a R’á na sobě nezávisle skupinu alkylovou, ary 1 a 1ky1ovou, cykloalkylovou, alkenylovou, cykIoa1keny1ovou, arylovou, heteroary1ovou nebo cyk1oheteroa1ky1ovou, Ry a Rao na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo Ry a R10 s pólu s atomem uhlíku, nebo s atomy uhlíku, na které jsou vázány vytvářejí tříčlenný až sedmičlenný karbocyk1 ický kruh a Q znamená skupinu vzorce -C02R (where R is alkyl),
    CHzOH, Halide 4 • · * .:..1 Q4·
    kde znamená R alky levou skupinu a W skupinu arylovou, vou nebo a 1koxyskupi nu. 18 . alkylo- Sloučenina podle nároku 17 obecného vzorce
    COz-alkyt
    COj-alkyl a1ky1 o- kde znamená R a 1 kýlovou skupinu a V skupinu arylovou vou nebo a 1koxyskupi nu.
    lUDr. Petr Kalenský advokát SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA ZELENÝ ŠVORČÍK KALENSKY A PARTNEŘI ;vf, 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika
CZ20023930A 2000-06-15 2001-06-12 Inhibitory HMG-CoA reduktázy a způsob jejich použití CZ20023930A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21159500P 2000-06-15 2000-06-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023930A3 true CZ20023930A3 (cs) 2003-03-12

Family

ID=22787569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023930A CZ20023930A3 (cs) 2000-06-15 2001-06-12 Inhibitory HMG-CoA reduktázy a způsob jejich použití

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20020013334A1 (cs)
EP (1) EP1294728A1 (cs)
JP (1) JP2004503557A (cs)
KR (1) KR20030036225A (cs)
CN (1) CN1436192A (cs)
AR (1) AR030700A1 (cs)
AU (1) AU2001266858A1 (cs)
BR (1) BR0111599A (cs)
CA (1) CA2412632A1 (cs)
CZ (1) CZ20023930A3 (cs)
EC (1) ECSP024384A (cs)
HU (1) HUP0302937A2 (cs)
IL (1) IL152490A0 (cs)
MX (1) MXPA02012252A (cs)
NO (1) NO20026012L (cs)
NZ (1) NZ523627A (cs)
PE (1) PE20020254A1 (cs)
PL (1) PL359820A1 (cs)
RU (1) RU2003101064A (cs)
UY (1) UY26777A1 (cs)
WO (1) WO2001096347A1 (cs)
ZA (1) ZA200210103B (cs)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002007765A2 (en) * 2000-07-20 2002-01-31 Bristol-Myers Squibb Company REGULATORS OF PPARδ(β) AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF OBESITY AND INSULIN RESISTANCE
EP1695716A2 (en) * 2000-12-26 2006-08-30 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing diuretics and insulin sensitizers
EP1864680A3 (en) * 2001-01-26 2012-03-28 Schering Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
EP1671650A1 (en) * 2001-01-26 2006-06-21 Schering Corporation Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
HUP0303917A2 (hu) * 2001-01-26 2004-03-01 Schering Corporation Szterin abszorpció inhibitor(ok) kombinációi vérmódosítókkal és ezek alkalmazása vaszkuláris kondíciók kezelésére
ES2286233T3 (es) * 2001-01-26 2007-12-01 Schering Corporation Combinaciones de inhibidor(es) de la absorcion de esteroles con agente(s) cardiovascular(es) para el tratamiento de afecciones vasculares.
MXPA03011195A (es) * 2001-06-06 2004-03-18 Bristol Myers Squibb Co Proceso para preparacion de sulfonas de diol quirales e inhibidores de coa-reductasa del dihidroxiacido hmg.
GB0119460D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Ark Therapeutics Ltd The use of inhibitors of the renin-angiotensin system
JP4269052B2 (ja) 2001-09-14 2009-05-27 アムジエン・インコーポレーテツド 連結ビアリール化合物
EP1463726A2 (en) 2001-12-21 2004-10-06 Pharmacia Corporation Aromatic thioether liver x-receptor modulators
US20060058369A1 (en) * 2002-02-19 2006-03-16 Vanderbilt University Therapeutic methods employing PAI-1 inhibitors and transgenic non-human animal for screening candidate PAI-1 inhibitors
ES2528764T3 (es) 2002-02-28 2015-02-12 University Of Tennessee Research Foundation Moduladores selectivos multisustituidos del receptor de andrógeno y métodos de uso de los mismos
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20030171407A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Composition for reducing blood glucose and cholesterol
EP1487407A4 (en) * 2002-03-12 2010-08-25 Microdose Therapeutx Inc SITE SPECIFICITY ADMINISTRATION OF MEDICAMENTS SIMULTANEOUSLY TAKEN BY INHALATION
WO2003090723A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Modified-release vasopeptidase inhibitor formulation, combinations and method
AU2003241601A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-12 Pharmacia Corporation Anilino liver x-receptor modulators
US6822120B2 (en) * 2002-05-24 2004-11-23 Pharmacia Corporation Sulfone liver X-receptor modulators
US7071210B2 (en) * 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
US20040053842A1 (en) * 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
JP2006501205A (ja) * 2002-07-30 2006-01-12 カリキオン インコーポレイテッド エゼチミブ組成物、並びにコレステロールに関連した良性および悪性の腫瘍を治療する方法
CA2494061C (en) * 2002-07-31 2011-06-14 Wayne R. Danter Protein tyrosine kinase inhibitors
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
BR0314390A (pt) * 2002-09-17 2005-07-19 Pharmacia Corp Moduladores aromáticos dos receptores hepáticos x
US7629347B2 (en) * 2002-10-09 2009-12-08 Critical Outcome Technologies, Inc. Protein tyrosine kinase inhibitors
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
US7507531B2 (en) 2002-10-17 2009-03-24 Decode Genetics Chf. Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction
GB0228894D0 (en) * 2002-12-11 2003-01-15 Avecia Ltd Process
EP1818056A1 (de) * 2003-01-16 2007-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmazeutische Kombination zur Prophylaxe oder Therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen Krankheiten
DE10301371A1 (de) * 2003-01-16 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Kombination zur Prophylaxe oder Therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen Krankheiten
ATE406364T1 (de) 2003-03-07 2008-09-15 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
JP4589919B2 (ja) 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
WO2004108126A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 Snowden Pharmaceuticals, Llc Fibric acid derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome
JP4679517B2 (ja) * 2003-07-23 2011-04-27 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 薬剤としてのアゼピン誘導体
US20080058292A1 (en) * 2003-10-29 2008-03-06 Raif Tawakol Method for increasing HDL and HDL-2b levels
PL1750862T3 (pl) * 2004-06-04 2011-06-30 Teva Pharma Kompozycja farmaceutyczna zawierająca irbesartan
US20060058283A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-16 Zymes, Inc. Compositions comprising ubiquinones
US20070185065A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Vikramjit Chhokar Combination therapy for coronary artery disease
WO2008033466A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2008059519A2 (en) * 2006-09-25 2008-05-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited A process for the preparation of intermediates of rosuvastatin
WO2008083491A1 (en) 2007-01-11 2008-07-17 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of cancer
KR100900044B1 (ko) 2007-07-05 2009-06-01 한국식품연구원 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 보조효소 ａ 환원효소 저해용펩타이드 및 이를 함유하는 고콜레스테롤로 인한 심장질환 및 심혈관계 질환 치료제
WO2009079765A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Cascade Therapeutics Inc. Compounds with activity at the 5-ht2c receptor
EP2225226B1 (en) * 2007-12-26 2016-08-17 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and their use in a method for treatment of cancer
JP5570999B2 (ja) * 2008-01-03 2014-08-13 ユニベルシテ デ―マルセイユ 抗ｈｉｖ治療の際に使用される組成物
WO2010006438A1 (en) 2008-07-17 2010-01-21 Critical Outcome Technologies Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
WO2010141421A1 (en) * 2009-06-02 2010-12-09 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Identification of small molecules recognized by antibodies in subjects with neurodegenerative diseases
EP3431128A1 (en) 2010-01-05 2019-01-23 MicroDose Therapeutx, Inc. Inhalation device and method
WO2011120153A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
JP5822169B2 (ja) * 2010-07-01 2015-11-24 ユーハン・コーポレイションＹＵＨＡＮ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びその中間体の製造方法
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CN103360384A (zh) * 2013-07-30 2013-10-23 浙江京新药业股份有限公司 HMG-CoA还原酶抑制剂关键中间体的合成方法
CN106822903B (zh) * 2017-02-13 2019-07-23 牡丹江医学院 用于治疗心衰的药物组合物及其应用
CN107164544A (zh) * 2017-07-18 2017-09-15 孙葆青 通过高通量测序快速检测阿托伐他汀钙的敏感性的方法
EP3786479A4 (en) 2018-04-27 2022-01-26 Mitsuboshi Belting Ltd. V-RIBBED BELT AND ITS APPLICATION
CN110747206B (zh) * 2019-11-05 2021-11-23 昆明理工大学 3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶a还原酶基因rkhmgr及其应用
CN114213350B (zh) * 2021-12-29 2024-03-19 江苏福瑞康泰药业有限公司 一种他汀类药物中间体的制备方法
CN114437052B (zh) * 2021-12-31 2024-03-29 江苏阿尔法集团福瑞药业(宿迁)有限公司 一种利用连续流微通道反应器合成他汀类药物中间体的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
US5753675A (en) * 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
NZ237097A (en) * 1990-02-26 1993-12-23 Squibb & Sons Inc Pyridine derivatives substituted in the 3-position by a phosphinic moiety.
US5177080A (en) * 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
DE19627431A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP024384A (es) 2003-03-31
US20020013334A1 (en) 2002-01-31
EP1294728A1 (en) 2003-03-26
NO20026012D0 (no) 2002-12-13
PE20020254A1 (es) 2002-04-03
ZA200210103B (en) 2004-03-12
PL359820A1 (en) 2004-09-06
MXPA02012252A (es) 2003-06-06
BR0111599A (pt) 2004-10-13
KR20030036225A (ko) 2003-05-09
UY26777A1 (es) 2002-01-31
AR030700A1 (es) 2003-09-03
HUP0302937A2 (hu) 2003-12-29
RU2003101064A (ru) 2004-08-10
JP2004503557A (ja) 2004-02-05
CA2412632A1 (en) 2001-12-20
WO2001096347A1 (en) 2001-12-20
IL152490A0 (en) 2003-05-29
NZ523627A (en) 2004-10-29
CN1436192A (zh) 2003-08-13
NO20026012L (no) 2003-02-03
AU2001266858A1 (en) 2001-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023930A3 (cs) Inhibitory HMG-CoA reduktázy a způsob jejich použití
US6627636B2 (en) HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6620821B2 (en) HMG-CoA reductase inhibitors and method
CZ20023931A3 (cs) Inhibitory HMG-CoA reduktázy a způsob jejich použití
US7420059B2 (en) HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7371759B2 (en) HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7659281B2 (en) HMG-CoA reductase inhibitors
US6670380B2 (en) Pyridone inhibitors of fatty acid binding protein and method
EP1224183B1 (en) Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
CZ20013542A3 (cs) Heterocyklickou skupinu obsahující bifenyl jako inhibitor aP2
TWI235061B (en) Substituted azole acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and pharmaceutical compositions containing same
US6812345B2 (en) HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6919323B2 (en) Pyridazinone inhibitors of fatty acid binding protein and method