CN114437052B - 一种利用连续流微通道反应器合成他汀类药物中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种利用连续流微通道反应器合成他汀类药物中间体的方法，在微通道反应器中以化合物II为原料，间氯过苯甲酸为催化剂，在温度为10～50℃和时间为40～150s的条件下制备中间体化合物I，反应流程为采用本发明的方法，解决了现有制备方法反应时间长，反应条件要求高，不能连续生产，成本高等问题，同时，本发明的制备方法可以精确控制反应条件，减少有机废液的排放，采用连续安全的生产方式，在极短的时间内完成他汀类药物中间体的制备，目标产物的收率95％以上，纯度99％以上，成本低，节约资源，产物后处理简单，对环境友好。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种利用连续流微通道反应器合成他汀类药物中间体的方法。
背景技术
他汀类药物作为胆固醇合成早期阶段的竞争性抑制剂，抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoA)还原酶的活性，使HMG-CoA向甲羟戊酸的转化途径受阻，阻碍肝脏合成内源性胆固醇，代偿性地增加肝细胞膜上低密度脂蛋白受体，从而降低血浆中低密度脂蛋白(LDL)水平，达到治疗和预防心脑血管疾病的目的。
化合物Ⅰ是他汀类药物合成中关键的中间体化合物，目前其制备方法主要采用下述路线：
专利WO02098854和WO2016125086报道了以化合物II为原料，双氧水为氧化剂，七钼酸铵为催化剂，制备目标产物化合物I的方法，但是该方法收率较低，催化剂价格较贵，并且该制备方法均在现有的釜式反应瓶中进行，投料方式多为多次分步投料，反应时间均需数小时，会产生异构体杂质，导致后处理过程较复杂，增加了工艺成本。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种利用连续流微通道反应器合成他汀类药物中间体的方法，反应条件温和，整个反应过程所需时间极短，有效避免因反应时间过长或反应温度过高而产生的副产物，收率高，纯度高，成本低，对环境友好。
本发明的技术方案如下：
一种利用连续流微通道反应器合成他汀类药物中间体的方法，合成路线如下：
具体包括以下步骤：
(1)制备物料A溶液：将化合物II与有机溶剂混合，搅拌均匀；
(2)制备物料B溶液：将间氯过苯甲酸与有机溶剂混合，搅拌均匀；
(3)将物料A溶液和物料B溶液分别泵入至微通道反应器中混合均匀，反应温度为10～50℃，反应时间为40～150s；待反应结束后，分液、洗涤、干燥得到中间体化合物I。
本申请采用微通道反应器进行连续流动型反应，在微通道反应器中停留的物料少，各反应物料之间混合充分，反应时间短，可以准确控制反应时间和反应温度，避免局部过热或反应时间延长导致大量副产物的产生，避开了现有技术中各反应步骤中反应时间长，副产物多，反应温度过高，对设备要求高、收率和纯度低等难题，在其他条件的配合下，采用本申请的制备方法，可以精确控制反应物料进料比例，大幅缩短了反应时间，安全性高、成本低、后处理简单，产物的收率95％以上，纯度99％以上，特别适合工业化大规模生产。
对于本发明而言，在步骤(1)和(2)中制备物料A溶液、物料B溶液时，所采用的有机溶剂均为二氯甲烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几种。
在步骤(3)中，需要控制间氯过苯甲酸的添加量，间氯过苯甲酸的用量偏低，容易导致反应不完全；间氯过苯甲酸的用量偏高，容易发生副产物，且成本增加，均不利于反应的顺利进行，从而导致产物的收率和纯度偏低。在本发明中，化合物II与间氯过苯甲酸的摩尔比为1：1.5～3，可以但不局限于1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.4、1:2.6、1:2.8或1:3，为了获得更好的效果和节约成本，化合物II与间氯过苯甲酸的摩尔比为1：2～2.8。
本发明在步骤(3)中进行微通道反应时，反应温度由外部装置精确控温，例如，在一种优选方案中，微通道反应的温度为10～50℃，可以但不局限于10℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃或50℃，为了获得更好的效果，反应温度优选为20～40℃，特别优选为30℃。
在一种优选方案中，微通道反应的时间为40～150s，可以但不局限于40s、50s、60s、70s、80s、90s、100s、110s、120s、130s、140s或150s，为了获得更好的效果，反应时间优选为60～120s，特别优选为80s。
进一步地，步骤(3)中进行微通道反应时，输送物料A溶液的流速为12～24ml/min，优选为18ml/min；输送物料B溶液的流速为20～40ml/min，优选为32ml/min。
对于本发明的连续流微通道反应器而言，微通道反应器的反应模块是两进料单出料模块，反应模块的结构为T形结构、球形带挡板、水滴状结构或心形结构，通道水力直径为0.5mm-10mm。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明利用连续流微通道反应器合成他汀类药物中间体化合物I，在反应的过程中严格控制反应物料的用量以及控制反应温度和时间，整个反应过程所需时间极短，反应条件温和，有效避免因反应时间过长或反应温度过高而产生的副产物，导致目标产物收率高，收率达到95％以上，纯度高，纯度达到99％以上，成本低，节约资源，产物后处理简单，对环境友好。
附图说明
图1为本发明所使用的微通道反应器模块及结构图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
结合图1所示，一种利用连续流微通道反应器合成他汀类药物中间体的方法，合成路线如下：
(1)制备物料A溶液：将化合物II(200g，0.48mol)加入到二氯甲烷中，稀释至500ml，搅拌均匀，置于原料罐A中，氮气保护待用。
(2)制备物料B溶液：将间氯过苯甲酸(207g，1.2mol)加入到二氯甲烷中，稀释至889ml，搅拌均匀，置于原料罐B中，氮气保护待用。
(3)打开原料罐底部的阀门，通过进料泵分别输送原料罐A中物料A溶液和原料罐B中物料B溶液，通过计数泵设置原料罐A流速18ml/min，原料罐B流速32ml/min，然后将物料A溶液和物料B溶液进行预热，设定换热器的温度为30℃，通道内保持反应时间为80s。反应结束后，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，分离各相。将有机相用1N盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，得到化合物I 213g，收率98.2％，纯度99.5％。
实施例2
结合图1所示，一种利用连续流微通道反应器合成他汀类药物中间体的方法，合成路线如下：
(1)制备物料A溶液：将化合物II(200g，0.48mol)加入到甲苯中，稀释至500ml，搅拌均匀，置于原料罐A中，氮气保护待用。
(2)制备物料B溶液：将间氯过苯甲酸(248g，1.44mol)加入到甲苯中，稀释至833ml，搅拌均匀，置于原料罐B中，氮气保护待用。
(3)打开原料罐底部的阀门，通过进料泵分别输送原料罐A中物料A溶液和原料罐B中物料B溶液，通过计数泵设置原料罐A流速12ml/min，原料罐B流速20ml/min，然后将物料A溶液和物料B溶液进行预热，设定换热器的温度为10℃，通道内保持反应时间为150s。反应结束后，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，分离各相。将有机相用1N盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，得到化合物I 210g，收率96.7％，纯度99.2％。
实施例3
结合图1所示，一种利用连续流微通道反应器合成他汀类药物中间体的方法，合成路线如下：
(1)制备物料A溶液：将化合物II(200g，0.48mol)加入到四氢呋喃中，稀释至500ml，搅拌均匀，置于原料罐A中，氮气保护待用。
(2)制备物料B溶液：将间氯过苯甲酸(124g，0.72mol)加入到四氢呋喃中，稀释至833ml，搅拌均匀，置于原料罐B中，氮气保护待用。
(3)打开原料罐底部的阀门，通过进料泵分别输送原料罐A中物料A溶液和原料罐B中物料B溶液，通过计数泵设置原料罐A流速24ml/min，原料罐B流速40ml/min，然后将物料A溶液和物料B溶液进行预热，设定换热器的温度为50℃，通道内保持反应时间为40s。反应结束后，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，分离各相。将有机相用1N盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，得到化合物I 208g，收率95.8％，纯度99.4％。
对比实施例1
(1)制备物料A溶液：将化合物II(200g，0.48mol)加入到二氯甲烷中，稀释至500ml，搅拌均匀，置于原料罐A中，氮气保护待用。
(2)制备物料B溶液：将间氯过苯甲酸(83g，0.48mol)加入到二氯甲烷中，稀释至889ml，搅拌均匀，置于原料罐B中，氮气保护待用。
(3)打开原料罐底部的阀门，通过进料泵分别输送原料罐A中物料A溶液和原料罐B中物料B溶液，通过计数泵设置原料罐A流速18ml/min，原料罐B流速32ml/min，然后将物料A溶液和物料B溶液进行预热，设定换热器的温度为30℃，通道内保持反应时间为80s。反应结束后，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，分离各相。将有机相用1N盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，得到化合物I 161g，收率74.3％，纯度96.2％。
对比实施例2
(1)制备物料A溶液：将化合物II(200g，0.48mol)加入到二氯甲烷中，稀释至500ml，搅拌均匀，置于原料罐A中，氮气保护待用。
(2)制备物料B溶液：将间氯过苯甲酸(207g，1.2mol)加入到二氯甲烷中，稀释至889ml，搅拌均匀，置于原料罐B中，氮气保护待用。
(3)打开原料罐底部的阀门，通过进料泵分别输送原料罐A中物料A溶液和原料罐B中物料B溶液，通过计数泵设置原料罐A流速18ml/min，原料罐B流速32ml/min，然后将物料A溶液和物料B溶液进行预热，设定换热器的温度为0℃，通道内保持反应时间为80s。反应结束后，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，分离各相。将有机相用1N盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，得到化合物I 166g，收率76.6％，纯度95.8％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (7)
1.一种利用连续流微通道反应器合成他汀类药物中间体的方法，其特征在于：合成路线如下，
具体包括以下步骤：
(1)制备物料A溶液：将化合物II与有机溶剂混合，搅拌均匀；所述有机溶剂均为二氯甲烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几种；
(2)制备物料B溶液：将间氯过苯甲酸与有机溶剂混合，搅拌均匀；所述有机溶剂均为二氯甲烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几种；
(3)将物料A溶液和物料B溶液分别泵入至微通道反应器中混合均匀，输送物料A溶液的流速为12～24ml/min；输送物料B溶液的流速为20～40ml/min；所述化合物II与间氯过苯甲酸的摩尔比为1：1.5～3；反应温度为10～50℃，反应时间为40～150s；待反应结束后，分液、洗涤、干燥得到中间体化合物I。
2.根据权利要求1所述的利用连续流微通道反应器合成他汀类药物中间体的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述化合物II与间氯过苯甲酸的摩尔比为1：2～2.8。
3.根据权利要求1所述的利用连续流微通道反应器合成他汀类药物中间体的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述反应温度为20～40℃。
4.根据权利要求3所述的利用连续流微通道反应器合成他汀类药物中间体的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述反应温度为30℃。
5.根据权利要求1所述的利用连续流微通道反应器合成他汀类药物中间体的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述反应时间为60～120s。
6.根据权利要求5所述的利用连续流微通道反应器合成他汀类药物中间体的方法，其特征在于，所述反应时间为80s。
7.根据权利要求1所述的利用连续流微通道反应器合成他汀类药物中间体的方法，其特征在于，所述微通道反应器的反应模块是两进料单出料模块，反应模块的结构为T形结构、球形带挡板、水滴状结构或心形结构，通道水力直径为0.5mm-10mm。
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