MX2013008285A - Procedimiento para la preparacion de diolsulfonas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un derivado de diolsulfona que comprende reacción de un sustrato de halometilo con un compuesto de tio-arilo para obtener un compuesto de tio-éter, y oxidar el compuesto de tio-éter a la sulfona correspondiente. En caso de un sustrato de halometilo quiral, el derivado de diolsulfona quiral resultante es adecuado como bloque de construcción para compuestos tipo estatina.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DIOLSULFONAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un derivado de diolsulfona que comprende reacción de un sustrato de halometilo con un compuesto de tio-arilo para obtener un compuesto de tio-éter, y oxidar el compuesto de tio-éter a la sulfona correspondiente. En caso de un sustrato de halometilo quiral, el derivado de diolsulfona quiral resultante es adecuado como bloque de construcción para compuestos tipo estatina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para preparar diolsulfonas quirales, que son productos intermedios avanzados usados en la preparación de estatinas, una clase de compuestos útiles como inhibidores de HMG CoA reductasa. ,„ Un procedimiento para preparar diolsulfonas quirales se describe en los documentos WO 2002/098854 y WO 2001/096311 en los que una sulfona se prepara a partir de un alcohol, más en particular 2- ( (4i, 6S) -6- (hidroximetil ) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il) acetato de tere-butilo conocido como "alcohol de kaneka". La preparación de un alcohol tal se describe en el documento EP 1024139.

La síntesis de la sulfona en la técnica anterior tiene una desventaja, porque el agente de activación derivado de anhídrido trifluorometanosulfónico u otro ácido sulfónico se usa para activar la función alcohol a un grado al que es posible un ataque nucleófilo con un tiol. El anhídrido trifluorometanosulfónico es un componente extremadamente peligroso y caro, que produce procedimientos de costoso procesamiento debido a corrientes residuales medioambientalmente problemáticas. En el documento WO 2010/140765 este problema se ha tratado por reacción directa de un derivado de halometilo de un éster 2-metil-l-fenilpropan-2-ílico muy específico y altamente estéricamente impedido. Aunque esto representa un primer ejemplo de un ataque nucleófilo directo por un compuesto de tiol sobre un haluro, la voluminosidad del grupo éster también previene inherentemente la reacción secundaria de sustitución no deseada del resto éster que conduce a tio-éster no deseado.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento, en el que no solo se omite el uso de un agente de activación como anhídrido trifluorometanosulfónico, sino que también es aplicable a ésteres de alcoholes estéricamente no impedidos y/o pequeños tales como ésteres butílicos, ésteres etílicos, ésteres metílicos y ésteres propilicos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En' el procedimiento de la invención, un compuesto de fórmula (1) o la forma de lactona correspondiente (1') pueden usarse como material de partida. en las que Rl representa halógeno, como bromo o cloro, preferentemente cloro.

Antes de uso en el procedimiento de la invención, los grupos hidroxilo y el grupo carboxilo de los compuestos anteriores pueden protegerse como cetal y éster como se esboza en la fórmula general (la) o como lactona y éter como se esboza en la fórmula general (Ib) . (1a) (1b) en la que R2 y R3 representan cada ' uno independientemente un alquilo con, por ejemplo, 1 a 12 átomos de C, preferentemente 1 a 6 átomos de C, un alquenilo con, por ejemplo, 1 a 12 átomos de C, preferentemente 1 a 6 átomos de C, un cicloalquilo con, por ejemplo, 3 a 7 átomos de C, un cicloalquenilo con, por ejemplo, 3 a 7 átomos de C, un arilo con, por ejemplo, 6 a 10 átomos de C o un aralquilo con, por ejemplo, 7 a 12 átomos de C, cada uno de R2 y R3 puede estar sustituido y en las que R2 y R3 pueden formar un anillo junto con el átomo de C al que están unidos, haciéndose uso de un agente formador de acetal adecuado, en presencia de un catalizador ácido, por ejemplo, como se describe en el documento WO 2002/06266. Los grupos R2 y R3 son, por ejemplo, halógenos o grupos hidrocarburo con, por ejemplo, 1 a 10 átomos de C, que opcionalmente contienen uno o más heteroátomos, por ejemplo, Si, N, P, O, S, F, Cl, Br o I . En la práctica, R2 = R3 es metilo, es lo más preferido, gn el compuesto de fórmula general (la) , R4 es un grupo alquilo o alquenilo con uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono. Generalmente se sabe que tales sustituyentes relativamente pequeños están estéricamente sin impedir o al menos no son muy voluminosos. Ejemplos adecuados son alilo, iso-butenilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, etilo, metilo, n-propilo, iso-propilo y vinilo. Preferentemente, R4 es un grupo que se introduce fácilmente, pequeño y se elimina fácilmente en condiciones ácidas tales como etilo, metil o iso-propilo. En el compuesto de fórmula general (Ib) , R5 es hidrógeno o un grupo protector de alcohol. Un grupo tal puede ser cualquier grupo protector de alcohol conocido para el experto tal como se describe en, por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis" (T.W. Greene, 1981, Wiley-Interscience Publication, ISBN 0-471-05764-9) . Estos grupos protectores son, por ejemplo, ésteres o éteres. Estos grupos de protección se prefieren debido a que en la etapa final de la conversión de estos bloques de construcción en estatinas, estos grupos de protección generalmente lábiles ácidos o lábiles básicos (en el caso de ésteres) tienen la ventaja de eliminarse tanto simultáneamente con la apertura del anillo de lactona como por un desplazamiento de pH. De ahí, grupos R5 adecuados son alilo, benciioximetilo, terc-butoximetilo, tere-butilo, metoximetilo, 1-etoxietilo, metoxietoximetilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, metiltiometilo, l-(iso-propoxi ) etilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 2-metoxipropanilo, 1-propenilo, acetato, cloroacetato o benzoato. Los compuestos de fórmula general (Ib) tienen la ventaja adicional de que el enlace éster interno entre el grupo ácido carboxilico y uno de los grupos hidroxilo en (1) que forma el grupo lactona en (Ib) actúa de protección sin ningún átomo añadido que vaya a eliminarse después en el procedimiento. Por consiguiente, no se requieren productos químicos auxiliares para la protección, no se generan residuos durante la desprotección y no hay necesidad de enfoques de reciclaje complejos y/o que consumen energía. Los compuestos de fórmula (1) y (1' ) , y de ahí los compuestos de fórmula (la) y (Ib) , pueden ser tanto enantioméricamente puros o enriquecidos en uno de los enantiómeros como racémicos .

Los compuestos de fórmula (la) o (Ib) se hacen reaccionar con un compuesto de tiol de fórmula general R6-S-X (2) dando un compuesto de fórmula general (3a) o (3b) , respectivamente, con R2, R3, R4 y R5 como se han definido anteriormente . (3a) (3b) En el compuesto de fórmula general (2) , X representa un protón u otro catión como, por ejemplo, un ión de metal alcalino, como catión sodio o potasio o litio, o un ión amonio, como tetraalquilamonio, o un ión fosfonio, como tetraalquilfosfonio . R6 es un grupo arilo que, por ejemplo, es adecuado para una olefinación de Julia-Kocienski de una sola etapa o modificada. La olefinación de Julia-Kocienski es una reacción en la que una sulfona se hace reaccionar con un aldehido para formar un enlace olefinico (doble) . La olefinación de Julia original requiere dos etapas. En la reacción modificada (olefinación de Julia-Kocienski) , el producto intermedio obtenido en la reacción con un aldehido experimenta eliminación espontánea dando la olefina.

Preferentemente, el grupo arilo es un residuo suficientemente deficiente en electrones p como para ser adecuado para la olefinación de Julia-Kocienski modificada (o de una sola etapa) . En particular, se prefiere que el grupo arilo pueda promover una llamada transposición de Smiles. Preferentemente, el compuesto de tiol-arilo contiene como grupo arilo un resto aromático que tiene un heteroátomo, más preferentemente nitrógeno. Más en particular, el residuo aromático contiene un resto similar a imina electrófila dentro del heterociclo. Grupos arilo adecuados se describen, por ejemplo, en P.R. Blakemore, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 2002, 2563. Grupos arilo preferidos incluyen tetrazol, compuestos tipo fenilo y bencimidazol sustituidos. Ejemplos específicos de grupos arilo preferidos incluyen, piridina-2-ilo, pirimidin-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, l-metil-líf-tetr.azol-5-ilo, 1-fenil-lH-tetrazol-5-ilo, 1-terc- butil-l-H-tetrazol-5-ilo, 3, 5-bis (trifluorometil) fenil-l-ilo, l-metilimidazol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, 4-metil-l , 2 , -triazol-3-ilo e iso-quinolin-l-ilo . Los grupos arilo más · preferidos son l-metil-ltf-tetrazol-5-ilo, 1-fenil-lfí-tetrazol-5-ilo, 1- terc-butil-l-.fí-tetrazol-5-ilo, benzotiazol-2-ilo y 3, 5-bis (trifluorometil) fenil-l-ilo .

La reacción tendrá lugar bajo condiciones adecuadas en las que generalmente es importante descartar condiciones rigurosas (como temperaturas superiores a 130 °C o tiempos de reacción extremadamente largos o aplicación de condiciones fuertemente básicas o ácidas) con el fin de descartar la degradación del compuesto de partida o el tiol obtenido. Condiciones de reacción adecuadas son temperaturas de aproximadamente 50 °C o superiores, preferentemente de aproximadamente 80 °C o superiores, y más en particular de aproximadamente 100 °C o superiores. Generalmente, la temperatura será aproximadamente 150 °C o inferior, preferentemente aproximadamente 140 °C o inferior, y más en particular aproximadamente 130 °C o inferior. En caso de que se elija una temperatura en el intervalo del extremo superior, debe tenerse cuidado en elegir el periodo de tiempo de forma que se produzca degradación limitada. La degradación limitada es inferior al 10% del compuesto de halometilo de partida de fórmula general (la) o (Ib) , preferentemente inferior al 5%, más en particular inferior a aproximadamente el 3%. Generalmente, un tiempo de reacción inferior a aproximadamente 20 h, preferentemente inferior a aproximadamente 10 h, debe ser posible en caso de que las condiciones de reacción se elijan apropiadamente. Sin embargo, el periodo de tiempo no es critico, y puede ser hasta 30 h o mayor. Generalmente, la reacción dura más de aproximadamente 1 h, pero esto depende mucho de las condiciones de reacción, aspectos de ingeniería de la reacción (como diseño del reactor o aplicación de medios de aceleración de la reacción como aplicación de ultrasonidos o irradiación microondas) y cantidades de reactivos usadas, y esto no es crítico.

La reacción para obtener el tío-éter puede realizarse en un disolvente o sin la presencia de un disolvente. En caso de usar disolvente, la concentración de compuesto de partida de halometilo de fórmula general (la) o (Ib) es generalmente aproximadamente el 10% en peso o superior, preferentemente aproximadamente el 30% en peso o superior, más en particular aproximadamente el 40% en peso o superior. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo con una concentración relativamente alta de compuesto de partida de halometilo de fórmula general (la) o (Ib) del 70 al 99% en peso.

Disolventes adecuados son sulfóxido de dimetilo (D SO), N-metilpirrolidona ( MP) , dimetilformaraida (DMF) , sulfolano, acetonitrilo, glimas (éteres de mono-, oligo- o poli-etilenglicol tapados en los extremos con alquilo o sin tapar de longitud de cadena variable) u otros disolventes apróticos polares o alcoholes como metanol, etanol, 2-propanol, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo, 1 , 2-dicloroetano, opcionalmente en combinación con disolventes no polares como tolueno o metil terc-butil éter (MTBE) . También es posible usar sistemas de disolventes bifásicos constituidos por una fase acuosa y una fase orgánica en presencia de un catalizador de transferencia de fase como sal de amonio cuaternario o sal de fosfonio cuaternario (como haluro de tetraalquilamonio, por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio) o éter corona (como 18-corona-6). Estos catalizadores de transferencia de fase también son muy adecuados para su uso en sistemas de disolventes monofásicos. Otra clase de disolventes adecuados comprende líquidos iónicos como, por ejemplo, sales de 1,3-dialquilimidazolio o sales de W-alquilpiridinio de ácidos como ácido hexafluorofosfórico o ácido tetrafluorobórico o ácido trifluorometanosulfónico, o con (CF3S02)2N- como homólogo aniónico.

Las cantidades de reactivos pueden elegirse de un amplio intervalo. Se prefiere usar un exceso potenciador de la tasa de compuesto de tiol, ya que el exceso de tiol que queda después de la reacción con el derivado de halometilo puede eliminarse fácilmente lavando con agua a alto pH. La cantidad molar de tiol con respecto a compuesto de halógeno generalmente es aproximadamente 0,5 a 1 o superior, preferentemente 1 a 1 o superior, más preferentemente 1,1 a 1 o superior. Generalmente, la cantidad de tiol con respecto a compuesto de halógeno será 3 a 1 o inferior, preferentemente 2 a 1 o inferior, lo más preferentemente 1,5 a 1 o inferior. Preferentemente, el exceso de tiol se recupera para la reutilización, que se consigue fácilmente con los tioles de la presente invención.

El compuesto de fórmula (3a) o (3b) puede aislarse de la mezcla de reacción, o la mezcla puede usarse como tal en una reacción de oxidación posterior. Preferentemente, la mezcla de reacción se trata de manera que se elimine el exceso de compuesto de tiol. o el exceso de compuesto de halógeno según sea el caso. Cualquier exceso de compuesto de tiol puede eliminarse fácilmente por extracción con agua a pH superior a 7, preferentemente superior a 8, más preferentemente de aproximadamente 9? superior. Agentes de extracción adecuados son, por ejemplo, disolución saturada de soda cáustica, disolución saturada de bicarbonato o disolución diluida de hidróxido sódico. Después de la extracción, el compuesto de tio-éter de fórmula general (3a) o (3b) puede aislarse por eliminación del disolvente mediante destilación, o por cristalización o precipitación, por ejemplo, mediante la adición de (o cambio de disolvente a) un antidisolvente como hexano, heptano, iso-octano o agua. Sin embargo, no es necesario eliminar el disolvente, ya que la oxidación puede realizarse en el mismo disolvente. Sin embargo, se prefiere eliminar agua de la mezcla de reacción, en caso de que el agua interfiera con la reacción de oxidación. De ahí, en una realización preferida de la invención, la oxidación se lleva a cabo sin purificación del compuesto de tio-éter de fórmula general (3a) o (3b) , más preferentemente en el mismo disolvente que se usó en la reacción de eterificación .

Según el procedimiento de la invención, un derivado de halógeno puede usarse como compuesto de partida. Esto es ventajoso debido a que el alcohol de kaneka generalmente se prepara a partir de un derivado de halógeno tal. Por tanto, la presente invención proporciona un procedimiento, en el que etapas adicionales en la técnica anterior se vuelven obsoletas si la diolsulfona quiral va a usarse en una olefinación de Julia-Kocienski .

Fue inesperado que el compuesto de tio-éter de fórmula general (3a) o (3b) pudiera prepararse de esta forma, debido a que se sabe que un ataque nucleófilo sobre un grupo halometilo (en particular un grupo clorometilo) en presencia de un sustituyente alcoxi en la posición beta con respecto al halógeno es extremadamente difícil [véase a) Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) , yol. V/4, 1960, pág. 700; b) M. E. Jung y col., J. Org. Chem. 1998, 63, 347-355 y ref. 17 citada en su interior; c) D. G. Bourke y col., Aust. J. Chem. 1996, 49, 425-434] . Esto se espera especialmente en casos en los que dicho sustituyente alcoxi sea parte de un resto de éter cíclico como el resto 1,3-dioxano como se ejemplifica en el compuesto de fórmula (la). Condiciones de reacción drásticas como un exceso de 20 veces el nucleófilo y/o tiempos de reacción de hasta semanas son necesarios para obtener una conversión útil [véase a) documento WO 2003/004459 y referencias citadas en su interior, b) W. E. Willy y col., Bull. Chem. Soc. Japan 1976, 49, 1989-1995 (véase la Tabla 1, entrada 11); c) S. D. Rychnovsky y col., J. Org. Chem. 1992, 57, 1559-1563; d) . Kabeya y col., Tetrahedron 1997, 53, 9777-9788] . Por otra parte, condiciones rigurosas conducirán a descomposición y/o a racemización (o epimerización, respectivamente) de la función diol en el. caso de compuestos como se muestra en fórmula (1) . Por tanto, era inesperado que esta reacción pudiera llevarse a cabo bajo condiciones suaves que permitieran más del 80% de rendimiento, e incluso más del 90% de rendimiento en combinación con menos del 5% de degradación del compuesto de partida, o incluso menos del 3% de degradación.

Si el ataque nucleofilo sobre un grupo halometilo parece satisfactorio en el documento WO 2010/140765, esto no podría anticiparse en el presente caso si todas las moléculas de sustrato de fórmula general (la) y (Ib) tuvieran grupos protectores de ácido carboxílico pequeños y relativamente impedidos tales como metilo o iso-propilo. Es muy sabido que tales restos pequeños e impedidos experimentan fácilmente degradación. Además, especialmente en presencia de tioles, tales restos pequeños pueden formar tioésteres. Estas reacciones secundarias no deseadas no van a predecirse para ésteres altamente estéricamente impedidos tales como el éster 2-metil-l-fenilpropan-2-ílico presentado en el documento WO 2010/140765.

El compuesto de tio-éter de fórmula (3a) o (3b) se "ó'xida como se conoce en la técnica, es decir, por oxidación con peróxido de hidrógeno u otros oxidantes como perácidos (por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico, ácido peroxiacético, ácido monoperoxiftálico) , blanqueador, terc-BüOCl, perboratos, /V-óxidos, permanganato, cromato, clorato, bromato, perclorato, peryodato,' hidroperóxido de tere-butilo, oxona, peroxodisulfatos y aire/oxígeno. Si fuera necesario, la oxidación puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador apropiado tal como sales u óxidos de los metales V, Ce, Mn, Ni, Fe, Cu, Os, Mo, W, Re o Ru o catalizadores orgánicos como iso-butiraldehido en el caso de aire/oxigeno o N-óxido de tetrametilpiperidina (TE PO) en el caso de blanqueador. Las sulfonas resultantes son de fórmula general (4a) y (4b), respectivamente, con R2, R3, R4, R5 y R6 como se han definido anteriormente. (4a) (4b) La oxidación se realiza generalmente en un disolvente, tal como diclorometano, cloroformo, 1 , 2-dicloroetano, metanol, etanol, 2-propanol, acetonitrilo, ácido acético, tolueno, agua, NMP, DMSO, DMF, tetrahidrofurano (THF) o MTBE. También es posible usar sistemas de disolventes bifásicos constituidos por una fase acuosa y una fase orgánica en presencia de un catalizador de transferencia de fases, como sai de amonio cuaternario o sal de fosfonio cuaternario (como haluro de tetraalquilamonio, por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio) o éter corona (como 18-corona-6) . Otra clase de disolventes adecuados comprende líquidos iónicos como, por ejemplo, sales de 1 , 3-dialquilimidazolio o sales de N-alquilpiridinio de ácidos como ácido hexafluorofosfórico o ácido tetrafluorobórico o ácido trifluorometanosulfónico, o con (CF3S02)2N- como homólogo aniónico. Generalmente es eficaz una temperatura de reacción de aproximadamente -20 °C o superior.

Preferentemente se aplica una temperatura de 0 °C o superior, más preferentemente próxima a temperatura ambiente (18-25 °C, es decir, aproximadamente 20 °C) . Una temperatura de aproximadamente 150 °C o inferior generalmente es eficaz para provocar la oxidación. Generalmente, la temperatura de reacción será aproximadamente 100 °C o inferior, más preferentemente aproximadamente 60 °C o inferior, lo más preferentemente aproximadamente 40 °C o inferior. La cantidad molar de oxidante con respecto a tio-éter es generalmente aproximadamente 1 a 1 o superior, preferentemente aproximadamente 2 a 1 o superior, más preferentemente aproximadamente 3 a 1 o superior. Generalmente, la cantidad de oxidante terminal con respecto a tio-éter será aproximadamente 20 a 1 o inferior, preferentemente aproximadamente 10 a 1 o inferior, lo más preferentemente aproximadamente 5 a 1 o inferior.

La sulfona de fórmula general (4a) o (4b) puede aislarse por extracción acuosa de exceso de oxidante/catalizador y posterior eliminación del disolvente mediante evaporación. Si se aplican disolventes miscibles en agua como alcoholes o disolventes polares apróticos como medio de reacción, la mezcla de reacción puede repartirse entre una fase acuosa y una orgánica antes de esta operación con el fin de extraer el disolvente a la fase acuosa. Si se aplican líquidos iónicos como medio de reacción, la sulfona puede aislarse por extracción con un disolvente orgánico inmiscible con el líquido iónico, seguido de evaporación del disolvente. Alternativamente, la sulfona puede aislarse de la mezcla de reacción mediante precipitación o cristalización, por ejemplo, mediante adición de (o cambio de disolvente a) un antidisolvente como hexano, heptano, iso-octano o agua. Si se desea, la purificación de la sulfona puede realizarse por cromatografía o, preferentemente, por re-cristalización en (o trituración con) un disolvente adecuado como 2-propanol u otro disolvente, dependiendo del grupo arilo usado con el compuesto de tiol de fórmula (2) y los residuos R2, R3, R4 y R5 usados con los compuestos de halometilo iniciales de fórmula (la) o (Ib) .

En una realización, la sulfona de fórmula ,general (4a) o (4b) se trata con un aldehido R7-CH=0 en la que R7 se elige de manera que se obtengan precursores adecuados " para compuestos tipo estatina útiles que incluyen pitavasta'tina, rosuvastatina, fluvastatina y cerivastatina, o en la que R7 es un precursor adecuado para estos restos (véanse los documentos WO 2002/098854 y WO 2001/096311). Ejemplos preferidos de aldehido R7-CH=0 son 4- (4-fluorofenil) -2, 6-diisopropil-5- (metoximetil) nicotinaldehido, 3- ( 4-fluorofenil ) -l-isopropil-lH-indol-2-carbaldehido, 2-ciclopropil-4- (4-fluorofenil) qüinolin-3-carbaldehido y N-(4-(4-fluorofenil) -5-formil-6-isopropilpirimidin-2-il) -N-metilmetanosulfonamida, ya que estos aldehidos son los precursores para cerivastatina, fluvastatina, pitavastatina y rosuvastatina, respectivamente.

La llamada olefinación de Julia-Kocienski entre compuestos (4a) o (4b) y aldehido R7-CH=0 se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base, ejemplos de las cuales son hidruro de litio, hidruro de potasio, hidruro de sodio, hexametildisilazano de litio (LiHMDS) , hexametildisilazano de sodio (NaHMDS) , hexametildisilazano de potasio (KHMDS), hidróxido potásico sólido, hidróxido sódico sólido, alcóxidos metálicos tales como metóxido de sodio, metóxido de litio y metóxido de potasio, terc-butóxido de litio, terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de sodio, bis-trimetilsililamida de litio (LiN(TMS)2), bis-trimetilsililamida de sodio (NaN (TMS) 2) , bis-trimetilsililamida de potasio (KN (TMS) 2) , amida de sodio, P4-tBu y 1, 8-diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno (DBU) y similares.

Mientras que la relación de E/Z en el producto final depende de diversos parámetros, tales como tipo de base, tio-sustituyente (R6) y disolventes, como se explica resumidamente, por ejemplo, en P.R. Blakemore, W.J. Colé, P.J. Kocienski y A. Morley, Synlett 1998, 26-28, esta relación normalmente varia entre 40:60 y 80:20 en disolventes habituales tales como éter dietílico, dimetoxietano, tetrahidrofurano y tolueno.

Sorprendentemente se encontró que en la reacción de condensación de la presente invención, es decir,, a partir de compuestos de fórmula general (4a) y (4b) y aldehidos R7-CH=0 hubo una notable diferencia entre bases que comprenden litio y bases que comprenden sodio en las que las últimas favorecieron fuertemente relaciones de E/Z extremadamente altas. Por ejemplo, cuando se usó LiHMDS se logró una relación de E/Z de 70:30, mientras que el uso de NaHDMS condujo a una relación de E/Z de >99:1. Esto es ventajoso ya que la configuración E es la configuración requerida en cerivastatina, fluvastatina , pitavastatina y rosuvastatina . De ahí, el uso de una base que comprende sodio excluye la laboriosa eliminación y/o reciclaje de isómero Z no deseado. (5a) (5b) (6) Siguiendo la olefinación de Julia-Kocienski entre los compuestos ( 4a) o ( 4b ) y el aldehido R7-CH=0, los productos ( 5a) y ( 5b ) resultantes pueden aislarse respectivamente y purificarse después de que se desprotejan dando el producto ( 6 ) . Alternativamente, la desprotección puede llevarse a cabo sin aislamiento y/o purificación de productos intermedios ( 5a ) y ( 5b ) . La desprotección se lleva a cabo según procedimientos conocidos para el experto, por ejemplo, usando ácido tal como ácido clorhídrico como se describe en los documentos US 6.844.437 o WO 2007/000121.

En un segundo aspecto, la invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula general ( 3b) o ( 4b) (3b) (4b) en las que R5 es hidrógeno o un grupo protector de alcohol como se ha definido anteriormente, un R6 es como se han definido anteriormente, en particular un grupo adecuado para la olefinación de Julia-Kocienski como se ha explicado resumidamente en. el primer aspecto de la invención. Particularmente adecuados a este respecto son sustituyentes R6 de fórmula general R6' y R6' 1 en las que A-B es C=C o N=N o en las que A-B es parte de un anillo de cinco o seis miembros aromático, en la que Y es azufre o nitrógeno sustituido con alquilo, preferentemente nitrógeno sustituido con tere-butilo, nitrógeno sustituido con etilo, nitrógeno sustituido con metilo o nitrógeno sustituido con fenilo y en la que Z es nitrógeno ój' GH . Ejemplos de R6 particularmente adecuados son compuestos tipo tetrazol y bencimidazol . Ejemplos específicos de grupos arilo preferidos incluyen piridina-2-ilo, pirimidin-2-ilo', benzotiazol-2-ilo, l-metil-lH-tetrazol-5-ilo, 1-fenil-lH-tetrazol-5-ilo, 1- terc-butil-l-íí-tetrazol-5-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, 4-metil-l , 2 , 4-triazol-3-ilo e iso-quinolin-l-ilo . Grupos arilo más preferidos son l-metil-lH-tetrazol-5-ilo, 1-fenil-ltf- tetrazol-5-ilo, l-terc-butil-l-H-tetrazol-5-ilo y benzotiazol-2-ilo.

Los compuestos del segundo aspecto de la invención son muy adecuados como productos intermedios fácilmente accesibles en la síntesis de las estatinas tales como cerivastatina, fluvastatina, pitavastatina y rosuvastatina y pueden prepararse según el procedimiento del primer aspecto de la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de éster terc-butilico de ácido 2-((4R,6S)-2,2-dimetil-6- ( (l-fenil-lH-tetrazol-5-iltio)metil) -1,3-dioxan-4-il) acético (B) a partir de éster terc-butilico de ácido (4R,6S) -6- (cloróme il) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (A) y 1-fenil-lH-tetrazol-5-tiolato de sodio (SPTT) (A) (STT) (B) Condiciones de reacción: 5,5 h a 80 °C y 5 h a 100 °C Una mezcla de éster terc-butilico de ácido (4.R,6S)-6- (clorometil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il) acético (compuesto A, 1,4 g, 5,0 mmoles, >99% de ee, obtenido de DSM Pharma Chemicals), feniltetrazoltiolato de sodio (SPTT, 1,5 g, 7,5 mmoles) y NMP (6 mi) se calentó bajo argón a 80 °C durante 5,5 h con agitación y a 100 °C durante otras 5 h. La mezcla se enfrió a 20-25 °C y se repartió entre 50 mi de MTBE y 25 mi de agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso (1 N) , NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La evaporación del disolvente a vacío a 50 °C proporcionó éster terc-butílico de ácido 2- ( (42, 6S) -2, 2-dimetil-6- ( ( 1-fenil-lH-tetrazol-5-iltio) met il ) -1, 3-dioxan-4-il) acético (tioéter B) como un jarabe naranja oscuro. Este jarabe fue esencialmente puro, excepto por la presencia de una pequeña cantidad residual de MTBE, como se juzgó del análisis de RMN 1H y 13C. Rendimiento 2,1 g (5,0 mmoles, 99%) . RMN 1H (400 Hz, CDC13) : d = 1,34 (s, 3 H) ; 1,37-1,46 (m, 1 H) superpuesto sobre 1,42 (s, 3 H) y 1,43 (s, 9 H) ; 1", 73-1, 77 (m, similar a dt, 1 H) ; 2,31 (dd, J = 15,2, 5,9 Hz, 1 H); 2,42 (dd, J = 15,2, 7,2 Hz, 1 H) ; 3,38 (dd, J = 13,4, 7,4 ??,? H) ; 3,61 (dd, J = 13,4, 3,9 ??,? H) ; 4,22-4,30 (m, 2 H) ; 7,52-7,60 (m, 5 H) . RMN 13C (100 MHz, CDC13) : d = 19,9 (CH3); 28,3 (C(CH3)3); 30,0 (CH3) ; 35,4, 38, 9, 42,7 (C2, C4, C6); 66, 1, 67, 8 (C3, C5) ; 81,0 (C(CH3)3) 99,5 (C(CH3)2); 124,1, 130,0, 130,35 (Ar-Cp) ; 133,85 (Ar-Cq) ; 154,7 (tetrazol-Cq) ; 170,1 (Cl).

Ejemplo Ib Condiciones de reacción: 14 h a 90-95 °C, 2 h a 100 °C y 2 h a 115-120 °C En un matraz redondo de 50 mi equipado con un condensador de reflujo, entrada de gas y barra de agitación magnética, el compuesto A (2,8 g, 10,0 mmoles) se disolvió en NMP (12 mi). Luego se añadió SPTT (2,5 g, 12,5 mmoles) bajo una atmósfera de argón. Los reactantes se mezclaron por agitación magnética y el matraz se sumergió en un baño de aceite a 90-95 °C durante 14 h. La temperatura del baño de aceite se aumentó a 105-110 °C durante 2 h y a 115-120 °C durante otras 2 h. La mezcla se enfrió a 20-25 °C y se repartió entre 100 mi de MTBE y 50 mi de agua. El procesamiento como se describe en el Ejemplo la dio el producto B como un jarabe naranja oscuro (4,2 g, 99%).

Ejemplo le Condiciones de reacción: 3 h a 120 °C y 1,5 h a 130 °C En un matraz redondo de 3 bocas de 100 mi equipado con un condensador de reflujo, entrada de gas y un agitador mecánico, el compuesto A (14,0 g, 50 mmoles) se disolvió en NMP (50 mi) y se añadió SPTT (12,5 g, 62,5 mmoles) bajo una atmósfera de argón. La mezcla se calentó a 120 °C durante 3 h con agitación y a ' 130 °C durante otras 1,5 h. La mezcla se enfrió a 20-25 °C y se repartió entre 250 mi de MTBE y 250 mi de agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con otros 100 mi de MTBE. Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso (1 N, 50 mi), NaHC03 acuoso saturado (50 mi) y salmuera (50 mi). La evaporación del disolvente a vacío a 50 °C proporcionó el tio-éter B como un jarabe marrón anaranjado. Rendimiento 22,9 g (54,5 mmoles, 109%, el aceite contiene una pequeña cantidad de MTBE) .

Ejemplo Id DMSO como disolvente en lugar de NMP Una mezcla del compuesto A (1,4 g, 5,0 mmoles, >99% de ee) , SPTT (1,25 g, 6,3 mmoles) y DMSO (5 mi) se calentó bajo' argón a 120 °C durante 2,5 h con agitación. La mezcla se enfrió a 20-25 °C y se repartió entre 25 mi de acetato de etilo y 25 mi de agua. Las fases se separaron, y ; la:;;; fase acuosa se extrajo con otros 10 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente- con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi) y salmuera (10 mi) . El secado sobre sulfato de magnesio anhidro seguido de filtración y evaporación del disolvente a vacío a 50 °C proporcionó el tio-éter B como un jarabe marrón amarillento. Rendimiento 2,13 g (101%, el aceite contiene una pequeña cantidad de acetato de etilo residual) .

Ejemplo 2 Preparación de éster terc-butilico de ácido 2-((4JR,6S)-2 ,2-dimetil-6- ( (l-fenil-lH-tetrazol-5-ilsulfonil)metil) -1,3-dioxan-4-il) acético (C) a partir de éster terc-butilico de ácido 2-( (4J?,6S)-2,2-dimetil-6-((l-fenil-lH-tetrazol-5-iltio)metil) -1 , 3-dioxan-4-il) acético (B) (B) (C) En un matraz redondo de 3 bocas equipado con un condensador de reflujo, entrada de gas y agitador mecánico, éster terc-butilico de ácido 2- ( ( 4¿¾, 6S) -2 , 2-dimetil-6- ( ( 1-fenil-lH-tetrazol-5-iltio) metil ) -1, 3-dioxan-4-il ) acético (Compuesto B, 2,1 g, 5,0 mmoles) como se ha obtenido en el Ejemplo 1, se disolvió en CH2C12 (50 mi) y se añadió NaHC03 (1,5 g, 17,9 mmoles). La mezcla se enfrió a 2 °C en un baño de hielo y se añadió ácido meta-cloroperbenzoico (3,3 g, 13,3 mmoles, 70% de pureza) . El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó 16 h a 20-25 °C. Se añadieron CH2C12 (20 mi) y NaHC03 acuoso saturado (40 mi) y las fases resultantes se separaron. La fase orgánica se lavó con HC1 acuoso (1 N) y NaHC03 acuoso saturado, se secó sobre Na2S04 y se evaporó a vacío a sequedad, dejando éster terc-butílico de ácido 2-( (42?, 6S) -2, 2-dimetil-6- ( (l-fenil-lH-tetrazol-5-ilsulfonil) metil) -1, 3-dioxan-4-il ) acético en bruto (Compuesto C) como un jarabe altamente viscoso amarillo que solidificó después del almacenamiento durante alqunas horas a 20-25 °C (2,3 g) . El producto en bruto se recristalizó en isopropanol y se secó a 50 °C a vacío dando el compuesto C con un rendimiento del 73% (1,65 g, 3,8 mmoles) , p.f. 128,5-129,5 °C, [alfa]23D= -14,3 (c=2, acetato de etilo) . Del producto así obtenido, una parte de 1,2 g se recristalizó en isopropanol dando producto C analíticamente puro con un rendimiento de recuperación del 92% (1,1 g) , p. f. 137,4-137,6 °C, [alfa]23D= -14,9 (c=2, acetato de etilo) . RMN 1H (400 MHz, CDC13) : d = 1,05 (s, 3 H) ; 1,14-1,25 (m, 1 H) ; 1,30 (s, 3 H) ; 1,39 (s, 9 H) ; 1, 57-1, 63 (m, similar a dt, 1 H) ; 2,25 (dd, J = 15,3, 6,0 Hz, 1 H) ; 2,35 (dd, J = 15,3, 7,1 Hz, 1 H) ; 3,38 (dd, J = 15,0, 3,2 ??,? H) ; 3,43 (dd, J = 15,0, 8,5 ??,? H) ; 4,21 (me, 1 H) ; 4,50 (me, 1 H) ; 7,56-7,66 (m, 5 H) . RMN 13C (100 MHz, CDC13) : d = 19,2 (CH3) ; 28,15 (C(CH3)3); 29,5 (CH3) ; 34,8, 42,3 (C2, C4); 61,0 (C6) ; 64,6, 65,7 (C3, C5); 81,0 (C(CH3)3); 99,4 (C(CH3)2); 126,1, 129,8, 131,8 (Ar-Cp) ; 133,0 (Ar-Cq) ; 154,4 (tetrazol-Cq) ; 169,6 (Cl) . Los datos espectroscópicos del compuesto C son según los datos facilitados en el documento WO 2002/098854.

Ejemplo 3 Preparación de éster terc-butilico de ácido 2- (4R/6S) -6-( (benzo [d] tiazol-2-iltio) metil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (D) a partir de éster terc-butilico de ácido (4J¾, 6S) -6- (clorometil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (A) y 2-mercapto-lH-benzotiazol (2-MBT) Se disolvió éster terc-butilico de ácido (42,6S)-6- ( clorometil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il) acético (A, 5,56 g, 20,0 mmoles) en 50 mi de NMP. Luego se añadieron NaHC03 (3,36 g, 40,0 mmoles) y bromuro de . tetrabutilamonio (0,35 g) . A la mezcla con agitación se añadió 2-mercapto-lH-benzotiazol (2- BT, 3,67 g, 22,0 mmoles). La mezcla se calentó a 130 °C"y se mantuvo a esta temperatura durante 6 h. Después de enfriarse hasta 20-25 °C se añadió TBE (100 mi) y NaHC03 acuoso saturado (100· mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con MTBE (1 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con NaHC03 acuoso saturado (2 x 50 mi). Después de secar sobre Na2S04, la fase orgánica se concentró dando éster terc-butilico de ácido 2- ( (4K, 6S) -6- ( (benzo [ 6] tiazol-2-iltio) metil) -2 , 2-dimetil-l , 3- dioxan-4-il ) acético como un aceite marrón (D, 8,1 g, 19,7 mmoles, rendimiento del 98%) .

Ejemplo 4 Preparación de éster terc-butílico de ácido 2-((4JR,6S)-6- ( (benzo [d] tiazol-2-ilsulfonil)metil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (E) a partir de éster terc-butilico de ácido 2- (4R, 6S) -6- ( (benzo [d] tiazol-2-iltio)metil) -2,2-dimetil-1 , 3-dioxan-4-il) acético (D) Se disolvió éster terc-butilico de ácido 2- ( (4.R, 6S) -6- ( (benzo [d] tiazol-2-iltio) metil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il) acético ( D, 8,0 g, 19,5 mmoles) en 100 mi de CH2C12. La disolución se enfrió a 0 °C, seguida de la adición de NaHC03 (6,2 g, 73,8 mmoles). Entonces en 2 h se añadió MCPBA (ácido meta-cloroperbenzoico, 13,7 g, 55,6 mmoles, 70% de pureza), manteniendo la temperatura entre 0 y 5 °C. Esta suspensión densa se agitó durante 18 h, permitiendo que la temperatura aumentara a 20-25 °C, seguido de la adición de 50 mi de CH2C12 y 100 mi de NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se separó y se lavó con NaHC03 saturado (3x 50 mi) . Después de secar sobre Na2S04, la fase orgánica se concentró dando 7,9 g del compuesto en bruto de fórmula E. La recristalización en isopropanol dio éster terc-butilico de ácido 2- ( (4i?, 6S) -6 ( (benzo [d] tiazol-2-ilsulfonil)metil) -2, 2- dimetil-1, 3-dioxan-4-il) acético como un sólido blanco (5,2 g, 11,5 mmoles, rendimiento del 59%) Ejemplo 5 Preparación de éster terc-butilico de ácido 2- ( (4JR, 6S) - 6- ( (benzo [d] tiazol-2-ilsulfonil) metil) -2 , 2-dimetil-l , 3- dioxan-4-il) acético (E) a partir de éster terc-butilico de ácido (4i , 6S) -6- (clorómetil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4- il) acético (A) mediante el compuesto (D) Ejemplo 5a Carbonato de potasio como base en síntesis de tio-éter Una mezcla del compuesto A (1,39 g, 5,0 mmoles) , 2-mercaptobenzotiazol (2- BT, 0,92 g, 5,5 mmoles), K2C03 (1,38 g, 10,0 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (0,16 g) en NMP (10 mi) se calentó bajo argón a 120 °C durante 4 h con agitación. Se añadió otra porción de 2-MBT (0,70 g, 4,2 mmoles) y el calentamiento continuó durante 4 h. Después de enfriarse a 20-25 °C, la mezcla resultante se repartió entre 50 mi de MTBE y 25 mi de agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 10 mi de MTBE y las fases orgánicas unificadas se lavaron con HC1 acuoso (1 N), NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La evaporación del disolvente orgánico a vacio dejó un aceite marrón (D, 1,72 g, 4,2 mmoles, rendimiento del 84%) del que 1,66 g (4,1 mmoles) se disolvieron en CH2C12 (50 mi) . Se añadieron NaHC03 (1,26 g, 15,0 mmoles) y ácido meta-cloroperbenzoico (MCPBA, 2,78 g, 11,3 mmoles, 70% de pureza) . La mezcla se agitó a 20-25 °C durante 22 h. Se añadió NaHC03 acuoso saturado (50 mi) ::y la mezcla se filtró. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado, HC1 acuoso (1 N) y de nuevo con NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó a sequedad a vacio, dejando el producto E como un jarabe altamente viscoso que cristalizó en el almacenamiento a 20-25 °C (1,40 g, rendimiento del 78%) . Del producto asi obtenido, una muestra se recristalizó en isopropanol y se secó a 40 °C a vacio dando el producto E como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDC13) : d = 0,75 (s, 3 H) ; 1,24-1,33 (m, 1 H) superpuesto sobre 1,31 (s, 3 H) ; 1,40 (s, 9 H) ; 1,65-1,69 (m, similar a dt, 1 H) ; 2,25 (dd, J = 15,3, 6,0 Hz, 1 H) ; 2,35 (dd, J = 15,3, 7,0 Hz, 1 H); 3,40 (dd, J = 14,7, 3,0 Hz, 1 H) ; 3,85 (dd, J = 14,7, 8,8 Hz,l H); 4,23 (me, 1 H) ; 4,56 (me, 1 H) ; 7,58 (me, 2 H) ; 7,99 (d, 7,7 Hz, 1 H) ; 8,19 (d, 7,7 Hz, 1 H) . RMN 13C (100 MHz, CDC13) : d = 19,3 (CH3) ; 28,2 (C(CH3)3); 29,2 (CH3); 35,2, 42,45 (C2, C4); 60,5 (C6) ; 64,6, 65,9 (C3, C5) ; 81,0 (C(CH3)3); 99,1 (C(CH3)2); 122,25, 125,6, 127,7, 128,1 (Ar-Cp); 137,0, 152,7, 166,7 (Ar-Cq, tiazol-Cq) ; 169,8 (Cl).

Ejemplo 5b Bicarbonato sódico como base en la síntesis de tio-éter Una mezcla del compuesto A (1,39 g, 5,0 mmoles) , 2-MBT (1,26 g, 7,5 mmoles) y NaHC03 (1,26 g, 15,0 mmoles), en NMP (10 mi) se calentó bajo argón a 110 °C durante 4 h con agitación. Se añadió otra porción de 2-MBT (1,26 g, 7,5 mmoles) y el calentamiento continuó durante 1 h. El procesamiento como se describe en el Ejemplo 3 dio un aceite marrón (Compuesto D) del que 2,15 g se disolvieron en tí:H2C12 (65 mi) y se añadió NaHC03 (2,21 g, 26,3 mmoles). Se añadió ácido meta-cloroperbenzoico (MCPBA, 3,88 g, 15,7 mmoles, 70% de pureza) en porciones en 1 h. La mezcla se agitó a 20-25 °C durante 16 h. El procesamiento como se describe en el Ejemplo 4 dio el producto E (2,23 g, rendimiento en bruto del 101%) .

Ejemplo 6 Preparación de éster terc-butilico de ácido 2-((4R,6S)- 6- ( (E) -2- (4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- (N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il) inil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (P) a partir de N- (4- (4-fluorofenil) -5-formil-6-isopropilpirimidin-2-il) -N-metilmetanosulfonamida (J) y éster terc-butilico de ácido 2- ( (4.R, 6S) -6- ( (benzo [d] tiazol-2-ilsulfonil)metil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (E) Ejemplo 6a Usando LiHMDS N- (4- ( 4-fluorofenil ) -5-formil-6-isopropilpirimidin-2-il) -N-metilmetanosulfonamida (J, 1,0 g, 2,9 mmoles) y éster terc-butilico de ácido 2- ( ( R, 6S) -6- ( (benzo [d] tiazol-2-ilsulfonil)metil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il) acético (E, 1,4 g, 3,1 mmoles) se añadieron a THF seco (12 ral). Después de agitar durante 10 min a 20 °C, la mezcla de reacción se enfrió a -70 °C y se añadieron 3,8 mi de disolución de LiHMDS (1 en THF, total 3,8 mmoles) en 80 min manteniendo la temperatura entre -70 y -75 °C. Cuando se completó la dosificación, la temperatura de la mezcla de reacción se dejó aumentar a -10 °C. Después de agitar a esta temperatura durante 1 h, la reacción se inactivo con 10% de NaHC03 acuoso (5 mi) . Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 2 x 20 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 5% de Na2C03 acuoso y se concentraron a vacio. El análisis de HPLC indicó una relación de E a Z de 70:30. El residuo se cristalizó en metanol dando éster terc-butílico de ácido 2- ( (4R, 6S) -6- ( (E) -2- (4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- (N-metilmetilsulfonamido) pirimidin-5-il ) vinil ) -2 , 2-dimetil- 1 , 3-dioxan-4-il ) acético como un sólido (P, 0,87 g, " 1,5 mmoles, rendimiento del 52%) .

Ejemplo 6b Usando NaHMDS N- (4- (4-fluorofenil) -5-formil-6-isopropilpirimidin-2-il) -N-metilmetanosulfonamida (0,5 g, 1,4 mmoles) y éster terc-butilico de ácido 2- ( ( R, 6S) -6- ( (benzo [d] tiazpl^2-ilsulfonil)metil) -2, 2-dimeti1-1 , 3-dioxan-4-il ) acético ( 0,, 7 g, 1,6 mmoles) se añadieron a 10 mi de THF seco. Después de agitar durante 10 min a 20 °C, la mezcla de reacción se enfrió a -70 °C. A esta temperatura se añadieron 1,9 mi de disolución de NaHMDS ( 1 M en THF, total 3,8 mmoles) en 60 min manteniendo la temperatura entre -70 y -75 °C. Cuando se completó la dosificación, la temperatura de la mezcla de reacción se dejó aumentar a -10 °C. Después de agitar a esta temperatura durante 1 h, la reacción se inactivo con 10% de NaHC03 acuoso (5 mi) . Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 2 x 20 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 5% de Na2C03 acuoso y se concentraron a vacio. El análisis de HPLC indicó una rela,ción de E a Z de >99:1. El residuo se cristalizó en metanol dando éster terc-butilico de ácido 2- ( ( 4R, 6S) -6- ( (E) -2- ( 4- ( 4-fluorofenil) -6-isopropil-2- (N-metilmetilsulfonamido) pirimidin-5-il ) vinil ) -2, 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético como un sólido (0,52 g, 0,9 mmoles, rendimiento del 64%).

Ejemplo 7 Preparación de (4.R, 6S) -6- (clorometil) -4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -tetrahidro-2H-piran-2-ona (G) a partir de (4R, 6S) -6- (clorometil) -4-hidroxitetrahidro-2ff-piran-2-ona (F) Se disolvió ( AR, 6S) -6- (clorometil ) -4-hidroxitetrahidro-2fí-piran-2-ona (Compuesto F, 41,2 g, 0,25 moles) en 250 mi de acetato de etilo a 20-25 °C. Entonces se añadió 3,4-dihidro-2H-pirano (DHP, 29,4 g, 0,35 moles) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 20-25 °C. La disolución se filtró y se concentró dando { R, 6S) -6- (clorometil) -4- (tetrahidro-2.fi-piran-2-iloxi ) -tetrahidro-2Jí-piran-2-ona (Compuesto G, 64,2 g, rendimiento cuantitativo) como un aceite grisáceo, que se usó como tal en la siguiente etapa.

Ejemplo 8 Preparación de (4_R, 6S) -6- ( (benzo [6] tiazol-2-iltio)metil) -4- (tetrahidro-2ff-piran-2-iloxi) -tetrahidro-2H-piran-2-ona (H) a partir de (4J¾, 6S) -6- (clorometil) -4-(tetrahidro-2íf-piran-2-iloxi) -tetrahidro-2H-piran-2-ona (G) y 2-mercapto-lH- benzotiazol (2-MBT) <Q> (H) Se disolvió (4J, 6S) -6- (clorometil) -4- (tetrahidro-2.fi-piran-2-iloxi) -tetrahidro-2ií-piran-2-ona (G, 24,7 g, 100 mmoles) en 150 mi de NMP. Entonces se añadieron NaHC03 (12,6 g, 150 mmoles) y 2-MBT (21,7 g, 130 mmoles), seguido de 50 mi de NMP. La mezcla se calentó durante 2 h a 70 °C y luego durante 7 h a 90 °C. Después de enfriarse a 20-25 °C se añadió MTBE (300 mi) y NaHC03 acuoso saturado (300 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con MTBE (2 x 100 mi) . Las fases orgánicas combinadas se layaron sucesivamente con 200 mi de NaHC03 acuoso saturado y 200 mi de agua. Después de secar sobre Na2S04, la fase orgánica se concentró dando ( í?, 6S) -6- ( (benzo [ 6] tiazol-2-iltio) metil) -4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -tetrahidro-2fí-piran-2-ona (H, 24,4 g, 64,2 mmoles, rendimiento del 64,2%), como aceite parduzco, que se usó como tal en la siguiente etapa.

Ejemplo 9 Preparación de (4J¾, 6S) -6- ( (benzo [6] tiazol-2- ilsulfonil) motil) -4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -tetrahidro-2H-piran-2-ona (I) a partir de (4J?, 6S) -6- ( (benzo [6] tiazol-2-iltio)metil) -4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -tetrahidro-2H-piran-2-ona (H) Se disolvió (4¿?, 6S) -6- ( (benzo [6] tiazol-2.-iltio) metil) -4- ( tetrahidro-2íí-piran-2-iloxi) -tetrahidro-2H-piran-2-ona (Compuesto H, 23,0 g, pureza estimada del 70%, 42 mmoles) en 200 mi de CH2C12. La disolución se enfrió a 0 °C, seguido de la adición de NaHC03 (14,1 g, 168 mmoles) . Entonces en 2 h se añadió MCPBA (ácido meta-cloroperbenzoico, 27,6 g, 112 mmoles, 70% de pureza) , manteniendo la temperatura entre 0 y 5 °C. Esta suspensión densa se agitó durante 18 h permitiendo que la temperatura, aumentara a 20-25 °C, seguido de la adición de 150 mi de CH2C12 y 150 mi de NaHC03¦ acuoso saturado. La fase orgánica se separó y se lavó con 3 x 50 mi de NaHC03 acuoso saturado. Después de secar sobre Na2S04, la fase orgánica se concentró dando el compuesto en bruto de fórmula (I) como un aceite amarillo denso (25,0 g, 60% de pureza, 36 mmoles, rendimiento del 87%) Ejemplo 10 Preparación de éster metílico de ácido (4i¾,6S)-6- (cloróme il) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il) acético (L) a partir de (4j , 6S) -6- (clorómetil) -4-hidroxitetrahidropiran-2-ona (F) Se añadió ( 4R, SS) -6- ( clorometil ) -4- hidroxitetrahidropiran-2-ona (Compuesto F, 88 g, 0,53 moles) en 45 min a una disolución de 1,0 g de ácido p- toluenosulfónico en 250 mi de dimetoxipropano . Después de agitar durante 2 h a 20-22 °C se añadieron 200 mi de acetato de etilo y 100 mi- de NaHC03 acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 10% de NaHC03 acuoso (2 x 100 mi). Después de secar sobre Na2S04, la fase orgánica se concentró dando éster metílico de ácido (4i?, 6S)-6- (clorometil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il) acético como un aceite parduzco (Compuesto L, 127,2 g, ~ rendimiento cuantitativo) Ejemplo 11 Preparación de éster metílico de ácido 2- ( (4R, 6S) -6-( (benzo [6] tiazol-2-iltio)metil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (M) a partir de éster metílico de ácido (4_R,6S)-6-(clorometil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il) acético (L) y 2-mercapto-lH-benzotiazol (2-MBT) Se disolvió éster metílico de ácido (4R,6S)-6- (clorometil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il) acético (Compuesto L, 71,0 g, 0,29 moles) en 150 mi de NMP. Luego se añadieron NaHC03 (55,4 g, 0,64 moles) y bromuro de tetrabut ilamonio (2,0 g) . A la mezcla con agitación se añadió 2-mercapto-lH-benzotiazol (2-MBT, 55,1 g, 330 mmoles) en aproximadamente 30 min, seguido de 50 mi de NMP. La mezcla se calentó a 110 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 4 . Después de enfriarse a 20-25 °C se añadió ciclohexano (600 mi) y NaHC03 acuoso saturado (250 mi) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con ciclohexano (2 x 250 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con 300 mi de NaHC03 acuoso saturado y 300 mi de agua. Después de secar sobre Na2S04, la fase orgánica se concentró dando éster metílico de ácido 2- ( ( R, 6S) -6- ( (benzo [ 6] tiazol-2-iltio)metil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il) acético como un aceite amarillo (Compuesto M, 97,3 g, rendimiento del 89,0%).

Ejemplo 12 Preparación de éster metílico de ácido 2- ( (4i?, 6S) -6- ( (benzo [d] tiazol-2-ilsulfonil)metil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (N) a partir de éster metílico de ácido 2- ( (4R,6S) -6- ( (benzo [6] tiazol-2-iltio)metil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (M) Se disolvió éster metílico de ácido 2- ( ( 4J?, 6S) -6- ( (benzo [d] tiazol-2-iltio)metil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il) acético (Compuesto M, 95,0 g, 0,25 moles) en 800 mi de CH2C12. La disolución se enfrió a 0 °C, seguido de la adición de NaHC03 (79,4 g, 0,94 moles). Entonces en 2 h se añadió MCPBA (ácido meta-cloroperbenzoico, 172,6 g, 70% de pureza, 0,70 moles), manteniendo la temperatura entre 0 y 5 °C. Se añadió CH2C12 (250 mi) adicional y esta suspensión densa se agitó durante 18 h, permitiendo que la temperatura aumentara a 20-25 °C. Las sales se filtraron, se lavaron con 500 mi de CH2C12 y el filtrado se concentró a aproximadamente 300 mi. Entonces se añadió 1 1 de EtOAc y 300 mi de 10% de NaHS03 acuoso. La fase orgánica se separó y se lavó sucesivamente ' con 300 mi de 10% de NaHS03 acuoso, 2 x 300 mi de 5% de Na2C03 acuoso y 300 mi de agua. Después de secar sobre Na2S04, la fase orgánica se concentró dando el compuesto en bruto de fórmula (N) . El producto en bruto se recristalizó en 350 mi de isopropanol dando una primera cosecha de éster metílico de ácido ( ( 4?, 6S) -6- ( (benzo [d] tiazol-2- ilsulfonil)metil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il) acético como un sólido blanco (27,9 g, 0,07 moles, rendimiento del 28,0%). Una segunda cosecha puede aislarse del filtrado.

Ejemplo 13 Preparación de éster metílico de ácido 2- ( (4Ó , 6S) -6- ( (E) -2- (4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- (N- metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il) inil) -2 , 2-dimetil-l , 3- dioxan-4-il) acético (O) a partir de N- (4- (4-fluorofenil) -5- formil-6-isopropilpirimidin-2-il) -N-metilmetanosul onamida (J) y éster metílico de ácido 2- ( (4i , 6S) -6- ( (benzo [d] tiazol- 2-ilsulfonil)metil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (N) (N) (J) (0) N- ( - ( -tluorotenil ) -b-tormil-b-isopropilpirimidin- -il) -N-metilmetanosulfonamida (0,35 g, 1,0 mmoles) y éster metílico de ácido 2- ( ( 4R, 6S) -6- ( (benzo [d] tiazol-2-ilsulfonil ) met il ) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (0,45 g, 1,1 mmoles) se añadieron a 12 mi de' THF seco Después de agitar durante 10 min a 20 °C, la mezcla de reacción se enfrió a -70 °C. A esta temperatura se añadieron 1,5 mi de disolución de NaHMDS (1 M en THF, total 1,5 mmoles) en 1 h manteniendo la temperatura entre -70 y -75 °C. Cuando se completó la dosificación, la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -75 °C, luego se extinguió con 10% de NaHC03 acuoso (10 mi) . Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 2 x 25 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 5% de Na2C03 acuoso y se concentraron a vacío. El residuo se cristalizó en isopropanol dando éster metílico de ácido 2- ( {4R, 6S) -6- ( (E) -2- (4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- (N- metilmetilsulfonamido) pirimidin-5-il) vinil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il) acético como un sólido (Compuesto 0, 0,34 g, 0,63 mmoles, rendimiento del 63%) .

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la presente invención como antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1.- Procedimiento para la preparación de una sulfona que comprende las etapas de: (a) Reacción de un sustrato de halometilo de fórmula general (la) o (Ib) (1a) (1b) en las que Rl es halógeno, en la que R2 y R3 representan cada uno independientemente un alquilo con 1 a 12 átomos de carbono o un alquenilo con 1 a 12 átomos de carbono o un cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono o un cicloalquenilo con 3 a 7 átomos de carbono o un arilo con 6 a 10 átomos de carbono o un aralquilo con 7 a 12 átomos de carbono, o en la que R2 y R3 forman un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos, en la que R4 es un grupo alquilo o alquenilo con 1 a 4 cuatro átomos de carbono y en la que R5 es un grupo protector de alcohol, con un compuesto de fórmula general R6-S-X en la que R6 es un grupo arilo y- X es hidrógeno o un ión de metal alcalino o ión amonio o ión tetraalquilamonio o ión fosfonio, para obtener un compuesto de fórmula general (3a) o (3b) , respectivamente; (3a) (3b) (b) Oxidación de dicho compuesto de fórmula genera (3a) o (3b) dando dicha sulfona de fórmula general (4a) (4b) , respectivamente (4a) (4b) 2.- Procedimiento según la reivindicación 1 en que Rl es bromo o cloro, R2 es etilo o metilo y R3 es etilo o metilo, o R2 y R3 forman un anillo de ciclopentilo o un anillo de ciclohexilo junto con el átomo de carbono al que están unidos, R4 es tere-butilo, etilo, metilo o iso-propilo, R5 es metoxietoximetilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo y R6 es l-metil-lH-tetrazol-5-ilo, 1-fenil-lií-tetrazol-5-ilo, 1- terc-butil-l-fí-tetrazol-5-ilo, benzotiazol-2-ilo o 3.5-bis (trifluorometil) fenil-l-ilo . 3. - Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en que dicho compuesto de fórmula general (3a) o (3b) se aisla y/o en que dicho compuesto de fórmula general (4a) o (4b) se aisla. 4. - Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en que dicha oxidación se lleva a cabo en presencia de peróxido de hidrógeno o un perácido o blanqueador o terc-BuOCl o un perborato o un N-óxido o un permanganato o un cromato o un clorato o un bromato o un perclorato o · un peryodato o hidroperóxido de tere-butilo u oxona o un peroxodisulfato u oxigeno o mezclas de los mismos. 5. - Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en que dicha sulfona de fórmula general (4a) o (4b) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general R7-CH=0 en la que R7 es 4- (4-fluorofenil) - 2.6-diisopropil-5- (metoximetil ) icotinaldehido o :3-(4-fluorofenil) -l-isopropil-lH-indol-2-carbaldehido o 2- ciclopropil-4- (4-fluorofenil) quinolin-3-carbaldehido o N-(4- ( 4-fluorofenil ) -5-formil-6-isopropilpirimidiri-2-il) -N- metilmetanosulfonamida dando un compuesto de fórmula general (5a) o (5b) respectivamente cabo en presencia de una base que comprende sodio. 7.- Procedimiento según la reivindicación 6 en que dicha base que comprende sodio es hexametildisilazano de sodio. 8. - Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 seguido de desprotección y aislamiento . 9.- Un compuesto de fórmula general (3b) o (4b) (3b) (4b) en las que R5 es hidrógeno o un grupo protector alcohol y R6 es un radical de fórmula general R6' o R6 ' 1 en las que A-B es . C=C o N=N o en las que ?-? es parte de un anillo de cinco o seis miembros aromático, opcionalmente sustituido, en la que Y es azufre o nitrógeno sustituido con alquilo, preferentemente nitrógeno sustituido con tere-butilo, nitrógeno sustituido con etilo, nitrógeno sustituido con metilo o nitrógeno sustituido con fenilo y en la que Z es nitrógeno o CH. 10.- Compuesto según la reivindicación 9 en que R6 se elige del grupo constituido por piridina-2-ilo, pirimidin-2- ilo, benzotiazol-2-ilo, l-metil-lH-tetrazol-5-ilo, 1-fenil-líí-tetrazol-5-ilo, 1- terc-butil-l-H-tetrazol-5-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, 4-metil-l, 2, -triazol-3-ilo e iso-quinolin-l-ilo .