ES2601479T3 - Proceso para la preparación de diolsulfonas - Google Patents

Abstract

Proceso para la preparación de una sulfona que comprende las etapas de: (a) Reacción de un sustrato de halometilo de fórmula general (1a) o (1b)**Fórmula** en las que R1 es halógeno, en la que R2 y R3 representan cada uno independientemente un alquilo con 1 a 12 átomos de carbono o un alquenilo con 1 a 12 átomos de carbono o un cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono o un cicloalquenilo con 3 a 7 átomos de carbono o un arilo con 6 a 10 átomos de carbono o un aralquilo con 7 a 12 átomos de carbono o en la que R2 y R3 forman un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos, en la que R4 es un grupo alquilo o alquenilo con 1 a 4 cuatro átomos de carbono y en la que R5 es un grupo protector de alcohol, con un compuesto de fórmula general R6-S-X en la que R6 es un grupo arilo y X es hidrógeno o un ión de metal alcalino o ión amonio o ión tetraalquilamonio o ión fosfonio para obtener un compuesto de fórmula general (3a) o (3b), respectivamente;**Fórmula** (b) Oxidación de dicho compuesto de fórmula general (3a) o (3b) dando dicha sulfona de fórmula general (4a) o (4b), respectivamente

Description

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DESCRIPCION

Proceso para la preparation de diolsulfonas Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un derivado de diolsulfona que comprende la reaction de un sustrato de halometilo con un compuesto de tio-arilo para obtener un compuesto de tio-eter, y oxidar el compuesto de tio-eter a la sulfona correspondiente. En caso de un sustrato de halometilo quiral, el derivado de diolsulfona quiral resultante es adecuado como elemento estructural para compuestos tipo estatina.

Antecedentes de la invencion

En un primer aspecto, la invencion se refiere a un proceso de preparacion de diolsulfonas quirales, que son productos intermedios avanzados usados en la preparacion de estatinas, una clase de compuestos utiles como inhibidores de la HMG CoA reductasa. Enfoques alternativos para preparar estatinas son, por ejemplo, enfoque tipo Wittig como se describe en el documento WO 2010/086438.

Un metodo de preparacion de diolsulfonas quirales se describe en los documentos WO 2002/098854 y WO 2001/096311, en los que una sulfona se prepara a partir de un alcohol, mas en particular 2-((4R,6S)-6-(hidroximetil)- 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il)acetato de ferc-butilo conocido como "alcohol de Kaneka". La preparacion de un alcohol tal se describe en el documento EP 1024139. Las diolsulfonas quirales o sus formas de lactona correspondientes tambien se han descrito en el documento EP 414206, Munoz-Muriedas et al., J. Comput. Aid. Mol. Des. 2005, 19, 401-419 y Harris et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 4384-4392.

La smtesis de la sulfona en el estado de la tecnica tiene una desventaja, porque el anhidrido trifluorometanosulfonico u otro agente de activation derivado del acido sulfonico se usa para activar la funcion alcohol a un grado tal que es posible un ataque nucleofilo con un tiol. El anhidrido trifluorometanosulfonico es un componente extremadamente peligroso y caro, que produce procedimientos de procesamiento caros debido a corrientes residuales ambientalmente problematicas. En el documento WO 2010/140765 este problema se ha tratado por la reaccion directa de un derivado de halometilo de un ester 2-metil-1-fenilpropan-2-flico muy espetifico y altamente estericamente impedido. Aunque esto representa un primer ejemplo de un ataque nucleofilo directo por un compuesto de tiol en un haluro, la voluminosidad del grupo ester tambien previene inherentemente la reaccion secundaria de la sustitucion no deseada del resto ester que conduce al tio-ester no deseado.

Es un objetivo de la presente invencion proporcionar un proceso, en el que no solo el uso de un agente de activacion como el anhidrido trifluorometanosulfonico se omita, sino que tambien sea aplicable a esteres de alcoholes estericamente impedidos y/o pequenos tales como esteres butflicos, esteres etflicos, esteres metflicos y esteres propflicos.

Descripcion detallada de la invencion

En el proceso de la invencion, como material de partida puede usarse un compuesto de formula (1) o la forma de lactona correspondiente (1')

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en las que R1 representa halogeno, como bromo o cloro, preferentemente cloro.

Antes de uso en el proceso de la invencion, los grupos hidroxilo y el grupo carboxilo de los compuestos anteriores pueden protegerse como cetal y ester como se expone brevemente en la formula general (1a) o como lactona y eter como se expone brevemente en la formula general (1b)

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en la que R2 y R3 representan cada uno independientemente un alquilo con, por ejemplo, 1 a 12 atomos de C, preferentemente 1 a 6 atomos de C, un alquenilo con, por ejemplo, 1 a 12 atomos de C, preferentemente 1 a 6 atomos de C, un cicloalquilo con, por ejemplo, 3 a 7 atomos de C, un cicloalquenilo con, por ejemplo, 3 a 7 atomos de C, un arilo con, por ejemplo, 6 a 10 atomos de Co un aralquilo con, por ejemplo, 7 a 12 atomos de C, cada uno de R2 y R3 puede estar sustituido y en la que R2 y R3 pueden formar un anillo junto con el atomo de C al que estan unidos, haciendose uso de un agente de formation de acetal adecuado, en presencia de un catalizador acido, por ejemplo, como se describe en el documento WO 2002/06266. Los grupos R2 y R3 son, por ejemplo, halogenos o grupos hidrocarburo con, por ejemplo, 1 a 10 atomos de C, que opcionalmente contienen uno o mas heteroatomos, por ejemplo, Si, N, P, O, S, F, Cl, Br o I. En la practica, R2 = R3 es metilo es lo mas preferido. En el compuesto de formula general (1a), R4 es un grupo alquilo o alquenilo con uno, dos, tres o cuatro atomos de carbono. Tales sustituyentes relativamente pequenos son generalmente conocidos por estar estericamente impedidos o al menos no ser muy voluminosos. Ejemplos adecuados son alilo, /so-butenilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, etilo, metilo, n- propilo, /so-propilo y vinilo. Preferentemente, R4 es un grupo que se introduce facilmente, pequeno y se elimina facilmente en condiciones acidas tales como etilo, metilo o /so-propilo. En el compuesto de formula general (1b), R5 es hidrogeno o un grupo protector de alcohol. Un grupo tal puede ser cualquier grupo protector de alcohol conocido para el experto tal como se describe en, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" (T.W. Greene, 1981, Wiley-Interscience Publication, ISBN 0-471-05764-9). Estos grupos protectores son, por ejemplo, esteres o eteres. Se prefieren estos grupos de protection debido a que en la etapa final de la conversion de estos elementos estructurales en estatinas, estos grupos de proteccion generalmente labiles a los acidos o labiles a las bases (en el caso de los esteres) tienen la ventaja de eliminarse tanto simultaneamente con la abertura del anillo de lactona como por un desplazamiento del pH. Por lo tanto, grupos R5 adecuados son alilo, benciloximetilo, terc-butoximetilo, terc- butilo, metoximetilo, 1 -etoxietilo, metoxietoximetilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, metiltiometilo, 1-(/so-propoxi)etilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 2-metoxipropanilo, 1-propenilo, acetato, cloroacetato o benzoato. Los compuestos de formula general (1b) tienen la ventaja adicional de que el enlace ester interno entre el grupo acido carboxflico y uno de los grupos hidroxilo en (1) que forma el grupo lactona en (1b) funcionan como proteccion sin ningun atomo anadido que va a eliminarse despues en el proceso. Por consiguiente, no se requieren productos qmmicos auxiliares para la proteccion, no se genera residuo durante la desproteccion y no hay necesidad de enfoques de recirculation complejos y/o que consuman energia. Los compuestos de formula (1) y (1'), y, por lo tanto, los compuestos de formula (1a) y (1b), pueden ser tanto enantiomericamente puros o enriquecidos en uno de los enantiomeros como racemicos.

Los compuestos de formula (1a) o (1b) se hacen reaccionar con un compuesto de tiol de formula general R6-S-X (2) dando un compuesto de formula general (3a) o (3b), respectivamente con R2, R3, R4 y R5 como se han definido anteriormente.

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En el compuesto de formula general (2), X representa un proton y otro cation como, por ejemplo, un ion de metal alcalino, como cation sodio o potasio o litio, o un ion amonio, como tetraalquilamonio, o un ion fosfonio, como tetraalquilfosfonio. R6 es un grupo arilo que, por ejemplo, es adecuado para una olefinacion de una etapa o de Julia- Kocienski modificada. La olefinacion de Julia-Kocienski es una reaction en la que una sulfona se hace reaccionar con un aldehido para formar un enlace olefmico (doble). La olefinacion de Julia original requiere dos etapas. En la reaccion modificada (olefinacion de Julia-Kocienski), el producto intermedio obtenido en la reaccion con un aldehido experimenta elimination espontanea dando la olefina.

Preferentemente, el grupo arilo es un residuo suficientemente deficiente en electrones n para ser adecuado para la olefinacion de Julia-Kocienski modificada (o de una etapa). En particular, se prefiere que el grupo arilo sea capaz de promover una llamada transposition de Smiles. Preferentemente, el compuesto de tiol-arilo contiene como grupo arilo un resto aromatico que tiene un heteroatomo, mas preferentemente nitrogeno. Mas en particular, el residuo aromatico contiene un resto similar a imina electrofilo dentro del heterociclo. Grupos arilo adecuados se describen, por ejemplo, en P.R. Blakemore, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 2563. Grupos arilo preferidos incluyen tetrazol, fenilo sustituido y compuestos tipo bencimidazol. Ejemplos espetificos de grupos arilo preferidos incluyen piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 1-metil-1H-tetrazol-5-ilo, 1-fenil-1H-tetrazol-5-ilo, 1-terc-butil-1H-tetrazol- 5-ilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenil-1-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, 4-metil-1,2,4-triazol-3-ilo e /so-quinolin- 1-ilo. Los grupos arilo mas preferidos son 1-metil-1H-tetrazol-5-ilo, 1-fenil-1 H-tetrazol-5-ilo, 1-terc-butil-1H-tetrazol-5- ilo, benzotiazol-2-ilo y 3,5-bis(trifluorometil)fenil-1-ilo.

La reaccion tendra lugar en condiciones adecuadas en las que es generalmente importante excluir condiciones agresivas (como temperaturas por encima de 130 °C o tiempos de reaccion extremadamente largos o la aplicacion

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de condiciones fuertemente basicas o acidas) con el fin de excluir la degradacion del compuesto de partida o el tiol obtenido. Condiciones de reaccion adecuadas son temperaturas de aproximadamente 50 °C o superiores, preferentemente aproximadamente 80 °C o superiores, y mas en particular aproximadamente 100 °C o superiores. Generalmente, la temperatura sera aproximadamente 150 °C o inferior, preferentemente aproximadamente 140 °C o inferior, y mas en particular aproximadamente 130 °C o inferior. En el caso de elegirse una temperatura en el intervalo del extremo mas alto, debe tenerse cuidado en elegir un periodo de tiempo tal que se produzca degradacion limitada. La degradacion limitada es inferior al 10 % del compuesto de halometilo de partida de formula general (1a) o (1b), preferentemente inferior al 5%, mas en particular inferior a aproximadamente el 3%. Generalmente, debe ser posible un tiempo de reaccion de menos de aproximadamente 20 h, preferentemente menos de aproximadamente 10 h, en caso de que las condiciones de reaccion se elijan apropiadamente. Sin embargo, el periodo de tiempo no es cntico, y puede ser de hasta 30 h o mas. Generalmente, la reaccion dura mas de aproximadamente 1 h, pero esto depende mucho de las condiciones de reaccion, aspectos de ingeniena de reaccion (como diseno de reactor o aplicacion de medios que aceleran la velocidad como aplicacion de ultrasonidos o irradiacion microondas) y cantidades de reactivos usados, y esto no es cntico.

La reaccion para obtener el tio-eter puede realizarse en un disolvente o sin la presencia de un disolvente. En caso de usar un disolvente, la concentracion del compuesto de partida de halometilo de formula general (1a) o (1b) es generalmente aproximadamente el 10% en peso o superior, preferentemente aproximadamente 30% en peso o superior, mas en particular aproximadamente el 40 % en peso o superior. Preferentemente, la reaccion se lleva a cabo con una concentracion relativamente alta de compuesto de partida de halometilo de formula general (1a) o (1b) del 70 al 99 % en peso.

Disolventes adecuados son sulfoxido de dimetilo (DMSO), N-metilpirrolidona (NMP), dimetilformamida (DMF), sulfolano, acetonitrilo, glimas (eteres de mono-, oligo- o poli-etilenglicol terminado en alquilo o sin terminacion de longitud de cadena variable) u otros disolventes no proticos polares o alcoholes como metanol, etanol, 2-propanol, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, opcionalmente en combinacion con disolventes no polares como tolueno o metil ferc-butil eter (MTBE). Tambien es posible usar sistemas de disolventes bifasicos que consisten en una fase acuosa y una fase organica en presencia de un catalizador de transferencia de fase, como sal de amonio cuaternario o sal de fosfonio cuaternario (como haluro de tetraalquilamonio, por ejemplo, bromuro de tetrabutil-amonio) o eter corona (como 18-corona-6). Estos catalizadores de transferencia de fase tambien son muy adecuados para su uso en sistemas de disolventes mono-fasicos. Otra clase de disolventes adecuados comprende lfquidos ionicos como, por ejemplo, sales de 1,3-dialquilimidazolio o sales de /V-alquilpiridinio de acidos como acido hexafluorofosforico o acido tetrafluoroborico o acido trifluorometanosulfonico, o con (CFaSO2)2N' como homologo anionico.

Las cantidades de reactivos pueden elegirse de un amplio intervalo. Se prefiere usar un exceso que mejora la velocidad del compuesto de tiol, ya que el tiol en exceso que queda despues de la reaccion con el derivado de halometilo puede ser facilmente eliminado lavando con agua a pH alto. La cantidad molar de compuesto de tiol con respecto a de halogeno generalmente es aproximadamente 0,5 a 1 o superior, preferentemente 1 a 1 o superior, mas preferentemente 1,1 a 1 o superior. Generalmente, la cantidad de compuesto de tiol con respecto a de halogeno sera 3 a 1 o inferior, preferentemente 2 a 1 o inferior, lo mas preferentemente 1,5 a 1 o inferior. Preferentemente, el tiol en exceso se recupera para reutilizacion, que se logra facilmente con los tioles de la presente invencion.

El compuesto de formula (3a) o (3b) puede aislarse de la mezcla de reaccion, o la mezcla puede usarse como tal en una reaccion de oxidacion posterior. Preferentemente, la mezcla de reaccion se trata para eliminar el exceso de compuesto de tiol o el exceso de compuesto de halogeno segun sea el caso. Cualquier compuesto de tiol en exceso puede eliminarse facilmente por extraccion con agua a pH superior a 7, preferentemente superior a 8, mas preferentemente de aproximadamente 9 o mas alto. Agentes de extraccion adecuados son, por ejemplo, disolucion saturada de sosa caustica, disolucion saturada de bicarbonato, o disolucion diluida de hidroxido sodico. Despues de la extraccion, el compuesto de tio-eter de formula general (3a) o (3b) puede aislarse por eliminacion del disolvente mediante destilacion, o por cristalizacion o precipitacion, por ejemplo, mediante la adicion de (o cambio de disolvente a) un antidisolvente como hexano, heptano, /so-octano o agua. Sin embargo, no es necesario eliminar el disolvente, ya que la oxidacion puede realizarse en el mismo disolvente. Sin embargo, se prefiere eliminar el agua de la mezcla de reaccion, en caso de que el agua interfiera con la reaccion de oxidacion. Por lo tanto, en una realizacion preferida de la invencion, la oxidacion se lleva a cabo sin purificacion del compuesto de tio-eter de formula general (3a) o (3b), mas preferentemente en el mismo disolvente que se uso en la reaccion de eterificacion.

Segun el proceso de la invencion, puede usarse un derivado de halogeno como compuesto de partida. Esto es ventajoso debido a que el alcohol de Kaneka generalmente se prepara a partir de un derivado de halogeno tal. Por tanto, la presente invencion proporciona un proceso, en el que etapas adicionales en el estado de la tecnica quedan obsoletas si la diolsulfona quiral va a usarse en una olefinacion de Julia-Kocienski.

Fue inesperado que el compuesto de tio-eter de formula general (3a) o (3b) pudiera prepararse de esta forma, debido a que se sabe que un ataque nucleofilo en un grupo halometilo (en particular un grupo clorometilo) en presencia de un sustituyente de alcoxi en la posicion beta al halogeno es extremadamente diffcil [vease a) Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), vol. V/4, 1960, p. 700; b) M. E. Jung et al, J. Org. Chem. 1998, 63, 347355 y ref. 17 citada en su interior; c) D. G. Bourke et al., Aust. J. Chem. 1996, 49, 425-434]. Esto es especialmente

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cierto en casos en los que dicho sustituyente de alcoxi sea parte de un resto de eter dclico como el resto de 1,3- dioxano como se ejemplifica en el compuesto de formula (1a). Son necesarias condiciones de reaction drasticas como un exceso de 20 veces del nucleofilo y/o tiempos de reaccion de hasta semanas para obtener una conversion util [vease a) documento WO 2003/004459 y referencias citadas en su interior, b) W. E. Willy et al., Bull. Chem. Soc. Japan 1976, 49, 1989-1995 (vease la Tabla 1, entrada 11); c) S. D. Rychnovsky et al, J. Org. Chem. 1992, 57, 15591563; d) M. Kabeya et al., Tetrahedron 1997, 53, 9777-9788]. Por otra parte, condiciones agresivas conduciran a la descomposicion y/o a la racemizacion (o epimerizacion, respectivamente) de la funcion diol en el caso de compuestos como se muestran en la formula (1). Por tanto, fue inesperado que esta reaccion pudiera llevarse a cabo bajo condiciones suaves que permitieran mas del 80 % de rendimiento, e incluso mas del 90 % de rendimiento, en combination con menos del 5 % de degradation del compuesto de partida, o incluso menos del 3 % de degradacion.

Si el ataque nucleofilo en un grupo halometilo parece satisfactorio en el documento WO 2010/140765, esto no podria avanzarse en el presente caso donde las moleculas de sustrato de formula general (1a) y (1b) tienen todas grupos protectores de acido carboxflico pequenos y relativamente impedidos tales como metilo o /so-propilo. Es muy conocido que tales restos pequenos e impedidos facilmente experimentan degradacion. Ademas, especialmente en presencia de tioles, tales restos pequenos pueden formar tioesteres. Estas reacciones secundarias no deseadas no deben predecirse para esteres altamente estericamente impedidos, tales como el ester 2-metil-1-fenilpropan-2-flico presentado en el documento WO 2010/140765.

El compuesto de tio-eter de formula (3a) o (3b) se oxida como se conoce en la tecnica, es decir, por oxidation con peroxido de hidrogeno u otros oxidantes como peracidos (por ejemplo, acido 3-cloro-peroxibenzoico, acido peroxiacetico, acido monoperoxiftalico), blanqueante, terc-BuOCl, perboratos, N-oxidos, permanganato, cromato, clorato, bromato, perclorato, peryodato, hidroperoxido de terc-butilo, oxona, peroxodisulfatos y aire/oxigeno. Si fuera necesario, la oxidacion puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador apropiado, tal como sales u oxidos de los metales V, Ce, Mn, Ni, Fe, Cu, Os, Mo, W, Re, o Ru o catalizadores organicos como /so-butiraldehido en el caso de aire/oxigeno o N-oxido de tetrametilpiperidina (TEMPO) en el caso de blanqueante. Las sulfonas resultantes son de formula general (4a) y (4b), respectivamente, con R2, R3, R4, R5 y R6 como se han definido anteriormente.

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La oxidacion generalmente se realiza en un disolvente, tal como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, metanol, etanol, 2-propanol, acetonitrilo, acido acetico, tolueno, agua, NMP, DMSO, DMF, tetrahidrofurano (THF) o MTBE. Tambien es posible usar sistemas de disolventes bifasicos que consisten en una fase acuosa y una fase organica en presencia de un catalizador de transferencia de fase, como sal de amonio cuaternario o sal de fosfonio cuaternario (como haluro de tetraalquilamonio, por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio) o eter corona (como 18- corona-6). Otra clase de disolventes adecuados comprende Kquidos ionicos como, por ejemplo, sales de 1,3- dialquilimidazolio o sales de N-alquilpiridinio de acidos como acido hexafluorofosforico o acido tetrafluoroborico o acido trifluorometanosulfonico, o con (CF3SO2)2N- como homologo anionico. Generalmente, una temperatura de reaccion de aproximadamente -20 °C o superior es eficaz.

Preferentemente, se aplica una temperatura de 0 °C o superior, mas preferentemente proxima a la temperatura ambiente (18-25 °C, es decir, aproximadamente 20 °C). Una temperatura de aproximadamente 150 °C o inferior generalmente es eficaz para provocar la oxidacion. Generalmente, la temperatura de reaccion sera aproximadamente 100 °C o inferior, mas preferentemente aproximadamente 60 °C o inferior, lo mas preferentemente aproximadamente 40 °C o inferior. La cantidad molar de oxidante con respecto a tio-eter generalmente es aproximadamente 1 a 1 o superior, preferentemente aproximadamente 2 a 1 o superior, mas preferentemente aproximadamente 3 a 1 o superior. Generalmente, la cantidad de oxidante terminal con respecto a tio-eter sera aproximadamente 20 a 1 o inferior, preferentemente aproximadamente 10 a 1 o inferior, lo mas preferentemente aproximadamente 5 a 1 o inferior.

La sulfona de formula general (4a) o (4b) puede aislarse por extraction acuosa de oxidante/catalizador en exceso y posterior elimination del disolvente mediante evaporation. Si se aplican disolventes miscibles con agua como alcoholes o disolventes polares aproticos como medio de reaccion, la mezcla de reaccion puede repartirse entre una fase acuosa y una organica antes de esta operation, con el fin de extraer el disolvente a la fase acuosa. Si se aplican liquidos ionicos como medio de reaccion, la sulfona puede aislarse por extraccion con un disolvente organico inmiscible con el liquido ionico, seguido de la evaporacion del disolvente. Alternativamente, la sulfona puede aislarse de la mezcla de reaccion mediante precipitation o cristalizacion, por ejemplo, mediante la adicion de (o cambio de disolvente a) un antidisolvente como hexano, heptano, /so-octano o agua. Si se desea, la purification de la sulfona puede realizarse por cromatografia o, preferentemente, por recristalizacion en (o trituration con) un disolvente

adecuado, como 2-propanol u otro disolvente, dependiendo del grupo arilo usado con el compuesto de tiol de formula (2) y los residuos R2, R3, R4 y R5 usados con los compuestos de halometilo iniciales de formula (1a) o (1b).

En una realization, la sulfona de formula general (4a) o (4b) se trata con un aldehido R7-CH=O, en la que R7 se elige para obtener precursores adecuados para compuestos tipo estatina utiles que incluyen pitavastatina, rosuvastatina, 5 fluvastatina y cerivastatina, o en la que R7 es un precursor adecuado para estos restos (veanse los documentos WO 2002/098854 y WO 2001/096311). Ejemplos preferidos del aldehido R7-CH=O son 4-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropil-5- (metoximetil)nicotinaldehido, 3-(4-fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-2-carbaldehido, 2-ciclopropil-4-(4-

fluorofenil)quinolin-3-carbaldehido y N-(4-(4-fluorofenil)-5-formil-6-isopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetanosulfonamida, ya que estos aldehidos son los precursores para cerivastatina, fluvastatina, pitavastatina y rosuvastatina, 10 respectivamente.

La llamada olefinacion de Julia-Kocienski entre los compuestos (4a) o (4b) y el aldehido R7-CH=O se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base, ejemplos de las cuales son hidruro de litio, hidruro de potasio, hidruro de sodio, hexametildisilazano de litio (LiHMDS), hexametildisilazano de sodio (NaHMDS), hexametildisilazano de potasio (KHMDS), hidroxido potasico solido, hidroxido sodico solido, alcoxidos metalicos, tales como metoxido de 15 sodio, metoxido de litio y metoxido de potasio, ferc-butoxido de litio, ferc-butoxido de potasio, ferc-butoxido de sodio, bis-trimetil-sililamida de litio (LiN(TMS)2), bis-trimetilsililamida de sodio (NaN(TMS)2), bis-trimetilsililamida de potasio (KN(TMS)2), amida de sodio, P4-tBu y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y similares. Mientras que la relation E/Z en el producto final depende de diversos parametros, tales como el tipo de base, el sustituyente tio (R6) y disolventes como, por ejemplo, se expone brevemente en P.R. Blakemore, W.J. Col, P.J. Kocienski y A. Morley, 20 Synlett 1998, 26-28, esta relacion normalmente varia entre 40:60 y 80:20 en disolventes habituales tales como eter dietflico, dimetoxietano, tetrahidrofurano y tolueno.

Sorprendentemente se encontro que en la reaction de condensation de la presente invention, es decir, a partir de compuestos de formula general (4a) y (4b) y aldehidos R7-CH=O hubo una marcada diferencia entre las bases que comprenden litio y las bases que comprenden sodio, donde las ultimas estuvieron fuertemente favorecidas por la 25 relacion E/Z extremadamente alta. Por ejemplo, si se usa LiHMDS se logro una relacion E/Z de 70:30 mientras que el uso de NaHDMS condujo a una relacion E/Z de >99:1. Esto es ventajoso ya que la configuration E es la configuration requerida en cerivastatina, fluvastatina, pitavastatina y rosuvastatina. Por lo tanto, el uso de una base que comprende sodio descarta la laboriosa elimination y/o recirculation del isomero Z no deseado.

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30 Tras la olefinacion de Julia-Kocienski entre los compuestos (4a) o (4b) y el aldehido R7-CH=O, los productos resultantes (5a) y (5b), respectivamente, pueden aislarse y purificarse despues de desprotegerse dando el producto (6). Alternativamente, la desproteccion puede llevarse a cabo sin aislamiento y/o purification de productos intermedios (5a) y (5b). La desproteccion se lleva a cabo segun procedimientos conocidos para el experto, por ejemplo, usando acido tal como acido clorhidrico como se describe en los documentos US 6.844.437 o Wo 35 2007/000121.

En un segundo aspecto, la invencion se refiere a compuestos novedosos de formula general (3b) o (4b)

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en las que R5 es hidrogeno o un grupo protector de alcohol como se ha definido anteriormente, un R6 es como se ha definido anteriormente, en particular un grupo adecuado para la olefinacion de Julia-Kocienski como se expone 40 brevemente en el primer aspecto de la invencion. Particularmente adecuados a este respecto son los sustituyentes R6 de formula general R6' y R6-

A

I

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A—N

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(R6')

(R6")

en las que A-B es C=C o N=N o en las que A-B es parte de un anillo aromatico de cinco o seis miembros, en el que Y es azufre o nitrogeno sustituido con alquilo, preferentemente nitrogeno sustituido con ferc-butilo, nitrogeno sustituido con etilo, nitrogeno sustituido con metilo o nitrogeno sustituido con fenilo y en la que Z es nitrogeno o CH.

5 Ejemplos particularmente adecuados de R6 son tetrazol y compuestos tipo bencimidazol. Ejemplos espedficos de grupos arilo preferidos incluyen piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 1-metil-1H-tetrazol-5-ilo, 1-fenil-1H- tetrazol-5-ilo, 1-ferc-butil-1H-tetrazol-5-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, 4-metil-1,2,4-triazol-3-ilo e iso- quinolin-1-ilo. Los grupos arilo mas preferidos son 1-metil-1H-tetrazol-5-ilo, 1 -fenil-1 H-tetrazol-5-ilo, 1-ferc-butil-1H- tetrazol-5-ilo y benzotiazol-2-ilo.

10 Los compuestos del segundo aspecto de la invention son muy adecuados como productos intermedios facilmente accesibles en la smtesis de estatinas tales como cerivastatina, fluvastatina, pitavastatina y rosuvastatina, y pueden prepararse segun el proceso del primer aspecto de la invencion.

EJEMPLOS

Ejemplo 1

15 Preparation del ester ferc-butflico del acido 2-((4R,6S)-2,2-dimetil-6-((1-femMH-tetrazol-5-iltio)metil)-1,3-

dioxan-4-il)acetico (B) a partir del ester ferc-butflico del acido (4R,6S)-6-(clorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4- il)acetico (A) y 1-fenil-1H-tetrazol-5-tiolato de sodio (SPTT)

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Ejemplo 1a

20 Condiciones de reaccion: 5,5 h a 80 °C y 5 h a 100 °C

Se calento una mezcla de ester ferc-butflico del acido (4R,6S)-6-(clorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il)acetico (compuesto A, 1,4 g, 5,0 mmoles, >99 % de ee, obtenido de DSM Pharma Chemicals), feniltetrazoltiolato de sodio (SPTT, 1,5 g, 7,5 mmoles) y NMP (6 ml) bajo argon a 80 °C durante 5,5 h con agitation y a 100 °C durante otras 5 h. La mezcla se enfrio a 20-25 °C y se repartio entre 50 ml de MTBE y 25 ml de agua. Se separaron las fases y la fase 25 organica se lavo sucesivamente con acido clortidrico acuoso (1 N), NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La evaporation del disolvente a vatio a 50 °C dio el ester ferc-butflico del acido 2-((4R,6S)-2,2-dimetil-6-((1-fenil-1H- tetrazol-5-iltio)metil)-1,3-dioxan-4-il)acetico (tio-eter B) como un jarabe naranja oscuro. Este jarabe fue esencialmente puro, excepto por la presencia de una pequena cantidad residual de MTBE, como se determino a partir de analisis de RMN 1H y 13C. Rendimiento 2,1 g (5,0 mmoles, 99 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 = 1,34 (s, 3 30 H); 1,37-1,46 (m, 1 H) superpuesto sobre 1,42 (s, 3 H) y 1,43 (s, 9 H); 1,73-1,77 (m, similar a dt, 1 H); 2,31 (dd, J =

15,2, 5,9 Hz, 1 H); 2,42 (dd, J = 15,2, 7,2 Hz, 1 H); 3,38 (dd, J = 13,4, 7,4 Hz, 1 H); 3,61 (dd, J = 13,4, 3,9 Hz, 1 H); 4,22-4,30 (m, 2 H); 7,52-7,60 (m, 5 H). RMN 13C (100 MHz, CDCls): 5 = 19,9 (CH3); 28,3 (C(CH3)3); 30,0 (CH3); 35,4, 38,9, 42,7 (C2, C4, C6); 66,1, 67,8 (C3, C5); 81,0 (C(CH3)3); 99,5 (C(CH3)2); 124,1, 130,0, 130,35 (Ar-Cp); 133,85 (Ar-Cq); 154,7 (tetrazol-Cq); 170,1 (C1).

35 Ejemplo 1b

Condiciones de reaccion: 14 h a 90-95 °C, 2 h a 100 °C y 2 h a 115-120 °C

En un matraz redondo de 50 ml equipado con un condensador de reflujo, entrada de gas y barra de agitacion magnetica, el compuesto A (2,8 g, 10,0 mmoles) se disolvio en NMP (12 ml). Entonces se anadio SPTT (2,5 g, 12,5 mmoles) bajo una atmosfera de argon. Los reactantes se mezclaron por agitacion magnetica y el matraz se 40 sumergio en un bano de aceite a 90-95 °C durante 14 h. La temperatura del bano de aceite aumento a 105-110 °C durante 2 h y a 115-120 °C durante otras 2 h. La mezcla se enfrio a 20-25 °C y se repartio entre 100 ml de MTBE y 50 ml de agua. El procesamiento como se describe en el Ejemplo 1a dio el producto B como un jarabe naranja oscuro (4,2 g, 99 %).

Condiciones de reaccion: 3 h a 120 °C y 1,5 h a 130 °C

En un matraz redondo de 3 bocas de 100 ml equipado con un condensador de reflujo, entrada de gas y un agitador mecanico, el compuesto A (14,0 g, 50 mmoles) se disolvio en NMP (50 ml) y se anadio SPTT (12,5 g, 62,5 mmoles) 5 bajo una atmosfera de argon. La mezcla se calento a 120 °C durante 3 h con agitacion y a 130 °C durante otras 1,5 h. La mezcla se enfrio a 20-25 °C y se repartio entre 250 ml de MTBE y 250 ml de agua. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con otros 100 ml de MTBE. Las fases organicas combinadas se lavaron sucesivamente con acido clorddrico acuoso (1 N, 50 ml), NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). La evaporacion del disolvente a vado a 50 °C dio el tio-eter B como un jarabe naranja-marron. Rendimiento 22,9 g (54,5 mmoles, 10 109 %, el aceite contiene una pequena cantidad de MTBE).

Ejemplo 1d

DMSO como disolvente en lugar de NMP

Se calento una mezcla del compuesto A (1,4 g, 5,0 mmoles, >99 % de ee), SPTT (1,25 g, 6,3 mmoles) y DMSO (5 ml) bajo argon a 120 °C durante 2,5 h con agitacion. La mezcla se enfrio a 20-25 °C y se repartio entre 25 ml de 15 acetato de etilo y 25 ml de agua. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con otros 10 ml de acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron sucesivamente con disolucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml) y salmuera (10 ml). El secado sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtracion y evaporacion del disolvente a vado a 50 °C, dio el tio-eter B como un jarabe amarillo-marron. Rendimiento 2,13 g (101 %, el aceite contiene una pequena cantidad de acetato de etilo residual).

20 Ejemplo 2

Preparacion del ester ferc-butilico del acido 2-((4ft,6S)-2,2-dimetil-6-((1-femMH-tetrazol-5-ilsulfoml)metil)-1,3- dioxan-4-il)acetico (C) a partir del ester ferc-butilico del acido 2-((4ft,6S)-2,2-dimetil-6-((1-feniMH-tetrazol-5- iltio)metil)-1,3-dioxan-4-il)acetico (B)

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25 En un matraz redondo de 3 bocas equipado con un condensador de reflujo, entrada de gas y agitador mecanico, el ester ferc-butflico del acido 2-((4R,6S)-2,2-dimetil-6-((1-fenil-1H-tetrazol-5-iltio)metil)-1,3-dioxan-4-il)acetico

(Compuesto B, 2,1 g, 5,0 mmoles) como se obtuvo en el Ejemplo 1 se disolvio en CH2Cl2 (50 ml) y se anadio NaHCO3 (1,5 g, 17,9 mmoles). La mezcla se enfrio a 2 °C en un bano de hielo y se anadio acido meta- cloroperbenzoico (3,3 g, 13,3 mmoles, pureza del 70 %). Se retiro el bano de hielo y la mezcla se agito 16 h a 2030 25 °C. Se anadieron CH2Cl2 (20 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (40 ml) y se separaron las fases resultantes. La fase

organica se lavo con HCl acuoso (1 N) y NaHCO3 acuoso saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a vado a sequedad, dando el ester ferc-butflico del acido 2-((4R,6S)-2,2-dimetil-6-((1-fenil-1H-tetrazol-5- ilsulfonil)metil)-1,3-dioxan-4-il)acetico en bruto (Compuesto C) como un jarabe amarillo altamente viscoso que solidifico despues del almacenamiento durante algunas horas a 20-25 °C (2,3 g). El producto en bruto se recristalizo 35 en isopropanol y se seco a 50 °C a vado dando el compuesto C con un rendimiento del 73 % (1,65 g, 3,8 mmoles), p.f. 128,5-129,5 °C, [alfa]23D= -14,3 (c=2, acetato de etilo). A partir del producto asi obtenido, una porcion de 1,2 g se recristalizo en isopropanol dando el producto C anaflticamente puro con un rendimiento de recuperacion del 92 % (1,1 g), p.f. 137,4-137,6 °C, [alfa]23D= -14,9 (c=2, acetato de etilo). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5= 1,05 (s, 3 H); 1,141,25 (m, 1 H); 1,30 (s, 3 H); 1,39 (s, 9 H); 1,57-1,63 (m, similar a dt, 1 H); 2,25 (dd, J = 15,3, 6,0 Hz, 1 H); 2,35 (dd, J 40 = 15,3, 7,1 Hz, 1 H); 3,38 (dd, J = 15,0, 3,2 Hz, 1 H); 3,43 (dd, J = 15,0, 8,5 Hz, 1 H); 4,21 (mc, 1 H); 4,50 (mc, 1 H);

7,56-7,66 (m, 5 H). RMN 13C (100 MHz, CDCl3): 5 = 19,2 (CH3); 28,15 (C(CH3)3); 29,5 (CH3); 34,8, 42,3 (C2, C4); 61,0 (C6); 64,6, 65,7 (C3, C5); 81,0 (C(CH3)3); 99,4 (C(CH3)2); 126,1, 129,8, 131,8 (Ar-Cp); 133,0 (Ar-Cq); 154,4 (tetrazol-Cq); 169,6 (C1). Los datos espectroscopicos del compuesto C son segun los datos dados en el documento WO 2002/098854.

45 Ejemplo 3

Preparacion del ester ferc-butilico del acido 2-(4R,6S)-6-((benzo[d]tiazol-2-iltio)metil)-2,2-dimetiM,3-dioxan-4- il)acetico (D) a partir del ester ferc-butilico del acido (4R,6S)-6-(clorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il)acetico (A) y 2-mercapto-1H-benzotiazol (2-MBT)

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Se disolvio ester terc-butflico del acido (4R,6S)-6-(clorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il)acetico (A, 5,56 g, 20,0 mmoles) en 50 ml de NMP. Entonces se anadieron NaHCO3 (3,36 g, 40,0 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (0,35 g). A la mezcla con agitacion se anadio 2-mercapto-1H-benzotiazol (2-MBT, 3,67 g, 22,0 mmoles). La mezcla se calento a 130 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 6 h. Despues de enfriarse hasta 20-25 °C, se anadio MTBE (100 ml) y NaHcO3 acuoso saturado (100 ml). Se separo la fase organica y la fase acuosa se lavo con MTBE (1 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron sucesivamente con NaHcO3 acuoso saturado (2 x 50 ml). Despues de secar sobre Na2SO4, la fase organica se concentro dando el ester terc-butflico del acido 2-((4R,6S)-6- ((benzo[6]tiazol-2-iltio)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il)acetico como un aceite marron (D, 8,1 g, 19,7 mmoles, rendimiento 98 %).

Ejemplo 4

Preparacion del ester ferc-butilico del acido 2-((4R,6S)-6-((benzo[d]tiazol-2-ilsulfoml)metil)-2,2-dimetiM,3- dioxan-4-il)acetico (E) a partir del ester ferc-butilico del acido 2-(4R,6S)-6-((benzo[d]tiazol-2-iltio)metil)-2,2- dimetiM,3-dioxan-4-il)acetico (D)

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Se disolvio 2-((4R,6S)-6-((benzo[d]tiazol-2-iltio)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il)acetato ester terc-butflico (D, 8,0 g, 19,5 mmoles) en 100 ml de CH2Cl2. La disolucion se enfrio a 0 °C, seguido por la adicion de NaHCO3 (6,2 g, 73,8 mmoles). Entonces en 2 h, se anadio MCPBA (acido meta-cloroperbenzoico, 13,7 g, 55,6 mmoles, pureza del 70 %), manteniendo la temperatura entre 0 y 5 °C. La suspension densa se agito durante 18 h, dejando que la temperatura aumentara a 20-25 °C, seguido por la adicion de 50 ml de CH2Cl2 y 100 ml de NaHCO3 acuoso saturado. Se separo la fase organica y se lavo con NaHCO3 saturado (3x 50 ml). Despues de secar sobre Na2SO4, la fase organica se concentro dando 7,9 g del compuesto en bruto de formula E. La recristalizacion en isopropanol dio el ester terc- butflico del acido 2-((4R,6S)-6 ((benzo[d]tiazol-2-ilsulfonil)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il)acetico como un solido blanco (5,2 g, 11,5 mmoles, rendimiento 59 %)

Ejemplo 5

Preparacion de ester ferc-butilico del acido 2-((4R,6S)-6-((benzo[d]tiazol-2-yisulfoml)metil)-2,2-dimetiM,3- dioxan-4-il)acetico (E) a partir del ester ferc-butilico del acido (4R,6S)-6-(clorometil)-2,2-dimetiM,3-dioxan-4- il)acetico (A) mediante el compuesto (D)

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Carbonato de potasio como base en la slntesis de tio-eteres

Se calento una mezcla del compuesto A (1,39 g, 5,0 mmoles), 2-mercaptobenzotiazol (2-MBT, 0,92 g, 5,5 mmoles), K2CO3 (1,38 g, 10,0 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (0,16 g) en NmP (10 ml) bajo argon a 120 °C durante 4 h con agitacion. Se anadio otra porcion de 2-MBT (0,70 g, 4,2 mmoles) y el calentamiento continuo durante 4 h. Despues de enfriarse hasta 20-25 °C, la mezcla resultante se repartio entre 50 ml de MTBE y 25 ml de agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 10 ml de MTBE y las fases organicas unificadas se lavaron con HCl acuoso (1 N), NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La evaporacion del disolvente organico a vado dejo un aceite marron (D, 1,72 g, 4,2 mmoles, rendimiento del 84 %) del que 1,66 g (4,1 mmoles) se disolvieron en CH2Cl2 (50 ml). Se anadieron NaHCO3 (1,26 g, 15,0 mmoles) y acido meta-cloroperbenzoico (MCpBA, 2,78 g, 11,3 mmoles, pureza del 70 %). La mezcla se agito a 20-25 °C durante 22 h. Se anadio NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y la mezcla se filtro. Se separaron las fases y la fase organica se lavo con NaHCO3 acuoso saturado, HCl acuoso (1 N) y otra vez con NaHCO3 acuoso saturado. La fase organica se seco sobre MgSO4 y se evaporo a sequedad a vado, dando el producto E como jarabe altamente viscoso que cristalizo por almacenamiento a 20-25 °C (1,40 g, rendimiento del 78 %). A partir del producto asi obtenido, recristalizo una muestra en isopropanol y se seco a 40 °C a vado dando el producto E como un solido amarillo palido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 = 0,75 (s, 3 H); 1,24-1,33 (m, 1 H) superpuesto sobre 1,31 (s, 3 H); 1,40 (s, 9 H); 1,65-1,69 (m, similar a dt, 1 H); 2,25 (dd, J = 15,3, 6,0 Hz, 1 H); 2,35 (dd, J = 15,3, 7,0 Hz, 1 H); 3,40 (dd, J = 14,7, 3,0 Hz, 1 H); 3,85 (dd, J = 14,7, 8,8 Hz, 1 H); 4,23 (mc, 1 H); 4,56 (mc, 1 H); 7,58 (mc, 2 H); 7,99 (d, 7,7 Hz, 1 H); 8,19 (d, 7,7 Hz, 1 H). RMN 13C (100 MHz, CDCl3): 5 = 19,3 (CH3); 28,2 (C(CHs)s); 29,2 (CH3); 35,2, 42,45 (C2, C4); 60,5 (C6); 64,6, 65,9 (C3, C5); 81,0 (C(CH3)3); 99,1 (C(CH3)2); 122,25, 125,6, 127,7, 128,1 (Ar-Cp); 137,0, 152,7, 166,7 (Ar-Cq, tiazol-Cq); 169,8 (C1).

Ejemplo 5b

Bicarbonato sodico como base en la smtesis de tio-eteres

Se calento una mezcla del compuesto A (1,39 g, 5,0 mmoles), 2-MBT (1,26 g, 7,5 mmoles) y NaHCO3 (1,26 g, 15,0 mmoles) en NMP (10 ml) bajo argon a 110 °C durante 4 h con agitacion. Se anadio otra porcion de 2-MBT (1,26 g, 7,5 mmoles) y el calentamiento continuo durante 1 h. El procesamiento como se describe en el Ejemplo 3 dio un aceite marron (Compuesto D) del que 2,15 g se disolvieron en CH2Cl2 (65 ml) y se anadio NaHCO3 (2,21 g, 26,3 mmoles). Se anadio en porciones acido meta-cloroperbenzoico (MCPBA, 3,88 g, 15,7 mmoles, pureza del 70 %) en 1 h. La mezcla se agito a 20-25 °C durante 16 h. El procesamiento como se describe en el Ejemplo 4 dio el producto E (2,23 g, rendimiento en bruto 101 %).

Ejemplo 6

Preparacion de 2-((4ft,6S)-6-((E)-2-(4-(4-fluorofeml)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidm-5-il)viml)- 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il)acetato, ester ferc-butilico (P) a partir de N-(4-(4-fluorofenil)-5-formil-6- isopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetanosulfonamida (J) y 2-((4R,6S)-6-((benzo[d]tiazol-2-ilsulfonil)metil)-2,2- dimetil-1,3-dioxan-4-il)acetato, ester ferc-butilico (E)

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Ejemplo 6a Usando LiHMDS

Se anadieron N-(4-(4-fluorofenil)-5-formil-6-isopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetanosulfonamida (J, 1,0 g, 2,9 mmoles) y 2-((4R,6S)-6-((benzo[d]tiazol-2-ilsulfonil)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il)acetato ester ferc-butflico (E, 1,4 g, 3,1 mmoles) a tHf seco (12 ml). Despues de agitar durante 10 min a 20 °C, la mezcla de reaccion se enfrio a -70 °C y se anadieron 3,8 ml de disolucion de LiHMDS (1 M en THF, total 3,8 mmoles) en 80 min manteniendo la temperatura entre -70 y -75 °C. Cuando se completo la dosificacion, la temperatura de la mezcla de reaccion se dejo aumentar a - 10 °C. Despues de agitar a esta temperatura durante 1 h, la reaccion se inactivo con 10 % de NaHCO3 acuoso (5 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 2 x 20 ml de acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con 5 % de Na2CO3 acuoso y se concentraron a vado. El analisis de HPLC indica una

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relacion de E con respecto a Z de 70:30. El residuo cristalizo en metanol dando 2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-fluorofenil)- 6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)vinil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il)acetato, ester terc-butflico como un solido (P, 0,87 g, 1,5 mmoles, rendimiento del 52 %).

Ejemplo 6b

Usando NaHMDS

Se anadieron N-(4-(4-fluorofenil)-5-formil-6-isopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetanosulfonamida (0,5 g, 1,4 mmoles) y 2- ((4R,6S)-6-((benzo[d]tiazol-2-ilsulfonil)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il)acetato, ester terc-butflico (0,7 g, 1,6 mmoles) a 10 ml de THF seco. Despues de agitar durante 10 min a 20 °C, la mezcla de reaccion se enfrio a -70 °C. A esta temperatura se anadieron 1,9 ml de disolucion de NaHMDS (1 M en THF, total 3,8 mmoles) en 60 min manteniendo la temperatura entre -70 y -75 °C. Cuando se completo la dosificacion, la temperatura de la mezcla de reaccion se dejo aumentar a -10 °C. Despues de agitar a esta temperatura durante 1 h, la reaccion se inactivo con 10% de NaHCO3 acuoso (5 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 2 x 20 ml de acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con 5 % de Na2CO3 acuoso y se concentraron a vado. El analisis de HPLC indica una relacion de E con respecto a Z de >99:1. El residuo cristalizo en metanol dando 2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4- fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)vinil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il)acetato, ester terc- butflico, como un solido (0,52 g, 0,9 mmoles, rendimiento del 64 %).

Ejemplo 7

Preparacion de (4R,6S)-6-(clorometil)-4-(tetrahidro-2W-piran-2-iloxi)-tetrahidro-2W-piran-2-ona (G) a partir de (4R,6S)-6-(clorometil)-4-hidroxitetrahidro-2W-piran-2-ona (F)

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Se disolvio (4R,6S)-6-(clorometil)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-2-ona (Compuesto F, 41,2 g, 0,25 moles) en 250 ml de acetato de etilo a 20-25 °C. Entonces se anadio 3,4-dihidro-2H-pirano (DHP, 29,4 g, 0,35 moles). La mezcla de reaccion se agito durante 4 h a 20-25 °C. La disolucion se filtro y se concentro dando (4R,6S)-6-(clorometil)-4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-tetrahidro-2H-piran-2-ona (Compuesto G, 64,2 g, rendimiento cuantitativo) como un aceite grisaceo, que se uso como tal en la siguiente etapa.

Ejemplo 8

Preparacion de (4R,6S)-6-((benzo[6]tiazol-2-iltio)metil)-4-(tetrahidro-2tf-piran-2-iloxi)-tetrahidro-2tf-piran-2- ona (H) a partir de (4R,6S)-6-(clorometil)-4-(tetrahidro-2W-piran-2-iloxi)-tetrahidro-2W-piran-2-ona (G) y 2- mercapto-lH-benzotiazol (2-MbT)

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Se disolvio (4R,6S)-6-(clorometil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-tetrahidro-2H-piran-2-ona (G, 24,7 g, 100 mmoles) en 150 ml de NMP. Entonces se anadieron NaHcOs (12,6 g, 150 mmoles) y 2-MBT (21,7 g, 130 mmoles), seguido de 50 ml de NMP. La mezcla se calento durante 2 h a 70 °C y entonces durante 7 h a 90 °C. Despues de enfriarse hasta 20-25 °C, se anadio MTBE (300 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (300 ml). Se separo la fase organica y la fase acuosa se lavo con MTBE (2 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron sucesivamente con 200 ml de NaHCO3 acuoso saturado y 200 ml de agua. Despues de secar sobre Na2SO4, la fase organica se concentro dando (4R,6S)-6-((benzo[6]tiazol-2-iltio)metil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-tetrahidro-2H-piran-2-ona (H, 24,4 g, 64,2 mmoles, rendimiento 64,2 %), como aceite parduzco, que se uso como tal en la siguiente etapa.

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Preparacion de (4R,6S)-6-((benzo[6]tiazol-2-ilsulfonil)metil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-tetrahidro-2H-piran- 2-ona (I) a partir de (4R,6S)-6-((benzo[6]tiazol-2-iltio)metil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-tetrahidro-2H-piran- 2-ona (H)

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Se disolvio (4R,6S)-6-((benzo[6]tiazol-2-iltio)metil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-tetrahidro-2H-piran-2-ona

(Compuesto H, 23,0 g, pureza estimada 70%, 42 mmoles) en 200 ml de CH2Cl2. La disolucion se enfrio a 0 °C, seguido por la adicion de NaHCO3 (14,1 g, 168 mmoles). Entonces en 2 h, se anadio MCPBA (acido meta- cloroperbenzoico, 27,6 g, 112 mmoles, pureza del 70 %), manteniendo la temperatura entre 0 y 5 °C. La suspension densa se agito durante 18 h dejando que la temperatura aumentara a 20-25 °C, seguido por la adicion de 150 ml de CH2Cl2 y 150 ml de NaHCO3 acuoso saturado. Se separo la fase organica y se lavo con 3 x 50 ml de NaHCO3 acuoso saturado. Despues de secar sobre Na2SO4, la fase organica se concentro dando el compuesto en bruto de formula (I) como un aceite amarillo denso (25,0 g, pureza del 60 %, 36 mmoles, rendimiento 87 %)

Ejemplo 10

Preparacion de ester metilico del acido (4R,6S)-6-(clorometil)-2,2-dimetiM,3-dioxan-4-il)acetico (L) a partir de (4R,6S)-6-(clorometil)-4-hidroxitetrahidropiran-2-ona (F)

imagen18

Se anadio (4R,6S)-6-(clorometil)-4-hidroxitetrahidropiran-2-ona (Compuesto F, 88 g, 0,53 moles) en 45 min a una disolucion de 1,0 g de acido p-toluenosulfonico en 250 ml de dimetoxipropano. Despues de agitar durante 2 h a 2022 °C, se anadieron 200 ml de acetato de etilo y 100 ml de NaHCO3 acuoso saturado. Se separaron las fases y la fase organica se lavo con 10 % de NaHCO3 acuoso (2 x 100 ml). Despues de secar sobre Na2SO4, la fase organica se concentro dando ester metflico del acido (4R,6S)-6-(clorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il)acetico como un aceite parduzco (Compuesto L, 127,2 g, ~ rendimiento cuantitativo)

Ejemplo 11

Preparacion de ester metilico del acido 2-((4R,6S)-6-((benzo[6]tiazol-2-iltio)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4- il)acetico (M) a partir de ester metilico del acido (4R,6S)-6-(clorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il)acetico (L) y 2-mercapto-1H-benzotiazol (2-MBT)

imagen19

Se disolvio ester metflico del acido (4R,6S)-6-(clorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il)acetico (Compuesto L, 71,0 g, 0,29 moles) en 150 ml de NMP. Entonces se anadieron NaHCO3 (55,4 g, 0,64 moles) y bromuro de tetrabutilamonio (2,0 g). A la mezcla con agitation se anadio 2-mercapto-1H-benzotiazol (2-mBt, 55,1 g, 330 mmoles) en aproximadamente 30 min, seguido de 50 ml de NMP. La mezcla se calento a 110 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 4 h. Despues de enfriarse hasta 20-25 °C, se anadio ciclohexano (600 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (250 ml). Se separo la fase organica y la fase acuosa se lavo con ciclohexano (2 x 250 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron sucesivamente con 300 ml de NaHCO3 acuoso saturado y 300 ml de agua.

Despues de secar sobre Na2SO4, la fase organica se concentro dando ester metflico del acido 2-((4R,6S)-6- ((benzo[6]tiazol-2-iltio)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il)acetico como un aceite amarillo (Compuesto M, 97,3 g, rendimiento 89,0 %).

Ejemplo 12

5 Preparacion de 2-((4R,6S)-6-((benzo[d]tiazol-2-ilsulfoml)metil)-2,2-dimetiM,3-dioxan-4-il)acetato ester

metilico (N) a partir del ester metilico del acido 2-((4R,6S)-6-((benzo[6]tiazol-2-iltio)metil)-2,2-dimetiM,3- dioxan-4-il)acetico (M)

imagen20

Se disolvio 2-((4R,6S)-6-((benzo[d]tiazol-2-iltio)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il)acetato ester metflico (Compuesto M, 10 95,0 g, 0,25 moles) en 80o ml de CH2Cl2. La disolucion se enfrio a 0 °C, seguido por la adicion de NaHCO3 (79,4 g,

0,94 moles). Entonces en 2 h, se anadio MCPBA (acido meta-cloroperbenzoico, 172,6 g, pureza del 70%, 0,70 moles), manteniendo la temperatura entre 0 y 5 °C. Se anadio CH2Cl2 adicional (250 ml) y la suspension densa se agito durante 18 h dejando que la temperatura aumentara a 20-25 °C. Las sales se filtraron, se lavaron con 500 ml de CH2Cl2 y el filtrado se concentro a aproximadamente 300 ml. Entonces se anadio 1 l de EtOAc y 300 ml de 10 % 15 de NaHSO3 acuoso. Se separo la fase organica y se lavo sucesivamente con 300 ml de 10 % NaHsO3 acuoso, 2 x

300 ml de 5 % de Na2CO3 acuoso y 300 ml de agua. Despues de secar sobre Na2SO4, la fase organica se concentro dando el compuesto en bruto de formula (N). El producto en bruto recristalizo en 350 ml de isopropanol dando una primera cosecha de ester metflico del acido ((4R,6S)-6-((benzo[d]tiazol-2-ilsulfonil)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4- il)acetico como un solido blanco (27,9 g, 0,07 moles, rendimiento del 28,0 %). Puede aislarse una segunda cosecha 20 del filtrado.

Ejemplo 13

Preparacion de 2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-fluorofeml)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidm-5-il)viml)- 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il)acetato ester metilico (O) a partir de N-(4-(4-fluorofenil)-5-formil-6- isopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetanosulfonamida (J) y 2-((4R,6S)-6-((benzo[d]tiazol-2-ilsulfonil)metil)-2,2- 25 dimetil-1,3-dioxan-4-il)acetato, ester metilico (N)

imagen21

Se anadieron N-(4-(4-fluorofenil)-5-formil-6-isopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetanosulfonamida (0,35 g, 1,0 mmol) y 2- ((4R,6S)-6-((benzo[d]tiazol-2-ilsulfonil)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il)acetato ester metflico (0,45 g, 1,1 mmoles) a 12 ml de tHf seco Despues de agitar durante 10 min a 20 °C, la mezcla de reaccion se enfrio a -70 °C. A esta 30 temperatura se anadieron 1,5 ml de disolucion de NaHMDS (1 M en THF, total 1,5 mmoles) en 1 h manteniendo la temperatura entre -70 y -75 °C. Cuando se completo la dosificacion, la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a - 75 °C, luego se extinguio con 10 % de NaHCO3 acuoso (10 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 2 x 25 ml de acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con 5 % de Na2CO3 acuoso y se concentraron a vado. El residuo se cristalizo en isopropanol dando 2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil- 35 2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)vinil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il)acetato, ester metflico, como un solido (Compuesto O, 0,34 g, 0,63 mmoles, rendimiento del 63 %).

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES

   1. Proceso para la preparation de una sulfona que comprende las etapas de: (a) Reaction de un sustrato de halometilo de formula general (1a) o (1b)

   imagen1

   5 en las que Ri es halogeno, en la que R2 y R3 representan cada uno independientemente un alquilo con 1 a 12

   atomos de carbono o un alquenilo con 1 a 12 atomos de carbono o un cicloalquilo con 3 a 7 atomos de carbono o un cicloalquenilo con 3 a 7 atomos de carbono o un arilo con 6 a 10 atomos de carbono o un aralquilo con 7 a 12 atomos de carbono o en la que R2 y R3 forman un anillo junto con el atomo de carbono al que estan unidos, en la que R4 es un grupo alquilo o alquenilo con 1 a 4 cuatro atomos de carbono y en la que R5 es un grupo 10 protector de alcohol, con un compuesto de formula general R6-S-X en la que R6 es un grupo arilo y X es

   hidrogeno o un ion de metal alcalino o ion amonio o ion tetraalquilamonio o ion fosfonio para obtener un compuesto de formula general (3a) o (3b), respectivamente;

   imagen2

   (b) Oxidation de dicho compuesto de formula general (3a) o (3b) dando dicha sulfona de formula general (4a) o 15 (4b), respectivamente

   imagen3
2. 2. Proceso segun la revindication 1, en el que R1 es bromo o cloro, R2 es etilo o metilo y R3 es etilo o metilo, o R2 y R3 forman un anillo de ciclopentilo o un anillo de ciclohexilo junto con el atomo de carbono al que estan unidos, R4 es terc-butilo, etilo, metilo o /so-propilo, R5 es metoxietoximetilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo y R6 es 1-metil-

   20 1H-tetrazol-5-ilo, 1-fenil-1 H-tetrazol-5-ilo, 1-terc-butil-1H-tetrazol-5-ilo, benzotiazol-2-ilo o 3,5-bis(trifluorometil)fenil-1-

   ilo.
3. 3. Proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que dicho compuesto de formula general (3a) o (3b) se aisla y/o en el que dicho compuesto de formula general (4a) o (4b) se aisla.
4. 4. Proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha oxidacion se lleva a cabo en 25 presencia de peroxido de hidrogeno o un peracido o blanqueante o terc-BuOCl o un perborato o un N-oxido o un

   permanganato o un cromato o un clorato o un bromato o un perclorato o un peryodato o hidroperoxido de terc-butilo u oxona o un peroxodisulfato u oxigeno, o mezclas de los mismos.
5. 5. Proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha sulfona de formula general (4a) o (4b) se hace reaccionar con un compuesto de formula general R7-CH=O en la que R7 es 4-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropil-5-

   30 (metoximetil)nicotinaldehido o 3-(4-fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-2-carbaldehido o 2-ciclopropil-4-(4- fluorofenil)quinolin-3-carbaldehido o N-(4-(4-fluorofenil)-5-formil-6-isopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetanosulfonamida dando un compuesto de formula general (5a) o (5b), respectivamente

   imagen4
6. 6. Proceso segun la reivindicacion 5 llevado a cabo en presencia de una base que comprende sodio.
7. 7. Proceso segun la reivindicacion 6, en el que dicha base que comprende sodio es hexametildisilazano de sodio.
8. 8. Proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, seguido de desproteccion y aislamiento.

   5 9. Un compuesto de formula general (3b) o (4b)

   imagen5

   en las que R5 es hidrogeno o alilo o benciloximetilo o terc-butoximetilo o terc-butilo o metoximetilo o 1 -etoxietilo o metoxietoximetilo o 4-metoxitetrahidropiranilo o metiltiometilo o 1-(/so-propoxi)etilo o tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo o 2-metoxipropanilo o 1-propenilo o acetato o cloroacetato o benzoato, y en las que R6 se elige del 10 grupo que consiste en piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 1-metil-1H-tetrazol-5-ilo, 1-fenil-1H-tetrazol-5-ilo, 1-terc-butil-1H-tetrazol-5-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, 4-metil-1,2,4-triazol-3-ilo e /so-quinolin-1-ilo.