CN107298675B - 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，所述的瑞舒伐他汀钙中间体化学名为6‑[(1E)‑2‑[4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑[甲基(甲磺酰)氨基]‑5‑嘧啶]乙烯基]‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯，包括以下步骤：(1)将下式2与下式3化合物溶解于有机溶剂中并冷却，然后向有机溶剂中加入水、有机碱，保温反应；(2)反应完毕后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，依次进行萃取、脱水、过滤，并减压蒸除萃取溶剂，重结晶，得到目标产物。本发明采用叔丁醇钾作为有机碱，原料价廉易得，安全性高，且通过在反应体系中加入少量水来启动反应，使反应顺利、快速完成，所得目标产物的顺式异构体杂质可控制在3％以下，收率达到85％以上，比现有技术有明显地提高。

Description

一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙，化学名：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)，是由阿斯利康公司研发的一种IMG-CoA抑制剂，用于治疗心血管疾病，具有强效、安全性高、副作用少的特点，在治疗心血管疾病中发挥着重要作用。
化合物6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(CAS：289042-12-2)是合成瑞舒伐他汀钙的一个关键中间体(专利CN1307187)，其结构如式1所示。
Figure BDA0001325759830000011
现有技术中公开的上述中间体的制备方法中，经常会用到价格昂贵并且易燃的氨基碱如NaHMDS、KHMDS和LiHMDS，和丁基锂等，在原料成本及工艺的安全性上有较大的缺陷，且反应需要-78～-70℃的低温，对设备有较高的要求。而如果选用NaH，虽然在原料成本上有一定的优势，但NaH由于其极大的危险性在工业上的应用受限，且这种方法得到的产物收率仅在50％左右，收率极低。
因此，对于目前上述瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，有待于做进一步的改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种原料成本低、安全性好、收率及纯度高的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，所述的瑞舒伐他汀钙中间体化学名为6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，其特征在于包括以下步骤：
(1)将下式2与下式3化合物溶解于有机溶剂中并冷却，然后向有机溶剂中加入水、有机碱，保温反应；
Figure BDA0001325759830000021
(2)反应完毕后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，依次进行萃取、脱水、过滤，并减压蒸除萃取溶剂，重结晶，得到目标产物，即6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。
在上述方案中，步骤(1)中加入水的量在有机溶剂中所占体积比例为0.1％～0.5％，进一步优选为0.3％。现有技术中所有反应过程均要求在无水环境下进行，而采用本申请的方法，在存在少量水的条件下，可得到意想不到的效果。
作为优选，所述的有机碱为叔丁醇钾。
优选地，所述式3化合物与式2化合物的投料摩尔比为1.1～1.5:1。
优选地，所述有机碱与式3化合物的投料摩尔比为1.3～2.5:1。
优选地，重结晶所使用的溶剂为甲醇与水的混合溶液，且甲醇与水的体积比为10～4:1。
优选地，步骤(1)中加入水的量在有机溶剂中所占体积比例为0.3％。
优选地，式2化合物与式3化合物的反应温度为-20～-10℃。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明采用叔丁醇钾作为有机碱，原料价廉易得，安全性高，且通过在反应体系中加入少量水来启动反应，使反应顺利、快速完成，所得目标产物的顺式异构体杂质可控制在3％以下，收率达到85％以上，比现有技术有明显地提高。
附图说明
图1为本发明实施例1中所得产物的ESI-MS图谱；
图2为本发明实施例1中所得产物的HPLC图。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：
本实施例的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，即6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法包括以下步骤：
(1)N2保护下，向1000mL反应瓶中加入36g式3化合物、21g式2化合物及620mL四氢呋喃，加热至42℃搅拌至溶清，然后降温至-15℃，加入1.8mL水、20g叔丁醇钾，加入完毕后保温反应60分钟；
(2)用105mL饱和氯化铵淬灭反应，淬灭后加入600mL水，再加600mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，脱水干燥后浓缩得到浅黄色固体，加入288mL甲醇和48mL水重结晶，过滤、烘干，得到31g白色固体，该白色固体即为目标产物。如图1所示，ESI-MS：m/z 578.2[M+1]+。如图2所示，收率91％，纯度99.1％。
实施例2：
本实施例的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，即6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法包括以下步骤：
(1)N2保护下，向1000mL反应瓶中加入36g式3化合物、21g式2化合物及620mL四氢呋喃，加热至40℃搅拌至溶清，然后降温至-20℃，加入1.8mL水、20g叔丁醇钾，加入完毕后保温反应30分钟；
(2)用105mL饱和氯化铵淬灭反应，淬灭后加入600mL水，再加600mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，脱水干燥后浓缩得到浅黄色固体，加入288mL甲醇和48mL水重结晶，过滤、烘干，得到28g白色固体，该白色固体即为目标产物。收率82.2％。
实施例3：
本实施例的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，即6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法包括以下步骤：
(1)N2保护下，向250mL反应瓶中加入12g式3化合物、7g式2化合物及含0.3％水分的310mL四氢呋喃，加热至45℃搅拌至溶清，然后降温至-10℃，加入7g叔丁醇钾，加入完毕后保温反应45分钟；
(2)用40mL饱和氯化铵淬灭反应，淬灭后加入150mL水，再加200mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，脱水干燥后浓缩得到浅黄色固体，加入96mL甲醇和12mL水重结晶，过滤、烘干，得到10g白色固体，该白色固体即为目标产物。收率87.8％。

Claims (6)

1.一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，所述的瑞舒伐他汀钙中间体化学名为6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，其特征在于包括以下步骤：
(1)将下式2与下式3化合物溶解于四氢呋喃中并冷却，然后向四氢呋喃中加入水、有机碱，保温反应，式2化合物与式3化合物的反应温度为-20～-10℃；所述的有机碱为叔丁醇钾；
Figure FDA0002475743310000011
(2)反应完毕后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，依次进行萃取、脱水、过滤，并减压蒸除萃取溶剂，重结晶，得到目标产物，即6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中加入水的量在四氢呋喃中所占体积比例为0.1％～0.5％。
3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述式3化合物与式2化合物的投料摩尔比为1.1～1.5:1。
4.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述叔丁醇钾与式3化合物的投料摩尔比为1.3～2.5:1。
5.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：重结晶所使用的溶剂为甲醇与水的混合溶液，且甲醇与水的体积比为10～4:1。
6.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中加入水的量在四氢呋喃中所占体积比例为0.3％。
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