CN108026036A - 制备双胍盐和均三嗪的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备式(III)的双胍盐和式(V)的均三嗪的方法。R1和R2分别代表氢、卤素和烷基，R3和R4各自代表氢、烷基、环烷基和芳基。

Description

制备双胍盐和均三嗪的方法
本发明涉及一种制备双胍盐和均三嗪的方法。
对称三嗪称为1，3，5-三嗪或均三嗪，根据取代基的类型，是许多活性药物和农业化学品成分的重要的中间体或甚至成分。其制备通常通过双胍进行，然后使双胍与例如羧酸衍生物反应，以获得期望的均三嗪。这些反应通常仅以低的产率进行，因此使用大量过量的通常昂贵的羧酸衍生物以提高产率。另一个已知方法的缺点是，在双胍与手性羧酸衍生物例如乳酸酯或α-卤代羧酸酯的反应中，反应的进行伴随着羧酸衍生物α-碳原子处的立体化学信息的大量损失。
制备双胍盐的已知方法是，在溶液中或熔体中于高温下将氰胺与胍反应以及将氰基胍与铵盐反应。然而，这些方法的缺点在于，其导致产率不足和纯度不够，或者所期望的双胍盐难以从混合物中分离。例如，所形成的双胍盐可经历热降解而形成胍衍生物，其妨碍进一步使用。从安全方面考虑，这些方法也必须被认为是不利的。例如，即使在低的起始温度下，分解反应也通常以强放热的方式进行。另一安全问题是在与铵盐的反应过程中氰基胍的累积。
为克服这些缺点，WO 2009/077059 A1提出将胺或其盐酸盐与氰基胍以及铝醇盐反应以提供中间体双胍基-铝络合物，然后使该络合物进一步与羧酸衍生物反应以提供均三嗪。尽管反应确实以非常好的产率进行，但所需大量过量的氰基胍和铝醇盐产生相当大量的废物，这些废物需要进行昂贵且复杂的处置。
本发明为其目的提供一种制备双胍盐和均三嗪的方法，该方法克服了现有技术已知方法的缺点。
现已发现一种制备双胍盐和均三嗪的方法，其
-可以利用大量不同结构的胺实施，
-只需要少量过量的氰基胍，
-在氰基胍不累积的情况下进行，
-只产生少量的副产物，
-产率高，且
-在不丢失立体化学信息的情况下进行。
采用特定的溶剂是本发明方法的一个必要特征，因为待要制备的双胍盐在反应开始时以催化剂量加入。已发现双胍盐自催化地进行反应，特别是在反应开始时加入催化剂量的待要制备的双胍盐时，上述优点得以实现。这种催化剂量可通过预备试验获得，任选地也可以通过其他方法(均达到较低产率)获得，然后应用到本发明所述的方法中。这样制备的双胍盐可
A)作为中间体分离和储存，或者
B)直接与合适的反应物反应以提供1，3，5-三嗪。
因此，本发明的一个方面为A)一种制备式(III)的双胍盐的方法，其中
a)用酸H+A-将式(I)的胺转化为盐(II)，
b)在升高的温度下伴随搅拌，计量加入极性非质子溶剂中的氰基胍和基于式(I)的胺计0.5至10mol％的待要制备的双胍盐(III)，
c)冷却后，抽吸出由此获得的反应混合物，用溶剂洗涤并干燥，且
d)其中取代基如下文中所定义：
R1为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基、萘基、(C1-C4)-烷基苯基，其中最后四个所述基团被选自甲基、乙基、丙基和甲氧基的n个基团所取代，
R2为(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基、萘基、苯基-(C1-C4)-烷基，其中上述这四个基团被选自甲基、乙基、丙基、甲氧基和(C3-C4)-环烷基的n个基团所取代，
或者
R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成选自如下的基团：(C3-C8)-环烷基、苯基-(C3-C8)-环烷基、
A-为酸的阴离子，
n为0、1、2或3。
本发明的另一个方面为B)一种制备式(V)的均三嗪的方法，其中
a)用酸H+A-将式(I)的胺转化为盐(II)，
b)在升高的温度下伴随搅拌，计量加入极性非质子溶剂中的氰基胍和基于式(I)的胺计0.5至10mol％的待要制备的双胍盐(III)，
c)反应完全后，加入相转移催化剂和碱，
d)计量加入式(IV)的羧酸衍生物，且
e)其中取代基如下文中所定义：
R1为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基、萘基、(C1-C4)-烷基苯基，其中最后四个所述基团被选自甲基、乙基、丙基和甲氧基的n个基团所取代，
R2为(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基、萘基、苯基-(C1-C4)-烷基，其中上述这四个基团被选自甲基、乙基、丙基、甲氧基和(C3-C4)-环烷基的n个基团所取代，
或者
R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成选自如下的基团：(C3-C8)-环烷基、苯基-(C3-C8)-环烷基、
A-为酸的阴离子，
n为0、1、2或3，
R3为氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基、苯基，其中最后三个所述基团被选自甲基、乙基、丙基和甲氧基的n个基团所取代，
R4为氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基、苯基，其中最后三个所述基团被选自甲基、乙基、丙基和甲氧基的n个基团所取代，
X为(C1-C6)-烷氧羰基、氰基或氯甲酰基。
用星号(＊)标记的碳原子为手性中心，条件是R3和R4不同且这些基团均不为氢。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和后续式中，具有多于两个碳原子的烷基基团可以是直链或支链的。烷基基团为，例如甲基，乙基，正或异丙基，正、异、叔或2-丁基，戊基，己基如正己基、异己基和1，3-二甲基丁基。
卤素为氟、氯、溴或碘，优选地为氟或氯。
如果一个基团(group)被基团(radical)多取代，则这应理解为意指该基团(group)被选自上述基团(radical)的一个或多个相同或不同的基团(radical)所取代。
阴离子A-为，例如，Cl-、Br-、I-、HSO4 -、HCO3 -或H3CSO3 -。
在本发明方面A)的优选实施方案中，取代基定义如下：
R1为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基、(C1-C4)-烷基苯基，其中最后三个所述基团被选自甲基、乙基、丙基和甲氧基的n个基团所取代，
R2为(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基、萘基或苯基-(C1-C4)-烷基，
或者
R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成选自如下的基团：(C3-C8)-环烷基、苯基-(C3-C8)-环烷基、
A-为Cl-、Br-或HSO4 -，
n为0、1、2或3。
在本发明方面B)的优选实施方案中，取代基定义如下：
R1为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基、(C1-C4)-烷基苯基，其中最后三个所述基团被选自甲基、乙基、丙基和甲氧基的n个基团所取代，
R2为(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基，
或者
R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成选自如下的基团：(C3-C8)-环烷基、苯基-(C3-C8)-环烷基、
A-为Cl-、Br-或HSO4 -，
n为0、1、2或3，
R3为氢、氯、氟、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，
R4为氢、氯、氟、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，
X为(C1-C6)-烷氧羰基。
在本发明方面A)的一个特别优选的实施方案中，取代基定义如下：
R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成基团
A-为Cl-。
在本发明方面B)的特别优选的实施方案中，取代基定义如下：
R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成基团
A-为Cl-，
R3为氟，
R4为甲基，
X为(C1-C6)-烷氧羰基。
胺盐(II)可以采用本领域技术人员已知的方法，通过式(I)的游离胺与酸反应制备，所述酸为例如，氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磺酸如甲磺酸。游离胺为市售可得或可通过本领域技术人员已知的方法制备。
上述本发明方面A)和B)的步骤b)中的反应通常在100℃至溶剂沸点的温度下，优选140℃至148℃，使用基于式(II)的胺盐计过量5％至10％的氰基胍实施。合适的溶剂包括苯甲醚、乙酸正己酯、二氯苯以及它们的混合物。优选地为苯甲醚。此反应可以在大气压力和升高的压力下进行。
上述本发明方面A)和B)的步骤b)中的反应优选使用0.5至2mol％的待要制备的双胍盐(III)实施。
第二个称为本发明方面B)的步骤c)中使用的相转移催化剂可以选自本领域技术人员已知的许多相转移催化剂。合适的相转移催化剂为聚乙二醇、季铵盐和冠醚。优选为聚乙二醇，例如PEG 2000。
通常，第二个称为本发明方面B)的步骤c)中的相转移催化剂的添加量为0至10mol％，优选为0.5至5mol％，特别优选为0.5至3mol％，非常特别优选为0.5至1.5mol％，基于式(I)的胺计。
通常，第二个称为本发明方面B)的步骤c)中的碱的添加量为100至500mol％，优选为100至400mol％，特别优选为200至400mol％，基于式(I)的胺计。
有利地，第二个称为本发明方面B)的步骤c)中的式(IV)的羧酸衍生物的添加量为100至250mol％，优选为100至150mol％，特别优选为100至140mol％，基于式(I)的胺计。
第二个称为本发明方面B)的步骤c)和d)中合适的碱为碱金属和碱土金属的碳酸盐。碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钙和碳酸镁是特别适合的。优选为碳酸钾和碳酸钠，特别优选为碳酸钾。
有利地，根据本发明所述方法的各步骤在保护气体氛围下实施。
以下示例性实施方案更具体地阐明本发明。
实施例1(根据本发明方面A)
氨基-N{N-[(1R，2S)-2，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]甲脒基}亚氨基甲基氯化铵的制备：
将13.03g(0.080mol)(1R，2S)-2，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基-胺在氩气氛围下初始加入110ml甲氧基苯中并冷却至0℃。然后在搅拌下滴加8.26g(0.082mol)浓HCl(36％)。使混合物达到室温并再搅拌30分钟。然后将混合物在真空(20mbar)下在浴中加热到100-120℃，并蒸除水和甲氧基苯的混合物直至水停止蒸出。仍然在氩气氛围下，添加1.22g(4.5mmol)待要制备的氨基-N{N-[(1R，2S)-2，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]甲脒基}亚氨基甲基氯化铵(由预备实验获得)，之后在145-149℃下经2.5小时通过计量固体添加而添加7.5g(88mmol)氰基胍。反应进程通过HPLC进行监控。然后将混合物在145-148℃下再搅拌1.5小时后使其冷却至75℃。然后加入8ml甲醇，并将混合物进一步冷却至20℃。在真空下通过玻璃料抽吸出结晶产物并洗涤两次，每次使用10ml乙酸乙酯。真空干燥(70℃/15mbar)获得22.25g纯度为99％的氨基-N{N-[(1R，2S)-2，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]甲脒基}亚氨基甲基氯化胺。考虑到以催化方式使用的量，这相当于产率为理论的92.4％。
实施例2(根据本发明方面A)
在与实施例1中所述类似的条件下，1-环丁基-3-苯基丙胺提供了相应的产率为78％的双胍氯化物。
实施例3(根据本发明方面A)
在与实施例1中所述类似的条件下，(1R，2S)-2，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基-胺和碳酸提供了相应的产率为90％的双胍碳酸盐。
实施例4(根据本发明方面A)
在与实施例1中所述类似的条件下，(1R，2S)-2，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基-胺和氢溴酸提供了相应的产率为69％的双胍溴化物。
实施例5(根据本发明方面B)
N-[(1R，2S)-2，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-6-[(1R)-1-氟乙基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺的制备：
将12.0g(73.6mmol)(1R，2S)-2，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基-胺在氮气氛围下初始加入170ml甲氧基苯中并冷却至5℃。然后计量加入7.61g(75.1mmol)浓HCl(36％)并将混合物搅拌30分钟。在80mbar下并且在加热到90-115℃下，蒸除水和甲氧基苯的混合物直至水停止蒸出。
然后，将剩余的悬浮液与0.52g(1.84mmol)待要制备的氨基-N{N-[(1R，2S)-2，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]甲脒基}亚氨基甲基氯化铵(由预备实验获得)混合并加热到145℃。然后在145-147℃下，经2小时添加6.88g(81.0mmol)氰基胍。将混合物在约147℃下再搅拌4小时后冷却。
在90℃下，初始加入0.5g PEG 2000并加入41.1g(295mmol)干燥的、粉末状的碳酸钾。在95℃下，计量加入首先9.0g且1小时后另外2.0g 2-(R)-氟丙酸甲酯(总共103mmol)。将反应混合物在95℃下搅拌总共5小时。
之后将混合物冷却至50℃，过滤并温和洗涤两次，每次使用10ml甲氧基苯。将滤液在旋转蒸发仪中浓缩。将残余物吸收于40ml的甲醇中，并通过加入水而使产物逐渐沉淀。抽吸出固体，用水洗涤两次并在真空干燥箱中干燥至恒重。
这提供了20.5g N-[(1R，2S)-2，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-6-[(1R)-1-氟乙基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。
实施例6(根据本发明方面B)
在与实施例5中所述类似的条件下，苄胺提供了相应的产率为58％的三嗪。
实施例7(根据本发明方面B)
在与实施例5中所述类似的条件下，顺-4-苯基-环己胺提供了相应的产率为51％的三嗪。

Claims (12)

1.一种制备式(III)的双胍盐的方法，其中
a)用酸H+A-将式(I)的胺转化为盐(II)，
b)在升高的温度下伴随搅拌，计量加入极性非质子溶剂中的氰基胍和基于式(I)的胺计0.5至10mol％的待要制备的双胍盐(III)，
c)冷却后，抽吸出由此获得的反应混合物，用溶剂洗涤并干燥，且
d)其中取代基如下文中所定义：
R1为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基、萘基、(C1-C4)-烷基苯基，其中最后四个所述基团被选自甲基、乙基、丙基和甲氧基的n个基团所取代，
R2为(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基、萘基、苯基-(C1-C4)-烷基，其中上述这四个基团被选自甲基、乙基、丙基、甲氧基和(C3-C4)-环烷基的n个基团所取代，
或者
R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成选自如下的基团：(C3-C8)-环烷基、苯基-(C3-C8)-环烷基、
A-为酸的阴离子，
n为0、1、2或3。
2.如权利要求1所述的方法，其中
R1为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基、(C1-C4)-烷基苯基，其中最后三个所述基团被选自甲基、乙基、丙基和甲氧基的n个基团所取代，
R2为(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基、萘基或苯基-(C1-C4)-烷基，
或者
R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成选自如下的基团：(C3-C8)-环烷基、苯基-(C3-C8)-环烷基、
A-为Cl-、Br-或HSO4 -，
n为0、1、2或3。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中
R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成基团
且
A-为Cl-。
4.一种制备式(V)的均三嗪的方法，其中
a)用酸H+A-将式(I)的胺转化为盐(II)，
b)在升高的温度下伴随搅拌，计量加入极性非质子溶剂中的氰基胍和基于式(I)的胺计0.5至10mol％的待要制备的双胍盐(III)，
c)反应完全后，加入相转移催化剂和碱，
d)计量加入式(IV)的羧酸衍生物，且
e)其中取代基如下文中所定义：
R1为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基、萘基、(C1-C4)-烷基苯基，其中最后四个所述基团被选自甲基、乙基、丙基和甲氧基的n个基团所取代，
R2为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基、萘基、苯基-(C1-C4)-烷基，其中上述这四个基团被选自甲基、乙基、丙基、甲氧基和(C3-C4)-环烷基的n个基团所取代，
或者
R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成选自如下的基团：(C3-C8)-环烷基、苯基-(C3-C8)-环烷基、
A-为酸的阴离子，
n为0、1、2或3，
R3为氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基、苯基，其中最后三个所述基团被选自甲基、乙基、丙基和甲氧基的n个基团所取代，
R4为氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基、苯基，其中最后三个所述基团被选自甲基、乙基、丙基和甲氧基的n个基团所取代，
X为(C1-C6)-烷氧羰基、氰基或氯甲酰基。
5.如权利要求4所述的方法，其中
R1为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基、(C1-C4)-烷基苯基，其中最后三个所述基团被选自甲基、乙基、丙基和甲氧基的n个基团所取代，
R2为(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基，
或者
R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成选自如下的基团：(C3-C8)-环烷基、苯基-(C3-C8)-环烷基、
A-为Cl-、Br-或HSO4 -，
n为0、1、2或3，
R3为氢、氯、氟、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，
R4为氢、氯、氟、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，
X为(C1-C6)-烷氧羰基。
6.如权利要求4或5所述的方法，其中
R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成基团
A-为Cl-，
R3为氟，
R4为甲基，
X为(C1-C6)-烷氧羰基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中步骤b)中的反应在100℃至所述溶剂的沸点的温度下，使用基于式(II)的胺盐计过量5％至10％的氰基胍来进行。
8.如权利要求7所述的方法，其中步骤b)中的反应在苯甲醚中进行。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中步骤b)中的反应使用0.5至2mol％的待要制备的双胍盐(III)进行。
10.如权利要求4至6中任一项所述的方法，其中步骤c)中的反应使用基于式(I)的胺计0.5至5mol％的聚乙二醇作为所述相转移催化剂来进行。
11.如权利要求4至6中任一项所述的方法，其中步骤c)中的反应使用基于式(I)的胺计100至400mol％的碱来进行，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钙和碳酸镁。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述反应使用基于式(I)的胺计100至105mol％的碳酸钾来进行。
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