CN114539112A - 一种偕二氟类联烯化合物区域选择性制备不对称二氟丙烯类硫化物的合成方法 - Google Patents
一种偕二氟类联烯化合物区域选择性制备不对称二氟丙烯类硫化物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114539112A CN114539112A CN202210103164.1A CN202210103164A CN114539112A CN 114539112 A CN114539112 A CN 114539112A CN 202210103164 A CN202210103164 A CN 202210103164A CN 114539112 A CN114539112 A CN 114539112A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- difluoro
- sulfide
- asymmetric
- difluoropropenes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 difluoropropenes sulfide Chemical class 0.000 title claims abstract description 100
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 5
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- DHCCKCNOFNRCRD-UHFFFAOYSA-N CC1SC1(F)F Chemical compound CC1SC1(F)F DHCCKCNOFNRCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XSRWPJFTHDOKTA-UHFFFAOYSA-M [Rh]Cl.C1CC=CCCC=C1 Chemical group [Rh]Cl.C1CC=CCCC=C1 XSRWPJFTHDOKTA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FUPMMXKTHLQMBL-DQEYMECFSA-N [[(2s,4s)-4-diphenylphosphorylpentan-2-yl]-phenylphosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)([C@@H](C)C[C@H](C)P(=O)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FUPMMXKTHLQMBL-DQEYMECFSA-N 0.000 claims description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000006268 biphenyl-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DPOGTJDEMBEUSH-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl(ethyl)phosphane Chemical compound C1CCCCC1P(CC)C1CCCCC1 DPOGTJDEMBEUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Chemical group CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Chemical group C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 4
- YHLIEGBCOUQKHU-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoroprop-1-ene Chemical compound CC=C(F)F YHLIEGBCOUQKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 48
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 31
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 28
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 27
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000004483 ATR-FTIR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- PKCILPHWDZXVQT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(4-methoxyphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PKCILPHWDZXVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001361 allenes Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/18—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by addition of thiols to unsaturated compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B45/00—Formation or introduction of functional groups containing sulfur
- C07B45/06—Formation or introduction of functional groups containing sulfur of mercapto or sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明的技术方案提供了一种偕二氟类联烯化合物区域选择性制备不对称二氟丙烯类硫化物的合成方法。该方法使用偕二氟类联烯化合物作原料，硫醇类化合物作亲核试剂，在铑催化剂和双齿配体的调控下，对偕二氟类联烯化合物的γ位进行光学选择性进攻，得到二氟丙烯类手性硫化物。本发明方法步骤简单，反应条件温和，反应选择性高，适用于快速大量地构建该类手性化合物，为偕二氟类联烯化合物的选择性转化，尤其是不对称转化，提供了理想方法。
Description
技术领域
本发明涉及化工领域，具体涉及一种偕二氟类联烯化合物区域选择性制备不对称二氟丙烯类硫化物的合成方法。
背景技术
由于具有累积的π键电子体系，联烯类化合物常作为关键分子砌块参与到多种化学转化中。其中，偕二氟类联烯化合物备受关注，相较于非氟化联烯类化合物而言，引入的两个氟原子可以调节反应活性，并且对分子空间环境影响较小，在新药开发、有机合成和材料科学等领域应用潜力巨大。
然而，偕二氟类联烯化合物末端-CF2基团的竞争性亲核取代，以及引入的氟原子给联烯α位碳带来的正电性，使得偕二氟类联烯化合物的选择性转化，尤其是不对称转化难度较大。且现有技术中尚未实现偕二氟类联烯化合γ位的选择性不对称加成，极大的阻碍了该类化合物的开发和应用。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明提供了一种偕二氟类联烯化合物区域选择性制备不对称二氟丙烯类硫化物的合成方法。该方法使用偕二氟类联烯化合物作原料，硫醇类化合物作亲核试剂，在铑催化剂和双齿配体的调控下，对偕二氟类联烯化合物的γ位进行光学选择性进攻，得到二氟丙烯类手性硫化物。整个合成方法步骤简单，反应条件温和，选择性高，适用于快速大量地构建该类化合物。
技术方案
为了实现上述技术目的，本发明提出的一种偕二氟类联烯化合物区域选择性制备不对称二氟丙烯类硫化物的合成方法，其特征在于，其合成路线如下：
其中
R1为C1-C12的烷基或C2-C12的稀基或C2-C12的炔基；
R2为苯基或萘基或呋喃基或苄基或C1-C4的烷基；
R1能够被一个或多个相同或不同的R3取代；
R3为苯基或萘基或噻吩或吲哚基或呋喃基或叔丁基二甲基硅氧基或C3-C12的环烷基或C4-C12的多稀基，以及被苄氧基或C1-C4烷基或C1-C4烷氧羰基取代的苯基或萘基或噻吩或吲哚中的一种；
R2能够被一个或多个相同或不同的R4取代；
R4为C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基或C1-C4的卤代烷基或卤素或C1-C4烷氧羰基或苯基中的一种。
进一步地，所述R1为乙基或十一烷基或辛炔基；
所述R3为苯基或萘基或噻吩或呋喃基或吲哚基或叔丁基二甲基硅氧基或环己基或对苄氧基苯基或苯甲酸甲酯基或N-甲基吲哚或2-甲基呋喃基中的一种；
所述R2为苯基或萘基或呋喃基或苄基或乙基或正己基中的一种；
所述R4为甲基或甲氧基或叔丁基或三氟甲基或氟或氯或溴或甲酸甲酯基中的一种。
进一步地，包括如下步骤：
(1)依次将催化剂、配体加入溶剂一中，而后加入化合物2及化合物1，搅拌下混合均匀，整个过程保持惰性气体保护；
(2)控制体系温度为-20～190℃，反应0.5～120h，将反应混合物浓缩，脱溶，所得残余物经纯化，得到化合物3。
进一步地，所述步骤(1)中，所述催化剂为铑催化剂。
进一步地，所述铑催化剂为(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体([Rh(cod)Cl]2)。
进一步地，所述步骤(1)中，所述配体为双齿配体。
进一步地，所述双齿配体为1,10-菲罗啉或(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦(R-JOSIPHOS)或5,5'-双(二苯基磷酰)-4,4'-二-1,3-联苯(R-SEGPHOS)或(2S,4S)-(-)-2,4-双(二苯基磷)戊烷[(S,S)-BDPP]中的一种或多种。
进一步地，所述步骤(1)中，溶剂一为二氯甲烷或二氯乙烷或甲醇或乙醇或甲苯或二甲苯或乙腈或N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种；当采用两种以上的混合溶剂时，各溶剂按任意比混合；
进一步地，所述步骤(1)中，化合物2与催化剂、配体、化合物1的摩尔比为1:(0.003～0.1)：(0.003～0.1)：(1.1～4)；溶剂一与化合物2的比值为5-100mL/g。
本发明还提供的一种偕二氟类联烯化合物区域选择性制备不对称二氟丙烯类硫化物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)依次将催化剂、配体加入溶剂一中，而后加入化合物2、化合物1及三氟乙酸，搅拌下混合均匀，整个过程保持惰性气体保护；
(2)控制体系温度为-20～190℃，反应0.5-120h，将反应混合物浓缩，脱溶，所得残余物经纯化，得到化合物3。
进一步地，所述步骤(1)中，化合物2与催化剂、配体、化合物1、三氟乙酸的摩尔比为1:(0.003～0.1)：(0.003～0.1)：(1.1～4)：(0.1～1)。
有益效果
本发明的技术方案提供了一种偕二氟类联烯化合物区域选择性制备不对称二氟丙烯类硫化物的合成方法。该方法使用偕二氟类联烯化合物作原料，硫醇类化合物作亲核试剂，在铑催化剂和双齿配体的调控下，对偕二氟类联烯化合物的γ位进行光学选择性进攻，得到二氟丙烯类手性硫化物，进一步促进该类化合物的应用和发展。整个合成方法步骤简单，反应条件温和，反应选择性高，适用于快速大量地构建该类化合物，为偕二氟丙二烯类化合物的选择性转化，尤其是不对称转化，提供了理想方法。
附图说明
附图不意在按比例绘制。在附图中，在各个图中示出的每个相同或近似相同的组成部分可以用相同的标号表示。为了清晰起见，在每个图中，并非每个组成部分均被标记。现在，将通过例子并参考附图来描述本发明的各个方面的实施例，其中：
图1为非手性(5-(4-(苄氧基)苯基)-1,1-二氟戊-1-烯-3-基)(间甲苯基)硫烷的HPLC液相分析谱图。
图2为实施例1制得(R)-(5-(4-(苄氧基)苯基)-1,1-二氟戊-1-烯-3-基)(间甲苯基)硫烷(3ad)的HPLC液相分析谱图。
图3为非手性(1,1-二氟-5-苯基戊-1-烯-3-基)(4-甲氧基苯基)磺胺的HPLC液相分析谱图。
图4为实施例2制得(R)-(1,1-二氟-5-苯基戊-1-烯-3-基)(4-甲氧基苯基)磺胺(3da)的HPLC液相分析谱图。
图5为非手性2-(5,5-二氟-3-((4-甲氧基苯基)硫代)戊-4-烯-1-基)噻吩的HPLC液相分析谱图。
图6为实施例3制得(R)-2-(5,5-二氟-3-((4-甲氧基苯基)硫代)戊-4-烯-1-基)噻吩(3fa)的HPLC液相分析谱图。
图7为非手性2-(5,5-二氟-3-((4-甲氧基苯基)硫代)戊-4-烯-1-基)-5-甲基呋喃的HPLC液相分析谱图。
图8为实施例4制得(R)-2-(5,5-二氟-3-((4-甲氧基苯基)硫代)戊-4-烯-1-基)-5-甲基呋喃(3ga)的HPLC液相分析谱图。
图9为非手性2-(5,5-二氟-3-((4-甲氧基苯基)硫代)戊-4-烯-1-基)苯甲酸甲酯的HPLC液相分析谱图。
图10为实施例5制得(R)-2-(5,5-二氟-3-((4-甲氧基苯基)硫代)戊-4-烯-1-基)苯甲酸甲酯(3ia)的HPLC液相分析谱图。
图11为非手性((11Z,14Z,17Z)-1,1-二氟-1,11,14,17-四烯-3-基)(4-甲氧基苯基)磺胺的HPLC液相分析谱图。
图12为实施例6制得((R,11Z,14Z,17Z)-1,1-二氟-1,11,14,17-四烯-3-基)(4-甲氧基苯基)磺胺(3la)的HPLC液相分析谱图。
图13为非手性苄基(5-(4-(苄氧基)苯基)-1,1-二氟戊-1-烯-3-基)硫烷的HPLC液相分析谱图。
图14为实施例7制得(R)-苄基(5-(4-(苄氧基)苯基)-1,1-二氟戊-1-烯-3-基)硫烷(3am)的HPLC液相分析谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图,对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然,所描述的实施例是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例,本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。除非另作定义,此处使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。
一种偕二氟类联烯化合物区域选择性制备不对称二氟丙烯类硫化物的合成方法，其合成路线如下：
所述制备方法包括如下步骤：
(1)依次将催化剂、配体加入溶剂一中，而后加入化合物2及化合物1，搅拌下混合均匀，整个过程保持惰性气体保护；
(2)控制体系温度为-20～190℃，反应0.5～120h，将反应混合物浓缩，脱溶，所得残余物经纯化，得到化合物3。
步骤(1)中，可采用三氟乙酸对反应进行促进；
化合物1可采用以下通用方法I进行合成：
具体地合成过程是：第一步，0℃下，在5～60min内，向二异丙胺溶于四氢呋喃的溶液中，加入正丁基锂，加毕，保温搅拌5～60min。控温-100～50℃，5～60min内，将CF3CH2I溶于THF中的溶液滴入其中，保温搅拌5～60min。加入化合物A溶于THF的溶液，再将混合物保温搅拌5～60min后，30～120min内将反应混合物升至-30～50℃。加入乙酸酐，而后将反应混合物于2h内升至-5～50℃。用氯化铵水溶液洗涤反应液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥、脱溶，柱色谱纯化得到化合物B。
第二步，氩气保护中，于室温下，将锌粉置于N,N-二甲基甲酰胺中，将所得混合液加入化合物B溶于N,N-二甲基甲酰胺的溶液中，保温搅拌1～6h。过滤，滤液用乙酸乙酯和盐水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥、脱溶，柱色谱纯化得到化合物1。
下面结合具体的原材料对本发明做进一步说明：
实施例1
(R)-(5-(4-(苄氧基)苯基)-1,1-二氟戊-1-烯-3-基)(间甲苯基)硫烷(3ad)的合成
化合物1a参照通用方法I制备：
0℃下，在10min内，向二异丙胺(20.0mmol)溶于四氢呋喃(10mL)的溶液中，加入n-BuLi(20.0mmol)，加毕，保温搅拌15min，而后将体系温度降至-93℃。10min内，将CF3CH2I(10.0mmol)溶于THF(5mL)中的溶液滴入其中，保温搅拌20min。5min中内加入化合物A(10.0mmol)溶于THF(5mL)的溶液。再将混合物保温搅拌30min后，90min内将反应混合物升至-30℃。加入乙酸酐(12.0mmol)，将反应混合物于2h内升至0℃。而后用氯化铵水溶液洗涤反应液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥、脱溶，柱色谱纯化得到化合物Ba。
氩气保护中，于室温下，将锌粉(17.0mmol)置于N,N-二甲基甲酰胺(26mL)中，制得混合液，将所得混合液加入化合物B(8.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(17mL)的溶液中，保温搅拌3h。过滤，滤液用乙酸乙酯和盐水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和盐水洗涤，干燥、脱溶，柱色谱纯化得到2.01g化合物1a，收率71％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝7.3Hz,2H),7.43(dd,J＝10.1,4.8Hz,2H),7.39–7.34(m,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),6.54–6.43(m,1H),5.08(s,2H),2.79(t,J＝7.7Hz,2H),2.65–2.50(m,2H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ170.1(t,J＝36.1Hz),157.2,152.7(t,J＝261.1Hz),137.1,133.0,129.3,128.5,127.9,127.4,121.5(t,J＝5.5Hz),114.8,70.0,34.0(t,J＝1.6Hz),32.9(t,J＝1.3Hz).
19FNMR(471MHz,CDCl3)δ-101.7.
ATR-FTIR(cm-1):2357,1275,750.
HRMS(ESI+)Calcd for C18H16F2ONa[M+Na]+:309.1061,found:309.1057
化合物3ad的合成制备如下：
将25mLSchlenk管用氩气吹扫3次后，加入[Rh(cod)Cl]2(1.0mg，0.002mmol，0.02eq)、(S,S)-bdpp(2.1mg，0.0048mmol，0.048eq)和1mLEtOH。而后加入化合物2a(14mg，0.1mmol，1.0eq)和化合物1a(57.2mg，0.2mmol，2.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌36小时，将反应液真空浓缩后，经硅胶柱色谱纯化，得到的38.0mg3ad(91％ee)，白色固体，收率92％。
[α]D 25＝-25.8(c＝0.90,CHCl3).
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.1Hz,2H),7.43–7.38(m,2H),7.38–7.31(m,1H),7.24–7.16(m,3H),7.10(d,J＝8.6Hz,3H),6.98–6.87(m,2H),5.07(s,2H),4.23(ddd,J＝24.1,10.7,2.0Hz,1H),3.86–3.74(m,1H),2.75(ddd,J＝14.7,9.2,5.8Hz,1H),2.70–2.61(m,1H),2.34(s,3H),2.11–1.99(m,1H),1.86(dtd,J＝14.4,8.9,5.9Hz,1H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ157.2,156.9(t,J＝289.6Hz),138.6,137.1,133.6,133.2,133.1,123.0,129.3,128.6,128.5,128.4,127.9,127.5,114.8,81.3(dd,J＝22.7,18.4Hz),70.0,41.9(dd,J＝5.7,0.8Hz),36.8(t,J＝1.8Hz),32.4,21.2.
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-87.2(d,J＝40.2Hz),-88.0(d,J＝40.4Hz).
ATR-FTIR(cm-1):2361,2339,1275,1261,750,670.
HRMS(ESI+)Calcd for C25H25F2OS[M+H]+:411.1589,found:411.1589.
非手性(5-(4-(苄氧基)苯基)-1,1-二氟戊-1-烯-3-基)(间甲苯基)硫烷的HPLC液相分析谱图如图1所示，由图可以看出S和R构型的(5-(4-(苄氧基)苯基)-1,1-二氟戊-1-烯-3-基)(间甲苯基)硫烷出峰时间分别为8.207min、10.260min，峰面积分别为50.20％、49.80％，不具备手性环境；本实施例制得产品的HPLC液相分析谱图如图2所示，由图可以看出出峰时间分别为8.633min、10.230min，得到S和R构型的(5-(4-(苄氧基)苯基)-1,1-二氟戊-1-烯-3-基)(间甲苯基)硫烷峰面积比为4.67:95.33的一组峰，表明其具有95.33:4.67的er值，及[(95.33-4.67)/(95.33+4.67)]*100％＝91％的ee值，具有优秀的手性环境。
实施例2
(R)-(1,1-二氟-5-苯基戊-1-烯-3-基)(4-甲氧基苯基)磺胺(3da)的合成
参照实施例1进行制备。
粗产物经硅胶柱色谱纯化得到29.7mg3da(95％ee)，亮黄色油状物，收率93％。
[α]D 25＝-45.7(c＝0.70,CHCl3).
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40–7.34(m,2H),7.29(t,J＝7.5Hz,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.17(d,J＝7.2Hz,2H),6.88–6.80(m,2H),4.20(ddd,J＝24.1,10.7,2.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.73–3.56(m,1H),2.78(ddd,J＝15.1,9.5,5.9Hz,1H),2.74–2.66(m,1H),2.09–1.96(m,1H),1.94–1.78(m,1H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.9,156.9(t,J＝289.5Hz),140.9,136.5,128.4,128.4,126.1,123.4,114.4,81.2(dd,J＝22.5,18.4Hz),55.3,43.3(dd,J＝5.7,1.4Hz),36.5(t,J＝1.8Hz),33.4.
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-87.4(d,J＝40.3Hz),-88.4(d,J＝40.4Hz).
ATR-FTIR(cm-1):2361,2339,1275,1261,750,670,434.
HRMS(ESI+)Calcd for C18H19F2OS[M+H]+:321.1119,found:321.1120.
非手性(1,1-二氟-5-苯基戊-1-烯-3-基)(4-甲氧基苯基)磺胺的HPLC液相分析谱图如图3所示，由图可以看出S和R构型的(1,1-二氟-5-苯基戊-1-烯-3-基)(4-甲氧基苯基)磺胺出峰时间分别为28.683min、33.110min，峰面积分别为49.60％、50.40％，不具备手性环境；本实施例制得产品的HPLC液相分析谱图如图4所示，由图可以看出出峰时间分别为29.350min、32.260min，得到S和R构型的(1,1-二氟-5-苯基戊-1-烯-3-基)(4-甲氧基苯基)磺胺峰面积比为2.57:97.43的一组峰，表明其具有97.43:2.57的er值，及[(97.43-2.57)/(97.43+2.57)]*100％＝95％的ee值，具有优秀的手性环境。
实施例3
(R)-2-(5,5-二氟-3-((4-甲氧基苯基)硫代)戊-4-烯-1-基)噻吩(3fa)的合成
参照实施例1进行制备。
粗产物经硅胶柱色谱纯化得到29.0mg3fa(88％ee)，亮黄色油状物，收率89％。
[α]D 25＝-42.0(c＝0.79,CHCl3).
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.7Hz,2H),7.18–7.08(m,1H),6.93(dd,J＝5.0,3.5Hz,1H),6.85(t,J＝5.8Hz,2H),6.79(d,J＝2.8Hz,1H),4.19(ddd,J＝24.0,10.7,1.8Hz,1H),3.82(d,J＝5.7Hz,3H),3.73–3.60(m,1H),3.07–2.87(m,2H),2.08(m,1H),1.97–1.78(m,1H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ156.0,156.9(t,J＝289.7Hz),143.5,136.6,126.8,124.5,123.3,123.2,114.4,81.0(dd,J＝22.6,18.4Hz),55.3,43.0(dd,J＝5.7,1.3Hz),36.7(t,J＝1.9Hz),27.5.19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-87.1(d,J＝39.5Hz),-88.1(d,J＝39.5Hz).
ATR-FTIR(cm-1):2361,2339,1275,1261,750,670,434.
HRMS(ESI+)Calcd forC16H17F2OS2[M+H]+:327.0683,found:327.0683.
非手性2-(5,5-二氟-3-((4-甲氧基苯基)硫代)戊-4-烯-1-基)噻吩的HPLC液相分析谱图如图5所示，由图可以看出S和R构型的2-(5,5-二氟-3-((4-甲氧基苯基)硫代)戊-4-烯-1-基)噻吩出峰时间分别为12.450min、13.857min，峰面积分别为50.58％、49.42％，不具备手性环境；本实施例制得产品的HPLC液相分析谱图如图6所示，由图可以看出出峰时间分别为13.087min、14.213min，得到S和R构型的2-(5,5-二氟-3-((4-甲氧基苯基)硫代)戊-4-烯-1-基)噻吩峰面积比为6.01:93.99的一组峰，表明其具有93.99:6.01的er值，及[(93.99-6.01)/(93.99+6.01)]*100％＝88％的ee值，具有优秀的手性环境。
实施例4
(R)-2-(5,5-二氟-3-((4-甲氧基苯基)硫代)戊-4-烯-1-基)-5-甲基呋喃(3ga)的合成
参照实施例1进行制备。
粗产物经硅胶柱色谱纯化得到145.0mg3ga(94％ee)，亮黄色油状物，收率90％。
[α]D 25＝-41.4(c＝0.70,CHCl3).
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.5Hz,2H),5.85(dd,J＝8.6,2.9Hz,2H),4.16(ddd,J＝24.0,10.7,1.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.71–3.59(m,1H),2.80–2.61(m,2H),2.25(s,3H),2.04(td,J＝14.0,7.0Hz,1H),1.84(qdd,J＝14.4,8.6,6.1Hz,1H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.9,156.9(t,J＝289.5Hz),152.6,150.6,136.5,123.4,114.4,106.0,105.8,81.0(dd,J＝22.6,18.5Hz),55.3,43.2(dd,J＝5.7,1.0Hz),33.4(t,J＝1.5Hz),25.8,13.5.
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-87.3(d,J＝40.1Hz),-88.4(d,J＝40.0Hz).
ATR-FTIR(cm-1):2361,2339,1275,1261,750,670,434.
HRMS(ESI+)Calcd for C17H19F2O2S[M+H]+:325.1068,found:325.1065.
非手性2-(5,5-二氟-3-((4-甲氧基苯基)硫代)戊-4-烯-1-基)-5-甲基呋喃的HPLC液相分析谱图如图7所示，由图可以看出S和R构型的2-(5,5-二氟-3-((4-甲氧基苯基)硫代)戊-4-烯-1-基)-5-甲基呋喃出峰时间分别为14.127min、12.937min，峰面积分别为50.55％、49.45％，不具备手性环境；本实施例制得产品的HPLC液相分析谱图如图8所示，由图可以看出出峰时间分别为16.180min、14.570min，得到S和R构型的2-(5,5-二氟-3-((4-甲氧基苯基)硫代)戊-4-烯-1-基)-5-甲基呋喃峰面积比为2.97:97.03的一组峰，表明其具有97.03:2.97的er值，及[(97.03-2.97)/(97.03+2.97)]*100％＝94％的ee值，具有优秀的手性环境。
实施例5
(R)-2-(5,5-二氟-3-((4-甲氧基苯基)硫代)戊-4-烯-1-基)苯甲酸甲酯(3ia)的合成
参照实施例1进行制备。
粗产物经胶柱色谱纯化得到36.0mg3ia(94％ee)，亮黄色油状物，收率95％。
[α]D 25＝-43.1(c＝1.10,CHCl3).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.47–7.34(m,3H),7.27–7.22(m,2H),6.91–6.74(m,2H),4.24(ddd,J＝24.1,10.7,2.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.80(s,3H),3.76–3.66(m,1H),3.07(dddd,J＝36.0,12.9,10.2,5.7Hz,2H),2.01(qdd,J＝11.5,5.8,1.2Hz,1H),1.92–1.76(m,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.7,159.9,156.9(t,J＝289.3Hz),143.0,136.5,132.1,131.1,130.9,129.3,126.2,123.7,114.4,81.3(dd,J＝22.5,18.4Hz),55.3,51.9,43.9(dd,J＝5.7,1.0Hz),36.7(t,J＝1.8Hz),32.4.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-87.5(d,J＝40.7Hz),-88.6(d,J＝40.8Hz).
ATR-FTIR(cm-1):2361,2339,1275,1261,763,750,670,445,419.
HRMS(ESI+)Calcd for C20H21F2O3S[M+H]+:379.1174,found:379.1171.
非手性2-(5,5-二氟-3-((4-甲氧基苯基)硫代)戊-4-烯-1-基)苯甲酸甲酯的HPLC液相分析谱图如图9所示，由图可以看出S和R构型的2-(5,5-二氟-3-((4-甲氧基苯基)硫代)戊-4-烯-1-基)苯甲酸甲酯出峰时间分别为7.200min、7.940min，峰面积分别为49.53％、50.47％，不具备手性环境；本实施例制得产品的HPLC液相分析谱图如图10所示，由图可以看出出峰时间分别为7.293min、7.957min，得到S和R构型的2-(5,5-二氟-3-((4-甲氧基苯基)硫代)戊-4-烯-1-基)苯甲酸甲酯峰面积比为3.10:96.90的一组峰，表明其具有96.90:3.10的er值，及[(96.90-3.10)/(96.90+3.10)]*100％＝94％的ee值，具有优秀的手性环境。
实施例6
((R,11Z,14Z,17Z)-1,1-二氟-1,11,14,17-四烯-3-基)(4-甲氧基苯基)磺胺(3la)的合成
参照实施例1进行制备。
粗产物经胶柱色谱纯化得到47.0mg3la(91％ee)，亮黄色油状物，收率94％。
[α]D 25＝-37.3(c＝0.45,CHCl3).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.30(m,2H),6.89–6.79(m,2H),5.49–5.23(m,6H),4.12(ddd,J＝24.1,10.8,2.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.69–3.58(m,1H),2.81(t,J＝6.0Hz,4H),2.07(dq,J＝13.3,6.9Hz,4H),1.70(dt,J＝13.3,5.8Hz,1H),1.55–1.44(m,1H),1.39–1.23(m,10H),0.97(t,J＝7.5Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.8,156.9(t,J＝289.0Hz),136.4,132.0,130.3,128.3,128.2,127.7,127.1,123.9,114.3,81.5(dd,J＝22.2,18.5Hz),55.3,44.0(dd,J＝5.6,1.0Hz),34.9(t,J＝1.9Hz),29.6,29.3,29.2,29.1,27.2,27.2,25.6,25.5,20.5,14.3.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-88.0(d,J＝42.0Hz),-89.5(d,J＝42.2Hz).
ATR-FTIR(cm-1):2361,2339,1275,1261,763,750,670.
HRMS(ESI+)Calcd for C27H39F2OS[M+H]+:449.2684,found:449.2690.
非手性((11Z,14Z,17Z)-1,1-二氟-1,11,14,17-四烯-3-基)(4-甲氧基苯基)磺胺的HPLC液相分析谱图如图11所示，由图可以看出S和R构型的((11Z,14Z,17Z)-1,1-二氟-1,11,14,17-四烯-3-基)(4-甲氧基苯基)磺胺出峰时间分别为26.207min、22.850min，峰面积分别为48.49％、51.51％，不具备手性环境；本实施例制得产品的HPLC液相分析谱图如图12所示，由图可以看出出峰时间分别为25.217min、21.830min，得到S和R构型的((11Z,14Z,17Z)-1,1-二氟-1,11,14,17-四烯-3-基)(4-甲氧基苯基)磺胺峰面积比为4.49:95.51的一组峰，表明其具有95.51:4.49的er值，及[(95.51-4.49)/(95.51+4.49)]*100％＝91％的ee值，具有优秀的手性环境。
实施例7
(R)-苄基(5-(4-(苄氧基)苯基)-1,1-二氟戊-1-烯-3-基)硫烷(3am)的合成
1a参照实施例1进行制备。
化合物3am的制备如下：
将25mLSchlenk管用氩气吹扫3次后，加入[Rh(cod)Cl]2(1.0mg，0.002mmol，0.02eq)、(S,S)-bdpp(2.1mg，0.0048mmol，0.048eq)和1mLDCM/EtOH＝1:3。而后加入化合物2m(12.4mg，0.1mmol，1.0eq)、化合物1a(57.2mg，0.2mmol，2.0eq)和三氟乙酸(0.04mol，0.4eq)。将反应混合物在0℃下搅拌72小时，将反应液真空浓缩后，经硅胶柱色谱纯化，得到的27.0mg3am(90％ee)，白色固体，收率65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.28(m,4H),7.26(d,J＝7.1Hz,1H),7.23–7.21(m,3H),7.18(s,2H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),6.84–6.72(m,2H),4.96(s,2H),4.18(ddd,J＝24.3,10.8,2.1Hz,1H),3.61(q,J＝13.3Hz,2H),3.35–3.22(m,1H),2.61–2.39(m,2H),1.90–1.61(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.1,157.0(t,J＝289.7Hz),138.0,137.1,133.3,129.3,128.8,128.6,128.5,127.9,127.5,127.0,114.8,81.8(dd,J＝21.4,18.2Hz),70.0,38.0(d,J＝5.3Hz),36.9(t,J＝2.1Hz),35.4,32.3.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-87.4(d,J＝42.5Hz),-88.3(d,J＝42.9Hz).
ATR-FTIR(cm-1):2361,2339,1275,1261,750,670.
HRMS(ESI+)Calcd for C25H25F2OS[M+H]+:411.1589,found:411.1588.
非手性苄基(5-(4-(苄氧基)苯基)-1,1-二氟戊-1-烯-3-基)硫烷的HPLC液相分析谱图如图13所示，由图可以看出S和R构型的苄基(5-(4-(苄氧基)苯基)-1,1-二氟戊-1-烯-3-基)硫烷出峰时间分别为22.230min、25.170min，峰面积分别为46.67％、53.33％，不具备手性环境；本实施例制得产品的HPLC液相分析谱图如图14所示，由图可以看出出峰时间分别为22.527min、25.653min，得到S和R构型的苄基(5-(4-(苄氧基)苯基)-1,1-二氟戊-1-烯-3-基)硫烷面积比为4.82:95.18的一组峰，表明其具有95.18:4.82的er值，及[(95.18-4.82)/(95.18+4.82)]*100％＝90％的ee值，具有优秀的手性环境。
虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明。本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰。因此，本发明的保护范围当视权利要求书所界定者为准。
Claims (11)
1.一种偕二氟类联烯化合物区域选择性制备不对称二氟丙烯类硫化物的合成方法，其特征在于，其合成路线如下：
其中
R1为C1-C12的烷基或C2-C12的稀基或C2-C12的炔基；
R2为苯基或萘基或呋喃基或苄基或C1-C4的烷基；
R1能够被一个或多个相同或不同的R3取代；
R3为苯基或萘基或噻吩或吲哚基或呋喃基或叔丁基二甲基硅氧基或C3-C12的环烷基或C4-C12的多稀基，以及被苄氧基或C1-C4烷基或C1-C4烷氧羰基取代的苯基或萘基或噻吩或吲哚中的一种；
R2能够被一个或多个相同或不同的R4取代；
R4为C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基或C1-C4的卤代烷基或卤素或C1-C4烷氧羰基或苯基中的一种。
2.如权利要求1所述的一种偕二氟类联烯化合物区域选择性制备不对称二氟丙烯类硫化物的合成方法，其特征在于:
所述R1为乙基或十一烷基或辛炔基；
所述R3为苯基或萘基或噻吩或呋喃基或吲哚基或叔丁基二甲基硅氧基或环己基或对苄氧基苯基或苯甲酸甲酯基或N-甲基吲哚或2-甲基呋喃基中的一种；
所述R2为苯基或萘基或呋喃基或苄基或乙基或正己基中的一种；
所述R4为甲基或甲氧基或叔丁基或三氟甲基或氟或氯或溴或甲酸甲酯基中的一种。
3.如权利要求1所述的一种偕二氟类联烯化合物区域选择性制备不对称二氟丙烯类硫化物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)依次将催化剂、配体加入溶剂一中，而后加入化合物2及化合物1，搅拌下混合均匀，整个过程保持惰性气体保护；
(2)控制体系温度为-20～190℃，反应0.5-120h，将反应混合物浓缩，脱溶，所得残余物经纯化，得到化合物3。
4.如权利要求3所述的一种偕二氟类联烯化合物区域选择性制备不对称二氟丙烯类硫化物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述催化剂为铑催化剂。
5.如权利要求4所述的一种偕二氟类联烯化合物区域选择性制备不对称二氟丙烯类硫化物的合成方法，其特征在于，所述铑催化剂为(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体([Rh(cod)Cl]2)。
6.如权利要求3所述的一种偕二氟类联烯化合物区域选择性制备不对称二氟丙烯类硫化物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述配体为双齿配体。
7.如权利要求6所述的一种偕二氟类联烯化合物区域选择性制备不对称二氟丙烯类硫化物的合成方法，其特征在于，所述双齿配体为1,10-菲罗啉或(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦(R-JOSIPHOS)或5,5'-双(二苯基磷酰)-4,4'-二-1,3-联苯(R-SEGPHOS)或(2S,4S)-(-)-2,4-双(二苯基磷)戊烷[(S,S)-BDPP]中的一种或多种。
8.如权利要求3所述的一种偕二氟类联烯化合物区域选择性制备不对称二氟丙烯类硫化物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，溶剂一为二氯甲烷或二氯乙烷或甲醇或乙醇或甲苯或二甲苯或乙腈或N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种；当采用两种以上的混合溶剂时，各溶剂按任意比混合；
9.如权利要求3所述的一种偕二氟类联烯化合物区域选择性制备不对称二氟丙烯类硫化物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，化合物2与催化剂、配体、化合物1的摩尔比为1:(0.003～0.1)：(0.003～0.1)：(1.1～4)；溶剂一与化合物2的比值为5-100mL/g。
10.一种偕二氟类联烯化合物区域选择性制备不对称二氟丙烯类硫化物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)依次将催化剂、配体加入溶剂一中，而后加入化合物2、化合物1及三氟乙酸，搅拌下混合均匀，整个过程保持惰性气体保护；
(2)控制体系温度为-20～190℃，反应0.5-120h，将反应混合物浓缩，脱溶，所得残余物经纯化，得到化合物3。
11.如权利要求10所述的一种偕二氟类联烯化合物区域选择性制备不对称二氟丙烯类硫化物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，化合物2与催化剂、配体、化合物1、三氟乙酸的摩尔比为1∶(0.003～0.1)∶(0.003～0.1)∶(1.1～4)∶(0.1～1)。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210103164.1A CN114539112B (zh) | 2022-01-27 | 2022-01-27 | 一种偕二氟类联烯化合物区域选择性制备不对称二氟丙烯类硫化物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210103164.1A CN114539112B (zh) | 2022-01-27 | 2022-01-27 | 一种偕二氟类联烯化合物区域选择性制备不对称二氟丙烯类硫化物的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114539112A true CN114539112A (zh) | 2022-05-27 |
| CN114539112B CN114539112B (zh) | 2024-04-09 |
Family
ID=81672700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210103164.1A Active CN114539112B (zh) | 2022-01-27 | 2022-01-27 | 一种偕二氟类联烯化合物区域选择性制备不对称二氟丙烯类硫化物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114539112B (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3369979A (en) * | 1964-05-18 | 1968-02-20 | Exxon Research Engineering Co | Process for the production of thiolcarboxylic acid-allene adducts |
| US20020004602A1 (en) * | 1998-01-13 | 2002-01-10 | Jacobsen Eric N. | Asymmetric cycloaddition reactions |
| CN108690020A (zh) * | 2018-07-04 | 2018-10-23 | 清华大学 | 一种靶向降解bet蛋白的化合物及其应用 |
| CN110452143A (zh) * | 2019-07-15 | 2019-11-15 | 西南民族大学 | 一种温和高效合成1,3-二硫醚衍生物的方法 |
| CN111909031A (zh) * | 2020-08-14 | 2020-11-10 | 华东师范大学 | 一种偕二氟烯基取代的烷基羧酸类化合物及其合成方法 |
| CN113214118A (zh) * | 2021-03-22 | 2021-08-06 | 山东理工大学 | 一种大空间位阻配体调控的联烯胺与苯硼酸的区域选择性加成方法 |
-
2022
- 2022-01-27 CN CN202210103164.1A patent/CN114539112B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3369979A (en) * | 1964-05-18 | 1968-02-20 | Exxon Research Engineering Co | Process for the production of thiolcarboxylic acid-allene adducts |
| US20020004602A1 (en) * | 1998-01-13 | 2002-01-10 | Jacobsen Eric N. | Asymmetric cycloaddition reactions |
| CN108690020A (zh) * | 2018-07-04 | 2018-10-23 | 清华大学 | 一种靶向降解bet蛋白的化合物及其应用 |
| CN110452143A (zh) * | 2019-07-15 | 2019-11-15 | 西南民族大学 | 一种温和高效合成1,3-二硫醚衍生物的方法 |
| CN111909031A (zh) * | 2020-08-14 | 2020-11-10 | 华东师范大学 | 一种偕二氟烯基取代的烷基羧酸类化合物及其合成方法 |
| CN113214118A (zh) * | 2021-03-22 | 2021-08-06 | 山东理工大学 | 一种大空间位阻配体调控的联烯胺与苯硼酸的区域选择性加成方法 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| ADRIAN B. PRITZIUS AND BERNHARD BREIT: "Asymmetric Rhodium-Catalyzed Addition of Thiols to Allenes: Synthesis of Branched Allylic Thioethers and Sulfones", ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITIONCHEMIE, vol. 54, no. 10, pages 3121 - 3125 * |
| FUCHIBE KOHEI等: "Gold-catalyzed electrophilic activation of 1, 1-difluoroallenes: α- and γ-selective addition of heteroatom nucleophiles", JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY, vol. 232, pages 109452 * |
| XU, YUAN-YAO等: "Facile nucleophilic addition of thiols to 1, 1-difluoroallene: a convenient approach to γ, γ-difluoroallyl sulfides", JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY, vol. 70, no. 1, pages 5 - 6, XP004020774, DOI: 10.1016/0022-1139(94)03144-O * |
| ZIYAEI HALIMEHJANI, A: "Rhodium-catalyzed regioselective addition of thio acids to terminal allenes: enantioselective access to branched allylic thioesters", CHEMICAL COMMUNICATIONS, vol. 58, no. 11, pages 1704 - 1707 * |
| 丛甜甜: "叔膦参与下α, β-不饱和酮的加成反应研究", 中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技Ⅰ辑, no. 12, pages 014 - 39 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114539112B (zh) | 2024-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111675662B (zh) | 一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法 | |
| CN114409515B (zh) | 一种偕二氟烯烃化合物的制备方法 | |
| CN108912044B (zh) | 一种铜催化烯基叠氮合成多取代吡啶的方法 | |
| EA036663B1 (ru) | Способ получения азоксистробина | |
| CN110372613B (zh) | 一种2,3,6-三取代吡嗪氮氧类化合物的制备方法 | |
| CN114539112A (zh) | 一种偕二氟类联烯化合物区域选择性制备不对称二氟丙烯类硫化物的合成方法 | |
| CN111995554A (zh) | 无金属化学氧化法制备不对称有机硒醚类化合物的方法 | |
| CN114685475B (zh) | 一类基于环芳烷骨架的平面手性噁唑吡啶配体化合物及其合成方法和应用 | |
| CN110922369A (zh) | 三氟甲基取代的二氢呋喃胺化合物及其制备方法与应用 | |
| CN107915653B (zh) | 催化酯和胺进行反应制备酰胺的方法 | |
| CN115010753A (zh) | 一种水相中制备磷酸化偕二氟二烯烃化合物的方法 | |
| CN112812070B (zh) | 一种吡啶钯高效催化制备苯二氮卓类化合物的方法 | |
| JP2016088893A (ja) | ２−オキサゾロン類及び２−オキサゾロン類の製造方法 | |
| CN114989063A (zh) | 一种β-卤代吡咯类化合物的合成方法 | |
| JP2003522744A (ja) | 多環式芳香族化合物の製造方法 | |
| CN113666826A (zh) | 一种芳基或杂芳基甲氧基化反应的方法 | |
| CN109503452B (zh) | 一种2,3,4-三取代吡咯衍生物的制备方法 | |
| CN114702417A (zh) | 一种偕二氟丙二烯类化合物β位进行亲核取代制备二氟乙烯类硫化物的合成方法 | |
| CN113754604A (zh) | 一类含氮手性配体及其在硫醚的不对称氧化反应中的应用 | |
| CN111217841B (zh) | 氮膦配体配位型三氟甲氧基化试剂及其制备方法和应用 | |
| CN111925308B (zh) | 一种光催化合成n-取代砜二亚胺的方法 | |
| CN113461690B (zh) | 一种手性4,6-二氧八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-羧酸酯类化合物的合成方法 | |
| CN112047925B (zh) | 一种n-(芳基/杂芳基)烷基-二酰胺的制备方法 | |
| CN114685343B (zh) | 一种3-氰基吡咯类化合物及其制备方法 | |
| CN111808041B (zh) | 一种对二氟烷基的芳基噁唑烷酮类化合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |