CN112159403B - 一种用于合成他汀类药物的关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种用于合成他汀类药物的关键中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2‑((4R,6S)‑6‑((苯并[d]噻唑‑2‑基硫代)‑甲基)‑2,2‑双取代‑1,3‑二噁烷‑4‑基)乙酸酯(I)的制备方法，
Figure DDA0002713285980000011
式中，R1为C1‑C8烷基、C3‑C8环烷基、单取代或多取代芳基或芳烷基，R2为氢、单取代或多取代C1‑C3烷基、单取代或多取代卤素，R3和R4分别独立地代表C1‑C5烷基、C3‑C7环烷基、C3‑C7环烯基、C1‑C3烷氧基、C6‑C10芳基或C7‑C12芳烷基；所述方法包括步骤：将卤甲基物(II)与硫代试剂(III)在有机溶剂中进行亲核取代反应转化成硫醚(IV)；再将硫醚(IV)与羰基化合物(V)在有机酸存在下进行缩酮交换反应制得目标产物化合物(I)。

Description

一种用于合成他汀类药物的关键中间体的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸酯(Ⅰ)的制备方法。
Figure BDA0002713285970000011
背景技术
2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸酯(I)是合成他汀类药物的关键中间体。
世界专利WO 2001096311和WO 2002098854描述了磺酰羟甲基缩酮酯(Kaneka醇磺酸酯)与2-巯基苯并噻唑在碱条件下进行SN2硫代亲核取代反应制备2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基)乙酸酯(I)的工艺。
此外，世界专利WO 2010140765、美国专利US 20120136151、中国专利申请CN102459196A和韩国专利KR102009005004还披露了卤甲基缩酮酯与2-巯基苯并噻唑或2-巯基苯并噻唑盐进行SN2硫代亲核取代反应制备2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基)乙酸酯(I)的工序。
上述方法均采用C6-羟甲基缩酮酯(Kaneka醇)为手性中间体，但该中间体的制备存在工艺复杂，多步反应需在低温条件下进行(-78℃)，操作繁琐，能耗和成本高等缺陷。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术不足，提供一种简便、高收率、高纯度和低成本的2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸酯(I)的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供了一种制备2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸酯(I)的方法，
Figure BDA0002713285970000021
式中，R1为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、单取代或多取代芳基或芳烷基，R2为氢、单取代或多取代C1-C3烷基、单取代或多取代卤素，R3和R4分别独立地代表C1-C5烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、C1-C3烷氧基、C6-C10芳基或C7-C12芳烷基；
其中，所述方法包括以下步骤：
步骤(1)：在碱的存在下或无碱存在的条件下，将卤甲基物(Ⅱ)与硫代试剂(III)在有机溶剂中进行亲核取代反应转化生成硫醚(IV)；
步骤(2)：将步骤(1)中生成的硫醚(IV)与羰基化合物(V)在有机酸存在下进行缩酮交换反应生成所述2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸酯(Ⅰ)。
作为一种可选的实施方式，在步骤(1)中，所述卤甲基物(Ⅱ)为2-((4R,6S)-6-卤甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅱ)：
Figure BDA0002713285970000022
式中，X为卤素，R1为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、单取代或多取代芳基、芳烷基中的一种；
在步骤(1)中，所述硫代试剂(III)为2-巯基苯并噻唑类化合物(III)：
Figure BDA0002713285970000031
式中，R2为氢、单取代或多取代C1-C3烷基、单取代或多取代卤素中的一种，M为氢、碱金属阳离子、铵离子、鏻离子中的一种；
在步骤(1)中，所述亲核取代反应所生成的硫醚(IV)为2-((4R,6S)-6-(苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(IV)：
Figure BDA0002713285970000032
式中，R1为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或C7-C12芳烷基，R2为氢、单取代或多取代C1-C3烷基、单取代或多取代卤素。
作为一种可选的实施方式，所述硫代试剂(III)为2-巯基苯并噻唑类化合物；
步骤(1)具体包括：在碱的存在下或无碱存在的条件下，将2-((4R,6S)-6-卤甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅱ)与2-巯基苯并噻唑类化合物在有机溶剂中进行亲核取代反应转化生成硫醚(IV)；
所述碱为无机碱或有机碱，所述无机碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物中的一种或多种，所述有机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺和吡啶中的一种或多种；
所述硫代试剂(III)的结构式中的M为氢时，步骤(1)中的亲核取代反应所用的碱为无机碱，所述无机碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；或者，
所述硫代试剂(III)为2-巯基苯并噻唑盐时，步骤(1)中的亲核取代反应的条件为在无碱存在的条件下进行。
作为一种可选的实施方式，步骤(1)中的所述有机溶剂为极性非质子溶剂或离子液体；
所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、六甲基磷酰三胺、乙腈、酮类溶剂、N-烷基吡啶鎓盐、1,3-二烷基咪唑鎓盐中的一种或多种的混合溶剂。
作为一种可选的实施方式，所述有机溶剂为酮类溶剂，所述酮类溶剂为对称的烷基或环烷基酮、非对称的烷基或环烷基酮、对称的单取代或多取代芳基或芳烷基酮、非对称的单取代或多取代芳基或芳烷基酮中的一种或多种的混合溶剂。
作为一种可选的实施方式，所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、苯丙酮、环己酮、甲基丙基酮、2-甲基环己酮、二苯基甲酮、4-甲基二苯甲酮、4-甲基-1-苯基-2-戊酮、环丙甲基酮中的一种或多种的混合溶剂。
作为一种可选的实施方式，所述酮类溶剂为丙酮。
作为一种可选的实施方式，在步骤(1)中，所述卤甲基物(Ⅱ)的浓度为0.1～5mol/L；优选的，所述卤甲基物(Ⅱ)与所述硫代试剂(III)的摩尔比为1:0.5～5；更优选的，所述卤甲基物(Ⅱ)与所述硫代试剂(III)的摩尔比为1:1～3。
作为一种可选的实施方式，在步骤(1)中，所述亲核取代反应的反应温度为20～180℃，反应时间为1～18小时；优选的，所述亲核取代反应的反应温度为30～90℃，反应时间为4～10小时。
作为一种可选的实施方式，在步骤(2)中，所述羰基化合物(V)为酮类化合物(V)：
Figure BDA0002713285970000051
式中，R3和R4分别独立地代表C1-C5烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、C1-C3烷氧基、C6-C10芳基或C7-C12芳烷基。
作为一种可选的实施方式，在步骤(2)中，所述有机酸为对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸或樟脑磺酸。
作为一种可选的实施方式，在步骤(2)中，所述有机酸为对甲苯磺酸或苯磺酸。
作为一种可选的实施方式，在步骤(2)中，所述硫醚(IV)的浓度为0.1～5mol/L；优选的，所述硫醚(IV)与所述有机酸的摩尔比为1:0.01～5；更优选的，所述硫醚(IV)与所述有机酸的摩尔比为1:0.1～1。
作为一种可选的实施方式，在步骤(2)中，所述缩酮交换反应的反应温度为10～80℃，反应时间为1～48小时；优选的，所述缩酮交换反应的反应温度为15～50℃，反应时间为3～10小时。
上述技术方案将卤甲基物(Ⅱ)与硫代试剂(III)在有机溶剂中进行亲核取代反应转化生成成硫醚(IV)，再将硫醚(IV)与羰基化合物(V)在有机酸存在下进行缩酮交换反应制得2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸酯(Ⅰ)，该方法操作简便，反应条件温和，收率高(>90％)，产品质量佳，成本低，具有良好的工业化应用前景。
上述技术方案的合成路线如下：
Figure BDA0002713285970000061
具体实施方式
为详细说明技术方案的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合具体实施例详予说明。本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
本发明提供了一种制备2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸酯(I)的方法，
Figure BDA0002713285970000062
式中，R1为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、单取代或多取代芳基或芳烷基，R2为氢、单取代或多取代C1-C3烷基、单取代或多取代卤素，R3和R4分别独立地代表C1-C5烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、C1-C3烷氧基、C6-C10芳基或C7-C12芳烷基；
其中，所述方法包括以下步骤：
步骤(1)：将卤甲基物(Ⅱ)与硫代试剂(III)在有机溶剂中进行亲核取代反应转化生成硫醚(IV)；
步骤(2)：将步骤(1)中生成的硫醚(IV)与羰基化合物(V)在有机酸存在下进行缩酮交换反应生成所述2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸酯(Ⅰ)，总收率大于90％。
本发明的合成路线如下：
Figure BDA0002713285970000071
式中X为卤素，例如氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)，R1为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或C7-C12芳烷基，R2为氢、单取代或多取代C1-C3烷基、单取代或多取代卤素，M为氢、碱金属阳离子、铵离子或鏻离子，R3和R4分别独立地代表C1-C12烷基、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基、C3-C7环烯基、C6-C10芳基或C7-C12芳烷基。
作为一种可选的实施方式，在步骤(1)中，亲核取代反应所用的卤甲基物(Ⅱ)为2-((4R,6S)-6-卤甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅱ)：
Figure BDA0002713285970000072
式中X为卤素，例如氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)，R1为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、单取代或多取代芳基、芳烷基中的一种；
在步骤(1)中，所述硫代试剂(III)为2-巯基苯并噻唑类化合物(III)：
Figure BDA0002713285970000081
式中R2为氢、单取代或多取代C1-C3烷基、单取代或多取代卤素中的一种，M为氢、碱金属阳离子、铵离子、鏻离子中的一种；
在步骤(1)中，所述亲核取代反应所生成的硫醚(IV)为2-((4R,6S)-6-(苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(IV)：
Figure BDA0002713285970000082
式中R1为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或C7-C12芳烷基，R2为氢、单取代或多取代C1-C3烷基、单取代或多取代卤素。
作为一种可选的实施方式，在本发明的亲核取代反应中，硫代试剂(III)为2-巯基苯并噻唑类化合物时，反应在碱的存在下顺利进行。所述碱可为无机碱或有机碱。其中，无机碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物中的至少一种，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；有机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺和吡啶等中的至少一种。
作为一种可选的实施方式，在本发明的亲核取代反应中，所述硫代试剂(III)的结构式中的M为氢时，步骤(1)中的亲核取代反应所用的碱为无机碱，所述无机碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
作为一种可选的实施方式，在本发明的亲核取代反应中，当硫代试剂(III)为2-巯基苯并噻唑盐时，步骤(1)中的亲核取代反应无需碱的存在即可顺利进行。
作为一种可选的实施方式，在本发明的亲核取代反应中，所用的有机溶剂为极性非质子溶剂或离子液体，例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、六甲基磷酰三胺、乙腈、酮类溶剂、N-烷基吡啶鎓盐、1,3-二烷基咪唑鎓盐中的一种或多种的混合溶剂。
作为一种可选的实施方式，在本发明的亲核取代反应中，所用的卤甲基物(Ⅱ)的浓度为0.1～5mol/L。
作为一种可选的实施方式，在本发明的亲核取代反应中，所用的卤甲基物(Ⅱ)与硫代试剂(III)的摩尔比为1:0.5～5。
作为一种可选的实施方式，在本发明的亲核取代反应中，反应温度为20～180℃，反应时间为1～18小时。
在本发明的亲核取代反应中，下述反应条件可获得更好效果：
1)硫代试剂(III)使用2-巯基苯并噻唑，反应在无机碱的存在下可取得良好效果，所述无机碱为碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯之任一种，最好为碳酸钾或碳酸钠，价廉易得。
2)有机溶剂使用酮类溶剂更方便高效，亲核取代反应结束后可不分离出化合物(IV)，直接加有机酸一锅法制备化合物(I)。合适的酮类溶剂为对称的烷基或环烷基酮、非对称的烷基或环烷基酮、对称的单取代或多取代芳基或芳烷基酮、非对称的单取代或多取代芳基或芳烷基酮，例如，丙酮、丁酮、苯丙酮、环己酮、甲基丙基酮、2-甲基环己酮、二苯基甲酮、4-甲基二苯甲酮、4-甲基-1-苯基-2-戊酮、环丙甲基酮等。其中，丙酮的效果最好，此溶剂价廉安全，无毒，可回收再利用。
3)卤甲基物(Ⅱ)与硫代试剂(III)的摩尔比为1:1～3是最好的物料比，反应可顺利完成；并且，此步反应温度最好控制在30～90℃范围，反应时间为4～10小时效果最优。
作为一种可选的实施方式，在本发明的缩酮交换反应中，所述羰基化合物(V)为酮类化合物(V)：
Figure BDA0002713285970000101
式中，R3和R4分别独立地代表C1-C5烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、C1-C3烷氧基、C6-C10芳基或C7-C12芳烷基。
作为一种可选的实施方式，在本发明的缩酮交换反应中，所述有机酸为对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸或樟脑磺酸。
作为一种可选的实施方式，在本发明的缩酮交换反应中，所述硫醚(IV)的浓度为0.1～5mol/L。
作为一种可选的实施方式，在本发明的缩酮交换反应中，所述硫醚(IV)与所述有机酸的摩尔比为1:0.01～5。
作为一种可选的实施方式，在本发明的缩酮交换反应中，所述缩酮交换反应的反应温度为10～80℃，反应时间为1～48小时。
在本发明的缩酮交换反应中，下述反应条件可获得更好效果：
1)所用酮类化合物(V)中最好的为丙酮，反应活性好，可降低反应温度。例如，上一步亲核取代反应所用溶剂为丙酮，则亲核取代和缩酮交换两步反应可一锅法进行，操作大为简便。
2)所用有机酸是对甲苯磺酸或苯磺酸，这两种有机酸效果最佳。
3)硫醚(IV)与有机酸的摩尔比为1:0.1～1是最合适的物料比，反应可顺利完成；并且，此步反应温度最好控制在15～50℃范围，反应时间为3～10小时效果最优。进一步的，此步反应温度在室温下进行，所述室温为15～35℃；优选的，所述室温为20～30℃。
上述技术方案采用的方法，先将2-((4R,6S)-6-卤甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅱ)与2-巯基苯并噻唑类化合物(III)反应生成2-((4R,6S)-6-(苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(IV)，再将化合物(IV)与酮类化合物进行缩酮交换反应制得2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸酯(Ⅰ)，该方法操作简便，反应条件温和，收率高(>90％)，产品质量佳，成本低，具有良好的工业化应用前景。
下面结合具体的实施例进行说明。需要说明的是，下述实施例中所用的试验材料和试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
2-((4R,6S)-6-(苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(IV)的制备
将2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(30.9g，0.1mol)、2-巯基苯并噻唑钠(20.8g，0.11mol)和N,N-二甲基甲酰胺(150mL)加入反应瓶中，加热搅拌升温至70℃，保温搅拌反应6小时，稍降温，减压回收N,N-二甲基甲酰胺，残余物加入乙酸乙酯(300mL)和水(150mL)，搅拌10分钟，分出有机层；有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)、饱和食盐水(100mL)依次洗涤，然后减压浓缩至干，得化合物IV(38.8g,98％)。
本实施例中化合物IV的表征结果：m.p.82.2-84.5℃；[α]25 D＝-23.48(c＝1.0,CHCl3)；mass spectrum m/z 396.09(MH+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.36-7.32(m,1H),4.98-4.91(m,1H),4.89-4.82(m,1H),3.84-3.79(m,1H),3.66-3.61(m,1H),2.79-2.73(m,1H),2.59-2.49(m,2H),1.92-1.83(m,1H),1.45(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ168.2,164.9,152.7,148.1,135.5,126.2,124.7,121.6,121.2,82.0,75.0,40.9,36.3,31.4,28.0。
实施例2
2-((4R,6S)-6-(苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(IV)的制备
将2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(26.5g，0.1mol)、2-巯基苯并噻唑钠(20.8g，0.11mol)和N,N-二甲基甲酰胺(150mL)加入反应瓶中，加热搅拌升温至70℃，保温搅拌反应6小时，稍降温，减压回收N,N-二甲基甲酰胺，残余物加入乙酸乙酯(300mL)和水(150mL)，搅拌10分钟，分出有机层；有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)、饱和食盐水(100mL)依次洗涤，然后减压浓缩至干，得化合物IV(37.97g,96％)。
实施例3
2-((4R,6S)-6-(苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯(IV)的制备
将2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯(22.3g，0.1mol)、2-巯基苯并噻唑钠(20.8g，0.11mol)和N,N-二甲基甲酰胺(150mL)加入反应瓶中，加热搅拌升温至70℃，保温搅拌反应6小时，稍降温，减压回收N,N-二甲基甲酰胺，残余物加入乙酸乙酯(300mL)和水(150mL)，搅拌10分钟，分出有机层；有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)、饱和食盐水(100mL)依次洗涤，然后减压浓缩至干，得化合物IV(34.28g,97％)。
实施例4
2-((4R,6S)-6-(苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯(IV)的制备
将2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯(23.7g，0.1mol)、2-巯基苯并噻唑钠(20.8g，0.11mol)和N,N-二甲基甲酰胺(150mL)加入反应瓶中，加热搅拌升温至70℃，保温搅拌反应6小时，稍降温，减压回收N,N-二甲基甲酰胺，残余物加入乙酸乙酯(300mL)和水(150mL)，搅拌10分钟，分出有机层；有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)、饱和食盐水(100mL)依次洗涤，然后减压浓缩至干，得化合物IV(35.64g,97％)。
实施例5
2-((4R,6S)-6-(苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸正己酯(IV)的制备
将2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸正己酯(29.3g，0.1mol)、2-巯基苯并噻唑钠(20.8g，0.11mol)和N,N-二甲基甲酰胺(150mL)加入反应瓶中，加热搅拌升温至70℃，保温搅拌反应6小时，稍降温，减压回收N,N-二甲基甲酰胺，残余物加入乙酸乙酯(300mL)和水(150mL)，搅拌10分钟，分出有机层；有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)、饱和食盐水(100mL)依次洗涤，然后减压浓缩至干，得化合物IV(41.72g,98.5％)。
实施例6
2-((4R,6S)-6-(苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸环己酯(IV)的制备
将2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸环己酯(29.1g，0.1mol)、2-巯基苯并噻唑钠(20.8g，0.11mol)和N,N-二甲基甲酰胺(150mL)加入反应瓶中，加热搅拌升温至70℃，保温搅拌反应6小时，稍降温，减压回收N,N-二甲基甲酰胺，残余物加入乙酸乙酯(300mL)和水(150mL)，搅拌10分钟，分出有机层；有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)、饱和食盐水(100mL)依次洗涤，然后减压浓缩至干，得化合物IV(41.39g,98.2％)。
实施例7
2-((4R,6S)-6-(苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸苄酯(IV)的制备
将2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸苄酯(29.9g，0.1mol)、2-巯基苯并噻唑钠(20.8g，0.11mol)和N,N-二甲基甲酰胺(150mL)加入反应瓶中，加热搅拌升温至70℃，保温搅拌反应6小时，稍降温，减压回收N,N-二甲基甲酰胺，残余物加入乙酸乙酯(300mL)和水(150mL)，搅拌10分钟，分出有机层；有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)、饱和食盐水(100mL)依次洗涤，然后减压浓缩至干，得化合物IV(42.22g,98.3％)。
实施例8
2-((4R,6S)-6-(苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(IV)的制备
将2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(30.9g，0.1mol)、2-巯基苯并噻唑钠(20.8g，0.11mol)和二甲基亚砜(150mL)加入反应瓶中，加热搅拌升温至60℃，保温搅拌反应7小时，稍降温，减压回收N,N-二甲基甲酰胺，残余物加入乙酸乙酯(300mL)和水(150mL)，搅拌10分钟，分出有机层；有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)、饱和食盐水(100mL)依次洗涤，然后减压浓缩至干，得化合物IV(38.6g,97.6％)。
实施例9
2-((4R,6S)-6-(苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(IV)的制备
将2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(30.9g，0.1mol)、2-巯基苯并噻唑钠(20.8g，0.11mol)和N-甲基吡咯烷酮(150mL)加入反应瓶中，加热搅拌升温至80℃，保温搅拌反应5小时，稍降温，减压回收N,N-二甲基甲酰胺，残余物加入乙酸乙酯(300mL)和水(150mL)，搅拌10分钟，分出有机层；有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)、饱和食盐水(100mL)依次洗涤，然后减压浓缩至干，得化合物IV(38.2g,96.6％)。
实施例10
2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
将实施例1制备得到的化合物IV(38.8g，0.098mol)、对甲苯磺酸一水合物(1.86g，0.0098mol)和丙酮(150mL)加入反应瓶中，在室温下搅拌反应5小时，加饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(200mL)，分出有机层，有机层减压浓缩至干，得化合物I(36.12g，90％)。
本实施例中化合物I的表征结果：m.p.70.8-71.9℃；[α]25 D＝+28.88(c＝1.0,CHCl3)；mass spectrum m/z 410.14(MH+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.33-7.29(m,1H),4.33-4.24(m,2H),3.58-3.53(m,1H),3.48-3.43(m,1H),2.50-2.44(m,1H),2.38-2.32(m,1H),1.85(m,1H),1.48(s,3H),1.46(s,9H),1.42(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.1,166.8,153.1,135.3,126.0,124.3,121.5,121.0,99.3,80.7,68.2,66.1,42.6,38.5,35.4,29.9,28.1,19.8。
实施例11
2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
将实施例1制备得到的化合物IV(38.8g，0.098mol)、苯磺酸一水合物(1.73g，0.0098mol)和丙酮(150mL)加入反应瓶中，在室温下搅拌反应5小时，加饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(200mL)，分出有机层，有机层减压浓缩至干，得化合物I(36.52g，91％)。
实施例12
2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
将实施例1制备得到的化合物IV(38.8g，0.098mol)、樟脑磺酸(2.28g，0.0098mol)和丙酮(150mL)加入反应瓶中，在室温下搅拌反应6小时，加饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(200mL)，分出有机层，有机层减压浓缩至干，得化合物I(36.92g，92％)。
实施例13
2-((4R,6S)-6-(苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(IV)的制备
将2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(30.9g，0.1mol)、2-巯基苯并噻唑(18.4g，0.11mol)、碳酸钾(15.2g，0.11mol)和N,N-二甲基甲酰胺(150mL)加入反应瓶中，加热搅拌升温至70℃，保温搅拌反应6小时，稍降温，减压回收N,N-二甲基甲酰胺，残余物加入乙酸乙酯(300mL)和水(150mL)，搅拌10分钟，分出有机层；有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)、饱和食盐水(100mL)依次洗涤，然后减压浓缩至干，得化合物IV(37.97g，96％)。
实施例14
2-((4R,6S)-6-(苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(IV)的制备
本实施例与实施例13相同，唯一不同之处是将实施例13中的碳酸钾换成同摩尔数的碳酸钠。反应完成并经后处理得化合物IV(37.97g，96％)。
实施例15
2-((4R,6S)-6-(苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(IV)的制备
本实施例与实施例13相同，唯一不同之处是将实施例13中的碳酸钾换成同摩尔数的碳酸铯。反应完成并经后处理得化合物IV(37.85g，95.7％)。
实施例16
2-((4R,6S)-6-(苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(IV)的制备
本实施例与实施例13相同，唯一不同之处是将实施例13中的碳酸钾换成同摩尔数的碳酸氢钠。反应完成并经后处理得化合物IV(37.65g，95.2％)。
实施例17
2-((4R,6S)-6-(苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(IV)的制备
本实施例与实施例13相同，唯一不同之处是将实施例13中的碳酸钾换成同摩尔数的叔丁醇钠。反应完成并经后处理得化合物IV(36.78g，93％)。
实施例18
2-((4R,6S)-6-(苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(IV)的制备
本实施例与实施例13相同，唯一不同之处是将实施例13中的碳酸钾换成同摩尔数的乙醇钠。反应完成并经后处理得化合物IV(36.94g，93.4％)。
实施例19
2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
将实施例13制备得到的化合物IV(38.0g，0.096mol)、对甲苯磺酸一水合物(3.65g，0.0192mol)和丙酮(150mL)加入反应瓶中，在室温下搅拌反应5小时，加饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(200mL)，分出有机层，有机层减压浓缩至干，得化合物I(36.6g，93％)。
实施例20
2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
将实施例13制备得到的化合物IV(38.0g，0.096mol)、对甲苯磺酸一水合物(9.13g，0.048mol)和丙酮(150mL)加入反应瓶中，在室温下搅拌反应5小时，加饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(200mL)，分出有机层，有机层减压浓缩至干，得化合物I(37.35g，95％)。
实施例21
2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
将实施例13制备得到的化合物IV(38.0g，0.096mol)、对甲苯磺酸一水合物(14.6g，0.0768mol)和丙酮(150mL)加入反应瓶中，在室温下搅拌反应5小时，加饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(200mL)，分出有机层，有机层减压浓缩至干，得化合物I(37.55g，95.5％)。
实施例22
2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
将2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(30.9g，0.1mol)、2-巯基苯并噻唑钠(20.8g，0.11mol)和丙酮(150mL)加入反应瓶中，加热搅拌升温至60℃，保温搅拌反应6小时，降温至室温，加入对甲苯磺酸一水合物(3.65g，0.0192mol)，在室温下搅拌反应5小时，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(200mL)，分出有机层，有机层减压浓缩至干，得化合物I(38.9g，95％)。
实施例23
2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
将2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(30.9g，0.1mol)、2-巯基苯并噻唑钠(37.82g，0.2mol)和丙酮(150mL)加入反应瓶中，加热搅拌升温至60℃，保温搅拌反应6小时，降温至室温，加入对甲苯磺酸一水合物(3.65g，0.0192mol)，在室温下搅拌反应5小时，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(200mL)，分出有机层，有机层减压浓缩至干，得化合物I(38.9g，95.5％)。
实施例24
2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
将2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(30.9g，0.1mol)、2-巯基苯并噻唑钠(56.73g，0.3mol)和丙酮(150mL)加入反应瓶中，加热搅拌升温至60℃，保温搅拌反应6小时，降温至室温，加入对甲苯磺酸一水合物(3.65g，0.0192mol)，在室温下搅拌反应5小时，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(200mL)，分出有机层，有机层减压浓缩至干，得化合物I(39.24g，95.8％)。
实施例25
2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
将2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(30.9g，0.1mol)、2-巯基苯并噻唑钠(9.45g，0.05mol)和丙酮(150mL)加入反应瓶中，加热搅拌升温至60℃，保温搅拌反应6小时，降温至室温，加入对甲苯磺酸一水合物(3.65g，0.0192mol)，在室温下搅拌反应5小时，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(200mL)，分出有机层，有机层减压浓缩至干，得化合物I(37.11g，90.6％)。
实施例26
2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
将2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(30.9g，0.1mol)、2-巯基苯并噻唑(18.4g，0.11mol)、碳酸钾(15.2g，0.11mol)和丙酮(150mL)加入反应瓶中，加热搅拌升温至60℃，在保温下搅拌反应6小时，降温至室温，加入对甲苯磺酸一水合物(3.65g，0.0192mol)，在室温下搅拌反应5小时，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(200mL)，分出有机层，有机层减压浓缩至干，得化合物I(38.1g，93％)。
实施例27
2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
将2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(30.9g，0.1mol)、2-巯基苯并噻唑(18.4g，0.11mol)、碳酸钾(15.2g，0.11mol)和丁酮(150mL)加入反应瓶中，加热搅拌升温至60℃，在保温下搅拌反应6小时，降温至室温，加入对甲苯磺酸一水合物(3.65g，0.0192mol)，在室温下搅拌反应6小时，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(200mL)，分出有机层，有机层减压浓缩至干，得化合物I(39.61g，93.5％)。
实施例28
2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
将2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(30.9g，0.1mol)、2-巯基苯并噻唑(18.4g，0.11mol)、碳酸钾(15.2g，0.11mol)和甲基丙基酮(150mL)加入反应瓶中，加热搅拌升温至60℃，在保温下搅拌反应6小时，降温至室温，加入对甲苯磺酸一水合物(3.65g，0.0192mol)，在室温下搅拌反应7小时，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(200mL)，分出有机层，有机层减压浓缩至干，得化合物I(41.05g，93.8％)。
实施例29
2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
将2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(30.9g，0.1mol)、2-巯基苯并噻唑(18.4g，0.11mol)、碳酸钾(15.2g，0.11mol)和环己酮(150mL)加入反应瓶中，加热搅拌升温至60℃，在保温下搅拌反应6小时，降温至室温，加入对甲苯磺酸一水合物(3.65g，0.0192mol)，在室温下搅拌反应5小时，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(200mL)，分出有机层，有机层减压浓缩至干，得化合物I(41.86g，93.1％)。
实施例30
2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
将2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(30.9g，0.1mol)、2-巯基苯并噻唑(18.4g，0.11mol)、碳酸钾(15.2g，0.11mol)和2-甲基环己酮(150mL)加入反应瓶中，加热搅拌升温至60℃，在保温下搅拌反应6小时，降温至室温，加入对甲苯磺酸一水合物(3.65g，0.0192mol)，在室温下搅拌反应5小时，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(200mL)，分出有机层，有机层减压浓缩至干，得化合物I(42.89g，92.5％)。
实施例31
2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
将2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(30.9g，0.1mol)、2-巯基苯并噻唑(18.4g，0.11mol)、碳酸钾(15.2g，0.11mol)和二苯基甲酮(150mL)加入反应瓶中，加热搅拌升温至60℃，在保温下搅拌反应6小时，降温至室温，加入对甲苯磺酸一水合物(3.65g，0.0192mol)，在室温下搅拌反应4小时，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(200mL)，分出有机层，有机层减压浓缩至干，得化合物I(49.15g，92.1％)。
实施例32
2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
将2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(30.9g，0.1mol)、2-巯基苯并噻唑(18.4g，0.11mol)、碳酸钾(15.2g，0.11mol)和4-甲基二苯甲酮(150mL)加入反应瓶中，加热搅拌升温至60℃，在保温下搅拌反应6小时，降温至室温，加入对甲苯磺酸一水合物(3.65g，0.0192mol)，在室温下搅拌反应5小时，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(200mL)，分出有机层，有机层减压浓缩至干，得化合物I(50.28g，91.8％)。
实施例33
2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
将2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(30.9g，0.1mol)、2-巯基苯并噻唑(18.4g，0.11mol)、碳酸钾(15.2g，0.11mol)和苯丙酮(150mL)加入反应瓶中，加热搅拌升温至60℃，在保温下搅拌反应6小时，降温至室温，加入对甲苯磺酸一水合物(3.65g，0.0192mol)，在室温下搅拌反应5小时，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(200mL)，分出有机层，有机层减压浓缩至干，得化合物I(45.36g，93.4％)。
实施例34
2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
将2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(30.9g，0.1mol)、2-巯基苯并噻唑(18.4g，0.11mol)、碳酸钾(15.2g，0.11mol)和4-甲基-1-苯基-2-戊酮(150mL)加入反应瓶中，加热搅拌升温至60℃，在保温下搅拌反应6小时，降温至室温，加入对甲苯磺酸一水合物(3.65g，0.0192mol)，在室温下搅拌反应5小时，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(200mL)，分出有机层，有机层减压浓缩至干，得化合物I(48.6g，92.1％)。
实施例35
2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(Ⅰ)的制备
将2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(30.9g，0.1mol)、2-巯基苯并噻唑(18.4g，0.11mol)、碳酸钾(15.2g，0.11mol)和环丙甲基酮(150mL)加入反应瓶中，加热搅拌升温至60℃，在保温下搅拌反应6小时，降温至室温，加入对甲苯磺酸一水合物(3.65g，0.0192mol)，在室温下搅拌反应5小时，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(200mL)，分出有机层，有机层减压浓缩至干，得化合物I(40.21g，92.3％)。
需要说明的是，尽管在本文中已经对上述各实施例进行了描述，但并非因此限制本发明的专利保护范围，其中未尽详细描述的技术参数和原料组分在本发明列举的参数范围内变化时，仍能够得到与上述实施例相同或相近的技术效果，仍属与本发明的保护范围。因此，基于本发明的创新理念，对本文所述实施例进行的变更和修改，或利用本发明说明书公开的合成路线所作的等效结构或等效流程变换，直接或间接地将以上技术方案运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围之内。

Claims (12)

1.一种制备2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)-甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸酯(I)的方法，
Figure RE-FDA0003399025570000011
其特征在于，
式中，R1为C1-C8烷基、C3-C8环烷基或苄基，R2为氢、C1-C3烷基或卤素，R3和R4分别独立地代表C1-C5烷基或C3-C7环烷基；
所述方法的合成路线为：
Figure RE-FDA0003399025570000012
所述方法包括以下步骤：
步骤(1)：在碱的存在下或无碱存在的条件下，将卤甲基物(Ⅱ)与硫代试剂(III)在有机溶剂中进行亲核取代反应转化生成硫醚(IV)，
其中，所述卤甲基物(Ⅱ)为2-((4R,6S)-6-卤甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅱ)：
Figure RE-FDA0003399025570000021
式中，X为卤素，R1为C1-C8烷基、C3-C8环烷基或苄基；
所述硫代试剂(III)为2-巯基苯并噻唑类化合物(III)：
Figure RE-FDA0003399025570000022
式中，R2为氢、C1-C3烷基或卤素，M为氢、碱金属阳离子、铵离子、鏻离子中的一种；
所述亲核取代反应所生成的硫醚(IV)为2-((4R,6S)-6-(苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(IV)：
Figure RE-FDA0003399025570000023
式中，R1为C1-C8烷基、C3-C8环烷基或苄基，R2为氢、C1-C3烷基或卤素；
步骤(2)：将步骤(1)中生成的硫醚(IV)与羰基化合物(V)在有机酸存在下进行缩酮交换反应生成所述2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基)-2,2-双取代-1,3-二噁烷-4-基)乙酸酯(Ⅰ)，
其中，所述羰基化合物(V)为酮类化合物(V)：
Figure RE-FDA0003399025570000031
式中，R3和R4分别独立地代表C1-C5烷基或C3-C7环烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中；
步骤(1)具体包括：在碱的存在下或无碱存在的条件下，将2-((4R,6S)-6-卤甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅱ)与2-巯基苯并噻唑类化合物在有机溶剂中进行亲核取代反应转化生成硫醚(IV)；
所述碱为无机碱或有机碱，所述无机碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物中的一种或多种，所述有机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺和吡啶中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，
所述硫代试剂(III)的结构式中的M为氢时，步骤(1)中的亲核取代反应所用的碱为无机碱，所述无机碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，
所述硫代试剂(III)为2-巯基苯并噻唑盐时，步骤(1)中的亲核取代反应条件为在无碱存在的条件下进行。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的所述有机溶剂为极性非质子溶剂或离子液体。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、六甲基磷酰三胺、乙腈、酮类溶剂、N-烷基吡啶鎓盐、1,3-二烷基咪唑鎓盐中的一种或多种的混合溶剂。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为酮类溶剂，所述酮类溶剂为对称的烷基或环烷基酮、非对称的烷基或环烷基酮中的一种或多种的混合溶剂。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述卤甲基物(Ⅱ)的浓度为0.1～5mol/L；所述卤甲基物(Ⅱ)与所述硫代试剂(III)的摩尔比为1:0.5～9。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述亲核取代反应的反应温度为20～180℃，反应时间为1～18小时。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，
所述有机酸为对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸或樟脑磺酸。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述硫醚(IV)的浓度为0.1～5mol/L；所述硫醚(IV)与所述有机酸的摩尔比为1:0.01～5。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述缩酮交换反应的反应温度为10～80℃，反应时间为1～48小时。
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