TWI570114B - 製備４－羥基－２－酮基－２，５－二氫呋喃－３－羧酸酯之鈉鹽或鉀鹽之方法 - Google Patents

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Description

製備4-羥基-2-酮基-2,5-二氫呋喃-3-羧酸酯之鈉鹽或鉀鹽之方法
本發明係關於由丙二酸酯進行製備4-羥基-2-酮基-2,5-二氫呋喃-3-羧酸酯之鈉鹽或鉀鹽之方法。
羥基-2-酮基-2,5-二氫呋喃-3-羧酸酯、相關之互變異構體或其鹼金屬鹽之製備，以及其於生物上活性化合物之合成中作為組份之用途係為已知(WO 2011/018180、WO 2009/036899，化學協會期刊(J.Chem.Soc.)，Perkin Trans.1，1985，1567至1576頁，Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft(1911)，44，1759-1765)。然而，該已知方法具有如下文所說明之不利。
WO 2011/018180係說明羥基-2-酮基-2,5-二氫呋喃-3-羧酸酯之製備，且其中所說明之合成法中係由丙二酸酯進行。後者係與鹵乙醯氯化合物於鹼存在下進行反應(見反應圖示1)。於添加水後，獲得想要的4-羥基-2-酮基-2,5-二氫呋喃-3-羧酸酯。該鹼係經選擇以便能夠將丙二酸酯去質子(deprotinating)，由於其形成了丙二酸酯之烯醇化物(enolate)，然後其被鹵乙醯氯化合物所乙醯化。適當的鹼為尤其通式M(ORa)b之醇鹽，其中M為Na+、K+、Mg2+，b為1或2且Ra為甲基或乙基。甲醇鈉係指明為較佳者。於閉環作用完成時，所想要的產物與作為副產物而得到之無機鹽一起獲得(例如NaCl，若將醇鈉用作為鹼)。
由該反應混合物移除無機鹽，尤其當其為NaCl時，僅可經由極高度之技術複雜性來達到，即使有也極少，因為式(P-I)及(P-I')化合物皆為極佳水溶性者。蒸餾是不可能的，因為式(P-I)及(P-I')化合物皆於相對高溫時分解且釋放CO2。因此該無機鹽未被移除。其係被引入後續反應中且僅可於式(P-I)及/或(P-I')化合物進一步反應完成時才被移除。
WO 2009/036899係說明4-羥基-2-酮基-2,5-二氫呋喃-3-羧酸酯之鹽的合成法，其係由丙二酸酯鉀鹽進行，且其中相關4-羥基-2-酮基-2,5-二氫呋喃-3-羧酸酯之鹽係使用氯醋酸酯及例如甲醇鈉之醇鹽鹼來製備(見反應圖示2)。該反應並未導致任何無機鹽必需繼續向前，但該反應使用二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺作為溶劑，其，第一昂貴且第二不易移除且回收困難。
反應圖示2：
上述反應之步驟1為酯化作用，其中，氯化鉀係如副產物而獲得且隨即必須由該反應混合物中分離。於步驟2中，發生閉環作用而得到想要的(Q-II)化合物，且酯基轉移作用可於其中產生，其導致式(Q-II')化合物單離。該酯基轉移作用於步驟2中可藉著使用含有需要空間之Rf基團的醇鹽(例如第三丁基醇鹽)來抑制。式(Q-IV)化合物為固態，其係市售可得或可藉已知方法製備(參閱美國化學協會期刊(J.Am.Chem.Soc.)1944，66號，1286頁，EP-A-950653，WO 2008/150487)。
該反應不利於工業規模使用，因為其係由昂貴的式(Q-IV)丙二酸酯鉀鹽以固態型式呈現而進行。於工業規模製備之情況中，基本上不想要使用固體作為啟始物質，因為此等固體之技術操作困難且要經常改變溶劑，其於反應之實行中導致整體相當大的技術複雜性。
由已知方法製備4-羥基-2-酮基-2,5-二氫呋喃-3-羧酸酯之鹽或相關之烯醇互變異構體所出現之此等問題現今以簡單且不昂貴之方式進行，用這樣的方法亦可用 於工業規模製備想要的化合物。亦想要尋找至少部份連續地進行且避免其中中間體複雜單離的方法。應瞭解不昂貴的方法係指那些無需任何龐大財務支出而進行的方法，因為該啟始物質係，例如，價錢低廉及/或無毒害性者，該方法需要很少的過程步驟或甚至如「一缽反應」而進行(亦即，無需任何中間體之單離作用)，及/或得到足夠高產量及純度之想要的4-羥基-2-酮基-2,5-二氫呋喃-3-羧酸酯之鈉鹽或鉀鹽。其亦有利於提供保護資源的方法，其中，例如，能源消耗較少及/或為選擇性，其意指副產物形成僅至最少程度。
現今業已發現製備通式(I)4-羥基-2-酮基-2,5-二氫呋喃-3-羧酸酯之鈉鹽或鉀鹽之方法，其避免上述之不利且以簡單及花費不多的方式實行，尤其因為其不需要中間體之複雜單離及/或純化。亦不使用任何固體作為啟始物質，且可省掉昂貴且不合宜的溶劑。該方法可連續或批次進行。
已知羥基-2-酮基-2,5-二氫呋喃-3-羧酸酯亦可呈互變異構體，亦即以2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸酯之型式存在。關於羥基-2-酮基-2,5-二氫呋喃-3-羧酸酯之任何參考亦包含相關之互變異構體。
因此，本發明係提供下文所說明之製備式(I)4-羥基-2-酮基-2,5-二氫呋喃-3-羧酸酯之鈉鹽或鉀鹽的方法 其中，Z為鈉或鉀且R1係定義如下，且如業已說明者，其可以下列之互變異構型式呈現：
因此本申請案係關於製備式(I)4-羥基-2-酮基-2,5-二氫呋喃-3-羧酸酯之鈉鹽或鉀鹽之方法．其包含下列的步驟：
步驟(i)：
將對稱之式(II)丙二酸酯 與氫氧化鉀，以使用氫氧化鉀水溶液型式為宜，於溶劑中，宜為醇，尤其於甲醇或乙醇中進行反應，而得到相關之式(III)丙二酸酯鉀鹽 其中，於式(II)及(III)中，R2 為C1-C12-烷基，R2較佳為C1-C4-烷基，R2更佳為甲基或乙基；
步驟(ii)：
將式(III)丙二酸酯鉀鹽與式(IV)氯醋酸酯 其中，R3 為C1-C12-烷基，R3較佳為C1-C4-烷基，R3更佳為甲基或乙基，進行反應而得到式(V)化合物 其中，R2 具有相關於式(III)所列舉之定義，且R3 具有相關於式(IV)所列舉之定義，步驟(iii)閉環反應：將式(V)化合物與式ZOR1之鈉或鉀醇鹽進行反應，其中，R1 為C1-C12-烷基，R1較佳為C1-C6-烷基，R1更佳為乙基或甲基，且Z 為鈉或鉀，宜為鈉，其中，於步驟(ii)中添加氯醋酸酯後，將該反應混合物進行共沸脫水。
於步驟(i)中所製備之式(III)丙二酸酯鉀鹽可直接由式(II)丙二酸酯中分離出來，較佳藉由相分離法，於此情況中式(III)丙二酸酯鉀鹽保留於水相中且該丙二酸酯保留於有機相中。
於步驟(i)中所獲得之丙二酸酯鉀鹽，其係由該反應混合物中分離後，以如此之純度無需進一步純化步驟即可使用於步驟(ii)中。因此，該化合物並非以固態型式， 而是以溶解之型式使用。根據本發明，由步驟(i)仍存在水份之丙二酸酯鉀鹽係藉著將包含式(III)丙二酸酯鉀鹽之含水相共沸脫水而移除。該脫水並無效力，直到添加式(IV)氯醋酸酯之後。因此，該反應本質上於過程步驟(ii)中進行。
應瞭解本文中，共沸脫水係指水份係藉共沸蒸發，宜藉助於相分離器且於適當攜進劑(entraining agent)，例如甲苯或二甲苯存在下，與水形成共沸混合物而移除。
於移除後，未轉化之式(II)化合物無需進一步作業即可與氫氧化鉀用於另一個反應，其於連續操作上極為有利。
根據本發明之方法具有優點超越WO 2009/036899中所說明之方法，其可於該反應中省掉難以移除且回收之昂貴的溶劑，例如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺，且該丙二酸酯鉀鹽於任何時間皆為未經單離之固態型式。
步驟(ii)宜於少量(催化性)水作為反應介體存在下進行。應瞭解少量水係指，以該反應混合物於共沸脫水後之總重量計之下列的水量：約0.8至約5.0重量百分比(重量%)。根據本發明較佳之數量為約0.8至約4.0重量%、約0.8至約3.0重量%、約0.8至約2.0重量%，及約0.8至約1.5重量%。
由於存有少量(催化性)水，該反應於步驟(ii)中大幅加速且帶來完全轉化。
於步驟(ii)中未轉化之式(IV)氯醋酸酯無需進一步作業即可與式(III)丙二酸酯鉀鹽用於另一個反應，其於連續操作上極為有利。
於步驟(ii)中所獲得之式(V)化合物係以如此之純度獲得，其可無需中間單離即可使用於步驟(iiii)中。然而，較佳為於進一步反應之前，將式(V)化合物進行蒸發作用、相分離及共沸乾燥。
可用於步驟(i)中之適當溶劑為醇類，尤其是甲醇及乙醇。亦可使用其他已知醇類。該溶劑係以使該反應混合物之攪拌性於反應中保持良好之數量使用。步驟(i)係於醇與水，尤其甲醇與水或乙醇與水之混合物中執行為有利。通常將水藉著使用氫氧化鉀水溶液導引至該反應混合物中。如果因而所引進之水份不足時，當然可添加水至該反應混合物。所要添加之水的數量可以變化且可容易地由精於此方面技藝中之人士來決定。
於步驟(iii)中之閉環反應時，可使用任何醇鈉或醇鉀，尤其是甲醇鈉或乙醇鈉。為了技術及經濟理由，較佳使用醇鈉或醇鉀，其係溶解於相關醇中呈現且亦市售可得(例如甲醇鈉溶解於甲醇中)，因此無需使用任何其他溶劑。
於步驟(i)及步驟(ii)及步驟(iii)之閉環反應中，該反應可於標準壓力下執行。亦可於減壓或於上升壓力下(超計大氣壓)執行該反應。
於步驟(i)、(ii)及(iii)中，該反應係依所使用之基質 而定於適當溫度進行。適當之溫度可以簡單的方式藉由慣常試驗來決定。
步驟(i)可例如，於溫度自約-20℃至約20℃，宜自約-10℃至約10℃範圍中執行。特佳為該反應於溫度自約-5℃至約0℃範圍，宜於標準壓力下執行。
步驟(ii)可例如，於溫度自約20℃至約200℃，宜自約60℃至約150℃範圍中執行。特佳為該反應於溫度自約80℃至約150℃範圍，宜於標準壓力下執行。
步驟(iii)可例如，於溫度自約20℃至約120℃，宜自約20℃至約100℃範圍中執行。特佳為該反應於溫度自約20℃至約80℃範圍，宜於標準壓力下執行。
於根據本發明方法之步驟(i)、(ii)及(iii)中，式(II)化合物與氫氧化鉀，或式(III)化合物對式(IV)化合物，或式(V)化合物對鹼金屬醇鹽ZOR1之莫耳比可於廣大之範圍內變化。其等通常不受任何限制所約束。
於步驟(i)中，當式(II)化合物對氫氧化鉀之莫耳比係於自約1.1至約10範圍，尤其於自約1.5至約6範圍時為有利。根據本發明較佳為，該莫耳比係於自約1.8至3範圍。
於步驟(ii)中，當式(IV)化合物對式(III)化合物之莫耳比係於自約10至約1範圍，尤其於自約8至約1範圍時為有利。根據本發明較佳為，該莫耳比係於自約6至1範圍。
於步驟(iii)中，當式(V)化合物對鹼金屬醇鹽之莫耳 比係於自約0.9至約10範圍，尤其於自約1至約5範圍時為有利。根據本發明較佳為，該莫耳比係於自約1至2範圍。
烷基之參考係涵括分支或不分支烷基。C1-C12-烷基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基及正十二烷基。於此等烷基之中，以C1-C6-烷基為特別佳。尤其佳者為C1-C4-烷基，特別是甲基及乙基。
本發明係藉下列之實例來詳細說明，雖然以此等方式該實例不應解釋為用來限制本發明。
製備實例： 實例1： 4-(甲氧基羰基)-5-酮基-2,5-二氫呋喃-3-醇鈉及4-(乙氧基羰基)-5-酮基-2,5-二氫呋喃-3-醇鈉之製備
步驟(i)：首先加入481克(3.00莫耳)丙二酸二乙酯及300克乙醇且冷卻至-5℃。於該混合物中，於-5℃至0℃將337克(1.50莫耳)25%KOH水溶液於2小時內計量加入。將該混合物於0℃攪拌達30分鐘，然後將乙醇於30℃蒸餾出來。將二個相於5℃予以分離，且可將其中存有 未轉化之二乙基丙二酸酯的上層有機相直接用於進一步水解。
步驟(ii)：將含水相於30-50℃於減壓下與458克(3.75莫耳)氯醋酸乙酯共沸脫水。於添加另外458克(3.75莫耳)氯醋酸乙酯及9.4克水(0.8重量百分比，以該反應混合物之質量計)作為反應介體後，然後將該混合物加熱至105℃且於該溫度攪拌另外2.5小時。隨即，首先將氯醋酸乙酯於60-80℃蒸餾出來，且於添加375克水後，將剩餘數量之氯醋酸乙酯共沸移除。於冷卻至20℃後，將含水相移除。
步驟(iii)：將該有機相與50克二甲苯於50-70℃於減壓下共沸乾燥，然後於40-50℃與270克(1.50莫耳)含30%甲醇鈉溶液於甲醇中於一小時內摻合。然後將該混合物加熱至65℃達2小時，然後冷卻至20℃，於該溫度攪拌達1小時且過濾。將該殘質用60克甲醇清洗作為置換清洗且於減壓下乾燥。此獲得209克4-(甲氧基羰基)-5-酮基-2,5-二氫呋喃-3-醇鈉及4-(乙氧基羰基)-5-酮基-2,5-二氫呋喃-3-醇鈉呈7：3之混合物。以所使用之氫氧化鉀計，此相當於76%之單離產率。
1H NMR(D2O,298K)δ：3.73 s(3H)，4.42 s(2H)[主要組份]；1.30 t(3H)，4.23 q(2H)，4.42 s(2H)[次要組份]。

Claims (7)

  1. 一種製備式(I)4-羥基-2-酮基-2,5-二氫呋喃-3-羧酸酯之鈉鹽或鉀鹽之方法， 其中，Z 為鈉或鉀，且R1 為C1-C12-烷基之方法，其包含下列的步驟：步驟(i)：將對稱之式(II)丙二酸酯 與氫氧化鉀水溶液，於溶劑中進行反應而得到相關之式(III)丙二酸酯鉀鹽 其中，於式(II)及(III)中，R2 為C1-C12-烷基；步驟(ii)：將式(III)丙二酸酯鉀鹽與式(IV)氯醋酸酯進行反應 其中，R3 為C1-C12-烷基，而得到式(V)化合物 其中，R2 具有相關於式(III)所列舉之定義，且R3 具有相關於式(IV)所列舉之定義，步驟(iii)：將式(V)化合物與式ZOR1之鈉醇鹽或鉀醇鹽進行反應，其中，R1 為C1-C12-烷基，且Z 為鈉或鉀，其中於步驟(ii)中添加氯醋酸酯後，將該反應混合物進行共沸脫水。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，氫氧化鉀水溶液係使用於步驟(i)中，且其中於步驟(i)中之溶劑為醇。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，於步驟(i)中轉化作用完成時，將該式(III)丙二酸酯鉀鹽於使用於步驟(ii)之前，藉相分離由未轉化之式(II)丙二酸酯中分離出來。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，於步驟(ii)中，將0.8至5.0重量%的水於執行共沸脫水後再 加至該反應混合物。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中本質上執行步驟(ii)。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之方法，其中，於步驟(iii)中係使用甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀或乙醇鉀。
  7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中，該甲醇鈉或甲醇鉀係以溶解於甲醇中而存在，且該乙醇鈉或乙醇鉀係以溶解於乙醇中而存在。
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