DK158512B

DK158512B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-(2-carboxyethyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat eller syreadditionssalte deraf

Info

Publication number: DK158512B
Application number: DK193678A
Authority: DK
Inventors: Masahiro Kamada; Masataka Mimura
Original assignee: Daiichi Seiyaku Co
Priority date: 1978-05-03
Filing date: 1978-05-03
Publication date: 1990-05-28
Also published as: DK193678A; DK158512C

Description

1 DK 158512 B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 4'-(2-carboxyethyl)phenyl-trans-4-amino-methylcyclohexancarboxylat (i det følgende omtalt som "CEP-ester") med formlen (I) h2nch2 -0- ----coo •O CH2CH2COOH (I) eller terapeutisk anvendelige syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte. De fremstillede forbindelser er anvendelige som anti-plasmiske midler eller anti-peptiske ulcusmidler.

2

DK 158512 B

Der kendes følgende tre konventionelle fremgangsmåder til fremstilling af CEP-ester: (i) Katalytisk reduktion af 4(2-benzyloxycarbonylethyl)phenyl-trans-4-N-benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexancarboxylat-hydro-chlorid eller 4'-(2-benzyloxycarbonylethyl)phenyl-trans-4-amino-methylcyclohexancarboxylat-hydrochlorid, der vindes ved at kondensere henholdsvis trans-4-N-benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexan-carbonylchlorid eller trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylchlorid med benzyl-4-hydroxyphenylpropionat og derefter fjerne beskyttelsesgruppen, dvs. en benzylgruppe, til dannelse af CEP-ester, som beskrevet i de offentliggjorte japanske patentansøgninger nr. 19950/71 og nr. 48978/77.

(ii) Kondensation af trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylchlorid med tert.-butyl-4-hydroxyphenylpropionat-hydrochlorid til dannelse af et mellemprodukt, 4*-(2-tert.-butoxycarbonylethyl)phenyl-trans- 4-aminomethylcyclohexancarboxylat-hydrochlorid, og derefter behandling af mellemproduktet med hydrogenhalogenid-eddikesyre med det formål at fjerne den carbonyl-beskyttende gruppe, dvs. en tert.-butyl-gruppe, til dannelse af CEP-ester, som beskrevet i den offentliggjorte, japanske patentansøgning nr. 78143/73. Årsagen til at disse specifikke beskyttelsesgrupper er væsentlige ved disse sædvanlige fremgangsmåder er, at phenylester-bindingen i CEP-ester-molekylet har en tendens til at blive hydrolyseret lettere end en almindelig esterbinding. Endvidere skal ved de ovenfor under (i) og (ii) beskrevne kondensationsreaktioner til syntesen af de anvendte mellemprodukter carboxyl-delen af ét af udgangsmaterialerne, dvs. p-hydroxyphenylpropionsyre være beskyttet med en egnet beskyttelsesgruppe .

Efter kondensationsreaktionen skal følgelig beskyttelsesgruppen på den endestillede carboxyl-del af disse resulterende mellemprodukter fjernes selektivt for at vinde den ønskede CEP-ester. Til dette formål skal den endestillede carboxyl-del følgelig være beskyttet med en temmelig specifik beskyttelsesgruppe, der let kan fjernes ved katalytisk reduktion eller under betingelser forskellige fra de, der anvendes ved en almindelig hydrolyse.

Dette kan let ses af det ringe udbytte, der fremkommer ved den tredie sædvanlige fremgangsmåde, der er beskrevet nedenfor, ved hvilken en sådan specifik beskyttelsesgruppe ikke anvendtes som beskyttelsesgruppe for den endestillede carboxyl-del, men hvor der derimod anvendtes en sædvanlig alkylester.

DK 158512B

3 (iii) Et mellemprodukt, 4'-(2-alkoxycarbonylethyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat eller et syreadditionssalt deraf, der var vundet ved at omsætte et alkyl-4-hydroxyphenylpropionat med trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylchlorid, blev hydrolyseret i nærværelse af en sur katalysator til dannelse af en CEP-ester, som omtalt i den offentliggjorte japanske patentansøgning nr. 17447/77.

Den ovennævnte fremgangsmåde (iii) er den simpleste kendte fremgangsmåde, der kan anvendes til fremstilling af CEP-ester under anvendelse af sædvanlige fremgangsmåder. Da imidlertid udbyttet ved denne fremgangsmåde (iii) er mindre end 35%, er fremgangsmåden ikke industrielt fordelagtig. Mellemproduktet har, som ovenfor anført, to typer af esterbindinger, dvs. en phenylester-binding og en alkyl-ester-binding, i molekylet. Ved en hydrolysereaktion er alkylester-bindingen i molekylet blot i ringe grad mindre stabil end phenyl-ester-bindingen. Da der kun er en lille forskel, kan alkylester-bindingen ikke blive hydrolyseret alene og selektivt, uden at der også sker hydrolyse af phenylester-bindingen.

Som et resultat af omfattende undersøgelser vedrørende fremgangsmåder til fremstilling af CEP-ester har det nu vist sig, at slutprodukt-CEP-esteren med ovenstående formel (I) eller terapeutisk anvendelige syreadditionssalte deraf let kan vindes ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, der er ejendommelig ved at en forbindelse med den almene formel (IV): h2nch2 -G> C00—^^^-CH2CH2C00CH^^ (IV) i hvor R er en alkylgruppe med 1-6 C-atomer, en halogensubstitueret alkylgruppe med 1-6 C-atomer i alkyldelen, en phenylgruppe, en 2 alkoxygruppe med 1-6 C-atomer eller en aminogruppe, og R er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 C-atomer, en phenylgruppe, en acetylgruppe, en alkoxycarbonylgruppe med 1-6 C-atomer i alkoxy-delen eller en cyanogruppe, eller et syreadditionssalt deraf hydrolyseres i svagt sur eller svagt alkalisk opløsning.

De som udgangsforbindelser anvendte forbindelser med formlen (IV) er hidtil ukendte og kan fremstilles ud fra et trans-4-amino-methylcyclohexancarbonylhalogenid eller et syreadditionssalt deraf som illustreret i nedenstående reaktionsskema A, hvor X er et halogenatom, og R^ og R2 er som ovenfor defineret.

4

DK 158512B

Reaktionsskema A: h2nch ~COX + HO O- CH2CH2COOCH^'COR ->

(II) (III) R

/ \ .COR1 [H.O] H2NCH2—^JJ^--COO-^^-CH2CH2C(DOCH^ -- >

c7E) R

H2NCH2 —coo CH2CH2COOH

(I)

Det første trin i ovenstående reaktionsskema A omfatter reaktionen til fremstilling af en hidtil ukendt udgangsforbindelse med formlen (IV), der kan vindes ved at kondensere et trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylhalogenid eller et syreadditionssalt deraf med formlen (II) med en forbindelse med formlen (III) under opvarmning i et egnet opløsningsmiddel. Der kan anvendes et hvilket som helst opløsningsmiddel ved den ovennævnte reaktion, forudsat at det ikke hindrer reaktionen. Der kan for eksempel anvendes dichlor-ethan, triehlorethan., chloroform, benzen, toluen eller dioxan. Reaktionen vil forløbe ved en temperatur inden for området fra ca.

30°C til ca. 110°C, fortrinsvis fra 50° til 80°C. Efter reaktionens fuldendelse kan den ønskede udgangsforbindelse med formlen (IV) let skilles fra reaktionsblandingen på sædvanlig måde, som beskrevet detaljeret i nedenstående eksempler.

Det på ovennævnte måde vundne udgangsprodukt med formlen (IV) indebærer en bemærkelsesværdig fordel ved det påfølgende hydrolysetrin. Udgangsproduktet med formlen (IV) har nemlig to ester-bindinger i molekylet, der udviser betydelige forskelle i styrke over for hydrolysebetingelserne. Når derfor udgangsproduktet med formlen (IV) underkastes hydrolyse under milde hydrolysebetingelser, såsom i en svagt sur eller svagt alkalisk opløsning ved normal temperatur, kan acetonylester-delen let fraspaltes, mens phenylester-delen forbliver uhydrolyseret. Acetonylgruppen kan repræsenteres ved gruppen med formlen (V) 5

DK 158512B

COR1 -CH\r2 (V> 1 2 hvor R og R er som ovenfor defineret. Af nævnte grund er udgangsproduktet med formlen (IV) en meget nyttig og vigtig forbindelse ved den industrielle fremstilling af CEP-ester.

Udgangsmaterialet med formlen (II), dvs. et trans-4-amino-methylcyclohexancarbonylhalogenid eller et syreadditionssalt deraf, er en kendt forbindelse omtalt i den offentliggjorte japanske patentansøgning nr. 48978/77.

Udgangsmaterialet med formlen (III), der anvendes i det ovennævnte første trin, kan let fremstilles i godt udbytte ved at omsætte 4-hydroxyphenylpropionsyre med en forbindelse med formlen (VI) xcHr'"'C0R (vi) \r2 1 2 hvor X, R og R er som ovenfor defineret. En detaljeret beskrivelse af fremstillingen af hydroxyphenylpropionesteren med formlen (III) findes nedenfor i referenceeksemplet.

Det andet trin ved fremgangsmåden i reaktionsskema A omfatter hydrolyse af forbindelsen med fomlen (IV) vundet i det første trin. Hydrolysereaktionen forløber ved simpelthen at suspendere forbindelsen med formlen (IV) i vand i nærværelse eller fraværelse af en base. Hydrolysen kan sædvanligvis gennemføres ved en pH-værdi på fra ca. 5 til ca. 12.

Som eksempler på egnede og foretrukne baser, der kan anvendes ved hydrolysen, kan nævnes hydroxider af alkalimetaller eller jord-alkalimetaller eller alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte af svage syrer, såsom natriumcarbonat, natriumbicarbonat, natriumacetat, natriumhydroxid, kaliumcarbonat, kaliumbicarbonat, kaliumhydroxid eller bariumhydroxid, eller organiske baser, såsom pyridin, triethyl- amin, trimethylamin, diethylamin, dimethylamin, monoethylamin eller monomethylamin, eller de svagt sure baser deraf. Den mængde af basen, der skal anvendes, er ikke af kritisk betydning. For eksempel er i tilfælde af hydrolyse af syreadditionssalte af forbindelsen med fomlen (IV) en ækvimolær mængde eller et lille molært overskud af basen i forhold til forbindelsen med formlen (IV) tilstrække 6

DK 158512 B

lig til, at hydrolysereaktionen forløber. Som ovenfor beskrevet er et egnet opløsningsmiddel vand, og et vandigt organisk opløsningsmiddel, såsom alkoholer, acetone eller dioxan, kan også anvendes.

Hydrolysereaktions-temperaturen vil afhænge af arten af beskyttelsesgruppe, der er anvendt til forbindelsen · med formlen (IV), eller af arten og mængden af den base, der skal anvendes, eller af pH af reaktionssysternet. Hydrolysereaktionen forløber imidlertid sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca. 100°C, fortrinsvis inden for et område fra 20° C til 70°C.

Efter den ovenfor beskrevne hydrolysereaktion kan det ønskede produkt (CEP-ester) fraskilles i form af krystaller deraf under anvendelse af sædvanlig teknik, f.eks. som beskrevet i de nedenstående eksempler.

Forbindelserne med formlerne (II) og (III) kan let fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet i referenceeksemplet nedenfor.

I referenceeksemplet '· og i de andre eksempler er alle dele, procenter, forhold og lignende efter vægt, med mindre andet er angivet.

Referenceeksempe'l

Efter at 49,9 g 4-hydroxyphenylpropionsyre var opløst i 160 ml dimethylformamid blev 21,8 g kaliumcarbonat sat til opløsningen ved stuetemperatur (ca. 25°C). Derefter blev 29,1 g monochloracetone tilsat dråbevis til den ovennævnte opløsning ved 60°C og omsat med 4-hydroxyphenylpropionsyren ved 80-90°C i 1 time. Efter omsætningen blev dimethylformamidet afdestilleret fra reaktionsopløsningen, hvorved vandtes en inddampningsrest. Denne blev opløst i dichlorethan, og derefter blev opløsningen vasket med vand. Dichlorethan-laget blev fjernet, og opløsningsmidlet blev afdestilleret, hvorved vandtes 64,7 g (udbytte 97%) acetonyl-4-hydroxyphenylpropionat. Efter omkrystallisation af diisopropylether vandtes farveløse krystaller med smp. 64,5°C.

Elementæranalyse:

Beregnet (%) for C^2H14°4: C: 64,85, H; 6,35.

Fundet (%): C: 64,99, H; 6,39.

7

DK 158512B

Andre udgangsmaterialeforbindelser med formlen (III) kan fremstilles på samme måde som beskrevet i referenceeksemplet ovenfor. Smeltepunkter og elementæranalyseværdier for repræsentative eksempler på udgangsmaterialeforbindelser med formlen (III) er anført i nedenstående tabel I.

Tabel I

/-\ ^cor1 HQ\0/—CH2CH2COOCH\^

Elementæranalyse (beregnet, fundet) R1 R2 Smp. (°C) C Η N Cl (eller produktform) -CH3 -CH3 (olie) 65'si 6>74 -CH3 -COCH3 (olie) 63^41 6*03 -CH3 -COOC2H5 (Olie) 6l|l5 6*25 -γη Π -η 86 5 56'15 5'10 - 13'81 CH2C1 H 8656,43 5,08 13,80 -NH ~H 149 5 59,19 5,87 6,27

NH2 H 149,5 59,39 5'9Q 6'3Q

-c6hs -h 78'5 VM

-0CH3 -H (olie) - -OC2H5 -COOC2H5 (Olie) ”,25 6,22 _

DK 158512 B

8

Eksempel 1 (a) 63,3 g Acetonyl-4-hydroxyphenylpropionat, fremstillet som beskrevet ovenfor, blev omsat med 60,4 g trans-4-aminomethylcyclohexan-carboxylsyrechlorid-hydrochlorid i 260 ml 1,2-dichlorethan ved 60-70°C i 2,5 timer under omrøring. Efter endt omsætning blev et krystallinsk bundfald fjernet ved filtrering og tørret, hvorved vandtes 105,5 g (udbytte 93,1%) 4'-(2-acetonyloxycarbonylethy1) phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-hydrochlorid. Dette produkt blev omkrystalliseret af 5% vandig isopropylalkohol, hvorved vandtes farveløse krystaller med smp. 199°C (dek.).

Elementæranalyse:

Beregnet (%) for C2oH28N05C1: C: 60,37, H: 7,09, N: 3,52, Cl: 8,91.

Fundet (%): C: 60,45, H: 7,02, N: 3,61, Cl: 9,04.

(b) 4,97 g 4'-(2-Acetonyloxycarbonylethyl)phenyl-trans-4-amino-methylcyclohexancarboxylat-hydrochlorid, vundet som beskrevet ovenfor, og en vandig opløsning (60 ml) indeholdende 2,10 g natriumbi-carbonat blev blandet og omsat ved 40°C i 40 timer under omrøring. Efter endt reaktion blev de udfældede krystaller frafiltreret og tørret, hvorved vandtes 3,56 g (udbytte 93,4%) 4'-(2-carboxyethyl)-phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat (CEP-ester). Dette produkt blev identificeret ved sit NMR-spektrum og infrarøde (IR)-spektrum. Produktet blev derefter behandlet i en fortyndet vandig saltsyreopløsning, hvorved vandtes 3,84 g (udbytte 89,9%) af det tilsvarende saltsyre-additionssalt med smp. 235°C (dek.).

Eksempel 2 41-(2-Acetonyloxycarbonylethyl)phenyl-trans-4-aminomethyl-cyclohexancarboxylat-hydrochloridet vundet som beskrevet i eksempel 1(a) blev opløst i vand, og den resulterende vandige opløsning blev gjort neutral med en fortyndet vandig opløsning af natriumbicarbonat ved stuetemperatur, hvorved vandtes krystaller. Krystallerne blev fjernet ved filtrering og omkrystalliseret af vandig methanol, hvorved vandtes frit 4'-(2-acetonyloxycarbonylethyl)phenyl-trans-4-ami-nomethylcyclohexancarboxylat med smp. 114°C (dek.).

9

DK 158512B

Elementæranalyse:

Beregnet (%) for C2oH27N05: C: 66,46, H: 7,53, N: 3,88.

Fundet (%): C: 66,34, H: 7,34, N: 3,98.

4,52 g 41-(2-Acetonyloxycarbonylethyl)phenyl-trans-4-amino-methylcyclohexancarboxylat, vundet som beskrevet ovenfor, blev suspenderet i 60 ml vand og derefter hydrolyseret ved 40°C i 40 timer under omrøring. Efter endt reaktion blev opløsningen behandlet på samme måde, som beskrevet i eksempel 1(b), hvorved vandtes 3,25 g (udbytte 85,1%) CEP-ester. Det vundne produkt blev identificeret ved sine NMR- og IR-spektre.

Eksempel 3 (a) 8,50 g a-Methylacetonyl-4-hydroxyphenylpropionat blev omsat med 6,37 g trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylchlorid-hydrochlorid i 50 ml 1,2-dichlorethan ved 65-70°C i 3,5 timer under omrøring. Efter endt reaktion blev opløsningsmidlet fjernet fra reaktionsopløsningen ved destillation, og den herved vundne inddampningsrest blev omkrystalliseret af isopropylalkohol, hvorved vandtes 9,74 g (udbytte 78,4%) 41 —[2—(α-methyl-acetonyloxycarbonyl)ethyljphenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-hydrochlorid med smp. 187°C (dek.).

Elementæranalyse:

Beregnet (%) for C2iH3oN05C^: C: 61,23, H: 7,43, N: 3,40, Cl: 8,61.

Fundet (%): C: 61,20, H: 7,29, N: 3,46, Cl: 8,64.

(b) 5,15 g 4'-[2-(α-Methyl-acetonyloxycarbonyl)ethyllphenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-hydrochlorid, vundet som beskrevet under (a) ovenfor, blev sat til 100 ml af en vandig 5% nat-riumbicarbonatopløsning, og blandingen blev behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 1(b), hvorved vandtes 3,17 g (udbytte 83,0%) CEP-ester. Dette produkt blev identificeret ved sine NMR- og IR-spektre.

Eksempel 4 (a) 15,86 g a-Acetylacetonyl-4-hydroxyphenylpropionat blev omsat med 10,60 g trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylchlorid-hydrochlo-rid i 50 ml 1,2-dichlor ethan ved 65-70°C i 3 timer under omrøring. Efter endt reaktion blev opløsningsmidlet afdestilleret, og den her- 10

DK 15 8512 B

ved vundne inddampningsrest blev opløst i diethylether. Det resulterende krystallinske bundfald blev fjernet ved filtrering og tørret, hvorved vandtes 21,0 g (udbytte 95,5%) 4*-[2-(a-acetylacetonyloxy-carbonyl)ethyl]phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-hydro-chlorid. Dette produkt blev omkrystalliseret af isopropylalkohol, hvorved vandtes bleggule krystaller med smp. 144°C (dek.).

Elementæranalyse:

Beregnet (%) for C22H30N06C^: C: 60,06, H: 6,87, N: 3,18, Cl: 8,06.

Fundet (%): C: 59,95, H: 6,80, N: 3,46, Cl: 8,09.

(b) 5,50 g 4-[2-(α-Acetyl-acetonyloxycarbonyl)ethyl]phenyl-trans- 4-aminomethylcyclohexancarboxylat-hydrochlorid, vundet som beskrevet under (a) ovenfor, blev sat til 100 ml af en vandig 5% natrium-bicarbonatopløsning og hydrolyseret ved 40°C i 29 timer under omrøring. Reaktionsopløsningen blev behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 1(b), hvorved vandtes 2,79 g (udbytte 73,0%) CEP-es-ter. Dette produkt blev identificeret ved sine NMR- og IR-spektre.

Eksempel 5 (a) 17,70 g a-Ethoxycarbonylacetonyl-4-hydroxyphenylpropionat blev omsat med 10,60 g trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylchlorid-hydrochlorid i 50 ml ethylendichlorid ved 65-70°C i 3 timer under omrøring. Efter endt reaktion blev opløsningsmidlet afdestilleret, og den herved vundne inddampningsrest blev opløst i diethylether.

Det resulterende krystallinske bundfald blev fjernet ved filtrering og omkrystalliseret af isopropylalkohol/n-hexan, hvorved vandtes 17,05 g (udbytte 72,6%) 4·—[2—(a-ethoxycarbonyl-acetonyloxycarbonyl)-ethyl]phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-hydrochlorid med smp. 140°C (dek.).

Elementæranalyse:

Beregnet (%) for 023^2^7^1 C: 58,78, H: 6,86, N: 2,98, Cl: 7,54.

Fundet (%): C: 58,62, H: 6,88, N: 2,88, Cl: 7,44.

(b) 5,87 g 4'-[2-(a-Ethoxycarbonyl-acetonyloxycarbonyl)ethyl]-phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-hydrochlorid, vundet som beskrevet under (a) ovenfor, blev opløst i 100 ml af en vandig 5% natriumbicarbonatopløsning, og den resulterende opløsning blev behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 3(b), hvorved vandtes 2,74 g (udbytte 71,9%) CEP-ester. Dette produkt blev identifi- 1 1

DK 158512 B

ceret ved sine NMR- og IR-spektre.

Eksempel 6 (a) 1,80 g γ-Chlor— acetonyl-4-hydroxyphenylpropionat blev omsat med 1,48 g trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylchlorid-hydrochlorid i 10 ml ethylendichlorid ved 65-70°C i 3 timer under omrøring. Efter endt reaktion blev det krystallinske reaktionsprodukt frafiltreret og tørret, hvorved vandtes 2,62 g (udbytte 86,8%) 4[2-(γ-chlor-acetonyloxycarbonyl)ethyl]phenyl-trans-4-aminomethyIcyclohexancar-boxylat-hydrochlorid. Efter omkrystallisation af vandig isopropyl-alkohol vandtes produktet som farveløse krystaller med smp. 200°C (dek.).

Elementæranalyse:

Beregnet (%) for C2oH27N05C12: C: 55,56, H: 6,29, Ns 3,24, Cl: 16,40.

Fundet (%): C: 55,63, H: 6,20, N: 3,44, Cl: 16,17.

(b) 5,40 g 4* — [2—(γ-Chloracetonyloxycarbonyl)ethyl]phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-hydrochlorid, vundet som beskrevet under (a) ovenfor, blev opløst i 100 ml af en vandig 5% natriumbi-carbonatopløsning. Derefter blev opløsningen behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 3(b), hvorved vandtes 1,98 g (udbytte 52,0%) CEP-ester. Dette produkt blev identificeret ved sine NMR- og IR-spektre .

Eksempel 7 (a) 12,0 g Phenacyl-4-hydroxyphenylpropionat blev omsat med 8,49 g trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylchlorid-hydrochlorid i 50 ml ethylendichlorid. Reaktionsopløsningen blev behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 1(a), hvorved vandtes 16,09 g (udbytte 87,4%) 41-(2-phenacyloxycarbonylethyl)phenyl-trans-4-aminomethyl-cyclohexancarboxylat-hydrochlorid. Efter omkrystallisation af vand vandtes produktet som farveløse krystaller med et smp. 205°C (dek.). Elementæranalyse:

Beregnet (%) for ^cjHgQNOtjCl: C: 65,28, H: 6,57, N: 3,05, Cl: 7,71.

Fundet (%): C: 65,22, H: 6,49, N: 3,00, Cl: 7,43.

(b) 5,75 g 41-(2-Phenacyloxycarbonylethyl)phenyl-trans-4-amino-methylcyclohexancarboxylat-hydrochlorid, vundet som beskrevet under (a) ovenfor, og 5,3 g natriumbicarbonat blev opløst i 100 ml af en

DK 158512 B

12 50% vandig acetoneopløsning og blev omsat ved 50°C i 45 timer under omrøring. Efter endt reaktion blev reaktionsopløsningen behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 1(b), hvorved vandtes 1,83 g (udbytte 47,9%) CEP-ester. Dette produkt blev identificeret ved sine NMR- og IR-spektre.

Eksempel 8 (a) 2,23 g Carbamylmethyl-4-hydroxyphenylpropionat blev omsat med 2,11 g trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylchlorid-hydrochlorid i 30 ml dioxan ved 75-80°C i 1,5 timer under omrøring. Efter endt reaktion blev det resulterende krystallinske bundfald fjernet ved filtrering og tørret, hvorved vandtes 2,80 g (udbytte 70,5%) 4'-(2-carba-mylmethoxycarbonylethyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxy-lat-hydrochlorid. Dette produkt blev omkrystalliseret af methanol, hvorved vandtes farveløse krystaller med smp. 242°C (dek.).

Elementæranalyse:

Beregnet (%) for C^g^y^Oj-Cl: C: 57,21, H: 6,82, N: 7,02, Cl: 8,89.

Fundet (%): C: 57,02, H: 6,74, N: 7,01, Cl: 9,16.

(b) 4,99 g 4'- (2-Carbamylmethyloxycarbonylethyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-hydrochlorid, vundet som beskrevet under (a) ovenfor, blev opløst i 50 ml af en vandig 5% natriumbicar-bonatopløsning og hydrolyseret ved 50°C i 10 timer under omrøring. Reaktionsopløsningen blev derefter behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 1(b), hvorved vandtes 1,32 g (udbytte 34,6%) CEP-ester. Dette produkt blev identificeret gennem sine NMR- og IR-spektre .

Eksempel 9 4,76 g Methoxycarbonylmethyl-4-hydroxyphenylpropionat blev omsat med 4,23 g trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylchlorid-hydro-chlorid i 30 ml 1,2-dichlorethan under de samme reaktionsbetingelser som beskrevet i eksempel 4(a), hvorved vandtes 7,30 g (udbytte 88,5%) 4'-(2-methoxycarbonylmethyloxycarbonylethyl)phenyl-trans-4-amino-methylcyclohexancarboxylat-hydrochlorid. Dette produkt blev omkrystalliseret af ethanol, hvorved vandtes farveløse krystaller med smp.

198°C (dek.).

DK 158512B

13

Elementæranalyse:

Beregnet (%) for C20H2gNOgCl: C: 58,04, H: 6,82, N: 3,38, Cl: 8,57.

Fundet (%) C: 58,12, H: 6,87, N: 3,33, Cl: 8,35.

Eksempel 10 10,8 g Diethoxycarbonylmethyl-4-hydroxyphenylpropionat blev omsat med 6,36 g trans-4-aminomethylcyclohexancarbonylchlorid-hydro-chlorid i 30 ml 1,2-dichlorethan under de samme betingelser som beskrevet i eksempel 4(a), hvorved vandtes 12,7 g (udbytte 84,7%) 4-(2-diethoxycarbonylmethyloxycarbonylethyl)phenyl-trans-4-aminomethyl-cyclohexancarboxylat-hydrochlorid. Ved krystallisation af isopropyl-alkohol vandtes produktet som farveløse krystaller med smp. 131°C (dek.).

Elementæranalyse:

Beregnet (%) for C^H^NOgCl: C: 57,65, H: 6,85, N: 2,80, Cl: 7,09.

Fundet (%): C: 57,35, H: 6,61, N: 2,77, Cl: 6,98.

Eksempel 11 4.97 g 4'-(2-Acetonyloxycarbonylethyl)phenyl-trans-4-amino-methylcyclohexancarboxylat-hydrochlorid, vundet som beskrevet i eksempel 1(a), blev opløst i 100 ml vand, og 6,0 ml af en vandig 10% natriumhydroxidopløsning blev tilsat. Blandingen blev derefter omrørt ved 40°C i 3 timer til tilvejebringelse af hydrolyse. Reaktions-opløsningen blev behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 1(b), hvorved vandtes 2,32 g (udbytte 60,9%) CEP-ester. Dette produkt blev identificeret ved sine NMR- og IR-spektre.

Eksempel 12 4.97 g 41-(2-Acetonyloxycarbonylethyl)phenyl-trans-4-amino-methylcyclohexancarboxylat-hydrochlorid, vundet som beskrevet i eksempel 1(a), blev opløst i 50 ml vand, og 35 ml af en vandig 2% nat-riumcarbonatopløsning blev tilsat. Blandingen blev derefter omrørt ved stuetemperatur i 43 timer til tilvejebringelse af hydrolyse, og reaktionsopløsningen blev derefter behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 1(b), hvorved vandtes 3,14 g (udbytte 82,4%) CEP-ester. Dette produkt blev identificeret ved sine NMR- og IR-spektre.

Claims

DK 158512B Eksempel 13 4,97 g 4'
- (2-Acetoiiyloxycarbonylethyl) phenyl-trans-4-amino-methyleyclohexancarboxylat-hydrochlorid, vundet som beskrevet i eksempel 1(a), blev opløst i 50 ml vand, og 1,34 g triethylamin blev tilsat. Blandingen blev derefter omrørt ved 40°C i 17 timer til tilvejebringelse af hydrolyse. Efter endt hydrolyse blev reaktionsopløsningen behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 1(b), hvorved vandtes 2,89 g (udbytte 75,9%) CEP-ester. Dette produkt blev identificeret ved sine NMR- og iR-spektre. Fremgangsmåde til fremstilling af 4'-(2-carboxyethyl)phe-nyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat med formlen (I) h2nch2 -Θ- ----coo CH2CH2COOH (I) eller terapeutisk anvendelige syreadditionssalte deraf, kendetegn et ved, at en forbindelse med den almene formel (IV): / \ ^cor1 (xv) H2NCH2—^ H J----coo^J^ch2ch2cooch i hvor R er en alkylgruppe med 1-6 C-atomer, en halogensubstitueret alkylgruppe med 1-6 C-atomer i alkyldelen, en phenylgruppe, en 2 alkoxygruppe med 1-6 C-atomer eller en aminogruppe, og R er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 C-atomer, en phenylgruppe, en acetylgruppe, en alkoxycarbonylgruppe med 1-6 C-atomer i alkoxydelen eller en cyanogruppe, eller et syreadditionssalt deraf hydrolyseres i svagt sur eller svagt alkalisk opløsning.