MXPA04002330A - Compuestos biarilo ligados. - Google Patents

Compuestos biarilo ligados.

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MXPA04002330A
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Abstract

En la presente se proporcionan los compuestos, composiciones y metodos utiles para el tratamiento de trastornos metabolicos, enfermedades inflarnatorias y cancer. En particular, la invencion proporciona compuestos que modulan la expresion y/o funcion de las proteinas implicadas en el metabolismo de lipidos, inflamacion y proliferacion celular. Los compuestos objeto son compuestos biarilo ligados.

Description

COMPUESTOS BIARILO LIGADOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos útiles en el diagnóstico y tratamiento de trastornos metabólicos, enfermedades inflamatorias y enfermedades neoplásicas, y combinaciones de estas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Algunos factores de riesgo independientes han sido asociados con enfermedad cardiovascular. Estos incluyen hipertensión, concentraciones aumentadas de fibrinógeno, concentraciones altas de diglicéridos, colesterol lipoproteina de baja densidad (LDL) elevado, colesterol total elevado y bajas concentraciones de colesterol lipoproteina de alta densidad (HDL) . Los inhibidores de la HMG CoA reductasa (por ejemplo las estatinas) son útiles para tratar los estados caracterizados por elevadas concentraciones de colesterol LDL. Se ha demostrado que la reducción del colesterol LDL no es suficiente para reducir el riesgo de enfermedad cardiovasular en algunos pacientes,- en particular aquellos que tienen concentraciones normales de colesterol LDL. Esta combinación poblacional se identifica por el factor de riesgo independiente de colesterol HDL bajo. El riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular asociada con bajas concentraciones de colesterol HDL todavía no ha sido resuelto por la terapia medicinal (por ejemplo, en la actualidad no hay medicamentos en el mercado que sean útiles para elevar el colesterol HDL). Véase, por ejemplo Bisgaier y col. (1988) Curr. Pharm. Des. 4: 53-70.
Los objetivos para el desarrollo de agentes terapéuticos para enfermedad cardiovascular, enfermedades asociadas con enfermedad cardiovascular como el síndrome X (incluido el síndrome metabólico) , y otras patologías como diabetes, obesidad y cáncer incluyen los factores de transcripción involucrados en la regulación del metabolismo de lípidos y la homeostasis.
Los receptores activados por los proliferadores o reproductores de peroxisomas (PPAR) son proteínas transductoras que pertenecen a la superfamilia de receptores de esteroides/tiroides/retinoides . Los PPAR fueron identificados originalmente como receptores huérfanos, sin ligandos conocidos, pero fueron nombrados por su capacidad para mediar los efectos pleiotrópicos de los proliferadores de peroxisomas de ácidos grasos. Se han aislado tres PPAR de mamífero: PPARy, PPARa y PPAR5 (????ß, NUCI) . Estos receptores funcionan como factores de transcripción regulados por el ligando que controla la expresión de los genes objetivo mediante la unión a sus secuencias de DNA respondientes como heterodímeros con RXR. Los genes objetivo codifican las enzimas involucradas en el metabolismo de lípidos y la diferenciación de los adipositos.
Se ha demostrado que el PPARy se expresa en una forma específica del tejido adiposo. Su expresión es inducida en forma temprana durante el transcurso de la diferenciación de algunas lineas de células preadipocíticas . Investigación posterior ahora ha demostrado que los PPARy desempeñan una función fundamental en la cascada de la señalización adipogénica. Los PPARy también regulan el gen ob/leptina que está involucrado en la regulación de la homeostasis de energía y la diferenciación de los adipositos, que según se ha demostrado es un paso crucial al que debe dirigirse para estados anti-obesidad y diabéticos.
En un esfuerzo por comprender la función del PPARy en la diferenciación de los adipositos, algunos investigadores se han enfocado en la identificación de los activadores de los PP-¾Ry. Una clase de compuestos, las diazolidindionas, que se conocen tienen efectos adipogénicos en las células progenitoras preadipositos y mesenquimales in vitro, y efectos antidiabéticos en modelos animales de diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) , también demostraron ser ligandos selectivos de los PPARy (Lehmann y col. (1995) J. Bio. Chem. 270: 12953-12956) . En fechas recientes, los compuestos que activan selectivamente los PPARy murinos demostraron que poseen actividad antidiabética in vivo en ratones .
Los activadores de los PP7ARy, como la troglitazona, han demostrado en la clínica favorecer la acción de la insulina, reducir la glucosa en suero y tener efectos pequeños pero significativos en la reducción de las concentraciones de triglicéridos en suero en pacientes con diabetes NIDDM. Véase, por ejemplo Kelly y col. (1998) Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes 5(2): 90-96, Johnson y col. (1997) Ann. Pharmacother. 32(3): 337-348 y Leutenegger y col. (1997) Curr. Ther. Res. 58(7): 403-416. El mecanismo para este efecto reductor de los triglicéridos parece ser principalmente el aclaramiento aumentado de las lipoproteínas de densidad muy baja (VLDL) mediante la inducción de la expresión del gen de la lipoproteina lipasa (LPL) . Véase, por ejemplo, B. Staels y col. (1997) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17 (9) : 1756-1764.
Los fibratos son una clase de fármacos que puede reducir los triglicéridos séricos en un 20-50%, pueden reducir el colesterol LDL en un 10-15%, desplazar el tamaño de partícula del LDL desde el LDL denso, pequeño, más aterogénico hasta el LDL denso, normal y aumentar el colesterol HDL en un 10-15%. La evidencia experimental indica que los efectos de los fibratos sobre los lipidos séricos son mediados a través de la activación de los PPARa. Véase, por ejemplo, Staels y col. (1997) Pharm. Des. 3(1): 1-14. La activación de los PPARa da origen a la transcripción de las enzimas que aumentan el catabolismo de los ácidos grasos y disminuyen la síntesis de los ácidos grasos de novo en el hígado dando origen a una disminución en la síntesis de los triglicéridos y producción de una secreción de las VLDL. Además, la activación de los PPARa disminuye la producción de apoC-III. La reducción en la apoC-III, un inhibidor de la actividad de las LPL, aumenta el aclaramiento de VLDL. Véase, por ejemplo, Auwerx y col. (1996) Atheroslcerosis, (Shannon, Irel) 124 (supl.): S29-S37.
La evidencia sugiere que los PPAR6 también controlan la via de la betaoxidación peroxisomal de los ácidos grasos. Los activadores de los PPAR5 han demostrado favorecer el transporte inverso de colesterol, que puede aumentar las concentraciones de colesterol HDL. Véase, Oliver y col. (2001) Proc. Nati. Acad. Sci, USA 98(9): 5306-5311. Se ha demostrado también que los activadores de los PPAR6 inhiben la formación de la oxido nítrico sintasa que puede ser inducida por mediadores inflamatorios (iNOS) y el factor de necrosis tumoral (TNF) . Véase, la Publicación Internacional No. WO 02/28434 de Buchan y col. Además, se ha demostrado que los PPAR5, a diferencia de los PPARy ó PPARa, representa un objetivo de la p-catenina/Tcf-4 con importancia particular para la quimioprevención (He y col. (1999) Cell 99: 335-345) .
La identificación de los compuestos que modulan los PPAR5 ofrece la oportunidad de probar procesos mediados por los PPAR5 y descubrir nuevos agentes terapéuticos para estados y enfermedades asociadas con estos, como enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, diabetes, obesidad, síndrome X y enfermedades malignas.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona los compuestos que son útiles en el tratamiento de trastornos metabólicos, enfermedades cardiovasculares, estados inflamatorios y enfermedades neoplásicas. Aunque para practicar la presente invención no es necesaria una comprensión completa del mecanismo de acción de los compuestos, se ha demostrado que los compuestos ejercen su efecto mediante la modulación de los PPAR5. La invención también proporciona las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y los métodos para utilizar los compuestos objeto y las composiciones para el tratamiento de las alteraciones metabólicas, enfermedad cardiovascular, estados inflamatorios o enfermedades neoplásicas .
Los compuestos proporcionados en la presente tienen la fórmula (la) : R102C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3 la en donde: X se selecciona del grupo que consiste en: O, S(0)m, CR'R" y S02NR"; Y es O ó CR'R"; Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 0, S(0)m, (CR'R")nr N (R" ) , C(0)NR" y CR'R"C (O) MR"' ; 1 2 de otro modo, Z y Z pueden combinarse para formar alquenilo (de C2-C4) ; Ar1 y Ar2 son independientemente un grupo aromático; Ar3 es arilo; cada R' , R" y R"' se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (de C1-C4) , arilo y arilalquilo (de C1-C4) ; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (de Ci-C8) y arilalquilo (de C1-C4) Ra y Rb se eligen independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (de C1-C4) , arilo y arilalquilo (de C1-C4) ; el subíndice m es un entero desde 0 hasta 2; y el subíndice n es un entero desde 1 hasta 2; con la condición de que el compuesto no sea: el ácido 3-amino-4- [4- (fenilmetoxi) fenoxi] fenoxilacético, ácido 4- [3, 5-diyodo-4- (fenilmetoxi) fenoxi] -3, 5-diyodobencenpropanóico ó ácido 4- [4- (benciloxi) -3-yodofenoxi] -3, 5-diyodohidrocinámico .
También se proporcionan en la presente compuestos que tienen la fórmula (Ib) : en donde: X se selecciona del grupo que consiste en: 0, S(0)m, CR'R" y S02NR"; Y es O ó CR'R"; Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 0, S(0)m, (CR'R")nr N(R"), C(0)NR" y CR'R"C (O)NR'" ; de otro modo, Z 1 y Z2 pueden combinarse para formar alquenilo (de C2-C4) ; Ar3 es arilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (de Ci-Cs) y arilalquilo (de C1-C4) ; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (de C1-C4) , cicloalquilo (de C5-C6) , fluoroalquilo (de C1-C4) , OR' , arilo, arilalquilo (de C1-C4), N02, NR'R", C(0)R', C02R', C(0)NR'R,/, N(R")C(0)R', N(R")C02R' , N(R")C(0)NR'R", S(0)mNR'R", S(0)mR', CN y N(R")S (0)mR' ; de otro modo, cualquiera de dos grupos R adyacentes seleccionados del grupo que consiste en R 2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 pueden combinarse con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo aromático o cicloalcano fusionado; cada R' , R" y R'" se eligen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (de C1-C4) , arilo y arilalquilo (de C1-C4) ; de otro modo, cuando R' y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, R' y R" pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contenga desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; Ra y Rb se eligen independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (de C1-C4) , arilo y arilalquilo (de C1-C4) ; el subíndice m es un entero desde 0 hasta 2; y el subíndice n es un entero desde 1 hasta 2; con la condición de que cuando X sea O, Z 1 sea 2 0, Z sea C¾ y Ar sea fenilo no sustituido, Y sea diferente de O ó CH2.
También se proporcionan en la presente los compuestos que tienen la fórmula (Ib) : en donde: X se selecciona del grupo que consiste en: S(0)m, CR'R" y S02NR"; Y es 0 ó CR'R"; Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, S(0)m, (CR'R")n, N(R"), C(0)NR" y CR'R"C(0)NR"' ; de otro modo, Z1 y Z2 pueden combinarse para formar alquenilo (de C2-C4) ; Ar3 es arilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (de Ci-Ce) y arilalquilo (de C1-C4) ; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (de C1-C4) , cicloalquilo (de C5-C6) , fluoroalquilo (de C1-C4) , OR' , arilo, arilalquilo (de C1-C4) , N02, NR'R", C(0)R', C02R', C(0)NR'R", N(R")C(0)R', N(R")C02R', N(R")C(0) R'R", S(0)#'R", S(0)mRff CN y N(R")S(0) ; de otro modo, cualquiera de dos grupos R adyacentes 2 3 4 5 seleccionados del grupo que consiste en R , R , R , R , R6, R7, R8 y R9 pueden combinarse con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo aromático o cicloalcano fusionado; cada R' , R" y R"' se eligen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (de C1-C4) , arilo y arilalquilo (de C1-C4) ; de otro modo, cuando R' y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, R' y R" pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 6 7 miembros que contenga desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; Ra y Rb se eligen independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (de C1-C4) , arilo y arilalquilo (de C1-C4) ; el subíndice m es un entero desde 0 hasta 2; y el subíndice n es un entero desde 1 hasta 2.
Se debe entender que los compuestos proporcionados en las fórmulas anteriores incluyen todas las sales, hidratos, sorbatos y profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos.
Ciertas composiciones farmacéuticas de la invención contienen un portador, excipiente o diluyente aceptable para uso farmacéutico en combinación con un compuesto de la fórmula (la) : R102C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3 la en donde: X se selecciona del grupo que consiste en: 0, S(0)m, CR'R" y S02NR"; Y es 0 ó CR'R"; Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 0, S(0)m, (CR'R")n, N(R"), C(0)NR" y CR'R"C (O)NR'" ; 1 2 de otro modo, Z y Z pueden combinarse para formar alquenilo (de C2-C4) ; Ar1 y Ar2 son independientemente un grupo aromático; Ar3 es arilo; cada R' , R" y R"' se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (de C1-C4), arilo y arilalquilo (de C1-C4) ; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (de Ci-Ce) y arilalquilo (de C1-C4) ; Ra y Rb se eligen independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (de C1-C4) , arilo y arilalquilo (de C1-C4) ; el subíndice m es un entero desde 0 hasta 2; y el subíndice n es un entero desde 1 hasta 2.
También se proporciona en la presente las composiciones farmacéuticas que contienen un portador, excipiente o diluyente aceptable para uso farmacéutico en combinación con un compuesto de la fórmula (Ib) : Ib en donde : X se selecciona del grupo que consiste en: O, S(0)m, CR'R" y S02NR"; Y es 0 ó CR'R"; Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, S(0)m, (CR'R")nr N(R"), C(0)NR" y CR'R"C(0) R'" ; 1 2 de otro modo, Z y Z pueden combinarse para formar alquenilo (de C2-C4) ; Ar3 es arilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (de Ci-C8) y arilalquilo (de C1-C4) ; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (de C1-C4) , cicloalquilo (de Cs-Cg) , fluoroalquilo (de C1-C4) , OR' , arilo, arilalquilo (de C1-C4), N02, NR'R", C(0)R', C02R', C(0)NR'R", N(R")C(0)R', N(R")C02R' , N(R")C (O)NR'R", S(0)mNR'R", S(0)mR', CN y N(R")S(0)mR'; de otro modo, cualquiera de dos grupos R adyacentes 2 3 5 seleccionados del grupo que consiste en R , R , R , R , R6, R7, R8 y R9 pueden combinarse con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo aromático o cicloalcano fusionado; cada R' , R" y R'" se eligen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (de C1-C4) , arilo y arilalquilo (de C1-C4) ; de otro modo, cuando R' y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, R' y R" pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contenga desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, 0 y S; Ra y Rb se eligen independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (de C1-C4} , arilo y arilalquilo (de C1-C4) ; el subíndice m es un entero desde 0 hasta 2 ; y el subíndice n es un entero desde 1 hasta 2.
También se proporcionan en la presente los métodos para tratar un trastorno metabólico, enfermedad cardiovascular, un estado inflamatorio, una enfermedad neoplásica, un trastorno inmune, un estado de choque, un trastorno de la motilidad gastrointestinal o una enfermedad del sistema nervioso central que consiste en administrar a un individuo en necesidad de éste una cantidad terapéutica eficaz de uno de los compuestos o las composiciones anteriores.
La invención también proporciona los métodos para tratar un estado o enfermedad mediado por PPARS y los métodos para tratar un estado o enfermedad que responda a la modulación PPAR5.
La invención también proporciona los métodos para tratar un estado o enfermedad mediado por iNOS ó TNF, y los métodos para tratar un estado o enfermedad que responda a la modulación por iNOS ó TNF.
La invención también proporciona los métodos para elevar las concentraciones de colesterol HDL.
La invención también proporciona los métodos para disminuir las concentraciones de colesterol LDL.
La invención también proporciona los métodos para disminuir las concentraciones de triglicéridos .
La invención proporciona los métodos para tratar diabetes, aterosclerosis o estados asociados con síndrome X, disminuir la resistencia a insulina, descender la presión arterial y la obesidad.
La presente invención también propone los métodos para modular PPAR6.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las FIGURAS la y Ib proporcionan estructuras ejemplares de los compuestos preferidos de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Abreviaturas y definiciones Las abreviaturas que se utilizan en la presente son convencionales, a menos que se defina de otro modo.
Los términos "tratar", "tratamiento", cuando se utilizan en la presente, se entiende que incluyen: (1) aliviar o anular una enfermedad o sus síntomas; (2) impedir que un individuo adquiera una enfermedad; (3) reducir el riesgo de un individuo a adquirir una enfermedad; (4) disminuir la probabilidad o eliminar la posibilidad de que se contraiga una enfermedad (5) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero todavía no experimenta ni muestra síntomas de la enfermedad; (6) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; (7) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos.
El término "cantidad terapéutica eficaz" se refiere a aquella cantidad del compuesto administrado suficiente para prevenir el desarrollo de o el alivio en alguna medida de uno o más de los síntomas del estado o trastorno tratado, así como para aliviar o erradicar la causa de la propia enfermedad.
El término "modular" se refiere a la habilidad de un compuesto para alentar o disminuir la función y/o expresión de los ????,d, donde la función de los PRARS puede incluir actividad reguladora de la transcripción y/o unión a proteínas . La modulación puede ocurrir in vitro ó in vivo. La modulación, como se describe en la presente, incluye el antagonismo, agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial de una función o característica asociada con los PPAR5, en forma directa o indirecta, y/o la regulación ascendente o regulación descendente de la expresión de los PPAB.5, en forma directa o indirecta. Los agonistas son compuestos que, por ejemplo, se unen a, estimulan, aumentan, abren, activan, facilitan, potencian la activación, activan, sensibilizan o regulan el asenso de la transducción de la señal. Los antagonistas son compuestos que, por ejemplo, se unen a, bloquean parcial o totalmente la estimulación, disminuyen, previenen, inhiben, retardan la activación, inactivan, desensibilizan ó regulan en forma descendente la transducción de la señal. Un modulador preferentemente inhibe la función de los PPAR5 y/o regulan hacia abajo la expresión de los PPARó. Con mayor preferencia, un modular inhibe o activa la función de los PPAR.5 y/o regula hacia abajo o regula hacia arriba la expresión de los PPAR5. Con mayor preferencia, un modulador activa la función de los PPAR5 y/o regula hacia arriba la expresión de los PPAR5. Además, en una modalidad preferida, la modulación es directa. La habilidad de un compuesto para inhibir la función de los ????,d puede demostrarse en un ensayo de unión ó en un ensayo basado en células, por ejemplo un ensayo de transfeccion transitoria.
Cuando se utiliza en la presente, "diabetes" se refiere a diabetes mellitus tipo I (diabetes de inicio juvenil, diabetes mellitus dependiente de insulina ó IDDM) ó diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina ó NIDDM) , de preferencia, NIDDM.
Cuando se utiliza en la presente, "síndrome X" se refiere a una colección de anomalías que incluyen hiperinsulinemia, obesidad, concentraciones elevadas de triglicéridos, ácido úrico, fibrinógeno, partículas LDL densas, pequeñas e inhibidor activador del plasminógeno (PAI-1) , y concentraciones disminuidas de colesterol HDL. Síndrome X además se entiende que incluye el síndrome metabólico.
Cuando se utiliza en la presente el término vtrastorno de la alimentación" se refiere a una perturbación emocional y/o conductual asociada con una disminución excesiva en el peso corporal y/o esfuerzos inadecuados para evitar aumentar el peso, por ejemplo el ayuno, vómito autoinducido, abuso de laxantes o diuréticos. Los trastornos en la alimentación ejemplares incluyen anorexia nerviosa y bulimia.
Cuando se utiliza en la presente, el término "obesidad" se refiere a la acumulación excesiva de grasa corporal. La obesidad puede tener determinantes genéticos, ambientales (por ejemplo gastar menos energía que la que se consume) y regulatorios . La obesidad incluye obesidad exógena, hiperinsulinar, hiperplásmica, hipotiroidea, hipotalámica, sintomática, infantil, corporal superior, alimentaria, hipogonadal, simple y central, adiposidad hipofisea e hiperfagia. Los trastornos cardiovasculares, como hipertensión y enfermedad de arterias coronarias, y trastornos metabólicos como hiperlipidemia y diabetes, comúnmente se asocian con la obesidad.
Cuando se utiliza en la presente, el término "estado o trastorno que responde a los PP2R6" se refiere a un estado o trastorno que responde favorablemente a la modulación de la actividad de los PPAR6. Las respuestas favorables a la modulación de los PP-¾R5 incluyen el alivio o anulación de la enfermedad y/o sus síntomas, inhibición de la enfermedad, es decir, interrupción o reducción del desarrollo de la enfermedad, o sus síntomas clínicos, y la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. El estado o enfermedad sensible a los ????,d puede ser completa o parcialmente sensible a la modulación de los PPAR5. El estado o alteración sensible a los PPAR5 puede asociarse con actividad de los PPAR5 inadecuada, por ejemplo menor que o mayor que la normal. La actividad funcional inadecuada de los ????,d podría surgir como el resultado de la expresión de los PPA5 en las células que normalmente no expresan PPi¾R6, expresión disminuida de los ???d, dando origen a, por ejemplo, alteraciones y enfermedades lipídicas y metabó1icas) o expresión aumentada de los PPAR5. ün estado o enfermedad sensible a los PPAR5 puede incluir un estado o enfermedad mediada por PPA 5.
Cuando se utiliza en la presente el término "estado o alteración mediado por PPAR6" y los términos y frases relacionados se refieren a un estado o alteración caracterizado por la actividad inadecuada de los PPAR5, por ej emplo menor que o mayor que la normal . La actividad funcional de los PPAR5 inadecuadas podría surgir como resultado de la expresión de los PPAR5 en células que normalmente no expresan ????d, expresión disminuida de los PP¾R5 (dando origen a, por ejemplo, alteraciones y enfermedades metabólicas e inflamatorias) o expresión aumentada de los PPAR6. Un estado o enfermedad mediado por PP¾R5 puede ser completa o parcialmente mediada por la actividad funcional inadecuada de los PPAR5. No obstante, el estado o enfermedad mediada por PEAR5 es aquella en la que la modulación de los PP; 5 da origen a algún efecto sobre el estado o alteración subyacente (por ejemplo, un agonista de los PPAR6 da origen a algún mejoramiento en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes) .
Cuando se utiliza en la presente, los términos "estado o alteración sensible a iNOS", "estado o alteración sensible a TNF" y términos y frases relacionadas se refiere a un estado o alteración que responde favorablemente a la modulación de la actividad de iNOS o TNF, respectivamente . Las respuestas favorables a la modulación de iNOS ó TNF incluyen el alivio o anulación de la enfermedad y/o sus síntomas, la inhibición de la enfermedad, es decir, la detención o reducción del desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos, y la regresión de su enfermedad o sus síntomas clínicos. Un estado o enfermedad sensible a iNOS ó TNF puede ser completa o parcialmente sensible a la modulación de iNOS ó TNF. Un estado o alteración sensible a iNOS ó TNF puede estar asociada con actividad inadecuada de iNOS ó TNF, por ejemplo, menor que o mayor que la normal. La actividad funcional inadecuada de iNOS ó TNF podria surgir como resultado de la sobreproducción de óxido nítrico (NO) , la expresión de iNOS ó TNF en células que normalmente no expresan iNOS ni TNF, expresión disminuida de iNOS ó TNF (dando origen a, por ejemplo, alteraciones y enfermedades lipidicas y metabólicas) o expresión aumentada de iNOS ó TNF. Un estado o enfermedad sensible a iNOS ó TNF podria incluir un estado o enfermedad mediado por iNOS ó TNF.
Cuando se utiliza en la presente, los términos "estado o alteración mediada por iNOS", "estado o alteración mediada por TNF" y términos y frases relacionadas se refiere a un estado o alteración caracterizada por actividad inadecuada de iNOS ó TNF, por ejemplo, menor que o mayor que la normal, respectivamente. La actividad funcional inadecuada de iNOS ó TNF puede surgir como resultado de la sobreproducción de NO por iNOS, la expresión de iNOS ó TNF en células que normalmente no expresan iNOS ó TNF, expresión disminuida de iNOS ó TNF, expresión aumentada de iNOS ó TNF. Un estado o enfermedad mediada por iNOS ó TNF puede ser completa o parcialmente mediada por la actividad funcional inadecuada de iNOS ó TNF. No obstante, un estado o enfermedad mediado por iNOS ó TNF es aquella en la que la modulación iNOS ó TNF conduce a algún efecto sobre el estado o alteración subyacente (por ejemplo, un inhibidor de iNOS ó TNF conduce a algún mejoramiento en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes) .
El término "alquilo", por si mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique de otro modo, un radical hidrocarburo lineal o de cadena ramificada o cíclico, o combinaciones de estos, que puede estar completamente saturado, mono- ó poliinsaturado y puede incluir radicales di- y multivalentes, teniendo el número de átomos de carbono designado, es decir, de Ci-Cio significa de 1 a 10 carbonos. Los ejemplos de los radicales hidrocarburos saturados incluyen grupos como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo (ciclohexil) metilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. Un grupo alquilo insaturado es aquel que tiene uno o más enlaces dobles o enlaces triples. Los ejemplos de los grupos alquilo insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2- (butadienilo) , 2,4-pentadienilo, 3- (1, 4-pentadienilo) , etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y sus homólogos superiores e isómeros. El término "alquilo" a menos que se indique de otro modo, también significa que incluye aquellos derivados de alquilo definidos con mayor detalle más adelante como "heteroalquilo", "cicloalquilo" y "alquileno" . El término "alquileno" en si mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente procedente de un alcano, como se ejemplifica por -CH2CH2CH2CH2- · Por lo regular, un grupo alquilo tendrá desde 1 hasta 24 átomos de carbono, siendo preferidos en la presente invención aquellos grupos que tengan 10 o menos átomos de carbono. Un "alquilo inferior" ó "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, por lo regular con 8 ó menos átomos de carbono .
El término "heteroalquilo" en si mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se indique de otro modo, un radical hidrocarburo lineal o de cadena ramificada, o cíclico, o combinaciones de estos, consistente en un número establecido de átomos de carbono y desde 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en 0, N, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente ser oxidados, y el heteroátomo nitrógeno puede opcionalmente estar cuaternizado. El (los) heteroátomo (s) , O, N y S pueden estar colocados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. El heteroátomo Si puede estar colocado en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluida la posición en la que el grupo alquilo esté unida al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-S (0)-CH3, -CH2-CH2-S (0)2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N (CH3) -CH3. Hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos, como puede ser, por ejemplo -CH2-NH-OCH3 y -CH2-0-Si (CH3) 3. También se incluyen en el término "heteroalquilo" aquellos radicales descritos con mayor detalle más adelante como "heteroalquileno" y "heterocicloalquilo" . El término "heteroalquileno" por si mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical di alente procedente de heteroalquilo, como se ejemplifica por -CH2-CH2-S-CH2-CH2- y -CH2-S-CH2 -CH2-NH-CH2- · Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar cualquier o ambas terminaciones de la cadena. Todavía más, para los grupos ligadores alquileno y heteroalquileno no está implicada ninguna orientación del grupo ligador.
Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, a menos que se indique de otro modo, las versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Así pues, los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo" se entiende que están incluidos en los términos "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Además, para heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen 1- (1,2, 5,6-tetrahidropiridilo) , 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo y similares.
Los términos "halo" ó "halógeno" por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique de otro modo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, los términos como "haloalquilo" se entiende que incluyen alquilo sustituido con átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes, en un número que abarca desde 1 hasta (2m'+l), donde m' es el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo (de C1-C )" se entiende que incluye trifluorometilo, 2,2,2-trifluroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y similares. Asi pues, el término "haloalquilo" incluye monoalquilo (alquilo sustituido con un átomo de halógeno) y polialquilo (alquilo sustituido con átomos de halógeno en un número que abarca desde 2 hasta (2m' +1) átomos de halógeno, donde m' es el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo) . El término "perhaloalquilo" significa, a menos que se indique de otro modo, alquilo sustituido con (2m'+l) átomos de halógeno, donde m' es el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo. Por ejemplo, el término "perhaloalquilo (de C1-C4)", se entiende que incluye trifluorometilo, pentacloroetilo, 1, 1, 1-trifluoro-2-bromo-2-cloroetilo, y similares.
El término varilo", empelado sólo o en combinación con otros términos (por ejemplo ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) significa, a menos que se indique de otro modo, un sustituyente aromático que puede ser un solo anillo o múltiples anillos (hasta 3 anillos) que se fusionan entre si o se ligan en forma covalente. Los anillos cada uno puede contener desde 0 hasta 4 heteroatomos elegidos de N, O y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el (los) átomo (s) de nitrógeno está (n) opcionalmente cuaternizado (s) . Los grupos arilo que contienen heteroátomos pueden mencionarse como "heteroarilo" y pueden estar unidos al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de los grupos arilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillos arilo antes indicados se eligen del grupo de los sustituyentes aceptables como se describe más adelante.
El término warilalquilo" se entiende que incluye aquellos radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) o un grupo heteroalquilo (por ejemplo fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(l-naftiloxi) ropilo, y similares.
Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo "alquilo", "heteroalquilo"' y ""arilo") se entiende que incluye las formas sustituidas y no sustituidas del radical indicado. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan a continuación.
Los sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (incluidos los grupos con frecuencia mencionados como alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterociloalquenilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados de: -OR' , =0, =NR', =N-0R' , -NR'R", -SR' , -halógeno, -SiR'R"R"', -0C(0)R' , -C(0)R', -C02R', -CONR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR'-C (0)NR"R"' , -NR"C (O) 2R' , -NH-C (NH2) =NH, -NR' C(NH2)=NH, -NH-C (NH2) =NR' , -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -CN y -N02 en un número que abarca desde 0 hasta (2N+1), donde N es el número total de átomos de carbono en tal radical . R' , R" y R" cada uno independientemente se refiere a hidrógeno, alquilo y heteroalquilo (de Ci-Cs) , no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, grupos alquilo, alcoxi o tioalcoxi no sustituidos, o grupos arilalquilo (de C1-C4) . Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, estos pueden combinarse con los átomos de carbono a los cuales están unidos con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, 0 y S. Por ejemplo, -NR'R" se entiende que incluye 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo . A partir de la descripción anterior de los sustituyentes , un experto en la técnica comprenderá que el término "alquilo" se entiende que incluye grupos como haloalquilo (por ejemplo -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo -C(0)CF3, -C(0)CF3, -C(0)CH2OCH3, y similares).
Del mismo modo, los sustituyentes para los grupos arilo son variables y se eligen de: -halógeno, -OR' , -OC(0)R', -NR'R", -SR' , -R' , -CN, - O2 -C02R' , -CONR'R", -C(0)R', -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"-C (O) 2R' , -NR' -C (O) NR"R"' , -NH-C (NH2 ) =NH, -NR' C (NH2) = H, -NH-C (NH2)=NR' , -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -N3/ -CH(Ph)2, fluoroalcoxi (de C1-C4) y fluoroalquilo (de C1-C4) en un número que abarca desde 0 hasta el número total de valencias abiertas en el sistema de anillos aromáticos; y donde cada uno de R' , R" y R" se elige independientemente de hidrógeno, alquilo (de Ci-C8) y heteroalquilo, arilo no sustituido, (arilo no sustituido-alquilo (de C1-C4) y (arilo no sustituido (oxi-alquilo (de C1-C4) .
Dos de los sustituyentes en átomos contiguos del anillo arilo pueden opcionalmente estar sustituidos con un sustituyente de la fórmula -T-C (0) - (CH2) q-U, en donde T y U son independientemente -NH-, -O-, -CH2- ó un enlace sencillo, y q es un entero desde 0 hasta 2. De otro modo, dos de los sustituyentes en átomos contiguos del anillo arilo pueden opcionalmente estar sustituidos con un sustituyente de la fórmula —A- (CH2) -B-, en donde A y B son independientemente -C¾-, -O-, -NH-, -S-, -S(0)-, -S(0)2~/ ~S(0)2NR'- ó un enlace sencillo, y r es un entero desde 1 hasta 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo asi formado puede estar opcionalmente sustituido con un doble enlace. De otro modo, dos de los sustituyentes en átomos contiguos del anillo arilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente de la fórmula - (CH2) S-X- (C¾) t~ , donde s y t son independientemente enteros desde 0 hasta 3, y X es -0-, -NR' -, -S-, -S(0)-, -S(0)2- ó -S(0)2NR'-. El sustituyente R' en —NR' - y -S(0)2NR'- se eligen de hidrógeno y alquilo (de C1-C6) no sustituido.
Cuando se utiliza en la presente, el término "heteroátomo" se entiende que incluye oxigeno (0) , nitrógeno (N) , azufre (S) y silicio (Si) .
El término "sales aceptable para uso farmacéutico" se entiende que incluyen sales de los compuestos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentren en los compuestos descritos en la presente. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente acidas, las sales de adición ácida pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de este compuesto con una cantidad suficiente de la base deseada, pura o en un disolvente inerte conveniente. Los ejemplos de las sales de adición ácida aceptables para uso farmacéutico incluyen sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal semejante. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición ácida pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de estos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, puro o en un disolvente inerte conveniente. Los ejemplos de las sales de adición ácida aceptables para uso farmacéutico incluyen aquellos procedentes de ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, carbónico monoácido, fosfórico, fosfórico monoácido, fosfórico diácido, sulfúrico, sulfúrico monoácido, yodhídrico o fosforoso y similares, asi como las sales obtenidas de los ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como el ácido acético, propiónico, isobutírico, oxálico, málico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, itálico, bencensulfónico, p-tolilsulfónico, cítrito, tartárico, metansulfónico, y similares. También se incluyen sales de los aminoácidos como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo Berge y col. (1977) J. Pharm. Sci. 66: 1-19) . Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades básica y ácidos que permiten a los compuestos ser convertidos en sales de adición básica o ácida.
Las formas neutras de los compuestos pueden ser regeneradas poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto precursor en la forma tradicional. La forma precursora del compuesto difiere de las diferentes formas salinas en algunas propiedades físicas como la solubilidad en disolventes polares, pero de otro modo las sales son equivalentes a la forma precursora del compuesto para los propósitos de la presente invención.
Además de las formas salinas, la presente invención proporciona los compuestos que están en forma de un profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente son aquellos compuestos que fácilmente sufren cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Además, los profármacos pueden convertirse en los compuestos de la presente invención por los métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un reservorio de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico conveniente. En la presente invención, los ésteres que pueden hidrolizarse son los profármacos particularmente preferidos .
Los compuestos que contienen sustituciones bioisostéricas para el CO2H unido a CRaRb, como los revisados en Patani y col. (1996) Chem. Rev. 96(8): 3147-3176, estén contemplados por la presente invención y se proponen para estar dentro del alcance de la presente invención.
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en forma no solvatada asi como en formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están propuestas para estar comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se proponen para estar dentro del alcance de la presente invención.
Algunos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; los racematos, enantiómeros, diasterómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales todos están propuestos para estar comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Estos isómeros pueden ser resueltos o sin revisarse en forma asimétrica utilizando los métodos tradicionales para convertir los isómeros ópticamente puros", es decir, considerablemente libres de sus otros isómeros; de preferencia 85%, 90%, 95% ó 97% ee.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen estos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radioactivos, como pueden ser por ejemplo tritio ( 3H) , yodo 125 (125I) o carbono 14 (14C) . Los compuestos radiomarcados son útiles como agentes terapéuticos, por ejemplo, como agentes terapéuticos contra cáncer, reactivos de investigación, por ejemplo reactivos para ensayos y agentes de diagnóstico, por ejemplo como agentes formadores de imágenes in vivo. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, sean radioactivas o no, están propuestas para estar comprendidas dentro del alcance de la presente invención.
Modalidades de la invención Se ha descubierto una clase de compuestos que interactúan con los PPAR5. Dependiendo del entorno biológico (por ejemplo el tipo de célula, estado patológico del hospedero, etc.), estos compuestos pueden activar o bloquear las acciones de los PPAR5. Al activar el receptor, los compuestos encontrarán uso como agentes terapéuticos que pueden modular los estados y alteraciones mediadas por los PPARó o que responden a la modulación de los PPAR5. Como ya se indicó, los ejemplos de estas enfermedades y alteraciones incluyen alteraciones metabólicas, enfermedades cardiovasculares, estados inflamatorios y enfermedades neoplásicas. Además, los compuestos son útiles para el tratamiento de complicaciones de estas enfermedades y alteraciones (por ejemplo, neuropatía, retinopatía y glomeruloesclerosis) . Aunque los compuestos de la presente invención se consideran que ejercen su efecto por la modulación de los PPAR5, el mecanismo de acción por el cual actúan los compuestos no es una limitación de todas las modalidades de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden interactuar con otros isotipos de receptores PPAR, por ejemplo, los PPARa.
Compuestos En un aspecto, la presente invención proporciona los compuestos que tienen la fórmula (la) : R102C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3 la ó una sal o profármaco aceptable para uso farmacéutico de estos, en donde X es 0, S(0)m/ CR'R" ó S02NR". Y es 0 ó CR'R".
Z1 y Z2 son independientemente O, S(0)m, (CR'R")n, N(R"), C(0)NR" ó CR'R"C(0)NR"' , ó Z1 y Z2 pueden estar combinados con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar alquenilo (de C2-C4) (por ejemplo 1 2 -CH=CH-) . Se debe entender que Z y Z se combinan para 1 2 formar una porción estable -Z -Z -. Por ejemplo, los 1 2 compuestos en donde -Z -Z - es -0-0- (peróxidos) y similares no están propuestos para estar, dentro del alcance de la invención. 1 2 Ar y Ar son independientemente un grupo aromático. 1 2 De preferencia Ar y Ar son independientemente benceno, naftaleno, pirrol, imidazol, pirazina, oxazol, tiazol, furano, tiofeno, piridina, pirimidina, benzotiazol, bencimidazol, indol, isoquinolina o quinolina. 3 3 Ar es arilo, de preferencia Ar es fenilo, naftilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indolilo, isoquinolilo o quinolilo. Los ejemplos de Ar incluyen, pero no se limitan a, fenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-oxazolilo, 5-tiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-bencimidazolilo, 4-quinolilo, 5-nonilo y 6-quinolilo. R es hidrógeno, alquilo (de Ci-Cs) ó arilalquilo (de C1-C4) .
Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (de C1-C4) , arilo y arilalquilo (de C1-C4) . Cada uno de R, R" y R" es independientemente hidrógeno, alquilo (de C1-C4) , arilo ó arilalquilo (de Ci-C4) . El subíndice m es un entero desde 0 hasta 2 y el subíndice n es un entero desde 1 hasta 2, con la condición de que el compuesto no sea ácido 3-amino-4- [4- ( fenilmetoxi) fenoxi] fenoxilacético, ácido 4- [3, 5-di odó4- (fenilmetoxi) fenoxi] -3, 5-diyodobencenpropanóico ó ácido 4- [4- (benciloxi) -3-yodofenoxi] -3, 5-diyodohidrocinámico . 1 2 En las modalidades preferidas, Ar y Ar son ambos benceno, en las modalidades particularmente preferidas, 1 2 Ar y Ar son independientemente bencen-1, 4-diilo no sustituido o - sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (de C1-C4) , cicloalquilo (de C5-C6) , fluoroalquilo (de C1-C4) , OR' , arilo, arilalquilo (de C1-C4), N02, NR'R", C(0)R', C02R' , C(0)NR'R", N (R") C (0) Rr , N(R")C02R', N(R")C(0)NR'R", S(0)mNR'R", S(0)mR', CN y N(R") S (0)mR' ; o con dos sustituyentes contiguos que, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo aromático o cicloalcano fusionado .
Un grupo de modalidades preferidas está representado por la fórmula (Ib) : Ib en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halógeno, alquilo (de C1-C4) , cicloalquilo (de C5-C6) , fluoroalquilo (de C1-C4) , OR' , arilo, arilalquilo (de C1-C4) , N02, NR'R", C(0)R', C02R', C (O) NR'R", N(R")C(0)R', N(R")C02R', N(R")C(0)NR'R", S(0)mNR'R", S(0)mR', CN y N (R") S (O) mR' , o cualquiera de dos grupos R contiguos seleccionado de R 2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 (por ejemplo R2 y R3, R4 y R5, R 6 y RV ó R8 y R9) pueden combinarse con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo aromático o cicloalcano fusionado.
Otro grupo de modalidades preferidas está representada por la fórmula Ib, con la condición de que cuando X es O, Z1 es O, Z2 es C¾ y Ar3 es fenilo no sustituido, Y sea diferente de O ó CH2.
Otro grupo de modalidades preferidas está representado por la fórmula Ib, en donde X es S(0)m, CR'R" ó S02NR".
Dentro de cada uno de estos grupos de modalidades preferidas están algunos otros grupos preferidos descritos más adelante.
X preferentemente es S(0)m, CR'R" ó S02NR". Cuando X es CR'R", entonces R' y R" preferentemente ambos son hidrógeno ó alquilo (de C1-C4) . Los valores ejemplares para CR'R" incluyen C¾ y C(C¾)2. Con mayor preferencia, X es S(0)ia. con mayor preferencia, X es S.
Y preferentemente es O ó CR'R". Cuando Y es CR'R", entonces R' y R" preferentemente ambos son hidrógeno ó alquilo (de C1-C4) . Los valores ejemplares para CR'R" incluyen CH2 y C(CH3)2. Con mayor preferencia, Y es 0.
Ar3 preferenetmetne es fenilo o piridilo. Con más 3 preferencia, Ar es fenilo sustituido. Con mayor 3 preferencia, Ar es fenilo sustituido con al menos un fluoroalquilo (de C1-C4) .
R1 preferentemente es hidrógeno o alquilo (de C1-C4) . Con mayor preferencia, R es hidrógeno.
R y R preferentemente ambos son hidrógeno ó alquilo (de C1-C4) . Con más preferencia, Ra y Rh ambos son hidrógeno o metilo. Con mayor preferencia, Ra y R ambos son hidrógeno. 1 2 De preferencia, Z y Z son independientemente 0, (CR'R")n, N(R") ó CR' R"C (O) NR'" . Más preferentemente, Z1 y Z son independientemente 0, (CR'R")n ó N(R") . En las 1 2 modalidades particularmente preferidas, Z es 0 y Z es 1 2 (CR'R")n. Los valores ejemplares para -Z -Z - incluyen -0-CH2- y -0-(?¾)2-· En modalidades independientes, pero 1 2 particularmente preferidas, Z es (CRf R")n y Z es 0. Los 1 2 valores ejemplares para -Z -Z - incluyen -CH2-0- y -(CH2)2~0-« En otras modalidades independientes, pero 1 2 particularmente preferidas, Z es (CR'R")n y Z es N(R") . 1 2 Los valores ejemplares para -Z -Z - incluyen -CH2-NH-, -C¾-N(CH3)-, -(C¾)2-NH, - (CH2 ) 2"N (C¾) - y - (CH2) 2N (CH2CH3) - . En todavía otras modalidades independientes, pero particularmente preferidas, Z es 2 N(R") y Z es (CR'R")n. Los valores ejemplares para -Z1-Z2- incluyen -NH-CH2-, -N (CH3) -CH2-, ~NH-(CH2)2- Y -N (CH3- (CH2) 2 · En otras modalidades independientes, pero particularmente preferidas, Z es O y Z es CR'R"C (O)NR'" . Los valores ejemplares para -Z1-Z2-incluyen -0-CH2C (0) NH-, -0-CH2C (0) N (CH3) -, -CH2C(0)N(CH2CH3)- y -0-CH2C(0)N(CH2C6H5)-.
También particularmente preferidas son aquellas modalidades que combinan cada uno de estos grupos preferidos. Por consiguiente, un grupo de modalidades particularmente preferidas está representado por la fórmula (II) : en donde R , R , R , R y R se eligen independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo (de C1-C4) , fluoroalquilo (de C1-C4) , OR' , arilo, arilalquilo (de C1-C4) , N02, NR'R", C(0)R', C02R' , C(0)NR'R", N(R")C(0)R', N(R")C02R'r, N (R") C (0) NR'R", S (0) mNR' R", S(0)mR', CN y N (R") S (0) mR' . X, Y, Z1, 7?, Ra, Rb, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R87 R9, R' , R" y R"' tienen los significados y los agrupamientos preferidos antes 1' 2' proporcionados. De preferencia, al menos uno de R , R , 3' 4' 5' R , R y R no es hidrógeno. Más preferentemente, al menos uno de R1' , R2 ' , R3' , R4 ' y R5' es fluoroalquilo (de 3' 4' C1-C4) . Todavía con mayor preferencia, R es CF3, R es CF3 ó R5' es CF3.
Otro grupo de modalidades particularmente preferidas esta representado por la fórmula (IV) : en donde R2 , R3 , R4 y R5 se eligen independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo (de C1-C4) , fluoroalquilo (de C1-C4) , OR' , arilo, arilalquilo (de C1-C4), N02, NR'R", C(0)R', C02R', C(0)NR'R", N(R")C(0)R', N(R")C02R', N(R")C (O)NR'R", S(0)mNR'R", S(0)mRf, CN y N(R")S(0)mR' . X, Y, Z1, Z2, Ra, Rb, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R 7, R8, R9, R' , R" y R"' tienen los significados y los agrupamientos preferidos antes proporcionados.
En otro grupo de modalidades particularmente preferidas, X es S y Y es 0. Dentro de este grupo, los compuestos preferidos están representados por la fórmula (V) : V en donde Ar3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R' , R" y R'" tienen los significados y los agrupamientos preferidos proporcionados en lo anterior.
Otro grupo de modalidades particularmente preferidas está representado por la fórmula V, en donde Ar3 es fenilo sustituido con al menos un fluoroalquilo (de C1-C4) .
Otro grupo de modalidades particularmente preferidas está representado por la fórmula VII: en donde X, Y, Ar3, Ra, Rb, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R , R' , R" y R'" tienen los significados y los agrupamientos preferidos proporcionados en lo anterior.
Otro grupo de modalidades particularmente preferidas representado por la fórmula (VIII) : vm en donde X, Y, Ar3, Ra, Rb, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, g R , Rf , R" y R"' tienen los significados y los agrupamientos preferidos proporcionados en lo anterior.
Todavía otro grupo de modalidades particularmente preferidas está representado por la fórmula (IX) : en donde , Y, Ar3, Ra, Rb, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, g R , R' , R" y R"r tienen los significados y los agrupamientos preferidos proporcionados en lo anterior.
Otro grupo de modalidades particularmente preferidas está representado por la fórmula (X) : en donde X, Y, Ar3, Ra, Rb, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R , Rf , R" y R'" tienen los significados y los agrupamientos preferidos proporcionados en lo anterior.
Otro grupo de modalidades particularmente preferidas está representado por la fórmula (XI) : en donde X, Y, Ar3, Ra, Rb, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, g R , R' , R" y R"' tienen los significados y los agrupamientos preferidos proporcionados en lo anterior.
Los compuestos ejemplares, preferidos están proporcionados en la Figura 1.
En resumen, la invención comprende los compuestos novedosos, composiciones farmacéuticas novedosas y/o los métodos novedosos para su uso. Aunque algunos compuestos descritos en la presente están disponibles de fuentes comerciales, las composiciones farmacéuticas y los métodos de uso de estos compuestos son novedosos. A menos que se indique de otro modo, se debe entender que la invención incluye aquellos compuestos que son novedosos, asi como las composiciones farmacéuticas, los diferentes métodos (por ejemplo los métodos de tratamiento de ciertos estados y enfermedades mediados por PPAR5) , y similares incluyen los compuestos novedosos de la invención y los compuestos que están a la disposición en el comercio. Los compuestos disponibles en el comercio ejemplares incluyen: ácido 3-amino-4- [4- (fenilmetoxi) fenoxi] fenoxilacético, ácido 4- [3, 5-diyodo-4- (fenilmetoxi) fenoxi] -3, 5-diyodobencenpropanóico ó ácido 4- [4- (benciloxi) -3-yodofenoxi] -3, 5-diyodohidrocinámico .
Preparación de los compuestos Los esquemas 1-13 siguientes proporcionan métodos sintéticos ejemplares para la preparación de los compuestos de la presente invención. Un experto en la técnica comprenderá que también son útiles otros métodos . En otras palabras, los compuestos de la invención pueden prepararse utilizando la síntesis orgánica tradicional utilizando materias primas, reactivos y reacciones conocidos en la técnica.
Los términos "grupo cabeza" y "grupo cola", cuando se utilizan en la presente, se refieren a las regiones indicadas en los compuestos de las fórmulas la y Ib: grupo cabeza la Ib Algunos compuestos de la invención pueden prepararse convenientemente por un proceso general, como se bosqueja en el Esquema 1, en donde bisfenol A se alquila en forma sucesiva con un a-halo éster B en presencia de una base no nucleofilica, como puede ser K2CO3, CS2CO3, NaH ó Et3 u otra base amina, y con un haluro de arilalquilo (de C1-C4) D. De otro modo, la alquilación puede llevarse a cabo por la relación de Mitsunobu de los alcoholes correspondientes en lugar de los haluros B y D. Los ásteres E pueden saponificarse fácilmente al ácido carboxilico, si se desea.
Esquema 1 E Una variante del esquema anterior es útil para generar una biblioteca de compuestos de la invención. El fenol C, en donde Rc es ter-butilo, puede producirse como en el Esquema 1. La segunda alquilación puede llevarse a cabo utilizando TBD (1, 5, 7-triazabiciclo [4.4.0] dec-5-eno) soportado en polímero como la base. El éster ter-butilico puede disociarse por tratamiento con ???, y los reactivos excedentes pueden eliminarse por tratamiento con resinas N- (2-mercaptoetil) aminometil poliestireno y MP-carbonato. Las ventajas de esta variación para la síntesis de la biblioteca incluyen la fácil eliminación de los subproductos por filtración o evaporación a presión reducida.
Esquema 2 Algunos bisfenoles simétricos de la fórmula A, es decir, los bisfenoles en donde c y Rd son iguales, están a la disposición en el comercio. Para los bisfenoles no simétricos, es decir, los bisfenoles en donde Rc y Rd son diferentes, los compuestos de la invención pueden prepararse de conformidad con el Esquema 3 siguiente. Un grupo cabeza ácido ariloxiacético puede generarse por alquilación de un aril alcohol F adecuadamente sustituido. La clorosulfonación seguida por reducción de la porción cloruro de sulfonilo produce el tiofenol H. Los tiofenoles de la fórmula H son útiles para obtener una variedad de compuestos de la invención.
Esquema 3 F G grupo cola también puede obtenerse alquilación de un aril alcohol I adecuadamente sustituido (véase el Esquema 4) . El éster J resultante puede acoplarse ' al tiol generado utilizando [bis (trifluoroacetoxi) yodo] benceno en hexafluoroisopropanol (Kita y col. (1995) J. Org. Chem. 60: 7144-7148) . Si Ra es un halógeno conveniente (por ejemplo Br, I), los sulfuros de diarilo K pueden prepararse por un proceso de tipo Ullmann catalizado por cobre (Palomo y col. (2000) Tetrahedron Lett. 41: 1283-1286) . El experto reconocerá que una variedad de acoplamientos catalizador por paladio, níquel o cobre son útiles para preparar intermediarios diarilo ligados como K (Esquema 4) ó A (Esquema 1) ; véase Hartwig (1998) Acc. Chem. Res. 31: 852-860 y las referencias citadas en ésta. Después del acoplamiento, el éster K puede saponificarse al ácido carboxilico L.
Esquema 4 Los compuestos de la invención no accesados mediante los intermediarios de bisfenol como A pueden ensamblarse por sustitución aromática nucleofilica empleando sulfuro H. La reacción de H (véase el Esquema 5) con un aldehido aromático (M) adecuadamente sustituido en condiciones básicas en un disolvente aprótico, dipolar, da origen al sulfuro de diarilo N. El aldehido puede reducirse y el grupo cola se une por una reacción de Mitsunobu (Mitsunobu (1981) Synthesis 1-28) .
Esquema 5 O P De otro modo, el aldehido N puede reducirse y el grupo cola unirse por una reacción de alquilación.
El Esquema 6 ejemplifica la preparación de los compuestos que incorporan alquileno en el grupo cabeza a partir del aldehido R por reacción con el éster del ácido dietilfosfonoacético y la reducción ulterior por Mg.
El Esquema 7 ejemplifica la preparació de los compuestos que incorporan alquileno en el grupo cola a partir de aldehido N por reacción con bencilfosfonato de dietilo .
Esquema 7 W Los compuestos de la invención que contienen en enlace sulfonamida pueden prepararse como se muestra en el Esquema 8. La alquilación de un aril alcohol sustituido con nitro seguido por la reducción del grupo nitro proporciona el compuesto arilamino X. La reacción de X con cloruro de sulfonilo Y (obtenido por la clorosulfonación del derivado ácido ariloxiacético G como ya se describió) produce la sulfonamida Z. El éster carboxilxco entonces puede saponificarse si se desea.
Esquema 8 Si se desea otra sustitución del nitrógeno de la sulfonamida, la alquilación del intermediario Z puede llevarse a cabo como se muestra en el Esquema 9. Después de la alquilación, el éster carboxilico puede saponificarse si se desea.
Esquema 9 Los cloruros de sulfonilo Y también son útiles para la reacción con otra clase de aminas además de anilinas. Para ejemplificar, la preparación de una biblioteca de N-aril piperazinas se muestra en el Esquema 10. La reacción de cloruros de sulfonilo Y con N-aril piperazinas AR se favorece con la base de Hünig soportada en polímero. Después de la eliminación del reactivo soportado en polímero, el éster puede disociarse si se desea.
Esquema 10 Los compuestos de la invención que incorporan una carboxamxda pueden obtenerse a partir del intermediario A, como se muestra en el Esquema 11. La alquilación exhaustiva de A con un a-halo éster seguida por la saponificación genera el diácido BB. El diácido entonces se acopla a una amina adecuada.
Esquema 11 BB De otro modo, el diácido BB puede estar cargado en un soporte sólido, y el ácido libre remanente acoplado con una serie de aminas. La disociación del compuesto a partir del soporte sólido proporciona los productos ácidos CC deseados. Este método es adecuado para la producción rápida de una biblioteca de análogos (Esquema 12) .
El Esquema 13 ejemplifica la preparación de los compuestos que contienen el enlace aminometilo en el grupo cola. La aminación reductiva del aldehido N (véase el Esquema 5) con una anilina sustituida seguido por la hidrólisis del éster genera estos tipos de compuesto.
Esquema 13 En relación con las estructuras moleculares establecidas en los Esquemas 1-13 anteriores, un experto en la técnica apreciará fácilmente que los precursores e intermediarios que tengan grupos arilo diferentes de fenilo, como puede ser naftilo, pueden utilizarse para practicar el método sintético. Además, se apreciará que los grupos R°, Rd y Re indican, en un sentido muy general, sustituyentes en los grupos arilo y/o piperazinilo . Rc, Rd y Re pueden ser iguales o diferentes. Rc, Rd y Re pueden representar un solo sustituyente o múltiples sustituyentes. Cuando Rc, Rd y/o Re representan múltiples sustituyentes, cada Rc, Rd y Re pueden ser iguales o diferentes .
También se apreciará que cada grupo O-P y L indica, en un sentido general, un grupo protector del carboxilo que puede eliminarse en condiciones básicas (por ejemplo un éster alquílico) , véase por ejemplo, Greene y col. (1991) Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edición, New York: Wiley and Kocienski (1994) Protecting Groups, New York: Thieme, pp. 224-276, y un grupo saliente (por ejemplo halógeno, sulfonato y similares), respectivamente .
Los métodos ejemplares y los ejemplos descritos en la presente son ilustrativos de la presente invención y no deben considerarse como limitantes del alcance de ésta.
Composiciones En otro aspecto, la presente invención proporciona las composiciones farmacéuticas que contienen un portador, excipiente o diluyente aceptable para uso farmacéutico, , y uno o más compuestos de la presente invención.
Una modalidad proporciona los compuestos objeto combinados con un excipiente aceptable para uso farmacéutico como salina estéril, soluciones de metilcelulosa, soluciones detergentes u otro medio, agua, gelatina, aceites, etc. Los compuestos o composiciones pueden administrarse solos o en combinación con cualquier portador, diluyente, etc., conveniente, y tal administración puede proporcionarse en dosis única o múltiple. Las composiciones son estériles, en particular cuando se utilizan para suministro parenteral. No obstante, las formas de dosificación unitaria oral no necesitan ser estériles. Los portadores útiles incluyen sólidos solubles en agua e insolubles en agua, ácidos grasos, micelas, micelas inversas, liposomas y medios semi sólidos o líquidos, incluidas las soluciones acuosas y los disolventes orgánicos no tóxicos. Todas las formulaciones anteriores pueden tratarse con ultrasonido, con agitación mezclado, mezclado con elevado cizallara!ento, calentamiento, trituración, molienda, pueden ser aerolizadas o pulverizadas, liofilizadas, etc., para formar las composiciones aceptables para uso farmacéutico .
Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los portadores aceptables para uso farmacéutico pueden ser sólidos o líquidos . Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, grageas, supositorios y gránulos dispersables . Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también puedan actuar como diluyentes, agentes saborizantes, aglutinantes, preservadores, agentes desintegradores de tabletas o un material encapsulante .
En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que esté en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador teniendo las propiedades aglutinantes necesarias en las proporciones convenientes y se compacta en ia forma y tamaño deseados - Los polvos y las tabletas preferentemente contienen desde 5% 6 10% hasta 70% del compuesto activo. Los portadores convenientes son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, cera de fusión baja, manteca de cacao y similares. El término "preparación" se propone para incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como portador proporcionando una cápsula en la que el componente activo con o sin otros portadores, esté rodeado por un portador, el cual estará en asociación con éste. Del mismo modo, están incluidas las grageas y tabletas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, pastillas y grageas pueden utilizarse como formas de dosificación sólida convenientes para la administración oral .
Para preparar supositorios, una cera de fusión baja, como puede ser una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, primero se funde y el componente activo se dispersa homogéneamente en ésta, como puede ser por agitación. La mezcla homogénea fundida entonces se vierte en moldes de tamaños convenientes, se deja enfriar y por este medio se solidifica.
Las preparaciones de forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo soluciones en agua o agua/propilen glicol . Las preparaciones liquidas para inyección parenteral pueden formularse en solución en solución acuosa de polietilen glicol . Las soluciones acuosas convenientes para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y adicionando los colorantes, saborizantes, estabilizadores y agentes espesantes convenientes, según sea necesario. Las suspensiones acuosas convenientes para uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con el material viscoso, como puede ser, naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También están incluidas las preparaciones en forma sólida que se destinan para ser convertidas, poco antes de su uso, en preparaciones en forma liquida para la administración oral. Estas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizadores y similares .
La preparación farmacéutica preferentemente está en una forma de dosificación unitaria. En tal forma la preparación se subdivida en dosis unitarias conteniendo las cantidades adecuadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase conteniendo cantidades pequeñas de la preparación, como pueden ser tabletas, cápsulas y polvos envasadas en frascos o ampolletas. Asimismo, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, pastilla o gragea por si misma, o puede ser un número adecuado de cualquiera de estas en forma envasada.
La cantidad del componente activo en una preparación para dosis unitaria puede variar o ajustarse desde 0.1 mg hasta 1000 mg, de preferencia 1.0 mg hasta 100 mg de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, también contener otros agentes terapéuticos compatibles .
Las composiciones farmacéuticas y los métodos de la presente invención además pueden contener otros compuestos terapéuticos activos, como se indica en la presente, útiles en el tratamiento de los trastornos metabólicos, enfermedades cardiovasculares, estados inflamatorios o enfermedades neoplásicas y las patologías asociadas con estos (por ejemplo neuropatía diabética) u otro adyuvante. En muchos casos, las composiciones que incluyen un compuesto de la invención y un agente alternativo tienen efectos aditivos o sinérgicos cuando se administran.
Métodos de uso En otro aspecto, la presente invención proporciona los métodos para el tratamiento de un trastorno metabólico, enfermedad cardiovascular, un estado inflamatorio o una enfermedad neoplásica, que consiste en administrar a un individuo en necesidad de éste una cantidad terapéutica eficaz de al menos un compuesto de la presente invención.
En otro aspecto, la presente invención proporciona los métodos de tratamiento de un estado o trastorno mediado por PPAR5. Estos métodos consisten en administrar a un individuo en necesidad de éste una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto de la presente invención. El "individuo" se define en la presente e incluye animales como mamíferos, que incluye pero no se limita a primates (por ejemplo humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares.
En otro aspecto, la invención proporciona los métodos para tratar un estado post trastorno que responda a la modulación de los PPAR5, que consiste en administrar a un individuo en necesidad de éste, una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto de la presente invención.
La presente invención también proporciona los métodos para elevar las concentraciones de colesterol HDL, los métodos para reducir las concentraciones de colesterol LDL y los métodos para reducir las concentraciones de triglicéridos, cada uno consiste en administrar a un individuo en necesidad de este una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto de la presente invención.
La invención además proporciona los métodos para modular los PPAR5, que consiste en poner en contacto una célula con un compuesto de la presente invención. De preferencia, el compuesto es un agonista de los PPAR5.
Las enfermedades y estados asociados con metabolismo de lípidos, inflamación y proliferación celular pueden tratarse con los compuestos y composiciones presentes. En un grupo de modalidades, las enfermedades o estados, incluidas las enfermedades crónicas, de humanos u otras especies pueden tratarse con activadores de la función de los PPAR5. Estas enfermedades o estados incluyen: (1) alteraciones metabólicas como hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia (por ejemplo colesterol LDL elevado, colesterol total elevado, colesterol HDL bajo) , dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, hiperglucemia, diabetes, obesidad, síndrome X, trastornos de la alimentación, resistencia a insulina e hiperinsulinemia, (2) enfermedades cardiovasculares que incluyen, pero no se limitan a, aneurisma, aterosclerosis, arterioesclerosis, cardiomiopatia, falla cardiaca congestiva, arteriopatia coronaria, hipertensión, isquemia/reperfusión, restenosis y estenosis vascular, (3) estados inflamatorios o enfermedades como aterosclesosis, artritis reumatoide, osteoartritis, falla de articulación protésica, enfermedades alérgicas (como anafilaxia sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picadura de insectos y alergias a alimentos), enfermedades de intestino inflamado (por ejemplo la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, ileitis, enteritis, gastritis e inflamación de la mucosa resultante de infección, la enteropatia provocada por fármacos antiinflamatorios no esferoides), vaginitis, soriasis y dermatosis inflamatorias (por ejemplo, dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis por contacto alérgico, urticaria y lesiones por quemadura) , vasculitis, espondiloartropatias, escleroderma, asma y enfermedades alérgicas respiratorias (por ejemplo rinitis alérgica, enfermedades de hipersensibilidad del pulmón, síndrome de distrés respiratorio en el adulto, fibrosis quistica y similares), (4) enfermedades autoinmunes (por ejemplo artritis reumatoide, artritis soriácica, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, diabetes tipo I, glomerulonefritis y similares) , (5) rechazo de injerto (incluido el rechazo del haloinjerto y enfermedad de injerto contra hospedero) y estados asociados con estos, (6) secuelas inflamatorias de infecciones virales o bacterianas, incluido el shock séptico, (7) otras enfermedades en las que tenga que inhibirse las respuestas inflamatorias no deseadas, por ejemplo aterosclerosis, miocitis, enfermedades neurodegenerativas (como la enfermedad de Alzheimer) , encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, conjuntivitis, otitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, miocarditis, glaucoma y síndrome de Behcet, (8) enfermedades neoplásicas como tumores sólidos, cáncer de piel, melanoma, linfoma y cánceres endoteliales, por ejemplo cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorectal, cáncer prostático, cáncer de riñon, cáncer hepático, cáncer de estómago, cáncer de la vejiga, cáncer de ovario y cáncer del aparato gastrointestinal, y (9) otros estados y enfermedades que sean sensibles o que respondan a la modulación de la función de los PPAF.5.
Los activadores de la función de los PPAR6 también pueden utilizarse para tratar enfermedades o estados que respondan a la modulación de iNOS ó TNF ó mediadas por iNOS Ó TNF, incluidas: (1) estados inflamatorios y enfermedades inmunes, por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, falla de articulación protésica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y otras enfermedades de intestino inflamado, gastritis e inflamación de la mucosa resultante de infección, enteropatia provocada por fármacos antiinflamatorios no esteroides, síndrome de distrés respiratorio del adulto, asma, fibrosis quística o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, miocarditis, esclerosis múltiple, diabetes mellitus y complicaciones de esta, glomerulonefritis, dermatitis, soriasis, eczema, urticaria, glaucoma, rechazo de trasplante de órgano, lupus eritematoso sistémico, secuelas inflamatorias de infecciones virales o bacterianas, aterosclerosis, lesión seguida de ataques hipóxicos o isquémicos (con o sin reperfusión) por ejemplo cerebral o cardiaco (2) estados se choque, por ejemplo shock séptico, shock hemorrágico, shock traumático ó shock causado por falla hepática fulminante o por terapéutica con citocinas como TNF, IL-1 e IL-2 o terapéutica con agentes inductores de citocinas, por ejemplo el ácido 5, 6-dimetilxantenona acético, (3) trastornos de la motilidad gastrointestinal, por ejemplo el íleo y (4) enfermedades del sistema nervioso central (SNC) como migraña, psicosis, ansiedad, esquizofrenia, trastornos del sueño, isquemia cerebral, trauma del SNC, epilepsia, esclerosis múltiples, demencia por SIDA, enfermedad neurodegenerativa crónica como la Demencia del cuerpo de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson ó enfermedad de Alzheimer, dolor agudo y crónico y estados en los que pueden estar implicados los nervios no adrenérgicos no colinérgicos como priapismo, obesidad e hiperfagia.
Dependiendo de la enfermedad que será tratada y el estado del individuo, los compuestos y composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral (por ejemplo intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraduodenal, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección o implantes subcutáneos) , inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual, transdérmica o tópica y pueden formularse, solos o juntos, en formulaciones unitarias de dosificación convenientes que contengan los portadores, adyuvantes y vehículos no tóxicos, aceptables para uso farmacéutico, tradicionales, adecuados para cada vía de administración. La presente invención también contempla la administración de los compuestos de la presente invención en una fórmula de depósito, en la que el ingrediente activo se libera durante un tiempo definido.
Durante el uso terapéutico para el tratamiento de trastornos metabólicos, enfermedades cardiovasculares, estados inflamatorios, enfermedades neoplásicas, alteraciones inmunes, estados de shock, alteraciones de la motilidad gastrointestinal o enfermedades del SNC descritos en la presente, los compuestos utilizados en el método farmacéutico de la invención pueden administrarse en la dosis inicial de aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg diario. Se prefiere un intervalo de dosis diario de aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg. No obstante, las dosis pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente, la gravedad del estado que se trate y el compuesto que se emplee. La determinación de la dosis adecuada para una situación especifica está dentro de las habilidades del médico. En general, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. Después, la dosis se aumenta por incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo ciertas circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea.
Los compuestos y composiciones anteriores pueden combinarse ventajosamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos y/o se utilizan en combinación con agentes útiles en el tratamiento de trastornos metabólicos, enfermedades cardiovasculares, estados inflamatorios, enfermedades neoplásicas, trastornos inmunes, estados de shock, trastornos en la motilidad gastrointestinal o enfermedad del SNC y las patologías asociadas con estos (como la neuropatía diabética) . En muchos casos, la administración de los compuestos o composiciones objeto junto con estos objetos alternativos intensifican la eficacia de estos agentes. Por consiguiente, en algunos casos, los compuestos y composiciones presentes, cuando se combinan con los átomos de carbono a los cuales están unidos o con los que se administran en combinación, por ejemplo, agentes antidiabéticos, pueden utilizarse en dosis que sean menores que las cantidades esperadas cuando se utilizan solos, o menores que las cantidades calculadas para terapia en combinación.
Por ejemplo, en el tratamiento de inflamación, los compuestos presentes pueden utilizarse junto con un agente antiinflamatorio o analgésico como un agonista opiáceo, un inhibidor de la lipooxigenasa, como puede ser un inhibidor de la 5-lipooxigenasa, un inhibidor de la ciclooxigenasa, como un inhibidor de la ciclooxigenasa-2, un antagonista de los receptores de interleucina, como un antagonista de los receptores de interleucina-1, un antagonista de los receptores de NMDA, un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis del óxido nítrico, un agente antiinflamatorio no esteroide o un agente antiinflamatorio supresor de citosina, por ejemplo con un compuesto como acetaminofen, aspirina, codeína, fenantilo, ibuprofeno, indometacina, quetorolaco, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esteroide, sulfentanilo, sulindaco, tenidap y similares. Del mismo modo, los compuestos presentes pueden administrarse con un aliviador el dolor; un potenciador como cafeína, un antagonista H2, simeticona, hidróxido de aluminio o magnesio; un descongestionante como fenilefrina, fenilpropanolamina, seudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo-desoxi-efedrina; un antitusivo como codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano ó dextrometorfano; un diurético; y una antihistamina sedante o no sedante . Cada uno de los agentes anteriores puede administrarse, por una vía y en una cantidad comúnmente utilizada para esto, al mismo tiempo o en sucesión con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se utiliza al mismo tiempo con uno o más de otros fármacos, en algunos casos puede preferirse una composición farmacéutica que contenga otro de estos fármacos además del compuesto de la presente invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención. Los ejemplos de otros ingredientes activos que pueden combinarse con los átomos de carbono a los cuales estos están unidos con un compuesto de la presente invención, administrados por separado o en alguna de las composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a: (a) antagonistas de VLA-4, (b) corticosteroides como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, prednisolona, dexametaxona, fluticasona e hidrocortisona, y los análogos de los corticosteroides como budenósido; (c) inmunosupresores como ciclosporina (ciclosporina A Sandi mune®, Neoral®) , los tacrólimos (FK-506, Prograf®) , rapamicina (sirólimos, Rapamune®) y otros inmunosupresores tipo FK-506, y micofenolato, por ejemplo mofetil micofenolato (CellCept®) ; (d) anti istaminas (antagonistas de histamina Hl) como puede ser bromofenilamina, clorfenilamina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, fenilamina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, y similares; (e) antiasmáticos no esteroides como los agonistas ß2 (por ejemplo terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol y pirbuterol) , teofilina, cromolina de sodio, atropina, bromuro de ipratropio, antagonistas de leucotrienos (por ejemplo zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast y SKB-106, 203) , inhibidores de la biosintesis de leucotrieno (zileuton, BAY-1005) ; (f) agentes antiinflamatorios no esteroides (NSAID) como pueden ser los derivados del ácido propiónico (por ejemplo alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno) , derivados del ácido acético (por ejemplo indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina y zomepiraco) , derivados del ácido fenámico (por ejemplo, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflumico y ácido tolfenámico) , derivados del ácido bifenilcarboxilico (por ejemplo diflunisal y flufenisal), oxicams (por ejemplo isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxicam) , salicilatos (como el ácido acetil salicilico y sulfasalazina) y las pirazolonas (por ejemplo apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona y fenilbutazona) ; (g) inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) como puede ser celecoxib (CeleJrex®) y rofecoxib (Vioxx®) ; (h) inhibidores de la fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV) ; (i) otros agonistas de los PPAR, en especial PPARa y ?????; (j) agentes reductores de colesterol como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y otras estatinas) , secuestrantes del ácido biliar (por ejemplo colestiramina y colestipol) , ácido nicotinico (niacina) , derivados del ácido fibrico (gemfibrozil, clorfibrato, fenofibrato y benzafibrato) , probucol y nitroglicerina; (k) agentes antidiabéticos como insulina, sulfonilureas (por ejemplo gliburida, meglinatida) , biguanidas, como metformina (Glucophage®) , inhibidores de la a-glucosidasa (acarbosa) , compuestos tiazolidindiona (por ejemplo rosiglitazona (Arandia®) , troglitazona {Rezulln®} , ciglitazona, pioglitazona (Actos®) y englitazona; (i) preparaciones de interferón beta (interferón ß~1a, interferón ß-1ß; (m) etanercept, (n) terapias de anticuerpos como ortoclona (0 T3) , daclizumab (Zenapax®) , basiliximab {Simulect®) e infliximab {Remicade®) , (o) agentes terapéuticos para esclerosis múltiple como el interferón ß-1ß {Betaseron®) , interferón ß-la (Abones©), azatioprina ( JmureJc®, Imuren®) , acetato de glatiramer [Capoxone®) , un glucocorticoide (por ejemplo prednisolona) y ciclofosfamida, (p) agonistas de los receptores ß3 adrenérgicos, leptina o derivados de éste, y antagonistas de neuropéptido Y (por ejemplo NPY5) ; (q) otros compuestos como el ácido 5-aminosalicilico y profármacos de éste, (r) agentes quimioterapéuticos como agentes alquilantes del DNA (por ejemplo ciclofosfamida, ifosfamida) , antimetabolitos (por ejemplo azatiopreno, 6-mercaptopurina, metotrexato, agonistas de folato y 5-fluorouracilo, un antagonista de pirimidina) , disruptores de los microtúbulos (por ejemplo vincristina, vinblastina, paclitaxel, docetaxel, colchicina, nocodazol y vinorelbina) , intercaladores del DNA (por ejemplo doxorubicina, daunomicina y cisplatino) , inhibidores de la síntesis del DNA como hidroxiurea, agentes cruzadores de enlaces del DNA, por ejemplo mitomicina C, (s) terapia hormonal (por ejemplo tamoxifeno y flutamida) , (t) un inhibidor de la oxido nítrico sintasa (NOS) (por ejemplo un inhibidor iNOS ó nNOS) , y (u) un inhibidor de la liberación, o acción, del factor de necrosis tumoral a (TNF a) . La relación en peso del compuesto de la presente invención al segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. En general, se utilizará una dosis eficaz de cada uno. Asi pues, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combine con los átomos de carbono a los cuales están unidos con un NSAID, la relación en peso del compuesto de la presente invención al NSAID en general será en el intervalo desde aproximadamente 1000:1 hasta aproximadamente 1:1000, de preferencia aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos por lo regular también estarán dentro del intervalo antes mencionado, pero en cada caso, debe utilizarse una dosis eficaz de cada uno de los ingredientes activos.
Los siguientes ejemplos se ofrecen como una ilustración y no se pretende limitar el alcance de la invención EJEMPLOS Los reactivos y disolventes que se utilizan a continuación pueden obtenerse de fuentes comerciales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EUA) . Los espectros ½ NMR fueron registrados en un espectrómetro Bruker DPX 300 MHz NMR, un espectrómetro NMR JEOL JNM-A 300 MHz WB, un espectrómetro Gemini 400 MHz de Varían, un espectrómetro NMR ARX de 400 MHz de Bruker o un espectrómetro INNOVA de 400 MHz de Varían. Los picos importantes se tabularon en el orden: número de protones, multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; br s, singlete amplio) y constante (s) de acoplamiento en Hertz (Hz) . Los espectros de masas por ionización de electrones (El) fueron registrados en un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A. Los resultados de la espectrometría de masas se reportan como la relación de la masa sobre la carga, seguido por la abundancia relativa de cada ión (entre paréntesis) . En las tablas se reporta un solo valor m/e para el ión M-H (o como se indica M-H) que contiene los isótopos atómicos más comunes. Los modelos de los isótopos corresponden a la fórmula esperada en todos los casos. El análisis por espectrometría de masas con ionización de electrospray (ESI) se realizó en un espectrómetro de masas para electrospray Hewlett Packard 1100 MSD utilizando el equipo HPLC HP1100 para suministro de muestras. Por lo regular el analito se disolvió en metanol en una concentración de 0.1 mg/mL y se infundió 1 microlitro (1 \iL) con el disolvente del suministro en el espectro de masas que se barrió desde 100 hasta 1500 daltons. Todos los compuestos pudieron ser analizados en el modo ESI positivo, utilizando 1:1 acetonitrilo/agua con ácido acético al 1% como el disolvente del suministro. Los compuestos que se proporcionan a continuación también pudieron ser analizados en el modo ESI negativo, utilizando NH4OAc en acetonitrilo/agua 2 nM como el disolvente del suministro. El LCMS se realizó en un equipo LC/MSD Agilent serie 1100.
Ejemplo 1 Este ejemplo muestra la preparación del ácido {2-metil-4- [3-metil-4- (4-trifluorometil-benciloxi) -fenilsulfanil] -fenoxi }-acético (1). 1.1 Ester terb tílico del ácido [4- (4-hidroxi-3-metil-fenilsulfañil) -2-metil-fenoxi] -acético (1.1). Un matraz de fondo redondo, de 100 mL, secado en horno se cargó con sulfuro de bis (4-hidroxi-3-metilfenilo) (8.6 g, 34.9 mmol), CS2O3 finamente pulverizado (11.9 g, 36.7 mmol) y DMF anhidro (35 mL) . Después se adicionó gota a gota bromoacetato de ter-butilo (5.2 mL, 34.9 mmol, Aldrich) , y la reacción se agitó vigorosamente durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se vertió en 500 mL de agua y se extrajo con 3 x 50 mL de cloruro de metileno. Los orgánicos combinados se lavaron con 2 x 150 mL de agua, se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron a un aceite ligeramente amarillo. La mezcla luego se purificó por cromatografía instantánea (gel de SÍO2 60, eluido con 10% hexanos en DCM-5% hexanos en DCM-100% DCM) . Las fracciones que contenían solo el producto 1.1 deseado se combinaron y concentraron hasta un sólido blanco (3.5 g) . Las fracciones mixtas se combinaron, se concentraron y volvieron a someter a las mismas condiciones de cromatografía para obtener 2.0 g adicionales de 1.1 puro. ½ NMR (400 MHz) (CDCI3) d 7.13 (2H, m) ; 7.06 (2H, m) ; 6.70 (1H, d, J = 8.3 Hz); 6.59 (1H, d, J = 8.4 Hz) ; 4.50 (2H, s) 2.23 (3H, s) ; 2.20 (3H, s) ; 1.48 (9H, s) . 1.1 1 Ácido {2-metil-4- [3-metil-4- (4-trifluorometil benciloxi) -fenilsulfañil] -fenoxi} -acético (1). Un matra de fondo redondo, de 100 mL se cado en horno, se cargó con el compuesto 1.1 (400 mg, 1.1 mmol) , CS2O3 finamente pulverizado (405 mg, 1.2 mmol) y D F anhidro (2 mL) . Se adicionó bromuro de 4- (trifluorometil)bencilo (298 mg, 1.1 mmol, Aldrich) , y la reacción se agitó vigorosamente durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en 60 mL de agua y se extrajo con 3 x 20 mL de cloruro de metileno. Los orgánicos combinados se lavaron con 2 x 50 mi de agua, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron a un aceite ligeramente amarillo (422 mg) . Este material crudo se disolvió en cloruro de metileno (2.5 mL) y se adicionó lentamente ácido trifluoroacético (1.2 mL) . La reacción se agitó durante 4 horas, después de lo cual se eliminaron los componentes volátiles in vacuo para obtener un aceite rosa crudo. El aceite rosa crudo se purifició utilizando cromatografía instantánea (gel de S1O2 60, eluido con EtOAc al 60%/hexanos) , y el sólido blanco resultante se recristalizó a partir de cloruro de metileno/hexanos para obtener cristales blancos (213 mg) . MS ESI m/e: 461.1 (M-H) . ½ NMR (400 MHz) (CDC13) d 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz); 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz) ; 7.20 (1H, s) ; 7.17-7.14 (2H, d, m); 7.10 (1H, dd, J= 13.0, 2.4 Hz); 6.77 (1H, d, J= 8.4 Hz) ; 6.65 (1H, d, J = 8.4 Hz) ; 5.12 (2H, s) ; 4.66 (2H, s) ; 2.25 (3H, s) ; 2.24 (3H, s) .
Ejemplo 4 Este ejemplo ilustra la preparación del ácido 4-[[3-metil-4- (4-trifluorometil-benciloxi) fenil] sulfanil] -2-propilfenoxi-acético (4) . 2-metil-l- (4-trifluorometilbenciloxi)benceno (4.1). 2-metilfenol (12.53 g, 115.9 mmol) se disolvió en DMF (60 mL) y se agitó a 0°C. ? la solución se adicionó K2C03 (24.03 g, 173.9 mmol) y bromuro de 4-trifluorometilbencilo (23.08 g, 96.6 mmol), y la reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se adicionó agua a la reacción y el producto se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre a2SÜ y se concentró in vacuo para obtener un residuo crudo. El residuo crudo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/EtOAc = 30/1) para obtener 4.1 (25.1 g) . (25.1 g) . ¾ NMR (400 MHz) (CDC13) d 7.64 (2H, d, J = 8.2 Hz); 7.56 (2H, d, J = 8.2 Hz) ; 7.18-7.08 (2H, m) 6.90 (1H, t, J = 7.2 Hz); 6.84 (1H, d, J = 8.1 Hz) ; 5.14 (2H, s) ; 2.30 (3H, s) .
Ester etílico del ácido 2-propilfenoxiacético (4.2). 2-propilfenol (15.0 g, 110 mmol) se disolvió en DMF (70 iuL) y se agitó a 0°C. A la solución se adicionó K2CO3 (30.43 g, 220.2 mmol) y 2-bromoacetato de etilo (13.43 mL, 121.1 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 h. La reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para obtener el residuo. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice ( exano/EtOAc = 30/1) para obtener 4.2 (25.4 g) . ½ NMR (400 MHz) (CDCI3) d 7.18-7.08 (2H, m) ; 6.91 (1H, t, J = 7.4 Hz); 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz) ; 4.62 (2H, s); 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz) ; 2.68-2.57 (2H, m) ; 1.70-1.60 (2H, m) ; 1.29 (3H, t, J - 7.1 Hz) ; 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz) . 42 4.3 Ester etílico del ácido -clorosulfonil-2-propilfenoxi acético (4.3). El ácido clorosulfónico (36.59 mL, 550.5 mmol) se enfrió a 0°C en atmósfera de argón. El ácido clorosulfónico enfriado se adicionó gota a gota al compuesto 4.2 (24.5 g, 110.1 mmol) utilizando un embudo de adición. La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo y se agitó lentamente a 0°C durante 20 min. Los cristales precipitados fueron recolectados y secados in vacuo utilizando un horno a 40°C para obtener 4.3 (30.8 g) como cristales amarillo pálido. 1H NMR (300 MHz) (CDCI3) d 7.90-7.79 (2H, m) ; 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz) ; 4.75 (2H, s); 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz) ; 2.79-2.67 (2H, m) ; 1.77-1.60 (2H, m) ; 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz) ; 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz) . 4¿ 4.4 Éster etílico del ácido 4-mercapto-2-propilfenoxi acético (4.4). El compuesto 4.3 (43.27 g, 134.9 mmol) se disolvió en etanol (168.6 mL) . A la solución se adicionó estaño (80.1 g, 674.5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 iuin, luego se enfrió a 0°C. A la reacción se adicionó una solución 4N de HCl/dioxano (168.6 mL, 674.5 mmol), gota a gota a 0°C. Luego la reacción se sometió a reflujo durante 3.5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y se filtró para eliminar los materiales insolubles y el filtrado se concentró in vacuo para dar el residuo. El residuo resultante se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/EtOAc = 10/1) para dar 4.4 (27.2 g) . XH NMR (400 MHz) (CDCl3) d 7.13 (1H, d, J = 2.3 Hz) ; 7.09 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz); 6.60 (1H, d, J = 8.4 Hz); 4.59 (2H, s) ; 4.59 (2H, s) ; 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz) ; 3.32 (1H, s) ; 2.63-2.55 (2H, m) ; 1.68-1.57 (2H, m) ; 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz) ; 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz) . 4.4 4.1 4.5 Ester etílico del ácido 4- [ [3-metil-4- (4-trifInorómetilbenciloxi) fenil] sulfanil] -2-propilfenoxi acético (4.5). El compuesto 4.4 (5.0 g, 19.66 mmol) se disolvió en 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-2-propanol (30 mL) en atmósfera de argón. A la solución se adicionó el compuesto 4.1 (5.23 g, 19.66 mmol) y lentamente [bis (trifluoroacetoxi) yodo] benceno (10.14 g, 23.59 mmol), manteniendo la temperatura de la reacción entre 10 °C y 17 °C. Después de agitar durante 15 min, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para obtener un residuo que fue purificado utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/EtOAc = 20/1) para dar 4.5 (6.11 g) . ¾ EMR (400 MHz) (CDC13) d 7.64 (2H, d, J = 8.2 Hz) ; 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz) ; 7.20-7.06 (4H, m) ; 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz) ; 6.62 (1H, d, J = 8.4 Hz) ; 5.11 (2H, s) ; 4.60 (2H, s); 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz) ; 2.63-2.56 (2H, m) ; 2.24 (3H, s); 1.67-1.55 (2H, m) ; 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz); 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz) . Ácido 4- [ [3-metil-4- (4-trifluorometil-benciloxi) fenil] sul añil] -2-propilfenoxi acético (4) . El compuesto 4.5 (32.7 g, 63.0 mmol) se disolvió en THF (250 mL) . A la solución se adicionó LiOH 4N (31.5 mL, 126 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después de este tiempo se adicionó agua (31.5 itiL) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Luego se adicionó HC1 2N (70 mL) a la reacción y se eliminó THF in vacuo. E residuo se diluyó con hexano (250 mL) con agitación, y los cristales depositados fueron recolectados por filtración y recristalizados a partir de EtOAc-hexano para obtener 4 (24.12 g) . MS 7APSI m/e: 489 (M-H) . ½ NMR (400 MHz) (DMS0-d6) d 12.90 (1H, brs) ; 7.7ß (2H, d, J = 8.2 Hz) ; 7.67 (2H, d, J = 8.2 Hz) ; 7.20-7.05 (4H, m) ; 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz) ; 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz) ; 5.23 (2H, s) ; 4.68 (2H, s) ; 2.56-2.47 (2H, m) ; 2.18 (3H, s) ; 1.60-1.47 (2H, m) ; 0.85 (3H, t J = 7.4 Hz) .
Ejemplo 5 Este ejemplo ilustra la preparación del ácido 4-metil-4- (4-trifluorometil-benciloxi) fenil] sulfonil] -2 metilfenoxi acético (5) .
Ester etílico del ácido 4- [ [2-metil-4- (4-trifTuorometilbenciloxi) fenil] sulfanil] -2-metilfenoxi acético (5). El compuesto 5.1 (90 mg, 0.18 mmol), preparado en la misma forma como se describe para el compuesto 4.5 (véase el Ejemplo 4, anterior), se disolvió en diclorometano (2.0 mL) . A la solución se adicionó ácido m-cloroperbenzóico al 70-75% (100 mg, 41-44 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla se adicionó solución saturada de NaHC03 (5.0 mL) y NaS203 (100 mg) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El producto se extrajo con diclormetano (5.0 mL) y los extractos orgánicos se lavaron en sucesión con solución de NaOH 1 N (5.0 mL) y salmuera (5.0 mL) , se secaron sobre a2S04 y se concentraron in vacuo para obtener un residuo que se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (se eluyó con EtOAc/hexano al 0-30%) para obtener 5.2 (86 mg) . ½ MR (400 MHz) (CDCI3) d 8.12 (1H, m, J = 8.8 Hz) , 7,70-7.60 (3H, m) , 7.60 (1H, s) , 7.52 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.s9 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz) , 6.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 5.15 (2H, s) , 4.68 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 2.42 (3H, s), 2.28 (3H, s), 1.28 (3H, t, J = 7,1 Hz). Ácido 4- [ [2-metil-4- (4-tri luorometil-benciloxi) fenil] sulfanil ] -2-metilfenoxi acético (5) . El compuesto 5.2 (82 mg) se saponificó en la misma forma como se describe para el compuesto 4 (véase el Ejemplo 4, anterior) para obtener 5 (68 mg) . MS APSI m/e: 493 (M-H) . ½ NMR (400 MHz) (DMS0-d6) d 13.00 (1H, brs) ; 8.02 (2H, d, J = 8.8 Hz); 7.76 (2H, d, J = 8.2 Hz) ; 7.67-7.59 (4H, m) ; 7.10 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz) ; 7.02-7.00 (2H, m) ; 5.29 (2H, s); 4.81 (2H, s); 2.36 (3H, a); 2.22 (3H, s) .
Ejemplo 7 Este ejemplo ilustra la preparación del ácido 4- [ [4- [ (4-trifluorometilfenoxi)metil] fenil] sulfanil] -2-metilfenoxi acético (7) . 10.3 7.1 Ester etílico del ácido 4- [ (4-formilfenil) sulfanil] - 2-metilfenoxi acético (7.1). El compuesto 10.3 (17.6 g, 77.8 mmol) y 4-fluorobenzaldehido (10.6 g, 85.4 mmol) se acoplaron en la misma forma como se describe para el compuesto 10.4 (véase el Ejemplo 10, más adelante) . El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice 60 , eluido con EtOAc/hexano = 1/4) . Las fracciones que contenían solo el producto deseado se combinaron y concentraron hasta un aceite ligeramente amarillo (19.4 g) . 1H NMR (400 MHz) (CDC13) d 9.89 (1H, s); 7.69 (2H, d, J = 8.3 Hz) ; 7.40-7.30 (2H, m) ; 7.15 (2H, d, J = 8.3 Hz); 6.74 (1H, d, J = 8.2 Hz); 4.69 (2H, s) ; 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz) ; 2.31 (3H, s) ; 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz). 7.1 7.2 Ester etílico del ácido 4-[(4- hidroximetilfenil) sulfanil] -2-metil enoxi acético (7.2). El compuesto 7.1 (32.9 g, 99.6 mmol) se redujo en la misma forma como se describe para el compuesto 10.5 (véase el Ejemplo 10, más adelante) . El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de SÍO2 60 N, se eluyó con EtOAc/hexano = 1/2) . Las fracciones que contenían solo el producto deseado se combinaron y concentraron hasta un aceite ligeramente amarillo (30.0 g) . ¾ NMR (400 MHz) (CDCI3) 5 7.30-7.20 (4H, m) ; 7.18 (2H, d, J = 8.0 Hz); 6.67 (1H, d, J = 8.4 Hz); 4.64 (2H, s); 4.63 (2H, d, J = 5.9 Hz) ; 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz) ; 2.26 (3H, s) ; 1.61 (1H, t, J = 5.9 Hz) ; 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz) . 7.2 7.3 Ester etílico del ácido 4-[(4-clorometil enil) sulfanil] -2-metilfenoxi acético (7.3). Un matraz de fondo redondo, de 1 L, secado en horno se cargó con el compuesto 7.2 (30.0, 90.2 mmol) y cloroformo (300 mli) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se adicionó gota a gota cloruro de tionilo (7.90 mL, 107 mmol) a 0°C, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para obtener 7.3 como un aceite ligeramente amarillo (33.5 g) , el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. ¾ MR (400 MHz) (CDC13) d 7.30-7.20 (4H, m) ; 7.12 (2H, d, J = 8.3 Hz); 6.68 (1H, d, J = 8.4 Hz) ; 4.65 (2H, s); 4.53 (2H, s) ; 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz) ; 2.27 (3H, s) ; 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz) . 7.3 7.4 Ester etílico del ácido 4-[[(4-[(4-trifluorometilfenoxi)metil ] fenil] sul anil] -2-metilfenoxi acético (7.4). Un matraz de fondo redondo, de 500 mL, secado en horno se cargó con 7.3 crudo (preparado a partir de 7.2) (30.0 g, 90.2 mmol) y DMF (200 mL) y se enfrió a 0°C. Después, se adicionó a 0°C 4-hidroxibenzotrifluoruro (17.5 g, 108 mmol) y K2C03 (24.9 g, 180 mmol) , y la reacción se calentó a 70-80°C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo (400 mL) y el producto se extrajo con tolueno (400 mL) . La capa orgánica se lavó en sucesión con agua (2 x 300 mL) y salmuera (400 mL) . Se secó sobre MgS0 y se concentró para dar un aceite ligeramente amarillo que se purificó por cromatografía instantánea (gel de S1O2 60 N, eluido con EtOAc/hexano = 1/6) . Las fracciones que contenían solo el producto deseado se combinaron y concentraron hasta un aceite ligeramente amarillo (40.9 g) . ½ NMR (400 MHz) (CDCI3) d 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz) ; 7.30-7.20 (4H, m) ; 7.17 (2H, d, J= 8.4 Hz); 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz); 6.68 (1H, d, J = 8.4 Hz) ; 5.04 (2H, s) ; 4.66 (2H, s) ; 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz) ; 2.27 (3H, s) ; 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz) . Ácido 4- [ [ (4-[ (4-trifluorometilfenoxi) metil]fenil] sulfanil] -2-metilfenoxi acético (7). Un matraz de fondo redondo, de 1 L, se cargó con el compuesto 7.4 (40.9 g, 85.8 mrnol), THF (100 mL) y MeOH (100 mL) . Después, se adicionó gota a gota NaOH 2 N (86 mL, 172 mrnol), y la reacción agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se neutralizó con HC1 2 N (86 mL) y el disolvente orgánico se evaporó para obtener una solución acuosa y un aceite insoluble. El residuo se diluyó con EtOAc (300 mL) y HC1 1 N (300 mL) , y se separó por partición. La fase orgánica se lavó en sucesión con agua (400 mL) y salmuera (400 mL) , se secó sobre MgS04 y se concentró para obtener cristales blancos. La recristalización a partir de 520 mL de EtOAc/hexano (3/10) dio el compuesto 7 (33.4 g) como cristales blancos. MS APSI m/e: 447 (M-H) . ½ NMR (400 MHz) (DMSO-d6) d 13.0 (1H, brs); 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz) ; 7.38 (2H, d, J = 8.3 Hz) ; 7.30-7.20 (2H, m) ; 7.16 (4H, d, J = 8.3 Hz); 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz) ; 5.14 (2H, s) ; 4.74 (2H, s) ; 2.19 (3H, s) .
Ejemplo 8 8 El compuesto 8 se preparó a partir del compuesto 10.3 y 4-trifluorometilbenciloxibenceno de acuerdo con el método del Ejemplo 4. MS APSI m/e: 447 (M-H) . ½ NMR (300 MH2) (DMSO-d6) d 13.11 (1H, brs) ; 7.76 (2H, d, J = 8.2 Hz); 7.66 (2H, d, J = 8.2 Hz) ; 7.25 (2H, d, J = 8.8 Hz) ; 7.17 (1H, d, J = 2.0 Hz); 7.11 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz) ; 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz) ; 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz) ; 5.21 (2H,s); 4.69 (2H, s) ; 2.15 (3H, s) .
Ejemplo 9 9 El compuesto 9 se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 4. MS APSI m/e: 497 (M-H) . ½ NMR (400 MHz) (DMS0-d6) d 13.12 (1H, brs); 8.28 (2H, t, J = 8.9 Hz); 7.75 (2H, d, J = 8.2 Hz) ; 7.65-7.60 (5H, m) ; 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz) ; 6.98 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz) ; 6.92 (2H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz); 5.18 (2H, s) ; 4.93 (2H, s) ; 2.14 (3H, s) .
Ejemplo 10 Este ejemplo muestra la preparación del ácido 4-cloro-4- [ (4-trifluorometilfenoxi) metil] fenil] sulfa il] metilfenoxi acético (10) . 10.1 Ester etílico del ácido 2-metilfenoxi acético (10.1). Un matraz de fondo redondo, de 300 mL, secado en horno, se cargó con 2-metilfenol (15.0 g, 139 mmol) , K2C03 finamente pulverizado (38.3 g, 277 mmol) y DMF anhidro (60 mL) y la solución resultante se enfrió a 0°C. Después se adicionó gota a gota a 0°C bromoacetato de etilo (18.5 mL, 167 mmol) y la reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió utilizando un baño de agua de hielo, se adicionó agua (180 mL) y el producto se extrajo dos veces con EtOAc (200 mL) y 100 mL. Los orgánicos combinados se lavaron en sucesión con 2 x 100 mL de agua y 100 mL de salmuera, se secaron sobre a2S04 y se concentraron hasta un aceite ligeramente amarillo que luego se purificó por cromatografía instantánea (gel de S1O2 60 N, eluido con EtOAc/hexano al 5% - EtOAc/hexano al 10%) . Las fracciones que contenían solo el producto deseado se combinaron y concentraron para obtener el compuesto 10.1 como un aceite incoloro (29.3 g) . ½ NMR (300 MHz) (CDC13) d 7.26-7.13 (2H, m) ; 6.90 (1H, t, J = 7.3 Hz) ; 6.71 (1H, d, J = 8.0 Hz) ; 4.63 (2H, s); 4.27 (2H, q, J = 6.9 Hz) ; 2.30 (3H, s) ; 1.30 (3H, t, J = 6.9 Hz) . 10.1 10.2 Ester etílico del ácido 4-clorosulfonil-2-metilfenoxi acético (10.2). Un matraz de fondo redondo, de 200 mli/ secado en horno, se cargó con ácido clorosulfónico (18.5 g, 167 mmol) . Bajo un flujo de N2, el compuesto 10.1 (29.3 g, 139 mmol) se adicionó gota a gota utilizando un tubo cánula a 0°C, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se vertió en 300 mL de agua de hielo, y se secó in vacuo produciendo el compuesto del titulo 10.2 (37.3 g) . ½ NMR (300 MHz) (CDC13) d 7.86-7.84 (2H, m) ; 6.80 (1H, t, J = 9.5 Hz); 4.76 (2H, s) ; 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz); 2.37 (3H, s) ; 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz) . 10.2 10.3 Ester etílico del ácido 4-mercapto-2-metilfenoxi acético (10.3) . Un matraz de fondo redondo, de 1 L, secado en horno, se cargó con el compuesto 10.2 (37.3 g, 127 mmol), estaño finamente pulverizado (74.3 g, 626 mmol) y EtOH (157 mL) y la solución se enfrió a 0°C. Después, se adicionó a 0°C HCl/dioxano 4 N (157 mL, 628 mmol), y la reacción se sometió a reflujo durante 2.5 h. La mezcla de reacción se concentró y el precipitado formado se filtró y se lavó con 300 mL de cloroformo. El filtrado combinado y lavado [sic] se concentraron hasta un aceite ligeramente amarillo que luego se purificó por cromatografía instantánea (gel de S1O2 60 N, eluido con EtOAc al 10%/hexano-EtOAc al 20%/hexano) . Las fracciones que contenían solo el producto deseado se combinaron y concentraron hasta un aceite incoloro 10.3 (26.1 g) . ½ N R (400 MHz) (CDCI3) d 7.14 (1H, d, J = 1.8 Hz) 7.09 (1H, dd, J = 2.3, 8.5 Hz); 6.59 (1H, d, J = 8.4 Hz) ; 4.59 (2H, s) ; 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz) ; 3.32 (1H, s) ; 2.24 (3H, s); 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz) . 10.3 10.4 Ester etílico del ácido 4- [ <2-cloro-4-formilfenil) sulfanil] -2-metilfehoxi acético (10.4). Un matraz de fondo redondo, de 500 mL, secado en horno, se cargó con K2C03 finamente pulverizado (31.8 g, 230 mmol) y DMF anhidro (104 mL) . Después, una solución del compuesto 10.3 (26.1 g, 115 mmol) y 3, 4-diclorobenzaldehido (21.0 g, 120 mmol) en DMF anhidro (52 mL) s adicionó gota a gota a 90 °C, y la reacción se agitó vigorosamente a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en 468 mL de agua de hielo y se extrajo con 3 x 200 mL de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron en sucesión con 2 x 200 mL de agua y 100 mL de salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron hasta un aceite amarillo, el cual luego se purificó por cromatografía instantánea (gel de Si02 60 N, eluido con EtOAc al 10%/hexano-EtOAc al 20%/hexano) . Las fracciones que contenían solo el producto deseado se combinaron y concentraron hasta un aceite ligeramente amarillo (34.9 g) . ½ NMR (300 MHz) (CDC13) d 9.85 (1H, s) 7.81 (1H, d, J = 1.5 Hz); 7.50 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz) ; 7.37-7.35 (2H, m) ; 6.80-6.74 (2H, m) ; 4.71 (2H, s) 4.30 (2H, = 7.2 Hz); 2.32 (3H, s) ; 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz) . 10.4 Ester etílico del ácido 4- [ (2-cloro-4-hidroximetilfenil) sulfanil] -2-metilfenoxi acético (10.5).
Un matraz de fondo redondo, de 500 mL, secado en horno, se cargó con el compuesto 10.4 (34.9 g, 95.7 mmol) , EtOH (175 mL) y HF (17.5 mL) . Después se adicoinó borohidruro de sodio (1.10 g, 29.1 mmol) en tres porciones a 0°C, y la reacción se agitó vigorosamente a 0°C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en 463 mL de HC1 0.25 N a 0°C y el producto se extrajo con 3 x 200 mL de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron en sucesión con 2 x 200 mL de agua y 100 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SC>4 y se concentraron hasta un aceite amarillo, el cual luego se purificó por cromatografía instantánea (gel de Si02 60 N, eluido con EtOAc al 20%/hexano-EtOAc al 30%/hexano) . Las fracciones que contenían solo el producto deseado se combinaron y concentraron hasta un aceite ligeramente amarillo (33.5 g) . ¾ NMR (400 MHz) (CDC13) d 7.37 (1H, d, J = 1.5 Hz); 7.31-7.2S (2H, m) ; 7.05 (1H, dd, J = 1.8, S.2 Hz); 6.77 (1H, d, J = 8.2 Hz) ; 6.72 (1H, d, J = 8.3 Hz); 4.67 (2H, s) ; 4.61 (2H, d, J = 5.9 Hz) ; 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz) ; 2.29 (3H, s) ; 1.66 (1N, t, J = 5.9 Hz) ; 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz) . 10·5 10.6 Ester etílico del ácido 4- [ [2-cloro-4- [ (4-trifluorometilfenoxi)metil] fenil ] sulfanil ] -2-metilfenoxi acético (10.6). Un matraz de fondo redondo, de 1 L, secado en horno, se cargó con el compuesto 10.5 (33.5 g, 91.3 mmol), 4-hidroxibenzotrifluoruro (16.3 g, 101 mmol) , trifenilfosfina (28.7 g, 109 mmol) y HF (335 mL) . Después se adicionó gota a gota a 0°C azodicarboxilato de dietilo (17.0 mL, 110 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía instantánea (gel de S1O2 60 N, eluido con EtOAc al 10%/hexanos-EtOAc al 15%/hexano-EtOAc al 20%/hexano) . Las fracciones que contenían solo el producto deseado se combinaron y concentraron hasta un aceite ligeramente amarillo (43.4 g) . ½ NMR (400 MHz) (CDCI3) d 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.42 (1H, d, J=1.6 Hz) ; 7.34-7.30 (2H, m) ; 7.09 (1H, dd, J=1.8, 8.2 Hz) ; 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz) ; 6.76-6.72 (2H, m) ; 5.00 (2H, s) ; 4.68 (2H, s) ; 4.28 (2H, q, J=7.1 Hz); 2.29 (3H, s) ; 1.31 (3H, t, J=7.2 Hz) . 10.6 10 Ácido 4- [ [2-cloro-4- [ (4-trifluorometilfenoxi) metil] fenil] sulfanil] -2-metilfenoxi acético (10). Un matraz de fondo redondo, de 1 L, se cargó con el compuesto 10.6 (43.4 g, 84.9 mmol) y EtOH (386 mL) . Después se adicionó gota a gota NaOH 4 N (42 mL, 168 mmol) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego la reacción se neutralizó utilizando 343 mL de HC1 0.5 N, los cristales depositados se recolectaron, se lavaron con 2 x 100 mL de agua y se secaron in vacuo. La recristalización a partir de 508 mL de EtOAc/hexano (2/8) permitió obtener el compuesto del titulo 10 (31.1 g) como cristales blancos. MS APSI m/e: 481 (M-H) . ½ NMR (400 MHz) (DMS06) d 12.98 (1H, brs) ; 7.65 (2H, d, J = S.7 Hz) ; 7.58 (1H, s); 7.36-7.29 (3H, m) ; 7.17 (2H, d, J = 5.6 Hz) ; 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz); 6.74 (1H, d, J = 8.2 Hz) ; 5.14 (2H, s) ; 4.77 (2H, s) ; 2.21 (3H, s) .
Ejemplo 11 El compuesto 11 se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 10. MS APSI m/e: 461 (M-H) . ½ NMR (400 MHz) (DMS06) d 12.94 (1H, brs) ; 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz); 7.33 (1H, s); 7.27 (1H, d, J = 8.5 Hz) ; 7.20-7.10 (3H, m) ; 6.98 (1H, d, J = 2.8 Hz) ; 6.82 (1H, dd, J = 2.8, 8.5 Hz) ; 6.66 (1H, d, J = 8.0 Hz) ; 5.10 (2H, s) ; 4.70 (2H, s) ; 2.34 (3H, s) ; 2.26 (3H, s) .
Ejemplo 13 Los siguientes compuestos se prepararon mediante métodos semejantes a los descritos en los Ejemplos 1, 4 y Tabla 1 Ejemplo 14 Los siguientes compuestos se prepararon mediante métodos semejantes a los descritos en los Ejemplos 1 y 4.
Tabla 2 Ejemplo 15 Los siguientes compuestos se prepararon mediante métodos semejantes a los descritos en los Ejemplos 7 y 10.
Tabla 3 Compuesto R2 R3 R4 R6 R R1' 1S.1 Me H H H H H 15.2 Me H H H H 2,6-Me2 15.3 Me H H H H 2,6-Cl2 15.4 Me H H Me H 4-CF3 15.5 Me H H Cl H 3-CF3 15.6 H Me H H H 4-CF3 15.7 -(C¾)4- H H H 4-CF3 | Compuesto j R4 ¡ R3 1 1 R6 R' R 1 Ejemplo 16 Los siguientes compuestos se prepararon mediante métodos semejantes a los descritos en los Ejemplos 7 y 10.
Tabla4 Ejemplo 17 Los siguientes compuestos se prepararon mediante método bosquejado en el Esquema 11.
TablaS Compuesto R2 R3 R R6 R7 R1' 17.1 -0 H H H Me H 17.2 -CH=CH-CH=CH- H H Me H 173 n-Pr H H H Me H 17.4 i-Pr H H H Me H Ejemplo 18 Los siguientes compuestos se prepararon mediante método descrito en el Ejemplo 10.
Ejemplo 19 Los siguientes compuestos se prepararon mediante los métodos semejantes a los descritos en el Ejemplo 7 y bosquejados en los Esquemas 6 y 7.
Tabla 7 Compuesto Y R R* R6 R7 Z1 Z2 R1 19.1 C¾ H H H H O CH2 4-CF3 19.2 0 Me H H Me -CH=CH- 4-CF3 193 c¾ Me H H H O CH2 4-CF3 19.4 0 Me H H H CH2 S H Ejemplo 20 Los siguientes compuestos se prepararon mediante los métodos semejantes a los descritos en los Ejemplos 1, 7 y 10.
Tabla 8 Ejemplo 21 Este ejemplo ilustra la preparación del ácido 2,5-dimetil-4- [ [2-metil-4- t (4-trifluorometil-fenilamino)metil] fenil] sulfañil] fenoxiacétxco (21). 21.1 Ester etílico del ácido 2 , 5-dimetilfenoxiacetico (21.1). El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método descrito para preparar el compuesto 10.1, utilizando 2, 5-dimetilfenol como el material de inicio. ½ NMR (400 MHz) (CDC13) d 7.03 (1H, d, J = 7.5 Hz) ; 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz); 6.52 (1H, s) ; 4.62 (2H, s) / 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz); 2.30 (3H, s) ; 2.25 (3H, s) ; 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz) . 21.1 21.2 Ester etílico del ácido 4-clorosulfc-nil-2,5-dimetilfenoxiacético (21.2). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para preparar el compuesto 10.2, utilizando el compuesto 21.1 como el material de inicio. 1H NMR (400 MHz) (CDCI3) d 7.86 (1H, s); 6.61 (1H, s); 4.74 (2H, s) ; 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz) ; 2.71 (3H, s); 2.31 (3H, s) ; 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz) . 21.2 21.3 Ester etílico del ácido 2 ,5-dimetil-4-mercaptofenoxiacético (21.3) . El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método descrito para preparar el compuesto 10.3, utilizando 21.2 como el material de inicio. ½ NMR (300 MHz) (CDC13) d 7.11 (1H, s) ; 6.54 <1H, s) 4.59 (2H, s) ; 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz) ; 3.10 (1H, s) ; 2.29 (3H, s); 3.21 (3H, s) ; 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz) . 21.3 21.4 Ester etílico del ácido 4- [ (4-formil-2-metilfenil) sulfanil] -2 ,5-dimetilfenoxiacético (21.4). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para preparar el compuesto 7.1, utilizando el compuesto 21.3 y 4-cloro-3-metilbenzaldehído como materiales de inicio. ½ NMR (400 MHz) (CDCI3) d 9.86 (1H, s); 7.62 (1H, s) ; 7.44 (1H, d, J = 8.1 Hz) ; 7.33 (1H, s) ; 6.70 (1H, s) ; 6.6:! (1H, d, J = 8.1 Hz);4.68 (2H, s); 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz) ; 2.46 (3H, s) ; 2.29 (3H, s) ; 2.26 (3H, s); 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz). 21.4 21.5 Ester etílico del ácido 2,5-dimetil-4- [ [2-metil-4-t (4-trifluorometil- enilamino)metil] fenil] sulfanil] -fenoxiacético (21.5). A una solución en agitación del compuesto 21.4 (13.5 g, 37.7 mmol) en CHC13 (135 mL) se adicionó en forma sucesiva 4- (trifluorometil) anilina (6.07g, 37.7 mmol) y AcOH (3.24 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la reacción se enfrió a 0°C, se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (12.0 g, 56.6 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en 150 mL de agua de hielo y el producto se extrajo con 2 x 50 mL de CHCI3. Los orgánicos se lavaron en secuencia con 150 mL de NaHC03 acuoso y 150 mL de salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron hasta un aceite amarillo, el cual se purificó con cromatografía instantánea (gel de Si02 60 N, eluido con EtOAc al 10%/hexanos-EtOAc/hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y concentraron para producir un sólido incoloro (18.7 g) . ½ NMR (400 MHz) (CDC13) d 7.38 <2H, d, J = 8.5 Hz) ; 7.20 (1H, s) ; 7.14 (1H, s) ; 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.70-6.50 (4H, m) ; 4.66 (2H, s) ; 4.40-4.20 (5H, m) ; 2.38 (3H, s) ; 2.30 (3H, s) ; 2.22 (3H, s) ; 1.31 (3H, t, J = Hz) . 21.S 21 Ácido 2 ,5-dimetil-4- [ [2-metil-4- [ (4-trifluorometil-fenilamino)raetil] fenil] sulf ñil] -fenoxiacético (21). El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método descrito para preparar el compuesto 7, utilizando el compuesto 21.5 como material de inicio. MS APSI m/e: 474 (M-H) . ½ NMR (400 MHz) (DMS06) d 12.86 (1H, brs) ; 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz); 7.21 (1H, s) ; 7.12 (1H, s) ; 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.87 (1H, s) ; 6.85 (1H, t, J = 5.6 Hz); 6.65 (2H, d, J = 8.6 Hz) ; 6.62 (1H, d, J = 8.6 Hz); 4.72 (2H, s) ; 4.22. (2H, d, J = 5.6 Hz) ; 2.30 (3H, s) ; 2.23 (3H, s) ; 2.11 (3H, s) .
Ejemplo 22 Este ejemplo ilustra la preparación del ácido (4- {2-cloro-4- [ (4-trifluorometilfenilamino) -metil] -fenilsulfañil] -5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-iloxi) -acético (22) . 22.1 Ester etílico del ácido (5 , 6 , 7 , 8-te rahidronaftalen-l-iloxi) acético (22.1). El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método descrito para preparar el compuesto 10.1, utilizando 5, 6, 1, 8-tetra idro-l-naftol como material de inicio. NMR (300 MHz) (CDC13) d 7.02 (1H, t, J = 7.7 Hz) ; 6.73 (1H, d, J = 7.3 Hz) ; 6.51 (1H, d, J = 8.1 Hz); 4.61 (2H, s) ; 4.26 (2H, q, J = 7.3 Hz) ; 2.77-2.73 (4H, m) ; 1.81-1.76 (4H,m) / 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz) . 22.1 22.2 Ester etílico del ácido (4-clorosulfonil-5 r 6,7 , 8-tetrahidro-naftalen-l-iloxi) -acético (22.2). El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método descrito para preparar el compuesto 10.2, utilizando 22.1 como material de inicio. XH NMR (400 MHz) (CDC13) d 7.93 (1H, d, J = 8.9 Hz); 6.62 (1H, d, J = 9.0 Hz) ; 4.73 (2H, s) ; 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz) ; 3.27-3.24 (2H, m) ; 2.81-2.78 (2H, m) ; 1.85-1.82 (4H, m) ; 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz) . 22.2 22.3 Ester etílico del ácido ( -mercapto-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-iloxi) -acético (22.3). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para preparar el compuesto 10.3, utilizando 22.2 como material de inicio. ½ NMR (300 MHz) (CDC13) d 7.11 (1H, d, J = 8.5 Hz); 6.46 (1H, d, J = 8.4 Hz) ; 4.59 (2H, s); 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz) ; 3.10 (1H, s) ; 2.76-2.65 (4H, ra) ; 1.82-1.74 (4H, ra) ; 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz) . 22.3 22.4 Ester etílico del ácido [ (4- (2-cloro-4-formil- fenilsulfanil) -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-iloxi ] - acético (22.4). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para preparar el compuesto 10.4, utilizando el compuesto 22.3 y 3,4- i diclorobenzaldehido como los materiales de inicio. H NMR (300 MHz) (CDC13) d 9.84 (1H, s) ; 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz); 7.49 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz) ; 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz); 6.63 (1H, d, J = 8.4 Hz) ; 6.59 (1H, d, J - 8.0 Hz); 4.70 (2H, s); 4.30 (2H, q, J = 7.0 Hz) ; 2.82-2.70 (4H, m) ; 1.77-1.70 (4H, m) ; 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz). 22.4 22.S Éster etílico del ácido (4-{2-cloro-4- [ (4- trifluorometil-fenilamino) -metil] -fenilsulfanil}-5 ,6,7,8- tetrahidro-naftalen-l-iloxi] -acético (22.5). El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método descrito para preparar el compuesto 21.5, utilizando el compuesto 22.4 como el material de inicio. ½ NMR (300 MHz) (CDCI3) d 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz) ; 7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz) ; 7.33 (1H, s); 6.99 (1K, dd, J = 1.5, 7.9 Hz) ; 6.58 (3H, d, J = 7.1 Hz); 6.49 (1H, d, J = 8.2 Hz) / 4.67 (2H, s) ; 4.37 (1H, brt); 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz) ; 4.28 (2H, d, J = 4.5 Hz); 2.78-2.74 (4H, m) ; 1.74-1.72 (4H, m) ; 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz) . 22.5 22 Ácido (4-{2-cloro-4- [ (4-trifluorometil-fenilamino) -metil] -fenilsul anil } -5 , 6, 7 , 8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi] -acético (22). El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método descrito para preparar el compuesto 7, utilizando el compuesto 22.5 como el material de inicio. MS 7APSI m/e: 481 (M-H) . ½ NMR (400 MHz) (DMS06) d 13.03 (1H, brs) ; 7.43 (1H, s) ; 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz) ; 7.31 (1H, d, J = 8.5 Hz) ; 7.16 (1H, d, J = 8.2 Hz) ; 6.98 (1H, t, J = 6.0 Hz) ; 6.78 (1H, d, J = 8.6 Hz); 6.64 (2H, d, J = 8.6 Hz); 6.48 (1H, d, J = 8.2 Hz) ; 4.75 (2H, s); 4.26 (2H, d, J = 5.9 Hz) ; 2.66-2.63 (4H, m) ; 1.66-1.65 (4H; m) .
Ejemplo 23 Este ejemplo ilustra la preparación del ácido {4- [2-cloro-4- (4-trifluorometilfenoximetil) -fenilsulfan.il] -5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-iloxi} -acético (23). 23.4 23.1 Ester etílico del ácido [4- (2-cloro-4-hidroximetil-fenilsulfañil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-iloxi ] -acético (23.1). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para preparar el compuesto 10.5, utilizando el compuesto 23.4 como el material de inicio. ½ NMR (300 MHz) (CDC13) d 7.37 (1H, d7 J = 1.6 Hz); 7.35 (1H, d, J - 8.4 Hz) ; 7.02 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz); 6.59 (1H, d, J = 8.4 Hz); 6.52 (1E, d, J = 8.2 Hz); 4.67 (2H, s) ; 4.60 (2H, s) ; 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz) ; 2.80-2.72 ( 4H, m) ; 1.751.69 (4H, m) ; 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz) .
Ester etílico del ácido {4- [2-cloro-4- (4-trifluorometil-fenoximetil) -fenilsulfanil] -5 ,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-iloxi} -acético (23.2). El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método descrito para preparar el compuesto 10.6, utilizando el compuesto 23.1 como el material de inicio. ½ NMR (400 MHz) (CDC13) 6 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz) ; 7.42 (1H, d, J =1.7 Hz) ; 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz) ; 7.06 (1H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz); 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz); 6.59 (1H, d, J = 8.5 Hz); 6.52 (1H, d, J = 8.2 Hz) ; 4.99 (2H, s) ; 4.6S (2H, s) ; 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz) ; 2.80-2.73 (4H, m) ; 1.76-1.70 (4H, m) ; 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz) . 23.2 23 Ácido {4- [2-cloro-4- (4-trifluorometil-fenoximetil) -fenilsul anil ] -5 , 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-l-iloxi } -acético (23) . El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método descrito para preparar el compuesto 7, utilizando el compuesto 23.2 como el material de inicio. MS APSI m/e: 521 (M-H) . MS APSI m/e: 481 (M-H) . ½ MR (400 MHz) (DMS06) d 13.04 (1H, brs) ; 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz); 7.59 (1H, d, J = 1.6 Hz); 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz) 7.29 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz) ; 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz); 6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz) ; 6.51 (1H, d, J = 8.2 Hz) ; 5.12 (2H, s); 4.77 (2H, s) ; 2.67-2.64 (4H, m) ; 1.67-1.66 (4H, m) .
Ejemplo 24 Este ejemplo ilustra la preparación del ácido {4- [2-cloro-4- ( 4-trifluorometil-fenoximetil) -fenilsulfanil] -2, 5-dimetilfenoxi} -acético (24). 22.3 24.1 Ester etílico del ácido [4- (2-cloro-4-formil-fenilsulfañil) -2 , 5-dimetilfenoxi] -acético (24.1). El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método descrito para preparar el compuesto 10.4, el compuesto utilizando 22.3 y 3, 4-diclorobenzaldehído como los materiales de inicio. ½ NMR (400 MHz) (CDC13) d 9.85 (1H, s); 7.82 (1H, d, J = 1.7 Hz) ; 7.49 (1H, dd, J = 1.7, 8.2 Hz); 7.36 (1H, s) ; 6.70 (1H, s) ; 6.58 (1H, d, J = 8.2 Hz); 4.71 (2H, s) ; 4.31 (2H, q, J = 7. 1 Hz); 2.31 (3H, s) ; 2.27 (3H, s) ; 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz) . 24.1 24.2 Ester etílico del ácido [4- (2-cloro-4-hidroximetil-fenilsulfañil) -2 , 5-dimetilfenoxi 3 -acético (2 .2) . El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método descrito para preparar el compuesto 10.5, utilizando el compuesto 24.1 como el material de inicio. H NMR (400 MHz) (CDC13) d 7.36 (1H, d, J = 1.6 Hz) ; 7.33 (1H, s) ; 7.01 (1H, dd, J = 1.9, 8.1 Hz) ; 6.67 (1H, s) ; 6.50 (1H, d, J = 8.2 Hz); 4.68 (2H, s) ; 4.60 (2H, s) ; 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz) ; 2.31 (3H, 3) ; 2.25 (3H, s) ; 1.67 (1H, brs) ; 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz) . 24.2 24.3 Ester etílico del ácido {4- [2-cloro-4- (4-trifluorometil-fenoximetil) fenilsulfanil] -2,5-dime ilfenoxi} -acético (24.3). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para preparar el compuesto 10.6, utilizando el compuesto 24.2 como el material de inicio. ½ N R (400 MHz) (CDC13) d 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz); 7.42 (1H, 4 J = 1.6 Hz) ; 7.34 (1H, s) ; 7.06 (1H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz) ; 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz) ; 6.67 (1H, s) ; 6.51 (1H, d, J = 8.2 Hz) ; 4.99 (2H, s) ; 4.68 (2H, s) ; 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz) ; 2.31 (3H, s) ; 2.25 (3H, s); 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz). Ácido {4- [2-cloro-4- ( -trifluorometil-fenoximetil) -fenilsul añil] -2, 5-dimetil enoxi} -acético (24). El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método descrito para preparar el compuesto 7, utilizando el compuesto 24.3 como el material de inicio. MS APSI m/e: 495 (M-H) . ½ NMR (400 MHz) (DMS06) d 12.97 (1H, brs) ; 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz) ; 7.59 (1H, d, J = 1.5 Hz) ; 7.35 (1H, s) ; 7.28 (1H, dd, J = 1.4, 8.0 Hz); 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz) ; 6.97 (1H, s) ; 6.49 (1H, d, J = 8.0 Hz) ; 5.12 (2H, S); 4.78 (2H, s) ; 2.24 (3H, s) ; 2.17 (3H, s) .
Ejemplo 29 Este ejemplo describe los ensayos in vitro que se practicaron o pueden practicarse para evaluar los compuestos de la invención.
Ensayo de transfección transitoria Se plaquearon células CV-1 en medio DME suplementado con 10% de suero bovino estabilizado con carbón (HyClone) a una densidad de 24,000 células por pozo en una placa de 96 pozos (Costar) 16-24 h antes de la transfección. Aproximadamente 16 ng de plásmido reportero de luciferaza de luciérnaga, 8 ng de un vector de expresión de ß-galactosidasa control (????ß, Clontech) y 2-8 ng del plásmido de expresión de los PPAR se mezclaron con un DNA portador (pBluescript, Stratagene) para un total de 80 ng por pozo en un volumen de 10 ]íL de medio OptiME (GIBCO BRL) . A esta mezcla se adicionó una segunda mezcla que contenia 10 µ? de medio OptiME y 0.7 ]iL de LipoFectamine (GIBCO BRL) . Después de incubar durante 30 min, se adiciobnó otros 80 ]iL de medio OptiME y la solución resultante entonces se aplicó a las células. Después de 16 h el medio de intercambió por medio DME suplementado con suero bovino fetal dilapidado al 10% (Sigma) y el compuesto de prueba [concentraciones en el intervalo de 10 uM hasta 0.1 nM] . Después de incubar durante otras 24 horas, las células se lisaron y se midió la actividad luciferaza de luciérnaga y ß-galactosidasa. La actividad de la luciferasa se normalizó para la eficiencia de la transfección utilizando ß-galactosidasa procedente del plásmido pCMVP cotransfectado como el estándar interno.
Plásmidos Los plásmidos reporteros DRl3Xtk-luc contienen tres copias del elemento de respuesta a los PPAR de la repetición directa 1 (DR1) concenso [TATCA AGGTCA A AGGTCA TCTAG] insertado corriente arriba del promotor de timidina cinasa de herpes simple minimo en el plásmido reportero de luciferasa pGL3 (Invitrogen) .
G5 tk-luc contiene 5 copias del sitio de unión GAL4 insertadas corriente arriba del promotor de timidina cinasa de herpes simple mínimo en el plásmido reportero de luciferasa pGL3. pSG5huPPAR6 y pSG5muPPAR5 contienen las secuencias de nucleótidos para el gen de PPAR6 humano y murino insertadas en el vector de expresión pSG5 (Stratagene) .
Los plásmidos que contienen las secuencias de nucleótidos que codifican los dominios de unión aliviando de PPARa humano y PPARy humano insertados C terminales para el dominio de unión a GAL4 DMA de un vector de clonación del dominio de unión GAL4 DNA conveniente pueden prepararse utilizando las técnicas tradicionales.
Ensayo de unión Los compuestos pueden probarse para su habilidad para unirse a PPARa, PPARy ó PPAR5 utilizando un ensayo de proximidad por centelleo (SPA) . Las perlas SPA (Amersham) de silicato de vidrio recubiertas con polilisina pueden reconstituirse adicionando 200 ng de perlas a 400 ]XL de amortiguador para el ensayo [búfer de fosfatos 20 mM, pH 7.1, cloruro de sodio 50 mM, EDTA 2 mM, glicerol al 10% (v/v) y 3- [ (3-cloramidopropil) -dimetilamonio] -1-propansulfonato (CHAPS) ] 2 mM. A la lechada de perlas puede adicionarse 80-280 ng de proteina GST-PPAR y la mezcla se incuba durante 2 H a 4°C. Los 40 ]iL de la lechada de perlas puede adicionarse a 10 µL de la solución con el compuesto de prueba (concentraciones en el intervalo desde 10 µ? hasta 0.1 nM) . Después de la incubación durante una hora a temperatura ambiente, puede adicionarse 50 ]XL de una solución del radioligando 20-40 nM en búfer de ensayo. Después de la incubación durante otra hora a temperatura ambiente, la mezcla del ensayo puede cuantificarse utilizando un Topcount (Packard) .
Radioligandos Para los ensayos de unión de PPAR6 y PPARa, es posible utilizar el ácido 2- (4- (3- (1- ( (2-cloro-6-fluorofenil) etil) -3- (2,3-diclorofenil) ureido) ropenil) fenoxi) -2-metilpropiónico radiomarcado (Brown y col. (1997) Chem. Biol. 12: 909-918) . Para el ensayo de unión de los PPARy puede utilizarse 5- { 4- [2- (metil-piridin-2-ilamino) -etoxi] -benil}-tiazolidin-2, -diona radiomarcada (descrito en la Patente US No. 5, 902,726).
Proteínas Para GST-PPARcc y GST-PPARy, los cDNA que codifican los aminoácidos 167-468 dé PPARa y los aminoácidos 175 a 475 de PPARy, respectivamente, pueden insertarse en el vector de expresión bacteriano pGEX 2T (Pharmacia) . Para GST-PPAR6, el cDNA que codifica los aminoácidos 138-440 puede insertarse en el vector de expresión bacteriano pGEX 6P-1 (Pharmacia) . La proteína del dominio de unión al ligando GST-PPAR puede expresarse en células BL21 (DE3) (Stratagene) .
Ensayo de inhibición de iNOS Los compuestos pueden probarse para su habilidad para inhibir la actividad y/o la expresión de iNOS utilizando lipopolisacárido (LPS) para inducir la expresión de iNOS en la linea de células de macrofagos de ratón, J774. Véase, por ejemplo, la publicación Internacional No. WO 02/28434 para Buchan y col.
Medición de la actividad iNOS La actividad iNOS inducida por LPS puede medirse utilizando las siguientes condiciones del ensayo: las células J774 se siembran a una densidad de 35,000-50,000 mil células por pozo, en una placa de 96 pozos, de fondo claro, negra, 24 horas antes de su uso. El cultivo de las células y las inclusiones del fármaco se lleva a cabo en medios completos, que consisten en DMEM (modificación de Dulbecco del medio de Eagle) con un contenido de suero bovino fetal (10%) , glutamina (2 mM) , penicilina (100 u/mL) y estreptomicina (100 µg/mL) . Las células J774 se pretrataron con activadores de los PPAR6 o vehículo, durante 6 horas antes y durante las 24 horas posteriores a la adición de los LPS. 24 horas después de la adición de LPA [sic], se mide la actividad iNOS utilizando el siguiente método: se retiran las diluciones de los medios de cultivo/medicamento y las células se lavan con D-PBS (modificación de Dulbecco de salina amortiguada con fosfatos) . El D-PBS entonces se retira y se coloca con medio D-PBS con un contenido de DAF-2 (4,5-diaminofluoresceina; 5 uM) y L-arginina (500 uM) . Después de incubar a 37°C durante 3 horas se mide la fluorescencia a partir de cada pozo en una longitud de onda de excitación de 485 nm y una longitud de onda de emisión de 530 nm. Entonces puede calcularse la habilidad de los LPS para inducir la actividad iNOS, en presencia y ausencia de un activador de los PPAR.6.
Medición de la inhibición del mRNA de iNOS La expresión inducida por los LPS del mRNA para iNOS puede medirse utilizando las siguientes condiciones del ensayo: células J774 pueden plaquerse en placas de 6 pozos (106 células/pozo) , 24 horas antes de su uso. Las células pueden pretratarse con el medio de control activador de los PPAR5 durante 6 horas, antes de la adición de LPS, el cual puede ser co-incubado con el activador/control de los PPAR5 durante otras 24 horas. Al término de este periodo de incubación puede separarse el medio de cultivo aspirando y las células se lavan con medio PBS . Después de la eliminación del D-PBS puede aislarse el RNA celular total de cada muestra utilizando el kit para aislamiento de RNA disponible en el comercio. La síntesis de la primera hebra de cDNA puede llevarse a cabo según las instrucciones proporcionadas con el sistemma de transcripción inversa (RT) AMV. Una alícuota (100 ng) de RNA puede adicionarse a una mezcla que contenga (concentraciones finales) MgCl2 (5 mM) , Tris-HCl (10 mM; pH 8.8) , KC1 (50 mM) , Tritón X-100 (al 0.1%), dNTP (1 mM) , rRNasina (1 U/^L) , transcriptasa inversa AMV (0.75 U/pL) , oligo(dT)i5 (25 ng/uD . La mezcla resultante puede incubarse en un ciclador térmico a 42 °C durante 30 minutos, seguido por 95°C durante 15 minutos y, por último, 4°C hasta que sea transferida a un congelador (-20°C) para el almacenamiento.
Para el uso en la PCR puede utilizarse las series de cebadores iNOS sentido de ratón, iNOS antisentido de ratón y GAPDH antisentido de ratón, como los que se utilizan en la publicación Internacional No. WO 02/28434 para Buchan y col. La PCR puede emprenderse en un volumen de reacción de 50 pL con un contenido de 5 µ?? de la reacción RT, los cebadores sentido y antisentido para iNOS/GAPDH (0.4 pmol/µ??) , los d TP (160 mM) ; KC1 (50 mM) ; Tris-HCl (10 mM; pH 9.0), Tritón X-100 (0.1%), MgCl2 (2 iriM) y Taq DNA polimerasa (0.04 UµL) (concentraciones finales) . La PCR puede llevarse a cabo en un ciclador térmico utilizando las siguientes condiciones: 95°C durante 60 segundos, seguido por 28 ciclos de 94°C durante 30 segundos, 55°C durante 60 segundos, 72°C durante 90 segundos. Después de un paso de extensión final de 72°C urante 5 minutos, las cuentas pueden mantenerse a 4°C hasta que se analicen en un gel de agarosa. El análisis de los geles teñidos con verde de sybr, por densitometria, pueden llevarse a cabo utilizando un sistema formador de fluoroimágenes Store (Molecular Devices) .
Medición de la inhibición del TNF La actividad iNOS inducida por LPS y la expresión del TNF pueden medirse utilizando las siguientes condiciones del ensayo: células J774 pueden sembrarse a una densidad de 35,000-50,000 mil células por pozo, en placas de 96 pozos, de fondo claro, negras. El cultivo de las células El cultivo de las células y las diluciones del medicamento pueden llevarse a cabo en medio compelto, el cual consiste en DMEM (modificación de Dulbecco del medio de Eagle) con un contenido de suero bovino fetal (10%) , glutamina (2 mM) , penicilina (100 u/mL) y estreptomicina (100 g/mL) . Las células J774 pueden ser pretratadas con los activadores de los PPAR5, o el vehículo, durante 6 horas antes de, y durante 24 horas después de la adición de LPS . 24 horas después de la adición de LPS, la actividad iNOS puede medirse por el siguiente método: las diluciones del medio de cultivo celular/medicamento pueden eliminarse para la medición de las concentraciones de TNF, y cuantificarse utilizando el sistema ELISA disponible en el comercio. Las células pueden lavarse con D-PBS. El D-PBS entonces puede eliminarse y sustituirse con D-PBS que contenga DAF-2 (4, 5-diaminofluoresceína; 5 uM) y L-arginina (500 uM) . Entonces puede medirse la actividad iNOS como ya se describió .
Ejemplo 30 Este ejemplo describe un ensayo in vivo que liza para evaluar los compuestos de la invención.
Ensayo de colesterol HDL en ratas alimentadas con alto colesterol Ratas Sprague-Dawley macho (BC: 100-120 g) fueron alimentadas con una dieta con elevado contenido de colesterol (1.25% colesterol, 0.5% ácido cólico y 10% aceite de coco) durante 14 días. Los animales fueron dosificados por vía oral con los compuestos de prueba suspendidos en una solución al 0.5% de metilcelulosa una vez al día durante los 7 días finales . Las dosis normales de los compuestos de prueba fueron 1-30 mg/kg/dia.
Después de 7 días de tratamiento se determinó la concentración de colesterol HDL en suero de las muestras de sangre obtenidas por sangrado de cola. La determinación del colesterol HDL se realizó en un analizador automático Hitachi 7170. Los datos para los compuestos seleccionados de la invención se resumen en la Tabla 9.
Tabla 9. Concentraciones de colesterol HDL en suero (% de aumento) determinadas para los compuestos elegidos de la invención . ++ quiere decir mayor que 100% + quiere decir 100% o menos El nivel de colesterol HDL en suero (% de aumento) se refiere a la tasa de aumento del HDL en relación con el vehículo y se calculó como sigue: Colesterol HDL c/catp. de prueba (mg/dl)- colesterol HDL c/vehiculo (ng/dl) x 100 Colesterol HDL del vehículo (mg/dl) Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación se incorporan en la presente como referencia como si cada publicación individual o solicitud de patente fuera específica e individualmente indicada para estar incorporadas como referencia. Aunque la invención antes mencionada se ha descrito con mayor detalle por medio de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad de compresión, será evidente para los expertos en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta invención que ciertos cambios y modificaciones pueden hacerse a esta sin apartarse del espíritu o alcance de las reivindicaciones anexas .

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula (la): R102C-CRaRb-y-Ar1-X-Ar2~21-Z2-Ar3 la o una sal aceptable para uso farmacéutico o un profármaco de éste, en donde: X se selecciona del grupo que consiste en: 0, S(0)m CR'R" y S02NR"; Y es 0 ó CR'R"; 1 2 Z y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 0, S(0)m, (CR'R")n, N(R"), C(0)NR" y CR'R"C(0)NR"' ; 1 2 de otro modo, Z y Z pueden combinarse para formar alquenilo (de C2-C4) ; 1 2 Ar y Ar son independientemente un grupo aromático; Ar3 es arilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (de Ci-Ce) y arilalquilo (de C1-C4) ; Ra y Rb se eligen independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (de C1-C4) , arilo y arilalquilo (de C1-C4) ; cada R' , R ' y R' ' ' se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo de C1-C4, arilo y arilalquilo de C1-C4; el subíndice m es un entero desde 0 hasta 2 ; y el subíndice n es un entero desde 1 hasta 2; con la condición de que el compuesto no sea: el ácido 3-ami.no-4- [4- (fenilmetoxi) fenoxi] fenoxilacético, ácido 4- [3, 5-diyodo-4- (fenilmetoxi) fenoxi] -3, 5-diyodobencenpropanóico ó ácido 4- [4- (benciloxi) -3-yodofenoxi] -3, 5-diyodohidrocinámico . 2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: benceno, naftaleno, pirrol, imidazol, pirazina, oxazol, tiazol, furano, tiofeno, pirirdina, pirimidina, benzotiazol, 2 beneimidazol, indol, isoquinolina, quxnolma, y Ar se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: fenilo, naftilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indolilO/ isoquinolilo y quinolilo. 3. El compuesto de la reivindicación 1, 1 z caracterizado porque Ar y Ar son benceno. 4. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (Ib) : en donde: R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (de C1-C ) , cicloalquilo (de C5-C6) , fluoroalquilo (de C3.-C4) , OR' , arilo, arilalquilo (de C1-C4), N02, NR'R", C(0)R', C02R', C (O) NR'R", N(R")C(0)R', N(R")C02R', N(R")C(0)NR'R", S(0)mNR'R", S(0)mR', CN y N(R")S(0)raR'; como una opción, cuando R' y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, R' y R" pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contenga desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; Y como una opción, cualquiera de dos grupos R 2 adyacentes seleccionados del grupo que consiste en R , R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 pueden combinarse con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo aromático o cicloalcano fusionado; 5. El compuesto de la reivindicación 4, con la condición de que cuando X es 0, Z1 es 0, Z2 es CH2 y Ar3 es fenilo no sustituido, Y es diferente de 0 o (¾. 6. El compuesto de la reivindicación caracterizado porque Ra y Rb ambos son hidrogeno metilo . 7. El compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque Ar se seleccionan del grupo que consiste en: fenilo sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, pirrolilo sustituido o no sustituido, imidazolilo sustituido o no sustituido, pirazinilo sustituido o no sustituido, oxazolilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, furilo sustituido o no sustituido, tienilo sustituido o no sustituido, piridilo sustituido o no sustituido, pirimidilo sustituido o no sustituido, benzotiazolilo sustituido o no sustituido, bencimidazolilo sustituido o no sustituido, indolilo sustituido o no sustituido, isoquinolilo sustituido o no sustituido y quinolilo sustituido o no sustituido. 8. El compuesto de la reivindicación 3 caracterizado porque Ar es fenilo o piridilo 9. El compuesto de la reivindicación 4, que tiene la fórmula (II) : ? en donde: R1', R2', R3', R 'y R5' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo (de C1-C4) , fluoroalquilo (de C1-C4) , OR' , arilo, arilalquilo (de C1-C4) , N02, NR'R", C(0)R', C02R' , C(0)NR'R", N(R")C(0)R' , N(R")C02R', N (R") C (O) NR' R", S(0)mNR'R", S(0)mR', CN y N(R")S(0)mR' . 10. El compuesto de la reivindicación 9, 1' 2' 3' 4' 5' caracterizado porque al menos una R , R , R , R y R no es hidrógeno. 11. El compuesto de la reivindicación 9, 1' 2' 3' 4' 5' caracterizado porque al menos una R , R , R , R y R es fluoroalquilo (de C1-C4) . 12. El compuesto de reivindicación caracterizado porque R es CF3. compuesto de la reivindicación 4' caracterizado porque R es CF3 14. El compuesto de la reivindicación 5 ' caracterizado porque R es CF3. 15. El compuesto de la reivindicación 3 caracterizado porque Ar es 2-piridilo, 3-piridilo piridilo . 16. El compuesto de la reivindicación 15, tiene la fórmula (IV) : en donde : 2 ' 3 ' 4' 5 ' R , R , R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo (de C1-C4) , fluoroalquilo (de C1-C4) , OR' , arilo, arilalquilo (de C1-C4) , N02, NR'R", C(0)R', C02R' , C(0)NR'R", N(R")C(0)R', N(R")C02Rr, N (R") C (0) NR' R", S(0)mNR'R", S(0)mR', CN y N(R")S(0)mR'. 17. El compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque X se selecciona del grupo que consiste en: S(0)a, CH2, C(CH3)2 Y S02NR". 18. El compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque X se selecciona del grupo que consiste en: S(0)m, CH2, C(CH3)2 Y S02NR", y Y es 0. 19. El compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque X es S y Y es 0. 20. El compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque X se selecciona del grupo que consiste en: S(0)m, CH2, C(CH3)2 Y S02NR", y Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: 0, (CR'R")iu N(R"), C(0)NR" y C 'R"C (O)NR' f ' . 21. El compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque Ar 3 es fenilo o piridilo, y X se selecciona del grupo que consiste en S (0)mf CR'R" y S02NR". 22. El compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque Ar3 es fenilo o piridilo, y X se selecciona del grupo que consiste en: S(0)m, CH2, C(C¾)2 y S02NR", y Y es 0. 23. El compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque Ar3 es fenilo o piridilo, X es S y Y es 0. 24. El compuesto de la reivindicación 4, 3 . 1 2 caracterizado porque Ar es fenilo o piridxlo, y Z y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: 0, (CR'R")n/ N(R") , C(0)NR" y CR'R" C (0) NR" ' . 25. El compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque Ar es fenilo o pxndilo, X se selecciona del grupo que consiste en: S(0)m, C¾, C (01.3)2 y SO2NR", y Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: 0, (CR'R")n, N(R"), C(0)NR" y CR'R"C(0)NR" ' . 26. El compuesto de la reivindicación 25, 1 2 caracterizado porque Z ó Z es C¾ . 27. El compuesto de la reivindicación 25, 1 2 caracterizado porque Z ó Z es NH. 28. El compuesto de la reivindicación 25, caracterizado porque Z2 es CR' R" C (0) NR' " . 29. El compuesto de la reivindicación 25, caracterizado porque Z1 es 0 y Z2 es (CRrR'')n- 30. El compuesto de la reivindicación 29, o una sal aceptable para uso farmacéutico o profármaco de éste, caracterizado porque el compuesto de selecciona del grupo que consiste en: 31. El compuesto de la reivindicación caracterizado porque Z 1 es (CR'R'')n y Z2 es 0. 32. El compuesto de la reivindicación 31, o una sal aceptable para uso farmacéutico o profármaco de éste, caracterizado porque el compuesto de selecciona del grupo que consiste en: 34. El compuesto de la reivindicación 33, o una sal aceptable para uso farmacéutico o profármaco de éste, caracterizado porque el compuesto de selecciona del grupo que consiste en: 35. El compuesto de la reivindicación 25, caracterizado porque Z1 es H(R") y Z2 es CR'R' '. 36. El compuesto de la reivindicación 25, caracterizado porque Z1 es O y Z2 es CR' R" C (O) NR" ' . 37. El compuesto de la reivindicación 36, o una sal aceptable para uso farmacéutico o profármaco de éste, caracterizado porque el compuesto es: 38. El compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque: X se selecciona del grupo que consiste en: S(0)m, CH2, C(C¾)2 Y S02NR"; Y es O; -Za-Z2- se selecciona del grupo que consiste en: -0- (CR'R")n, - (CR'R" )n-0-, -N (R" ) - (CR' R' ' ) n, -(CR'R")n-N (R" ) - y -0-CR' R" C (0) NR' " : Ar3 se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, bencimidazolilo y quinolilo; R1 se seleccona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo de C1-C8 y arilalquilo de C1-C ; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C4, cicloalquilo de C5-C6; como una opción, cualquiera de dos grupos R adyacentes seleccionados del grupo que consiste en: R 2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y RS puede combinarse con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo benceno o ciclohexano fusionado; Ra y Rb son hidrógeno; cada R' , Rf ' y R' ' ' se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo de C1-C4, arilo y arilalquilo de C1-C4; como una opción, cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, R' y R" pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 6 7 miembros que contenga desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, 0 y S; el subíndice m es un entero desde 0 hasta 2; y el subíndice n es un entero desde 1 hasta 2. 39. El compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque: X se selecciona del grupo que consiste en: S, SO2 y C¾; Y es 0; -Z 1-Z2- se selecciona del grupo que consiste en: -O-CH2-/ -0-(CH2)2-/ CH2-0-, CH2-S-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -0-CH2C(0)NH y -CH=CH-; : 3 Ar se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-oxazolilo, 5-tiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-bencimidazolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo; R1 es hidrógeno; R2, R3, R4, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, cloro, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y ciclopentilo; como una opción, R2 y R3 se combinan con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo benceno o ciclohexano fusionado; como una opción, R6 y R7 se combinan con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo benceno fusionado; R 5, R8 y R9 son cada uno hidrógeno; Ra y Rb son hidrógeno; cada R' , R' ' y R' ' ' se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo de C1-C4, arilo y arilalquilo de C1-C4; como una opción, cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, R' y R" pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contenga desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; el subíndice m es un entero desde 0 hasta 2. 40. Una composición farmacéutica que contiene un portador, excipiente o diluyente aceptable para uso farmacéutico y un compuesto que tiene la fórmula (la) : R102C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3 la o una sal aceptable para uso farmacéutico o un profármaco de éste, en donde: X se selecciona del grupo que consiste en: O, S(0)m, CR'R" y S02NR"; Y es 0 ó CR'R"; Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 0, S(0)m, (CR'R")n, N(R"), C(0)NR" y CR'R"C(0)NR"' ; de otro modo, Z 1 y Z2 pueden combinarse para formar alquenilo (de C2-C4) ; Ar1 y Ar2 son independientemente un grupo aromático; Ar3 es arilo; R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (de Ci-Cs) y arilalquilo (de C1-C4) ; Ra y Rb se eligen independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (de C1-C4) , arilo y arilalquilo (de C1-C4) ; cada R' , R' ' y R' ' ' se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo de C1-C4, arilo y arilalquilo de C1-C4; el subíndice m es un entero desde 0 hasta 2; y el subíndice n es un entero desde 1 hasta 2. 41. La composición de la reivindicación 40, caracterizada porque Ar1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: benceno, naftaleno, pirrol, imidazol, pirazina, oxazol, tiazol, furano, tiofeno, pirirdina, pirimidina, benzotiazol, bencimidazol, indol, isoquinolina, quinolina, y Ar s seleccionan independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazinilo oxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, piridilo pirimidilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indolilo isoquinolilo y quinolilo. 42. La composición de la reivindicación caracterizada porque Ar 1 y Ar2 son benceno. 43. La composición de la reivindicación caracterizada porque tiene la fórmula (Ib) : Ib en donde : R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (de C1-C ) , cicloalquilo (de C5-C6) , fluoroalquilo (de C1-C ) , OR' , arilo, arilalquilo (de C1-C4), N02, NR'R", C(0)R', C02R', C(0)NRfR", N(R")C(0)R', N(R")C02R' , N(R")C (O)NR'R", S(0)mNR'R", S(0)mR', CN y N(R")S(0)mR'; de otro modo, cuando R' y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, R' y R" pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contenga desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, 0 y S; y de otro modo, cualquiera de dos grupos R adyacentes 2 3 4 5 seleccionados del grupo que consiste en R , R , R , R , R6, R7, R8 y R9 pueden combinarse con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo aromático o cicloalcano fusionado; 44. La composición de la reivindicación 40, caracterizada porque Ra y Rb ambos son hidrógeno o metilo. 45. La composición de la reivindicación 43, caracterizado porgue Ar3 es fenilo o piridilo. 46. La composición de la reivindicación 43, caracterizada porque el compuesto tiene la fórmula (II) : ? en donde: lr 2 ' 3' 5 ' R , R , R , R4' y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo (de C1-C4) , fluoroalquilo (de C1-C4) , OR' arilo, arilalquilo(de C1-C4) , N02, NR'R", C(0)R', C02R' C(0)NR'R", N(R"|C(0)R', N(R")C02R', N (R") C (0) NRf R" S(0}mNR'R" S(0)mR', CN y N(R")SW . 47. La composición de la reivindicación 46 1' 2' 3' 4' 5 caracterizada porque al menos una R , R , R , R y R no es hidrógeno. 48. La composición de la reivindicación 46, 1' 2' 3' 4' 5' caracterizada porque al menos una R , R , R , R y R es fluoroalquilo (de C1-C4) 49. La composición de la reivindicación 3' caracterizada porque R es CF3. 50. La composición de la reivindicación ' caracterizada porque R es CF3. 51. La composición de la reivindicación 5 caracterizada porque R es CF3. 52. La composición de la reivindicación 43, 3 caracterizada porque Ar es 2-pindilo, 3-piridilo ó 4-piridilo. 53. La composición de la reivindicación 52, que tiene la fórmula (IV) : IV en donde : R 2' , R3' , R4ry R5' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo (de C1-C4) , fluoroalquilo (de C1-C4) , OR' , arilo, arilalquilo (de C1-C4) , N02, NR'R", C(0)R', C02R' , C(0)NR'R", N(R")C(0)R', N(R")C02R', N (R") C (0) NR' R", S(0)mNR'R", S(0)mR', CN y N(R")S(0)mR' . 54. La composición de la reivindicación 43, caracterizada porque X se selecciona del grupo que consiste en: S(0)m, CH2, C(CH3)2 y S02NR". 55. La composición de la reivindicación 43, caracterizada porque X se selecciona del grupo que consiste en: S(0)m, CH2, C(CH3)2 y S02NR", y Y es O. 56. La composición de la reivindicación 43, caracterizada porque X es S y Y es 0. 57. La composición de la reivindicación 43, caracterizada porque X se selecciona del grupo que consiste en: S(0)m, CH2, C(CH3)2 Y S02 ", y Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: 0, (CR'R")n, N (R' ' ) , C(0)NR" y CR'R"C(0)NR' " . 58. La composición de la reivindicación 43, 3 caracterizada porque Ar es fenilo o piridilo, y X se selecciona del grupo que consiste en S(0)m, CR'R'' y S02NR" . 59. La composición de la reivindicación 43, 3 caracterizada porque Ar es fenilo o piridilo, y X se selecciona del grupo que consiste en: S(0)m, CH2, C(CH3)2 y S02NR", y Y es 0. 60. La composición de la reivindicación 43, caracterizada porque Ar3 es fenilo o piridilo, X es S y Y es O. 61. La composición de la reivindicación 43, caracterizada porque Ar 3 es fenilo o piridilo, y Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: 0, (CR'R")n, N(R"), C(0)NR" y CR'R" C (0) NR" ' . 62. La composición de la reivindicación 43, caracterizada porque Ar es fenilo o piridilo, X se selecciona del grupo que consiste en: S(0)m, C¾, C(CH3)2 y SO2NR", y Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: 0, (CR'R")n, N(R"), C(0)NR" y CR'R' 'C(0)NR' ' ' . 63. Un método para tratar un trastorno metabólico, enfermedad cardiovascular, un estado inflamatorio, una enfermedad neoplásica, un trastorno inmune, un estado se shock, una alteración de la motilidad gastrointestinal u una enfermedad del sistema nerviosos central, que consiste en administrar a un individuo, n necesidad de éste, una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto con la fórmula (la) : R102C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z:L-Z2-Ar3 la o una sal aceptable para uso farmacéutico o un profármaco de éste, en donde: X se selecciona del grupo que consiste en: O, S(0)m, CR'R" y S02NR"; Y es 0 ó CR'R"; Z 1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 0, S(0)m, (CR'R")n, N(R"), C(0)NR" y CR'R"C (O)NR'" ; de otro modo, Z1 y Z2 pueden combinarse para formar alquenilo (de C2-C4) ; Ar 1 y Ar2 son independientemente un grupo aromáti¦co; Ar3 es arilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (de Ci-Cs) y arilalquilo (de C1-C4) ; Ra y Rb se eligen independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (de C1-C4) , arilo y arilalquilo (de C1-C4) ; cada R' , R' ' y R' ' ' se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo de C1-C4, arilo y arilalquilo de C1-C4; el subíndice m es un entero desde 0 hasta 2; y el subíndice n es un entero desde 1 hasta 2. 64. El método de la reivindicación 63, caracterizado porque Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: benceno, naftaleno, pirrol, imidazol, pirazina, oxazol, tiazol, furano, tiofeno, pirirdina, pirimidina, benzotiazol, bencimidazol, indol, isoquinolina, quinolina, y Ar se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: fenilo, naftilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indolilo, isoquinolilo y quinolilo. 65. El método de la reivindicación 63, caracterizado porque Ar y Ar son benceno. 64. El método de la reivindicación 63, caracterizado porque elcompuesto tiene la fórmula (Ib) : Ib en donde : R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (de C1-C4) , cicloalquilo (de C5-C6) , fluoroalquilo (de C1-C4) , OR' , arilo, arilalquilo (de C1-C4), N02, NR'R", C(0)R', C02R', C(0)NR'R", N(R")C(0)R', N(R")C02R', N(R")C(0)NR'R", S(0)mNR'R", S(0)mR' , CN y N(R")S(0)mR' ; de otro modo, cuando R' y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, R' y R" pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contenga desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; y, de otro modo, cualquiera de dos grupos R 2 adyacentes seleccionados del grupo que consiste en R , R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 pueden combinarse con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo aromático o cicloalcano fusionado; 67, El método de la reivindicación 63, caracterizado porque R y R ambos son hidrógeno metilo . 68. El método de la reivindicación 66, 3 caracterizado porque Ar es fenilo o pindilo 69. El método de la reivindicación 66, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula (II) : ? en donde : 2' 3' 4' 5' R1', R , R , R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo (de C1-C4), fluoroalquilo (de C1-C4) , OR' , arilo, arilalquilo (de C1-C4) , N02, NR'R", C(0)R', C02R' , C(0)NR'R", N(R")C(0)R', N(R")C02R', N (R") C (O) NR'R", S(0)mNR'R", S(0)mR', CN y N(R")S(0)mR' . 70. El método de la reivindicación 69, 1' 2' 3' 4' 5' caracterizado porque al menos una R , R , R , R y R no es hidrógeno. 71. El método de la reivindicación 69, lf 2 ' 3' 4' 5' caracterizado porque al menos una R , R , R , R y R es fluoroalquilo (de C1-C4) . 12. El método de la reivindicación 3 ' caracterizado porque R es CF3. 73. El método de la reivindicación 4 ' caracterizado porque R es CF3. 74. El método de la reivindicación 5 ' caracterizado porque R es CF3. 75. El método de la reivindicación 66, 3 caracterizado porque Ar es 2-piridilo, 3-piridilo ó 4-piridilo . 76. El método de la reivindicación 66, que tiene fórmula (IV) : en donde: R 2' , R3' , R4'y R5' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo (de C1-C4) , fluoroalquilo (de C1-C4) , OR' , arilo, arilalquilo (de C1-C4) , N02, NR'R", C(0)R' , C02R' , C(0)NR'R", N(R")C(0)R', N(R")C02R', N (R") C (O) NR'R", S(0)mNR'R", S(0)mR', CN yN(R")S(0)mR'. 77. El método de la reivindicación 66, caracterizado porque X se selecciona del grupo que consiste en: S(0)m, CH2, C(CH3)2 y S02NR". 78. El método de la reivindicación 66, caracterizado porque X se selecciona del grupo que consiste en: S(0)m, CH2, C(CH3)2 y S02NR", y Y es O. 79. El método de la reivindicación 66, caracterizado porque X es S y Y es O. 80. El método de la reivindicación 66, caracterizado porque X se selecciona del grupo que consiste en: S(0)m, CH2, C(CH3)2 y S02NR", y Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: 0, (CR/ R' ' ) n, N(R")/ C(0)NR" y CR'R"C(0)NR"' . 81. El método de la reivindicación 66, 3 caracterizado porque Ar es fenilo o pindilo, y X se selecciona del grupo que consiste en S(0)m, CR'R' ' y S02NR" . 82. El método de la reivindicación 66, 3 caracterizado porque Ar es fenilo o piridilo, y X se selecciona del grupo que consiste en: S(0)m, CH2, C(CH3)2 y S02NR", y Y es 0. 83. El método de la reivindicación 66, 3 caracterizado porque Ar es fenilo o piridilo, X es S y Y es O. 84. El método de la reivindicación 66, 3 1 2 caracterizado porque Ar es fenilo o piridilo, y Z y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: O, (CR'R")n, N(R"), C(0)NR" y CR'R' ' C (0) NR' ' ' . 85. El método de la reivindicación 66, caracterizado porque Ar3 es fenilo o piridilo, X se selecciona del grupo que consiste en: S{0)m, CH2, 0(0.3)2 y SO2NR", y Z1 Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: 0, (CR'R")n, N(R"), C(0)NR" y CR'R"C(0)NR" ' . 86. El método de la reivindicación 63, caracterizado porque el trastorno metabólico se selecciona del grupo que consiste en: hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperglicemia, diabetes, obesidad, síndrome X, resistencia a la insulina, iperinsulinemia y trastorno en la alimentación. 87. El método de la reivindicación 63, caracterizado porque la enfermedad cardiovascular es aterosclerosis . 88. El método de la reivindicación 63, caracterizado porque el estado inflamatorio es aterosclerosis o artritis reumatoide. 89. El método de la reivindicación 63, caracterizado porque la enfermedad neoplásica es un cáncer seleccionado del grupo que consiste en: cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorectal, cáncer de próstata, cáncer de riñon, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, cáncer de ovario y cáncer del aparato gastrointestinal. 90. El método de la reivindicación 63, caracterizado porque el trastorno inmune es artritis o asma. 91. El método de la reivindicación 63, caracterizado porque el estado de shock es shock séptico. 92. El método de la reivindicación 63, caracterizado porque la alteración de la motilidad gastrointestinal es el ileo. 93. El método de la reivindicación 63, caracterizado porque la enfermedad del sistema nervioso central es migraña. 94. El método de la reivindicación 63, caracterizado porque el compuesto eleva las concentraciones de colesterol HDL. 95. El método de la reivindicación caracterizado porque el compuesto reduce concentraciones de colesterol LDL. 96. El método de la reivindicación 63, caracterizado porque el compuesto reduce las concentraciones de los triglicéridos . 97. El método de la reivindicación 63, caracterizado porque el compuesto se administra en una combinación con un agente antidiabético, un agente antiinflamatorio, un agente reductor de colesterol, un agente quimioterápico o terapia hormonal . 98. El método de la reivindicación 63, caracterizado porque el individuo es un humano. 99. El método de la reivindicación caracterizado porque el compuesto modula los ???d. 100. El método de la reivindicación caracterizado porque el compuesto activa los PPAR.5. 101. El método de la reivindicación caracterizado porque el compuesto inhibe la iNOS o 102. Un método para elevar las concentraciones de colesterol HDL, que consiste en administrar a un individuo, en necesidad de éste, una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (la) : R102C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3 la o una sal aceptable para uso farmacéutico o un profármaco de éste, en donde: X se selecciona del grupo que consiste en: O, S(0)m, CR'R" y S02NR"; Y es 0 ó CR'R"; Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, S(0)m, (CR'R")n, N(R"), C(0)NR" y CR'R"C(0)NR'" ; de otro modo, Z 1 y Z2 pueden combinarse para formar alquenilo (de C2-C ) ; Ar1 y Ar2 son independientemente un grupo aromático; Ar es arrio; R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (de Ci-Ce) y arilalquilo (de C1-C4) ; Ra y Rb se eligen independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (de C1-C4) , arilo y arilalquilo (de C1-C4) ; cada R' , Rf ' y R' ' ' se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo de C3.-C4, arilo y arilalquilo de C1-C4; el subíndice m es un entero desde 0 hasta 2; y el subíndice n es un entero desde 1 hasta 2. 103. Un método para reducir las concentraciones de triglicéridos, que consiste en administrar a un individuo, en necesidad de éste, una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (la) : R102C-CRaRb-y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3 la o una sal aceptable para uso farmacéutico o un profármaco de éste, en donde: X se selecciona del grupo que consiste en: O, S(0)m, CR'R" y S02NR"; Y es 0 ó CR'R"; 1 2 Z y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 0, S(0)m, (CR'R")n, N(R"), C(0)NR" y CR'R"C(0)NR"' ; 1 2 de otro modo, Z y Z pueden combinarse para formar alquenilo (de C2-C4) ; 1 2 Ar y Ar son independientemente un grupo aromático; Ar3 es arilo; R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (de Ci-Ce) y arilalquilo (de C1-C4) ; Ra y Rb se eligen independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (de C1-C4) , arilo y arilalquilo (de C1-C4) ; cada R' , R' ' y R' ' ' se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo de C1-C4, arilo y arilalquilo de C1-C ; el subíndice m es un entero desde 0 hasta 2; y el subíndice n es un entero desde 1 hasta 2. 104. Un método para tratar diabetes, disminuyendo la resistencia a la insulina o reduciendo la presión arterial, que consiste en administrar a un individuo, en necesidad de éste, una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (la) : R102C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3 la o una sal aceptable para uso farmacéutico o un profármaco de éste, en donde: X se selecciona del grupo que consiste en: O, S(0)m, CR'R" y S02NR"; Y es 0 ó CR'R"; Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 0, S(0)m (CR'R")n, N(R"), C(0) R" y CR'R"C(0)NR'" ; de otro modo, Z 1 y Z2 pueden combinarse para formar alquenilo (de C2-C ) ; Ar1 y Ar2 son independientemente un grupo aromático; Ar3 es arilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (de Ci-Cg) y arilalquilo (de C1-C4) ; Ra y Rb se eligen independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (de C1-C4) , arilo y arilalquilo (de C1-C4) ; cada R' , R' ' y R' ' ' se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo de C1-C4, arilo y arilalquilo de C1-C4; el subíndice m es un entero desde 0 hasta 2; y el subíndice n es un entero desde 1 hasta 2. 105. Un método para tratar un estado o alteración que responda a la modulación de los PPAR6, que consiste en administrar a un individuo, en necesidad de éste, una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (la) : R102C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3 la o una sal aceptable para uso farmacéutico o un profármaco de éste, en donde: X se selecciona del grupo que consiste en: 0, S(0)m, CR'R" y S02NR"; Y es 0 ó CR'R"; Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 0, S(0)m, (CR'R")n, N(R"), C(0)NR" y CR'R"C (O)NR'"' ; 1 2 de otro modo, Z y Z pueden combinarse para formar alquenilo (de C2-C4) ; Ar1 y Ar2 son independientemente un grupo aromático; Ar3 es arilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (de Ci-Cs) y arilalquilo (de C1-C4) ; Ra y R se eligen independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (de C1-C4) , arilo y arilalquilo (de C1-C4) ; cada R' , R' ' y R' ' ' se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo de C1-C4, arilo y arilalquilo de C1-C4; el subíndice m es un entero desde 0 hasta 2; y el subíndice n es un entero desde 1 hasta 2. 106. El método de la reivindicación 105, caracterizado porque el estado o alteración es una alteración metabólica, enfermedad cardiovascular, un estado inflamatorio o una enfermedad neoplásica. 107. Un método para tratar un estado o alteración mediada por los PPAR5, que consiste en administrar a un individuo, en necesidad de éste, una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (la) : R102C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3 la o una sal aceptable para uso farmacéutico o un profármaco de éste, en donde: X se selecciona del grupo que consiste en: O, S(0)m, CR'R" y S02NR"; Y es o ó CR'R"; 1 2 Z y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 0, S(0)m, (CR'R")n, N(R"), C(0)NR" y CR'R"C(0)NR"' ; 1 2 de otro modo, Z y Z pueden combinarse para formar alquenilo (de C2~C4) ; 1 2 Ar y Ar son independientemente un grupo aromático; Ar3 es arilo; i R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (de Ci-Cs) y arilalquilo (de C1-C4) ; a b R y R se eligen independientemente del grupo que consiste' en: hidrógeno, alquilo (de C1-C4) , arilo y arilalquilo (de C1-C4) ; cada R' , R' ' y R' " se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo de C1-C4, arilo y arilalquilo de C1-C4; el subíndice m es un entero desde 0 hasta 2; y el subíndice n es un entero desde 1 hasta 2. 108. El método de la reivindicación 107, caracterizado porque el estado o alteración es una alteración metabólica, una enfermedad cardiovascular, un estado inflamatorio o una enfermedad neoplásica. 109. Un método para modular los PPAR5, que consiste en poner en contacto una célula con un compuesto que tenga la fórmula (la) : R102C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3 la o una sal aceptable para uso farmacéutico o un profármaco de éste, en donde: X se selecciona del grupo que consiste en: O, S(0)m, CR'R" y S02NR"; Y es 0 ó CR'R"; Z y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, S(0)m, (CR'R")n, N(R"), C(0)NR" y CR'R"C(0)NR"' ; de otro modo, Z1 y Z2 pueden combinarse para formar alquenilo (de C2-C ) ; Ar y Ar son independientemente un grupo aromático; Ar3 es arilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (de Ci-Ce) y arilalquilo (de C1-C4) ; Ra y Rb se eligen independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (de C1-C4) , arilo y arilalquilo (de C1-C4) ; cada R' , Rf ' y R' ' ' se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo de C1-C4, arilo y arilalquilo de C1-C4; el subíndice m es un entero desde 0 hasta 2; y el subíndice n es un entero desde 1 hasta 2. 110. El método de la reivindicación 109, caracterizado porque el compuesto es un agonista de los PPAR5. 111. El método de la reivindicación 109, caracterizado porque el compuesto es un antagonista de los PPAR6.
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