DE102005020230A1 - Verwendung von Indolin-Phenylsulfonamid-Derivaten - Google Patents

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Elke Dr. Dittrich-Wengenroth
Helmut Dr. Haning
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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Verwendungen von substituierten Indolin-Phenylsulfonamid-Derivaten zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.

Description

  • Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Verwendungen von substituierten Indolin-Phenylsulfonamid-Derivaten als potente PPAR-delta aktivierende Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
  • PPAR-delta aktivierende Verbindungen und deren Verwendung sind bekannt und werden in WO 04/005253 beschrieben.
  • In der WO 00/23407 werden PPAR-Modulatoren zur Behandlung von Obesitas, Atherosklerose und/oder Diabetes offenbart. In der WO 93/15051 und EP 636 608-A1 werden 1-Benzolsulfonyl-1,3-dihydroindol-2-on-Derivate als Vasopressin- und/oder Oxytocin-Antagonisten zur Behandlung verschiedener Erkrankungen beschrieben.
    •
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verwendungen von insbesondere bekannten Verbindungen, die als PPAR-delta-Modulatoren eingesetzt werden können.
  • Es wurde nun gefunden, dass PPAR-delta Modulatoren, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00010001
    in welcher
    A für die Gruppe C-R11 oder für N steht,
    worin
    R11 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
    X für O, S oder CH2 steht,
    R1 für (C6-C10)-Aryl oder für 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die ihrerseits jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, welches seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, (C1-C6)-Acylamino, Mono- und Di-(C1-C6)-alkylamino und 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können,
    oder für eine Gruppe der Formel
    Figure 00020001
    steht,
    R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
    R4 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
    R5 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
    R6 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
    R7 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Halogen steht,
    R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl stehen,
    und
    R10 für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann,
    sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Solvate der Salze,
    sich besonders gut zur Behandlung und Vorsorge von erhöhten Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, kombinierten Hyperlipidämien, Insulin-abhängigen Diabetes, Nicht-Insulin-abhängigen Diabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie, insbesondere zur Behandlung von Adipositas bei (Säuge-) Tieren, eignen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen zur Behandlung dieser Erkrankungen verwendet werden können.
  • Es wurde außerdem gefunden, dass weitere unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Ischämie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), durch die PPAR-delta Modulatoren, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel (I), behandelt werden können.
  • Darüber hinaus können die PPAR-delta Modulatoren, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel (I), auch zur Behandlung und/oder Prävention von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteriellen sowie venösen Thrombosen, Ödemen, Krebserkrankungen (Hautkrebs, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes), von neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Parkinsonsche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), von Entzündungserkrankungen, Immunerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Asthma), Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis), Schilddrüsenerkrankungen, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HIV, HAV, HBV, HCV), Kachexie, Gicht, Inkontinenz sowie zur Wundheilung und Angiogenese eingesetzt werden.
  • Als weitere Therapiefelder für die PPAR-delta Modulatoren, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel (I), sind außerdem die Ödembehandlung (fluid retention) sowie die Verbesserung der Ausdauerleistung, zu nennen.
  • Im Rahmen der Erfindung bedeutet in der Definition von R10 eine hydrolysierbare Gruppe eine Gruppe, die insbesondere im Körper zu einer Umwandlung der -C(O)OR10-Gruppierung in die entsprechende Carbonsäure (R10 = Wasserstoff) führt. Solche Gruppen sind beispielhaft und vorzugsweise: Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl, die jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino oder (C1-C6)-Alkanoyloxy substituiert sind, oder insbesondere (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder (C1-C4)-Alkanoyloxy substituiert ist.
  • (C1-C6)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und t-Butyl.
  • (C2-C6)-Alkenl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-1-yl.
  • (C3-C8)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • (C6-C10)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
  • (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und t-Butoxy.
  • (C1-C6)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl.
  • (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino und (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten, der im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino.
  • (C1-C6)-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl und n-Hexanoyl.
  • (C1-C6)-Alkanoyloxy und (C1-C4)-Alkanoyloxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1-Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy, n-Hexanoyloxy.
  • Mono-(C1-C6)-Alkylamino und Mono-(C1-C4)-Alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und t-Butylamino.
  • Di-(C1-C6)-Alkylamino und Di-(C1-C4)-Alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
  • (C1-C6)-Acylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoyl-Substituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Acylamino-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formamido, Acetamido, Propionamido, n-Butyramido und Pivaloylamido.
  • (C1-C6)-Alkylhio steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthio-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthio-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, t-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
  • (C1-C6)-Alkylsulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, t-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.
  • 5- bis 10-gliedriges bzw. 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 bzw. bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenenfalls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten), der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, Imdazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu zwei Stickstoffatomen wie beispielsweise Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl.
  • 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom des Heterocyclus verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl.
  • Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
  • Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
    A für die Gruppe C-R11 oder für N steht,
    worin
    R11 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
    X für O oder S steht,
    R1 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die ihrerseits jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Vinyl, Phenyl, Benzyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Acetylamino, Mono- und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein können,
    R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
    R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
    R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R7 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Fluor oder Chlor steht,
    R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen,
    und
    R10 für Wasserstoff steht.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (n, in welcher
    A für CH oder N steht,
    X für O steht,
    R1 für Phenyl oder für Pyridyl steht, die ihrerseits jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, tert.-Butyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methylthio, Amino und Dimethylamino substituiert sein können,
    R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R3 für Methyl, Isopropyl oder tert.-Butyl steht,
    oder
    R2 und R3 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiroverknüpften Cyclohexan-Ring bilden,
    R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
    R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R7 für Methyl steht,
    R8 und R9 jeweils für Wasserstoff stehen,
    und
    R10 für Wasserstoff steht.
  • Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.
  • Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I-A)
    Figure 00090001
    in welcher
    R2 für Wasserstoff steht,
    R3 für Methyl, Isopropyl oder tert.-Butyl steht,
    oder
    R2 und R3 beide für Methyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclohexan-Ring bilden,
    und
    A, R1, R4, R5 und R6 jeweils die oben aufgeführte Bedeutung haben.
    •
  • Ganz besonders bevorzugt sind die nachfolgend aufgeführten Verbindungen: Beispiel 1 [4-({3-Isopropyl-7-methyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl}sulfonyl)-2-methylphenoxy]essigsäure
    Figure 00100001
    Beispiel 2 [2-Methyl-4-({2,3,7-trimethyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl}-sulfonyl)phenoxy]essigsäure
    Figure 00100002
    Beispiel 3 [4-({3,7-Dimethyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl}sulfonyl)-2-methylphenoxy]essigsäure
    Figure 00100003
    Beispiel 4 [4-({3-Isopropyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl}sulfonyl)-2-methylphenoxy]essigsäure
    Figure 00110001
    Beispiel 5 (4-{[5-(4-Trifluormethylphenyl)-2,3-dihydro-3-spiro-1'-cyclohexyl-1H-indol-1-yl]sulfonyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
    Figure 00110002
    Beispiel 6 (4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]sulfonyl}-2-methylphenoxy)-essigsäure
    Figure 00120001
    Beispiel 7 (4-{[5-(4-Trifluormethylphenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]sulfonyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
    Figure 00120002
    sowie die in der folgenden Tabelle aufgeführten Ausführungsbeispiele 8–96:
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    Figure 00180001
    Figure 00190001
    Figure 00200001
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    Figure 00230001
    Figure 00240001
    Figure 00250001
    Figure 00260001
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    Figure 00290001
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    Figure 00320001
    Figure 00330001
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Figure 00370001
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (I-A) und die einzeln aufgeführten Verbindungen sind bekannt und nach den in der WO-04/005253 beschriebenen Verfahren herstellbar.
  • Insbesondere die Verbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher in den genannten Indikationen bei Mensch und Tier einsetzen.
  • Verbindungen die PPAR-delta aktivieren, insbesondere die Verbindungen der Formel (I), eignen sich besonders zur Behandlung von erhöhten Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, kombinierten Hyperlipidämien, Insulin-abhängigen Diabetes, Nicht-Insulin-abhängigen Diabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie. Besonders zu erwähnen ist hier die Behandlung von Adipositas bei (Säuge-) Tieren.
  • Weitere unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, welche sich durch die genannten Verbindungen behandeln lassen, sind Ischämie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1).
  • Darüber hinaus können die genannten Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteriellen sowie venösen Thrombosen, Ödemen, Krebserkrankungen (Hautkrebs, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes), von neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Parkinsonsche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), von Entzündungserkrankungen, Immunerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Asthma), Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis), Schilddrüsenerkrankungen, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HIV, HAV, HBV, HCV), Kachexie, Gicht, Inkontinenz sowie zur Wundheilung und Angiogenese eingesetzt werden. Weitere Therapiefelder für die genannten Verbindungen sind die Ödembehandlung (fluid retention) sowie die Verbesserung der Ausdauerleistung.
  • Die neuen Wirkstoffe können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Antidiabetika, Antioxidantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durchblutungsfördernde Mittel, Thrombozytenaggrega tions-hemmer, Antikoagulantien, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Aldolase-Reduktase-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Anoretika, Lipase-Inhibitoren und PPAR-α- und/oder PPAR-γ-Agonisten verabreicht werden. Weitere Kombinationen mit Anti-Inflammatory Agents e.g. COX-2 Inhibitoren, NEP Inhibitoren, ECE-Inhibitoren, Vasopeptidase-Inhibitoren, Aldose Reduktions-Inhibitoren, Antioxidantien, Cytostatika, Pperfusion Promoters und Anorectics sind möglich.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise jeweils
    mit einem Antidiabetikum oder mehreren Antidiabetika, die in der Roten Liste 2002/II, Kapitel 12 genannt sind, mit einem oder mehreren antithrombotisch wirkenden Mittel(n) beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien,
    mit einem oder mehreren den Blutdruck senkenden Wirkstoffen beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calciumantagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmern, beta Blockern sowie der Diuretika und/oder
    mit einem oder mehreren den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen aus der Gruppe der Thyroidrezeptor Agonisten, Cholesterinsyntheseinhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR Agonisten, Fibrate, Cholesterinabsorptionshemmer, Lipaseinhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Lipoprotein(a)-Antagonisten, kombiniert.
  • Unter Antidiabetika werden beispielhaft und vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe verstanden.
  • Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus.
  • Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen beispielhaft und vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguadine, Meglitinid-Derivate, Oxadiazolidinone, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme sowie Kaliumkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart werden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise Tolbutamide, Glibenclamide, Glimepiride, Glipizide oder Gliclazide, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid, wie beispielhaft und vorzugsweise Metformin, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise Repaglinide oder Nateglinide, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem PPAR gamma Agonisten beispielsweise aus der Klasse der Thiazolidindione, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GI-262570 (Farglitazar), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297), AZ-242, verabreicht.
  • Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe die Thrombozytenaggregationshemmer wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin, Dipyridamol oder der Antikoagulantien verstanden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin, Clexane, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb-IIIa Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban, Abciximab, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise DX 9065a, DPC 906, JTV 803 verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit Heparin oder low molecular weight Heparin-derivaten, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K Antagonisten wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin verabreicht.
  • Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden beispielhaft und vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calciumantagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise die Verbindungen Nifedipin, Amlodipin, Verapamil, Diltiazem, Angiotensin, AII-Antagonisten, ACE-Hemmern, sowie der Diuretika verstanden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Antagonisten der alpha 1 Rezeptoren verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit Reserpin, Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin, Hydralazin sowie Stickoxid freisetzenden Stoffen wie beispielhaft und vorzugsweise Glycerinnitrat oder Nitroprussidnatrium verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.
  • Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden beispielhaft und vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thyroidrezeptor Agonisten, Cholesterinsyntheseinhibitoren wie HMG-CoA Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR Agonisten, Fibrate, Cholesterinabsorptionshemmer, Lipaseinhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425, Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494, TAK 457, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterinabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem PPAR alpha Agonisten wie z. B. die Fibrate Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, Ciprofibrat, Gemfibrozil oder wie beispielhaft und vorzugsweise GW 9578, GW 7647, LY-518674 oder NS-220, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem CETP Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GI-262570 (Farglitazar), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297), AZ-242, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramine, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel, Colestimide, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a) Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Antagonisten des Niacin Rezeptors, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem LDL-Rezeptor Inducer verabreicht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen der Verbindungen der Formeln (I) bis (III) mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren aus der Klasse der Statine wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin und Cerivastatin, Pitavastatin.
  • Für die Applikation der genannten Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht, d.h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sublingual, rektal, äußerlich wie z.B. transdermal, oder lokal wie z.B. bei Implantaten oder Stents. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Applikation, beispielsweise als subkutanes Depot, zu nennen. Bevorzugt ist die orale oder parenterale Applikation. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
  • Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u.a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0.1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0.5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0.5 bis 90 Gew.-% betragen, d.h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
  • Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
  • Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z.B. Paraffine, pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z.B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natürliche oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum oder Silikate), Zucker (z.B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumsulfat).
  • Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
  • Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0.001 bis 5 mg/kg, bevorzugt von 0.005 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert.
  • Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.

Claims (9)

  1. Verwendung von PPAR-delta Modulatoren zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen zur Behandlung und Vorsorge von erhöhten Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, kombinierten Hyperlipidämien, Insulin-abhängigen Diabetes, Nicht-Insulin-abhängigen Diabetes, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Fettsucht (Adipositas) und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie.
  2. Verwendung von PPAR-delta Modulatoren zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen zur Behandlung und Vorsorge von kardiovaskulären Erkrankungen, aus der Gruppe Ischämie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Herzmuskelschwäche, Restenose, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1.
  3. Verwendung von PPAR-delta Modulatoren zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen zur Behandlung und Vorsorge von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteriellen sowie venösen Thrombosen, Ödemen, Krebserkrankungen (Hautkrebs, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes), von neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Parkinsonsche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), von Entzündungserkrankungen, Immunerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Asthma), Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis), Schilddrüsenerkrankungen, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (Pankceatitis), Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HIV, HAV, HBV, HCV), Kachexie, Gicht, Inkontinenz sowie zur Wundheilung und Angiogenese.
  4. Verwendung von PPAR-delta Modulatoren zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen zur Ödembehandlung (fluid retention) sowie zur Verbesserung der Ausdauerleistung.
  5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als PPAR-delta Modulatoren Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00460001
    in welcher A für die Gruppe C-R11 oder für N steht, worin R11 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, X für O, S oder CH2 steht, R1 für (C6-C10)-Aryl oder für 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die ihrerseits jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, welches seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, (C1-C6)-Acylamino, Mono- und Di-(C1-C6)-alkylamino und 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel
    Figure 00460002
    steht, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden, R4 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, R5 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, R6 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, R7 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Halogen steht, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl stehen, und R10 für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Solvate der Salze, eingesetzt werden.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (I-A)
    Figure 00470001
    in welcher R2 für Wasserstoff steht, R3 für Methyl, Isopropyl oder tert.-Butyl steht, oder R2 und R3 beide für Methyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclohexan-Ring bilden, und A, R1, R4, R5 und R6 jeweils die in Anspruch 5 aufgeführten Bedeutungen haben.
  7. Arzneimittel zur Behandlung der in den Ansprüchen 1 bis 4 genannten Erkrankungen, enthaltend mindestens einen PPAR-delta Modulator und inerte, nichttoxische, pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe, Hilfsmittel, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
  8. Arzneimittel zur Behandlung der in den Ansprüchen 1 bis 4 genannten Erkrankungen, enthaltend mindestens einen PPAR-delta Modulator und zusätzlich mindestens einen weiteren Wirkstoff.
  9. Verfahren zu Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten wie in den Ansprüche 1 bis 4 beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass man PPAR-delta Modulatoren wie die Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-A), wie in Anspruch 5 und 6 definiert, auf Lebewesen einwirken lässt.
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