WO2006117075A1 - Verwendung von indolin-phenylsulfonamid-derivaten - Google Patents

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WO2006117075A1
WO2006117075A1 PCT/EP2006/003571 EP2006003571W WO2006117075A1 WO 2006117075 A1 WO2006117075 A1 WO 2006117075A1 EP 2006003571 W EP2006003571 W EP 2006003571W WO 2006117075 A1 WO2006117075 A1 WO 2006117075A1
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hydrogen
diseases
compounds
ppar
alkyl
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PCT/EP2006/003571
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Elke Dittrich-Wengenroth
Helmut Haning
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
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Publication date
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    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present application relates to novel uses of substituted indoline-phenylsulfonamide derivatives as potent PPAR-delta activating compounds for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
  • PPAR delta activating compounds and their use are known and are described in WO 04/005253.
  • WO 00/23407 discloses PPAR modulators for the treatment of obesity, atherosclerosis and / or diabetes.
  • WO 93/15051 and EP 636 608-A1 1-benzenesulfonyl-l, 3-dihydroindol-2-one derivatives are described as vasopressin and / or oxytocin antagonists for the treatment of various diseases.
  • the object of the present invention was to provide new uses of, in particular, known compounds which can be used as PPAR delta modulators.
  • A is the group CR 1 'or N
  • R 1 ' is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • X is O, S or CH 2 ,
  • R 1 is (C 6 -C 10) -aryl or 5- to 10-membered heteroaryl having up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn are each one to three times, the same or different, by substituents selected from the group halogen, cyano, nitro, (C r C6) alkyl, can in turn be substituted by hydroxyl, (Ci-C 6) alkoxy, Phenoxy, benzyloxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 2 -C 6) alkenyl, phenyl, benzyl, (Ci-C 6) -alkylthio, (C r C6) alkylsulfonyl, (C r C 6) alkanoyl, ( C r C 6 ) -alkoxycarbonyl, carboxyl, amino, (C 1 -C 6 ) -acylamino, mono- and di- (C 1 -C 6 )
  • R 2 and R 3 are the same or different and are independently hydrogen or (Ci-C 6 ) - alkyl or together with the carbon atom to which they are attached, a 3- to 7-membered, spiro-linked cycloalkyl ring form,
  • R 4 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R 5 is (C 6 r C) alkyl or hydrogen
  • R 6 is (C 6 r C) alkyl or hydrogen
  • R 7 is hydrogen, (C r C6) alkyl, (C, -C 6) represents alkoxy or halogen,
  • R 8 and R 9 are identical or different and independently of one another represent hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 10 is hydrogen or a hydrolyzable group which can be degraded to the corresponding carboxylic acid
  • the PPAR-delta modulators for the treatment and / or prevention of micro- and macrovascular damage (vasculitis), reperfusion injury, arterial and venous thrombosis, edema, cancer (skin cancer, liposarcoma, Carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas, lung, kidney, ureter, prostate and genital tract), neurodegenerative disorders (stroke, Parkinson's disease, dementia, epilepsy, depression, multiple sclerosis), inflammatory diseases, immune disorders (Crohn's disease, ulcerative colitis, lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, asthma), kidney disease (glomerulonephritis), thyroid disease, pancreatic disease (pancreatitis), skin diseases (psoriasis, acne, eczema, atopic dermatitis, dermatitis, keratitis, scarring, wart formation, chilblains) , viral
  • groups are by way of example and preferably: benzyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, each of which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, (C 1 -C 4) -cycloalkyl.
  • (C 1 -Cg) -AlkVl and (C 1 -C 4 V-AlkVl in the context of the invention are a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 2 is preferred
  • (C2-C ⁇ * ) -Alkenyl in the context of the invention is a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms.
  • Preference is given to a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms.
  • C 1 -C 5 -cycloalkyl stands for a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms and may be mentioned by way of example and preferably: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • (Cs-Cui) -Aryl is in the context of the invention an aromatic radical having preferably 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • (C ⁇ -Cfi) -alkoxy and (C j -CY) alkoxy are in the context of the invention a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • (C 1 -C 10 -alkoxycarbonyl and (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl represent a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms which is linked via a carbonyl group
  • the following may be mentioned by way of example and preferably: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl.
  • (CVCV) -Alkoxycarbonylamino and (GC ⁇ alkoxycarbonylamino stand in the context of the invention for an amino group having a straight-chain or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy radical and is linked via the carbonyl group.
  • (C j -CfiVAlkanoyl is in the context of the invention a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms which carries in the 1-position a doubly bonded oxygen atom and is attached via the 1-position.
  • Preferred is a straight or branched Alkanoyl radical having 1 to 4 carbon atoms, by way of example and preferably: formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, i-butyryl, pivaloyl and n-hexanoyl.
  • (Ci-CgValkanoyloxy and (CVQ) alkanoyloxy in the context of the invention represent a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms which carries a doubly bound oxygen atom in the 1-position and in the 1-position via additional Oxygen atom is linked.
  • Preferred is an alkanoyloxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy, n-hexanoyloxy.
  • methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and t-butylamino isopropylamino and t-butylamino.
  • Di-fCj-QVAlkvIamino and DKCr-CA-alkylamino are in the context of the invention an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to straight-chain or branched dialkylamino radicals each having 1 to 4 carbon atoms.
  • N N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-N-n-propylamino, Nt-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • C 1 -C 4 -alkylamino is an amino group having a straight-chain or branched alkanoyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms and is linked via the carbonyl group called: formamido, acetamido, propionamido, n-butyramido and pivaloylamido.
  • C 1 -C 4 -alkylthio in the context of the invention represents a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 6 carbon atoms, a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms being preferred. Isopropylthio, t-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • (Cj-Cg) -Alkylsulfonyl in the context of the invention is a straight-chain or branched alkylsulfonyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • Preferred is a straight-chain or branched alkylsulfonyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • 5- to 10-membered or 5- to 6-membered heteroaryl having up to 3 or up to 2 identical or different heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S is in the context of the invention for a mono- or optionally bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic), over a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom of the heteroaromatic.
  • 5- to 6-membered heterocyclyl having up to 2 heteroatoms from the series N, O and / or S is in the context of the invention a saturated heterocycle which is linked via a ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom of the heterocycle.
  • a saturated heterocycle which is linked via a ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom of the heterocycle.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • the compounds used according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave as image and mirror image (enantiomers) or which do not behave as image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers or diastereomers as well as their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated as well as the diastereomers in a known manner in the stereoisomerically uniform components.
  • the compounds used according to the invention can also be present as salts.
  • physiologically acceptable salts are preferred.
  • Physiologically acceptable salts may be salts of the compounds used according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Preferred are salts with inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric or sulfuric acid, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic, propionic, maleic, fumaric, malic, citric, tartaric, lactic, benzoic or methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic , Toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • Physiologically acceptable salts may also be salts of the compounds according to the invention with bases, for example metal or ammonium salts.
  • alkali metal salts eg, sodium or potassium salts
  • alkaline earth salts eg, magnesium or calcium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, di- or Triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine, methylpiperidine, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, di- or Triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, dibenzylamine, N-
  • the compounds used according to the invention can also be present in the form of their solvates, in particular in the form of their hydrates.
  • A is the group CR 1 'or N
  • R 1 ' is hydrogen or methyl
  • R 1 is phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl having up to two heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn are each one to two times, identically or differently, by substituents selected from the group fluorine, chlorine, cyano, (Ci-C 4) - alkyl, (Ci-C 4) -alkoxy, phenoxy, benzyloxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, vinyl, phenyl, benzyl, methylthio, methylsulphonyl, acetyl, propionyl, (Ci-C 4) alkoxycarbonyl,
  • Amino, acetylamino, mono- and di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino may be substituted
  • R 2 and R 3 are the same or different and are independently hydrogen or (Ci-C 4 ) - alkyl or together with the carbon atom to which they are attached, a 5- to 6-membered, spiro-linked cycloalkyl ring form,
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • R 5 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 6 is hydrogen or methyl
  • R 7 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, fluorine or chlorine, - -
  • R 8 and R 9 are the same or different and independently of one another represent hydrogen or methyl
  • R 10 is hydrogen
  • A is CH or N
  • R 1 is phenyl or pyridyl, which in turn each one to two times, same or different, substituted by substituents selected from the group fluorine, chlorine, methyl, tert-butyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methylthio, amino and dimethylamino substituted could be,
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 3 is methyl, isopropyl or tert-butyl
  • R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached form a spiro-linked cyclohexane ring
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • R 5 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 6 is hydrogen or methyl
  • R 7 is methyl
  • R 8 and R 9 are each hydrogen
  • R 10 is hydrogen.
  • the radical definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, irrespective of the particular combinations of the radicals indicated.
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is methyl, isopropyl or tert-butyl
  • R 2 and R 3 are both methyl or together with the carbon atom to which they are attached form a spiro-linked cyclohexane ring,
  • R 1 , R 4 , R 5 and R 6 are each as defined above.
  • the compounds of formula (I) show a surprising and valuable pharmacological spectrum of action and can therefore be used in the indications mentioned in humans and animals.
  • Compounds which activate PPAR delta are particularly useful in the treatment of elevated levels of postprandial plasma triglycerides, combined hyperlipidemias, insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent diabetes, hyperinsulinemia, insulin resistance and diabetic late effects such as retinopathy, nephropathy and neuropathy. Particularly noteworthy here is the treatment of obesity in (mammals) animals.
  • ischemia myocardial infarction
  • angina pectoris heart failure
  • increased levels of fibrinogen and low density LDL heart failure
  • increased levels of fibrinogen activator inhibitor 1 (PAI-I) PAI-I
  • the compounds mentioned can also for the treatment and / or prevention of micro- and macrovascular damage (vasculitis), reperfusion damage, arterial and venous thrombosis, edema, cancer (skin cancer, liposarcoma, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas , Lung, kidney, ureter, prostate and genital tract), neurodegenerative disorders (stroke, Parkinson's disease, dementia, epilepsy, depression, multiple sclerosis), inflammatory diseases, immune diseases (Crohn's disease, ulcerative colitis, lupus erythematosus, rheumatoid arthritis , Asthma), kidney diseases (glomerulonephritis), thyroid diseases, diseases of the pancreas (pancreatitis), skin diseases (psoriasis, acne, eczema, atopic dermatitis, dermatitis, keratitis, scarring, wart formation, chilblains), viral diseases (HPV, HCMV
  • the new active compounds may be used alone or as needed in combination with other active substances preferably from the group of CETP inhibitors, antidiabetic agents, antioxidants, cytostatic agents, calcium antagonists, antihypertensive agents, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, inhibitors of HMG-CoA reductase, inhibitors of HMG CoA reductase expression, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, circulation-promoting agents, platelet aggregates inhibitors, anticoagulants, angiotensin II receptor antagonists, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, aldolase reductase inhibitors, fibrates, niacin, anoretic agents, lipase inhibitors and PPAR- ⁇ and / or PPAR- ⁇ agonists be administered.
  • active substances preferably from the group of CETP inhibitors, antidiabetic agents, antioxidants, cytostatic agents, calcium antagonists, antihypertensive agents, thyroid hormones and / or thyroid mimetics,
  • anti-inflammatory agents eg COX-2 inhibitors, NEP inhibitors, ECE inhibitors, vasopeptidase inhibitors, aldose reduction inhibitors, antioxidants, cytostatics, perfection promoters and anorectics are possible.
  • the compounds according to the invention are preferably each
  • antidiabetic agents mentioned in the Red List 2002 / ⁇ , Chapter 12, with one or more antithrombotic agents, for example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants,
  • blood pressure lowering agents exemplified and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin Aü antagonists, ACE inhibitors, beta blockers and diuretics and / or
  • lipid metabolism-changing active ingredients from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR agonists, fibrates, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors , polymeric bile acid adsorber, lipoprotein (a) antagonists, combined.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR agonists, fibrates, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors , polymeric bile acid adsorber, lipoprotein (a) antagonists, combined.
  • Antidiabetics are understood by way of example and preferably as meaning insulin and insulin derivatives, as well as orally active hypoglycemic agents.
  • Insulin and insulin derivatives here include both insulins of animal, human or biotechnological origin as well as mixtures thereof.
  • the orally active hypoglycemic agents include, by way of example and by way of illustration, sulfonylureas, biguadins, meglitinide derivatives, oxadiazolidinones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon antagonists, GLP-I agonists, insulin sensitizers, inhibitors of liver enzymes that stimulate liver stimulation Gluconeogenesis and / or glycogenolysis are involved, modulators of glucose uptake and potassium channel opener, such as those disclosed in WO 97/26265 and WO 99/03861 by Novo Nordisk A / S.
  • the compounds mentioned are administered in combination with insulin.
  • the compounds mentioned are administered in combination with a sulphonylurea, by way of example and with preference tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • said compounds are administered in combination with a biguanide, such as by way of example and preferably metformin.
  • a biguanide such as by way of example and preferably metformin.
  • said compounds are administered in combination with a meglitinide derivative, such as by way of example and preferably repaglinide or nateglinide.
  • the compounds mentioned are administered in combination with a PPAR gamma agonist, for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR gamma agonist for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • said compounds are used in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist such as, for example and preferably, GI-262570 (Farglitazar), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297), AZ-242.
  • a mixed PPAR alpha / gamma agonist such as, for example and preferably, GI-262570 (Farglitazar), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297), AZ-242.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, such as by way of example and preferably aspirin, clopidogrel, ticlopidine, dipyridamole or the anticoagulants.
  • said compounds are administered in combination with a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin, Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin, Clexane.
  • said compounds are administered in combination with a GPIIb-IIIa antagonist, such as by way of example and preferably tirofiban, abciximab.
  • said compounds are administered in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably DX 9065a, DPC 906, JTV 803.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably DX 9065a, DPC 906, JTV 803.
  • the compounds mentioned are administered in combination with heparin or low molecular weight heparin derivatives.
  • the compounds mentioned are administered in combination with a vitamin K antagonist such as by way of example and preferably coumarin.
  • blood pressure lowering agents are meant, by way of example and by way of preference, compounds from the group of calcium antagonists, such as exemplified and preferably the compounds nifedipine, amlodipine, verapamil, diltiazem, angiotensin, Aü antagonists, ACE inhibitors, and diuretics.
  • the compounds mentioned are administered in combination with an antagonist of the alpha 1 receptors.
  • the compounds mentioned are administered in combination with reserpine, minoxidil, diazoxide, dihydralazine, hydralazine and nitric oxide-releasing substances such as, by way of example and by way of preference, glyceryl nitrate or nitroprusside sodium.
  • the compounds mentioned are administered in combination with an angiotensin Aü antagonist, such as, by way of example and by way of preference, losartan, candesartan, valsartan, telmisartan.
  • angiotensin Aü antagonist such as, by way of example and by way of preference, losartan, candesartan, valsartan, telmisartan.
  • said compounds are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril.
  • said compounds are administered in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol.
  • said compounds are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide.
  • lipid metabolizing agents are exemplified and preferably compounds from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR agonists, fibrates, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, lipoprotein (a) antagonists understood.
  • said compounds are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425, axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425, axitirome (CGS 26214).
  • said compounds are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor such as, for example and preferably, BMS-188494, TAK 457.
  • a squalene synthesis inhibitor such as, for example and preferably, BMS-188494, TAK 457.
  • said compounds are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe.
  • said compounds are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside, pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside, pamaqueside.
  • said compounds are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757.
  • said compounds in combination with a PPAR alpha agonists such.
  • a PPAR alpha agonists such as the fibrates fenofibrate, clofibrate, bezafibrate, ciprofibrate, gemfibrozil or as exemplified and preferably GW 9578, GW 7647, LY-518674 or NS-220 administered.
  • said compounds are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705.
  • a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705.
  • said compounds are used in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist such as, for example and preferably, GI-262570 (Farglitazar), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297), AZ-242.
  • a mixed PPAR alpha / gamma agonist such as, for example and preferably, GI-262570 (Farglitazar), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297), AZ-242.
  • said compounds are administered in combination with a lipase inhibitor such as, for example, and preferably orlistat.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel, colestimide.
  • said compounds are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • said compounds are administered in combination with an antagonist of the niacin receptor.
  • said compounds are administered in combination with an LDL receptor inducer.
  • Another object of the invention are combinations of the compounds of formulas (I) to (HT) with HMG-CoA reductase inhibitors from the class of statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin and cerivastatin, pitavastatin ,
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin and cerivastatin, pitavastatin ,
  • parenteral administration for the application of the compounds mentioned all the usual forms of administration are possible, i. oral, parenteral, inhalative, nasal, sublingual, rectal, external, e.g. transdermally, or locally as e.g. for implants or stents.
  • parenteral administration intravenous, intramuscular or subcutaneous administration, for example as a subcutaneous depot, should be mentioned in particular.
  • Very particular preference is given to oral administration.
  • the active ingredients can be administered alone or in the form of preparations.
  • preparations u.a. Tablets, capsules, pellets, dragees, pills, granules, solid and liquid aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions.
  • the active ingredient must be present in such an amount that a therapeutic effect is achieved.
  • the active compound can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the concentration of the active ingredient should be 0.5 to 90% by weight, i. the active substance should be present in sufficient quantities to reach the stated dose latitude.
  • the active compounds can be converted in a conventional manner into the usual preparations. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, adjuvants, solvents, vehicles, emulsifiers and / or dispersants.
  • AIs auxiliaries are, for example, listed: water, non-toxic organic solvents such as paraffins, vegetable oils (eg sesame oil), alcohols (eg ethanol, glycerol), glycols (eg polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic minerals (eg talc or silicates), Sugar (eg milk sugar), emulsifying agent, dispersing agent (eg polyvinylpyrrolidone) and lubricant (eg magnesium sulphate).
  • non-toxic organic solvents such as paraffins, vegetable oils (eg sesame oil), alcohols (eg ethanol, glycerol), glycols (eg polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic minerals (eg talc or silicate
  • tablets may also contain additives such as sodium citrate together with adjuvants such as starch, gelatin and the like.
  • adjuvants such as starch, gelatin and the like.
  • Aqueous preparations for oral administration may also be treated with flavor enhancers or colorants.
  • dosages of 0.001 to 5 mg / kg, preferably 0.005 to 3 mg / kg of body weight per 24 hours are preferably applied.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Verwendungen von substituierte Indolin- Phenylsulfonamid-Derivaten zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.

Description

Verwendung von Indolin-Phenylsulfonamid-Derivatcn
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Verwendungen von substituierten Indolin-Phenyl- sulfonamid-Derivaten als potente PPAR-delta aktivierende Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
PPAR-delta aktivierende Verbindungen und deren Verwendung sind bekannt und werden in WO 04/005253 beschrieben.
In der WO 00/23407 werden PPAR-Modulatoren zur Behandlung von Obesitas, Atherosklerose und/oder Diabetes offenbart. In der WO 93/15051 und EP 636 608-A1 werden 1-Benzolsulfonyl- l,3-dihydroindol-2-on-Derivate als Vasopressin- und/ oder Oxytocin-Antagonisten zur Behandlung verschiedener Erkrankungen beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verwendungen von insbesondere bekannten Verbindungen, die als PPAR-delta-Modulatoren eingesetzt werden können.
Es wurde nun gefunden, dass PPAR-delta Modulatoren, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000002_0001
in welcher
A für die Gruppe C-R1 ' oder für N steht,
worin
R1 ' Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeutet,
X für O, S oder CH2 steht,
R1 für (C6-Cio)-Aryl oder für 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die ihrerseits jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (Cr C6)-Alkyl, welches seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann, (Ci-C6)-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, (Ci-C6)-Alkylthio, (CrC6)-Alkylsulfonyl, (CrC6)-Alkanoyl, (CrC6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, (Ci-C6)-Acylamino, Mono- und Di-(C i-C6)-alkylamino und 5- bis 6- gliβdriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können,
oder für eine Gruppe der Formel \ U Λ steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Ci-C6)- Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R4 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl steht,
R6 für Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl steht,
R7 für Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy oder Halogen steht,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C]-C4)- Alkyl stehen,
und
R10 für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Solvate der Salze,
sich besonders gut zur Behandlung und Vorsorge von erhöhten Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, kombinierten Hyperlipidämien, Insulin-abhängigen Diabetes, NichtInsulin-abhängigen Diabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie, insbesondere zur Behandlung von Adipositas bei (Säuge-) Tieren, eignen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formu- lierungen zur Behandlung dieser Erkrankungen verwendet werden können.
Es wurde außerdem gefunden, dass weitere unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Ischämie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-I), durch die PPAR-delta Modulatoren, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel (I), behandelt werden können.
Darüber hinaus können die PPAR-delta Modulatoren, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel (I), auch zur Behandlung und/oder Prävention von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteriellen sowie venösen Thrombosen, Ödemen, Krebserkrankungen (Hautkrebs, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes), von neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), von Entzündungserkrankungen, Immunerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Asthma), Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis), Schilddrüsenerkrankungen, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HTV, HAV, HBV, HCV), Kachexie, Gicht, Inkontinenz sowie zur Wundheilung und Angiogenese eingesetzt werden.
Als weitere Therapiefelder für die PPAR-delta Modulatoren, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel (I), sind außerdem die Ödembehandlung (fluid retention) sowie die Verbesserung der Ausdauerleistung, zu nennen.
Im Rahmen der Erfindung bedeutet in der Definition von R10 eine hydrolysierbare Gruppe eine Gruppe, die insbesondere im Körper zu einer Umwandlung der -C(O)OR10-Gruppierung in die entsprechende Carbonsäure (R10 = Wasserstoff) führt. Solche Gruppen sind beispielhaft und vorzugsweise: Benzyl, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl, die jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, (Ci-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C|-C6)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonylamino oder (CrC6)-Alkanoyloxy substituiert sind, oder insbesondere (Ci-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, (Ci-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (Ci-C4)-Alkoxy- carbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino oder (Ci-C4)-Alkanoyloxy substituiert ist.
(C1-Cg)-AIkVl und (C1-C4V-AIkVl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und t-Butyl. (C2-C^*)-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
(Cj-CgVCycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(Cs-Cui)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(Cι-Cfi)-Alkoxy und (Cj-CY)-Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und t-Butoxy.
(CrCjO-Alkoxycarbonyl und ((VCY)-Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl.
(CVCV)-Alkoxycarbonylamino und (G-C^-Alkoxycarbonylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonyl- substituenten, der im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonyl- amino, n-Propoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino.
(Cj-CfiVAlkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1 -Position verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl und n-Hexanoyl.
(Ci-CgVAlkanoyloxy und (CVQVAlkanoyloxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1- Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1 -Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy, n-Hexanoyloxy.
Figure imgf000006_0001
stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkyl- amino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und t-Butylamino.
Di-fCj-QVAlkvIamino und DKCr-CA-Alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N- methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
(CrCfiVAcylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoyl-Substituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Acylamino-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formamido, Acetamido, Propionamido, n-Butyramido und Pivaloylamido.
(CrCftVAlkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthio-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthio-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, t-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
(Cj-Cg)-Alkylsulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, t-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.
5- bis 10-gliedriges bzw. 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 bzw. bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe Ν, O und/oder S steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenenfalls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten), der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazoryl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naph- thyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu zwei Stickstoffatomen wie beispielsweise Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl.
5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom des Heterocyclus verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitu- tionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure. Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbeson- dere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A für die Gruppe C-R1 ' oder für N steht,
worin
R1 ' Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
X für O oder S steht,
R1 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die ihrerseits jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)- Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Vinyl, Phenyl, Benzyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl,
Amino, Acetylamino, Mono- und Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein können,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Ci-C4)- Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R7 für Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl, (C,-C4)-Alkoxy, Fluor oder Chlor steht, - -
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen,
und
R10 für Wasserstoff steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A für CH oder N steht,
X für O steht,
R1 für Phenyl oder für Pyridyl steht, die ihrerseits jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, tert.- Butyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methylthio, Amino und Dimethylamino substituiert sein können,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für Methyl, Isopropyl oder tert.-Butyl steht,
oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro- verknüpften Cyclohexan-Ring bilden,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R7 für Methyl steht,
R8 und R9 jeweils für Wasserstoff stehen,
und
R10 für Wasserstoff steht. Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I-A)
Figure imgf000010_0001
in welcher
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Methyl, Isopropyl oder tert.-Butyl steht,
oder
R2 und R3 beide für Methyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclohexan-Ring bilden,
und
A, R1, R4, R5 und R6 jeweils die oben aufgeführte Bedeutung haben.
Ganz besonders bevorzugt sind die nachfolgend aufgeführten Verbindungen:
Beispiele
Beispiel 1
[4-({3-Isopropyl-7-methyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl}sulfonyl)-2- methylphenoxyjessigsäure
Figure imgf000011_0001
Beispiel 2
[2-Methyl-4-({2,3,7-trimethyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl}- sulfonyl)phenoxy]essigsäure
Figure imgf000011_0002
Beispiel 3
[4-({3,7-Dimethyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl}sulfonyl)-2- methylphenoxy]essigsäure
Figure imgf000011_0003
Beispiel 4
[4-({3-Isopropyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-l- yl}sulfonyl)-2-methylphenoxy]essigsäure
Figure imgf000012_0001
Beispiel 5
(^-{[S-C^Trifluormethylphenyl^^-dihydro-S-spiro-r-cyclohexyl-lH-indol-l-yllsulfonyl}^- methylphenoxy)essigsäure
Figure imgf000012_0002
Beispiel 6
(4- { [5-(4-Methoxyphenyl)-2,3-dihydro- 1 H-indol- 1 -yljsulfony 1} -2-methylphenoxy)-essigsäure
Figure imgf000013_0001
Beispiel 7
(4-{[5-(4-Trifluormethylphenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl]sulfonyl}-2- methylphenoxy)essigsäure
Figure imgf000013_0002
sowie die in der folgenden Tabelle aufgeführten Ausführungsbeispiele 8 - 96:
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
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Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
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Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
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Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (I-A) und die einzeln aufgeführten Verbindungen sind bekannt und nach den in der WO-04/005253 beschriebenen Verfahren herstellbar.
Insbesondere die Verbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher in den genannten Indikationen bei Mensch und Tier einsetzen.
Verbindungen die PPAR-delta aktivieren, insbesondere die Verbindungen der Formel (I), eignen sich besonders zur Behandlung von erhöhten Konzentrationen der postprandialen Plasma-Trigly- ceride, kombinierten Hyperlipidämien, Insulin-abhängigen Diabetes, Nicht-Insulin-abhängigen Diabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie. Besonders zu erwähnen ist hier die Behandlung von Adipositas bei (Säuge-) Tieren.
Weitere unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, welche sich durch die genannten Verbindungen behandeln lassen, sind Ischämie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-I).
Darüber hinaus können die genannten Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteriellen sowie venösen Thrombosen, Ödemen, Krebserkrankungen (Hautkrebs, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes), von neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), von Entzündungserkrankungen, Immunerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Asthma), Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis), Schilddrüsenerkrankungen, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HTV, HAV, HBV, HCV), Kachexie, Gicht, Inkontinenz sowie zur Wundheilung und Angiogenese eingesetzt werden. Weitere Therapiefelder für die genannten Verbindungen sind die Ödembehandlung (fluid retention) sowie die Verbesserung der Ausdauerleistung.
Die neuen Wirkstoffe können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Antidiabetika, Antioxidantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalen- synthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durchblutungsfördernde Mittel, Thrombozytenaggrega- tions-hemmer, Antikoagulantien, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, MTP-Inhibitoren, Aldolase-Reduktase-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Anoretika, Lipase- Inhibitoren und PPAR-α- und/oder PPAR-γ-Agonisten verabreicht werden. Weitere Kombinationen mit Anti-Inflammatory Agents e.g. COX-2 Inhibitoren, NEP Inhibitoren, ECE-Inhibitoren, Vasopeptidase-Inhibitoren, Aldose Reduktions-Inhibitoren, Antioxidantien, Cytostatika, Pperfϊision Promoters und Anorectics sind möglich.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise jeweils
mit einem Antidiabetikum oder mehreren Antidiabetika, die in der Roten Liste 2002/π, Kapitel 12 genannt sind, mit einem oder mehreren antithrombotisch wirkenden Mittel(n) beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien,
mit einem oder mehreren den Blutdruck senkenden Wirkstoffen beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calciumantagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Hemmern, beta Blockern sowie der Diuretika und/oder
mit einem oder mehreren den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen aus der Gruppe der Thyroidrezeptor Agonisten, Cholesterinsyntheseinhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibi- toren, MTP-Inhibitoren, PPAR Agonisten, Fibrate, Cholesterinabsorptionshemmer, Lipase- inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Lipoprotein(a)-Antagonisten, kombiniert.
Unter Antidiabetika werden beispielhaft und vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe verstanden.
Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus.
Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen beispielhaft und vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguadine, Meglitinid-Derivate, Oxadiazolidinone, Thiazolidindione, Gluko- sidase-Inhibitoren, Glukagon- Antagonisten, GLP-I -Agonisten, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme sowie Kaliumkanalöffher, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart werden.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise Tolbutamide, Glibenclamide, Glimepiride, Glipizide oder Gliclazide, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid, wie beispielhaft und vorzugsweise Metformin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise Repaglinide oder Nateglinide, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem PPAR gamma Agonisten beispielsweise aus der Klasse der Thiazolidindione, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GI-262570 (Farglitazar), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297), AZ-242, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe die Thrombozytenaggregationshemmer wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin, Dipyridamol oder der Antikoagulantien verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin, Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb-IIIa Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban, Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise DX 9065a, DPC 906, JTV 803 verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit Heparin oder low molecular weight Heparin-derivaten, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K Antagonisten wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden beispielhaft und vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calciumantagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise die Verbindungen Nifedipin, Amlodipin, Verapamil, Diltiazem, Angiotensin, Aü-Antagonisten, ACE-Hemmern, sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Antagonisten der alpha 1 Rezeptoren verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit Reserpin, Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin, Hydralazin sowie Stickoxid freisetzenden Stoffen wie beispielhaft und vorzugsweise Glycerinnitrat oder Nitroprussidnatrium verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin Aü-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losar- tan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden beispielhaft und vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thyroidrezeptor Agonisten, Cholesterinsyntheseinhibitoren wie HMG-CoA Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR Agonisten, Fibrate, Cholesterinabsorptionshemmer, Lipaseinhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425, Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS- 188494, TAK 457, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterinabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS- 201038, R-103757 verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem PPAR alpha Agonisten wie z. B. die Fibrate Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, Ciprofibrat, Gemfibrozil oder wie beispielhaft und vorzugsweise GW 9578, GW 7647, LY-518674 oder NS-220, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem CETP Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GI-262570 (Farglitazar), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297), AZ-242, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramine, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel, Colestimide, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a) Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI- 1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Antagonisten des Niacin Rezeptors, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem LDL-Rezeptor Inducer verabreicht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen der Verbindungen der Formeln (I) bis (HT) mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren aus der Klasse der Statine wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin und Cerivastatin, Pitavastatin.
Für die Applikation der genannten Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht, d.h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sublingual, rektal, äußerlich wie z.B. transdermal, oder lokal wie z.B. bei Implantaten oder Stents. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Applikation, beispielsweise als subkutanes Depot, zu nennen. Bevorzugt ist die orale oder parenterale Applikation. Ganz be- sonders bevorzugt ist die orale Applikation.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u.a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0.1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0.5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0.5 bis 90 Gew.-% betragen, d.h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel. AIs Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z.B. Paraffine, pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z.B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natürliche oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum oder Silikate), Zucker (z.B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0.001 bis 5 mg/kg, bevorzugt von 0.005 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Łusfiihrungsbeispiele

Claims

Patentansprfiche
1. Verwendung von PPAR-delta Modulatoren zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen zur Behandlung und Vorsorge von erhöhten Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, kombinierten Hyperlipidämien, Insulin-abhängigen Diabetes, Nicht- Insulin-abhängigen Diabetes, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Fettsucht (Adipositas) und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie.
2. Verwendung von PPAR-delta Modulatoren zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen zur Behandlung und Vorsorge von kardiovaskulären Erkrankungen, aus der Gruppe Ischämie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Herzmuskelschwäche, Restenose, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-I.
3. Verwendung von PPAR-delta Modulatoren zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen zur Behandlung und Vorsorge von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteriellen sowie venösen Thrombosen, Ödemen,
Krebserkrankungen (Hautkrebs, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes), von neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), von Entzündungserkrankungen, Immunerkran- kungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis,
Asthma), Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis), Schilddrüsenerkrankungen, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HTV, HAV, HBV, HCV), Kachexie, Gicht, Inkontinenz sowie zur Wundheilung und Angiogenese.
4. Verwendung von PPAR-delta Modulatoren zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen zur Ödembehandlung (fluid retention) sowie zur Verbesserung der Ausdauerleistung.
5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als PPAR-delta Modulatoren Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000049_0001
in welcher
A für die Gruppe C-R1 ' oder für N steht,
worin
R1 ' Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
X für O, S oder CH2 steht,
R1 für (C6-Cio)-Aryl oder für 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die ihrerseits jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C6)-Alkyl, welches seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann, (Ci-Cö)-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, (CrC6)-Alkylthio, (C]-C6)- Alkylsulfonyl, (Ci-C6)-Alkanoyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, (Ci- C6)-Acylamino, Mono- und Di-(Ci-C6)-alkylamino und 5- bis 6-gliedriges Hetero- cyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können,
oder für eine Gruppe der Formel steht,
Figure imgf000049_0002
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R4 für Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl steht, - -
R6 für Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl steht,
R7 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy oder Halogen steht,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl stehen,
und
R10 für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Solvate der Salze, eingesetzt werden.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (I-A)
Figure imgf000050_0001
in welcher
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Methyl, Isopropyl oder tert.-Butyl steht,
oder
R2 und R3 beide für Methyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclohexan-Ring bilden, und A, R1, R4, R5 und R6 jeweils die in Anspruch 5 aufgeführten Bedeutungen haben.
7. Arzneimittel zur Behandlung der in den Ansprüchen 1 bis 4 genannten Erkrankungen, enthaltend mindestens einen PPAR-delta Modulator und inerte, nichttoxische, pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe, Hilfsmittel, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
8. Arzneimittel zur Behandlung der in den Ansprüchen 1 bis 4 genannten Erkrankungen, enthaltend mindestens einen PPAR-delta Modulator und zusätzlich mindestens einen weiteren Wirkstoff.
9. Verfahren zu Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten wie in den Ansprüche 1 bis 4 beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass man PPAR-delta Modulatoren wie die Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-A), wie in Anspruch 5 und 6 definiert, auf Lebewesen einwirken lässt.
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