DE2519730C2 - - Google Patents

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzochinonderivate der allgemeinen Formel
in der R ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, A für -CH₂- oder -CO- steht, n eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist, wenn R ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist, wenn R ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, sowie physiologisch unbedenkliche Alkylester dieser Verbindungen, in denen der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, Arylester dieser Verbindungen, wobei der Arylrest 6 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, und Aralkylester dieser Verbindungen, wobei der Aralkylrest 7 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, und wobei die esterbildenden Alkylreste, Arylreste und Aralkylreste unsubstituiert oder mit einer Sulfogruppe, Carboxylgruppe, Formylgruppe, Hydroxylgruppe und/oder Aminogruppe substituiert sind.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die DE-OS 21 12 147 betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
in der die Reste X Methylreste sind oder die beiden Reste X gemeinsam für eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH- stehen, einer der Reste A und A′ ein Wasserstoffatom und der andere ein niederer Alkylrest ist und R für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest steht, und pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen.
Diese Verbindungen besitzen ebenso vorteilhafte Eigenschaften wie das Vitamin E und das Vitamin K und zeigen darüber hinaus entzündungshemmende Eigenschaften.
Allerdings zeigen diese Verbindungen des Standes der Technik ebenso wie das Vitamin E im Vergleich zu den erfindungsgemäßen Verbindungen eine nur mäßig entzündungshemmende Wirkung und eine nur unzureichende stabilisierende Wirkung auf die Lyosomenmembran, wie die zur vorliegenden Akte gereichten Vergleichsversuche belegen.
Der Anmelderin gelang die Synthetisierung der neuen Benzochinonderivate, im folgenden kurz "Verbindungen der Formel (I)" genannt, und die folgenden Feststellungen wurden gemacht:
  • 1) Alle Verbindungen der Formel (I) haben eine ausgezeichnete Wirkung auf die Lysosomenmembranen der Zelle und auf die wirtseigenen Kontrollmechanismen zur Abwehr von Pathogenen, insbesondere eine immunitätsverstärkende Wirkung. Sie eignen sich somit als Arzneimittel für die Therapie von Mensch und Tier.
  • 2) Diese Verbindungen sind sämtlich einfach in der chemischen Struktur und eignen sich für die Großherstellung.
  • 3) Die Verbindungen sind in ausreichendem Maße hydrophil und lassen sich einfach zu pharmazeutischen Produkten formulierenn.
  • 4) Die Verbindungen sind verhältnismäßig beständig gegen Säuren und Licht und können vorteilhaft als Arzneimittel verwendet werden.
Der Erfindung liegen die vorstehenden Feststellungen zugrunde. Hauptgegenstand der Erfindung sind somit die als Arzneimittel wertvollen Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch unbedenklichen Ester. Die Erfindung umfaßt ferner ein großtechnisch durchführbares Verfahren für die Herstellung dieser neuen Verbindungen sowie Arzneimittelzubereitungen, die eine oder mehrere dieser Verbindungen enthalten.
In der Formel (I) ist der niedere Alkylrest, für den R steht, ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und Isobutyl.
Der niedere Alkoxyrest, für den R stehen kann, ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen, z. B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und Isobutoxy. Wenn R ein niederer Alkylrest ist, hat die ganze Zahl, für die n steht, vorteilhaft den Wert 4 oder 5, während sie in Fällen, in denen R ein niederer Alkoxyrest ist, vorteilhaft den Wert 1, 2, 7 oder 8 hat.
Als Ester der Verbindungen der Formel (I) kommen physiologisch unbedenkliche Alkylester, Arylester und Aralkylester in Frage, deren Alkyl-, Aryl- und Aralkylkomponenten substituiert sein können.
Als Alkylkomponente enthält der Alkylester vorteilhaft Alkylreste mit bis zu 4 C-Atomen, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und Isobutyl. Als Arylkomponente enthalten die Arylester vorteilhaft Arylreste mit bis zu 7 C-Atomen, z. B. Phenyl und p-Tolyl. Die Aralkylkomponente der Aralkylester ist vorteilhaft ein Aralkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, z. B. Benzyl und Phenethyl.
Als Substituenten können diese Komponenten eine Sulfogruppe, Carboxylgruppe, Formylgruppe, Hydroxylgruppe und/oder Aminogruppe enthalten.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach den Verfahren, die nachstehend schematisch dargestellt und anschließend ausführlich beschrieben werden, hergestellt werden.
Herstellungsverfahren 1 Herstellungsverfahren 2
Die Verbindungen der Formel (I) können ausgehend von der Verbindung
in der R die obengenannte Bedeutung hat, hergestellt werden. Die Verbindung (III) ist bekannt.
Die Verbindung (II)
kann nach verschiedenen Syntheseverfahren weiter in die Verbindung (I) umgewandelt werden. Wenn dagegen die Verbindung (III) als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann die Verbindung
in der R und n die obengenannten Bedeutungen haben, direkt synthetisiert werden.
Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) bzw. (Ia), d. h. die Verfahren (1) und (2), werden nachstehend ausführlich beschrieben.
Herstellungsverfahren 1
In diesem Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oxidiert. Die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) ist auf den Seiten 6 und 7 der DE-OS 25 19 730 sowie in den zugehörigen Ausführungsbeispielen erläutert.
Diese Oxidation wird nach einem üblichen Verfahren durchgeführt. Beliebige Oxidationsverfahren, nach denen Phenol in Benzochinon umgewandelt werden kann, können vorteilhaft angewandt werden. Als Oxidationsmittel werden vorzugsweise Eisen(III)-chlorid, Silberoxid, Mangandioxid, Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Perameisensäure, Perbenzoesäure, Kaliumpermanganat, Kaliumnitrodisulfonat oder Kaliumbichromat verwendet.
Die Oxidation wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Beliebige Lösungsmittel, die die Oxidation nicht stören, können für diesen Zweck verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise Wasser, verdünnte wäßrige Säure- oder Alkalilösungen, Aceton, Ethanol, Dioxan, Ether und Essigsäure. Der Verlauf der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie überwacht werden. Für diese Überwachung eignet sich eine Gelbfleckreaktion, eine positive Reaktion auf Leukomethylenblau oder die UV-Absorptionsspektrometrie.
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind in einem gewissen Maße von der Art des Oxidationsmittels abhängig. Bevorzugt werden im allgemeinen Temperaturen von etwa 0 bis 25°C und Reaktionszeiten von etwa 0,5 bis 5 Stunden. Gute Ergebnisse werden auch erhalten, wenn die Reaktion in einer geeigneten Pufferlösung (z. B. Phosphatpuffer) durchgeführt wird.
Herstellungsverfahren 2
In diesem Verfahren wird eine Verbindung (III) mit einem Peroxid einer Carbonsäure der Formel
Z-(CH₂) n+1-COOH (IV)
in der n und Z die obengenannten Bedeutungen haben, oder mit ihrem Anhydrid umgesetzt, wobei man als Verfahrensprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel
also eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A = (CH₂) ist, erhält.
Das vorstehend genannte Peroxid der Carbonsäure (IV) oder ihres Anhydrids kann eine beliebige Verbindung sein, die, wenn sie erhitzt wird, einen Alkylrest unter Entwicklung von Kohlendioxid ergibt. Es kann hergestellt werden, indem ein Peroxid (z. B. Wasserstoffperoxid, sein Metallsalz oder Bleitetraacetat) mit der Carbonsäure oder ihrem Säurehalogenid oder Säureanhydrid umgesetzt wird.
Die Reaktion in dieser Verfahrensstufe wird vorteilhaft in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z. B. n-Hexan, Ligroin, Toluol, Xylol, Essigsäure oder Propionsäure, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmäßig im Bereich von 80 bis 100°C und die Reaktionszeit im Bereich von etwa 0,5 bis 3 Stunden. Diese Reaktion findet unter Entwicklung von Kohlendioxyd unter sehr milden Bedingungen statt, wobei Nebenreaktionen nur in minimalem Maße stattfinden, so daß es möglich ist, das gewünschte Produkt in guter Ausbeute herzustellen und nach der Reaktion das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial vollständig zurückzugewinnen.
Die Reaktion kann ferner unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, daß das vorstehend genannte Peroxid im Reaktionssystem gebildet wird. Beispielsweise kann die Verbindung (III) mit einer Carbonsäure der Formel (IV) oder ihrem Anhydrid in Gegenwart einer vierwertigen Bleiverbindung, z. B. Bleitetraacetat, umgesetzt werden. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. n-Hexan, Ligroin, Toluol, Xylol, Essigsäure oder Propionsäure) durchgeführt, wobei die Reaktionstemperatur zweckmäßig im Bereich von 50 bis 150°C gehalten wird.
Wenn die in der beschriebenen Weise hergestellten Verbindungen (I) freie Carboxylgruppen enthalten, können sie nach an sich bekannten Verfahren zu den Verbindungen (I), die eine veresterte Carboxylgruppe enthalten, verestert werden. Diese Veresterung kann beispielsweise nach einem Verfahren durchgeführt werden, bei dem eine Verbindung (I) oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Verbindungen an der Carboxylfunktion beispielsweise mit einem Alkohol, einer Phenolverbindung, einem Alkylhalogenid, einem Aralkylhalogenid oder Dialkylsulfat oder Diazomethan umgesetzt wird. Als Beispiele geeigneter Derivate von Carbonsäuren sind die Carbonsäureanhydride, Carbonsäurehalogenide und Carbonsäuremetallcarboxylate (z. B. die Natrium-, Kalium- und Silbersalze und andere Salze der Carbonsäuren) zu nennen. Als Alkohole eignen sich beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und Isobutanol. Als Alkylhalogenide kommen beispielsweise Methyljodid, Ethyljodid und Benzylchlorid in Frage.
Wenn die in dieser Weise hergestellten Verbindungen (I) eine veresterte Carboxylgruppen enthalten, können diese Verbindungen nach an sich bekannten Hydrolyseverfahren in die Verbindungen (I), die eine freie Carboxylgruppe enthalten, umgewandelt werden. Diese Hydrolyse wird vorteilhaft in Gegenwart beispielsweise einer Mineralsäure (z. B. Schwefelsäure und Salzsäure) oder einer alkalischen Substanz (z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Calciumhydroxyd) durchgeführt. Die Hydrolysenreaktion wird ferner mit Vorteil in Gegenwart eines geeigneten Antioxidans (z. B. Pyrogallol) oder Reduktionsmittels (z. B. Hydrosulfit) durchgeführt.
Die in der beschriebenen Weise hergestellten Verbindungen (I) können leicht nach an sich bekannten Verfahren, z. B. Einstellung des pH-Wertes, Phasenübertragung, Konzentrierung, Destillation unter vermindertem Druck, Chromatographie, Kristallisation oder Umkristallisation, isoliert werden.
Diese freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) können nach der Isolierung in pharmazeutisch unbedenkliche Salze umgewandelt werden. Als solche Salze kommen beispielsweise Metallsalze, z. B. Alkalisalze, beispielsweise Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalisalze, z. B. Magnesium- und Calciumsalze, Aluminiumsalze und Aminsalze, z. B. Ammoniumtrimethylamin und -trietylaminsalze, in Frage.
Die in der beschriebenen Weise herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze sind neu und haben insbesondere eine immunopotenzierende Wirkung. Sie sind Relaxantien der glatten Muskulatur und haben andere Wirkungen. Sie sind demgemäß wertvoll beispielsweise als Arzneimittel zur Abwehr von Pathogenen durch Stärkung der wirtseigenen Kontrollmechanismen, insbesondere als immunopotenzierende Mittel für Säugetiere einschließlich des Menschen.
Weiterhin können die freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) nach ihrer Isolierung auch in pharmakologisch unbedenkliche Ester umgewandelt werden. Die Erfinder haben mittels zur vorliegenden Akte gereichter Vergleichsversuche zeigen können, daß diese Esterverbindungen in vivo enzymatisch bereits nach wenigen Minuten zu den freien Carbonsäuren hydrolysierten. Schließlich ist durch Vergleichsdaten glaubhaft gemacht worden, daß selbst im Alkoholteil mit reaktiven Gruppen substituierte Ester keine höhere Toxizität besitzen als die entsprechenden unsubstituierten Alkohole.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können die Verbindungen der allgemeinen Formel, in denen A für CO steht, auch als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen (I) verwendet werden, in denen A für CH₂ steht, indem man erstere Verbindungen in an sich bekannter Weise mit Reduktionsmittel umsetzt.
Ferner haben von den Verbindungen (I) die Verbindungen (Ia), in denen R ein niederer C₁-C₄-Alkylrest ist, und die Verbindungen (Ia), in denen R ein niederer C₁-C₄- Alkoxyrest und n nicht kleiner ist als 3, eine ausgezeichnete Wirkung in Richtung der Stabilisierung der Lysosomalmembranen der Zellen. Das gleiche gilt für die Verbindungen (Ia), in denen R ein niederer C₁-C₄- Alkoxyrest und n nicht größer ist als 2. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben eine ausgezeichnete Wirkung auf die Lysosomonmembranen der Zellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze werden oral oder nicht-oral Warmblütern einschließlich des Menschen entweder als solche oder in Mischung mit einem geeigneten Träger, z. B. in Dosierungsformen wie Pulvern, Granulat, Tabletten oder Injektionslösungen, verabreicht.
Arzneimittel, die eine oder mehrere Verbindungen (I) und/oder ihre Salze enthalten, können nach Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung von Pulvern, Kapseln, Tabletten, Granulat und Injektionslösungen üblich sind. Die Wahl der Träger hängt von der Art der Verabreichung, der Löslichkeit der Verbindungen ab.
Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird in Abhängigkeit von der Spezies des Empfängers, dem Zweck der Behandlung und der Verabreichungsart gewählt, jedoch beträgt beispielsweise bei Verwendung als immunopotenzierende Mittel für Warmblüter die bevorzugte Dosis bei parenteraler Verabreichung etwa 50 µg bis 50 mg/kg, vorteilhaft 1 bis 25 mg/kg pro Injektion.
Zur Zeit bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden in den folgenden Beispielen beschrieben. In diesen Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Beispiel 1
0,048 Teile 5-(2′-Hydroxy-3′,4′,6′-trimethylbenzoyl)pentansäure (Formel II, in der A=CO, R=H₃C, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) wurden in 3,3 Raumteilen 0,5%igem NaOH gelöst. Während die Lösung bei 20°C gerührt wurde, wurden 0,4 Teile Kaliumnitrososulfonat zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 100 Raumteilen Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert, während es mit Eis gekühlt wurde. Es wurde mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Hexan-Ethylacetat (2 : 1) umkristallisiert. Hierbei wurden 0,042 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(5′-carboxy-1′-oxopentyl)-1,4-benzochinon (Formel I, in der A=CO, R=H₃C, n=4, in freier Form) als gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 96,5 bis 98,5°C erhalten.
Beispiel 2
5,7 Teile 5-(2′-Hydroxy-3′,4′-dimethoxy-6′-methylbenzoyl)pentansäure (Formel II, in der A=CO, R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) wurden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise oxidiert. Durch Umkristallisation des Oxydationsprodukts aus Hexan-Diethylether wurden 3,2 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5′-carboxy-1′-oxopentyl)- 1,4-benzochinon (Formel I, in der A=CO, R=H₃CO, n=4, in freier Form) als orangerote Kristalle vom Schmelzpunkt 48 bis 54°C erhalten.
IR-Spektrum ν cm-1: 1710 (COOH), 1710 (CO), 1675, 1655, 1610 (Chinon).
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform:
8,31 (CH₂, Multiplett), 8,07 (CH₃, Singlett), 7,63 (CH₂CO, Multiplett), 7,35 (COCH₂, Multiplett), 6,01 (OCH₃, Singlett).
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₅H₁₈O₇:
C 58,06; H 5,85.
Gefunden:
C 57,89; H 5,90.
Beispiel 3
0,9 Teile Kaliumnitrodisulfonat wurden zu einer Lösung von 0,111 Teilen 6-(2′-Hydroxy-3′,4′,6′-trimethylphenyl)hexansäure (Formel II, in der A=CH₂, R=H₃C, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) in 5 Raumteilen 1%igem Natriumhydroxyd und 3 Raumteilen Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0°C gekühlt und nach Zusatz von 50 Raumteilen kaltem Wasser mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei eine gelbe Fällung gebildet wurde. Durch Umkristallisation dieser Fällung aus Hexan-Ethylacetat (10 : 1) wurden 0,11 Teile 2,3,5- Trimethyl-6-(5′-carboxypentyl)-1,4-benzochinon (Formel I, in der A=CH₂, R=H₃C, n=4, in freier Form) in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 81 bis 82°C erhalten.
IR-Spektrum ν cm-1: 1705 (COOH), 1640 (Chinon).
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,8-8,1 (CH₂, Multiplett), 8,00 (Ring-CH₃, Singlett), 7,9-7,3 (CH₂, Multiplett).
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₅H₂₀O₄:
C 68,16; H 7,63.
Gefunden:
C 68,19; H 7,61.
Beispiel 4
1,02 Teile 7-(2′-Hydroxy-3′,4′,6′-trimethylphenyl)heptansäure (Formel II, in der A=CH₂, R=H₃C, X=H, Y=OH, n=5, in freier Form) wurden auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise oxidiert. Hierbei wurden 0,82 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(6′-carboxyhexyl)-1,4-benzochinon (Formel I, in der A=CH₂, R=H₃C, n=5, in freier Form) als gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 71 bis 72°C erhalten.
IR-Spektrum ν cm-1: 1710 (COOH), 1640 (Chinon).
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,9-8,1 (CH₂, Multiplett), 7,98 (Ring-CH₃, Singlett), 7,9-7,3 (CH₂, Multiplett).
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₆H₂₂O₄:
C 69,04; H 7,97.
Gefunden:
C 69,08; H 8,04.
Beispiel 5
4 Teile 10-(2′-Hydroxy-3′,4′,6′-trimethylphenyl)decansäure (Formel II, in der A=CH₂, R=H₃C, X=H, Y=OH, n=8, in freier Form) wurden auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise oxidiert. Hierbei wurden 1,47 Teile 2,3,5- Trimethyl-6-(9′-carboxynonyl)-1,4-benzochinon (Formel I, in der A=CH₂, R=H₃C, n=8, in freier Form) als gelbes Öl erhalten.
IR-Absorptionsspektrum n cm-1: 1705 (COOH), 1640 (Chinon).
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,9-8,1 (CH₂, Multiplett), 8,0 (Ring-CH₃, Singlett), 8,0-7,3 (CH₂, Multiplett).
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₉H₂₈O₄:
C 71,22; H 8,81.
Gefunden:
C 71,19; H 8,80.
Beispiel 6
Eine Lösung von 0,8 Teilen Kaliumnitrodisulfonat in 10 Raumteilen Wasser wurde zu einer Lösung von 0,097 Teilen 10-(2′-Hydroxy-3′,4′-dimethoxy-6′-methylphenyl)- decansäure (Formel II, in der A=CH₂, R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=8, in freier Form) in einem Gemisch von 0,67 Raumteilen 1%igem Natriumhydroxyd und 2 Raumteilen Aceton gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Dietylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Hierbei wurden 0,099 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(9′-carboxynonyl)- 1,4-benzochinon (Formel I, in der A=CH₂, R=H₃CO, n=8, in freier Form) in Form von orangefarbenen Nadeln vom Schmelzpunkt 59 bis 60,5°C erhalten.
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,82-8,25 (CH₂, Multiplett), 8,00 (Ring-CH₃, Singlett), 7,65 (Ring-CH₂, CH₂CO, Triplett), 6,03 (OCH₃, Singlett), 0,22 (COOH, breit).
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₉H₂₈O₆:
C 64,75; H 8,01.
Gefunden:
C 64,69; H 8,11.
Beispiel 7
8,4 Teile 6-(2′-Hydroxy-3′,4′-dimethoxy-6′-methylphenyl)hexansäure (Formel II, in der A=CH₂, R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=4, in freier Form) wurden auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise oxidiert. Hierbei wurden 7,6 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5′-carboxypentyl)-1,4- benzochinon (Formel I, in der A=CH₂, R=H₃CO, n=4, in freier Form) in Form von orangefarbenem Granulat vom Schmelzpunkt 82 bis 86°C erhalten.
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,73-8,20 (CH₂, Multiplett), 7,97 (Ring-CH₃, Singlett), 7,60 (Ring-CH₂, CH₂CO, Triplett), 6,00 (OCH₃, Singlett), -0,55 (COOH, breit).
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₅H₂₀O₆:
C 60,80; H 6,80.
Gefunden:
C 60,60; H 6,81.
Beispiel 8
2,54 Teile 4-(2′-Hydroxy-3′,4′-dimethoxy-6′-methylphenyl)buttersäure (Formel II, in der A=CH₂, R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=2, in freier Form) wurden auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise oxidiert. Hierbei wurden 2,2 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(3′-carboxypropyl)-1,4- benzochinon (Formel I, in der A=CH₂, R=H₃CO, n=2, in freier Form) in Form von orangefarbenen Nadeln vom Schmelzpunkt 74 bis 75°C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₃H₁₆O₆:
C 58,20; H 6,01.
Gefunden:
C 58,03; H 5,77.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 3,3 Teilen 10-(2′-Hydroxy-3′,4′- dimethoxy-6′-methylphenyl)-decanoat (Formel II, in der A=CH₂, R=H₃CO, X=H, Y=OH, n=8, in Form des Methylesters) in 50 Raumteilen Aceton wurden unter gutem Rühren 10 Teile Kaliumnitrodisulfonat und 20 Teile Kaliumbiphosphat gegeben. Hierbei wurden 1,5 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(9′-methoxycarbonylnonyl)-1,4- benzochinon (Formel I, in der A=CH₂, R=H₃C, n=8, in Form des Methylesters) in Form von orangefarbenen Nadeln vom Schmelzpunkt 37 bis 37,5°C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für C₂₀H₃₀O₆:
C 65,55; H 8,25.
Gefunden:
C 65,44; H 8,36.
Beispiel 10
Zu 0,08 Teilen 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5′-carboxypentyl)benzohydrochinon (Formel II, in der A=CH₂, R=H₃CO, X=Y=OH, n=4, in freier Form) wurden 150 Raumteile einer 10%igen Eisen(III)-chloridlösung gegeben. Das Gemisch wurde geschüttelt. Es wurde dann mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an 10 Teilen Kieselsäure unterworfen. Die mit Chloroform-Ethanol (49 : 1) eluierte Fraktion wurde aus Diethylether-Hexan umkristallisiert. Hierbei wurden 0,067 Teile 2,3-Dimethoxy- 5-methyl-6-(5′-carboxypentyl)-1,4-benzochinon (Formel I, in der A=CH₂, R=H₃CO, n=4, in freier Form) in Form von orangefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 83 bis 85°C erhalten.
Beispiel 11
Eine Lösung von 0,9 Teilen 2,3,5-Trimethyl-6-(5′-carboxypentyl)benzohydrochinon (Formel II, in der A=CH₂, R=H₃C, X=Y=OH, n=4, in freier Form) in Diethylether wurde mit einer 10%igen Eisen(III)-chloridlösung geschüttelt. Das Reaktionsprodukt wurde abgetrennt und auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise gereinigt, wobei 0,6 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(5′-carboxypentyl)- 1,4-benzochinon (Formel I, in der A=CH₂, R=H₃C, n=4, in freier Form) in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 81 bis 82°C erhalten wurden.
Beispiel 12
1,01 Teile des aus 1 Teil 2,3,5-Trimethyl-6-(5′-carboxypentyl)- 1,4-benzochinon (Formel I, in der A=CH₂, R=H₃C, n=4, in freier Form) und 5 Raumteilen Oxalylchlorid hergestellten Säurechlorids wurden in 10 Raumteilen wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 0,6 Teilen Salicylaldehyd in 10 Raumteilen Pyridin bei 25°C gegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden gerührt und dann mit 300 Raumteilen kaltem Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Es wurde dann zweimal mit je 300 Raumteilen Diethylether extrahiert. Die Extrakte wurden zusammengegossen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen. Durch Elution mit Chloroform wurden 1,3 Teile 2,3,5-Trimethyl-6- [5′-(o-formylphenyl)oxycarbonylpentyl]-1,4-benzochinon (Formel I, in der A=CH₂, R=H₃C, n=4, in Form des o-Formylphenolats) in Form eines gelben Öls erhalten.
Zu einer gekühlten Lösung von 1,1 Teilen dieses Produkts in 25 Raumteilen Aceton wurden unter Rühren 2 Raumteile Standard-Jones-Reagens gegeben. Die Lösung wurde 100 Minuten gerührt und dann mit 500 Raumteilen kaltem Wasser verdünnt und dann mit 500 Raumteilen Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an 50 Raumteilen Kieselgel gereinigt. Hierbei wurden 1,1 Teile 2,3,5-Trimethyl- 6-[5′-(o-carboxyphenyl)oxycarbonylpentyl]-1,4-benzochinon (Formel I, in der A=CH₂, R=H₃C, n=4, in Form des o-Carboxyphenolats) in Form eines gelben Öls erhalten.
Beispiel 13
Ein Gemisch von 0,2 Teilen 2,3,5-Trimethyl-6-(5′-carboxypentyl)- 1,4-benzochinon (Formel I, in der A=CH₂, R=H₃C, n=4, in freier Form), 0,4 Teilen Benzylchlorid, 0,283 Teilen Silberoxid und Benzol wurde 19 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen, wobei 0,189 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(5′-benzyloxycarbonylpentyl)- 1,4-benzochinon (Formel I, in der A=CH₂, R=H₃C, n=4, in Form des Benzylesters) in Form eines gelben Öls erhalten wurden.
Beispiel 14
4 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(9′-carboxynonyl)- 1,4-benzochinon (Formel I, in der A=CH₂, R=H₃CO, n=8, in freier Form) wurden mit 500 Raumteilen Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, auf die in Bezugsbeispiel 13 beschriebene Weise verestert. Hierbei wurden 4,2 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(9′- methoxycarbonylnonyl)-1,4-benzochinon (Formel I, in der A=CH₂, R=H₃CO, n=8, in Form des Methylesters) in Form von orangefarbenen Nadeln vom Schmelzpunkt 37 bis 37,5°C erhalten.
Beispiel 15
Zu einer Lösung von 0,17 Teilen 2,3-Dimethoxy-5- methyl-6-(9′-methoxycarbonylnonyl)-1,4-benzochinon (Formel I, in der A=CH₂, R=H₃CO, n=8, in Form des Methylesters) und 1,6 Teilen Pyrogallol in Methanol wurden 40 Raumteile einer 10%igen Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit einer 10%igen wäßrigen Eisen(III)-chloridlösung geschüttelt. Die Etherschicht wurde abgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Diethylether wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 0,08 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(9′-carboxynonyl)-1,4-benzochinon (Formel I, in der A=CH₂, R=H₃CO, n=8, in freier Form) erhalten wurden.
Beispiel 16
0,09 Teile 9-(2′,3′,4′-Trimethoxy-6′-methylbenzoyl)nonansäure (Formel II, in der A=CH₂, R=Y=H₃CO, X=H, n=8, in freier Form) wurden mit 0,2 Teilen Zinkamalgam auf die in Bezugsbeispiel 10 beschriebene Weise reduziert und mit 10 Raumteilen 30%igem Wasserstoffperoxid in Essigsäure oxidiert. Nach Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit 500 Raumteilen Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Ether wurde dann abdestilliert. Hierbei wurde 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(9′-carboxynonyl)- 1,4-benzochinon (Formel I, in der A=CH₂, R=H₃CO, n=8, in freier Form) erhalten.
Beispiel 17
Zu einer Lösung von 3,64 Teilen 2,3-Dimethoxy-5-methyl- 1,4-benzochinon (Formel III, in der R=H₃CO) in 20 Raumteilen Essigsäure wurden 9,2 Teile Disebacoylperoxyddiethylester in kleinen Portionen bei 85°C gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 85°C weitergerührt. Nach der Abkühlung wurde Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben, worauf das Gemisch mit Diethylether extrahiert wurde. Der Etherextrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Diethylether wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der hierbei erhaltene orangefarbene ölige Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Die Elution wurde mit Hexan-Diethylether vorgenommen. Hierbei wurden 1,79 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(8′-ethoxycarbonyloctyl)- 1,4-benzochinon (Formel Ia, in der R=H₃CO, n=7, in Form des Ethylesters) als orangefarbenes Öl erhalten.
IR-Spektrum ν cm-1: 1730 (Ester), 1660, 1650, 1615 (Chinon).
NMR-Spektrum (t in Tetrachlorkohlenstoff):
8,76 (CH₃, Triplett), 8,66 (CH₂, breit), 8,04 (Ring-CH₃), Singlett), 7,77 (Ring-CH₂, Triplett), 7,80-7,37 (CH₂COO, breit), 6,05 (CH₃O, Singlett), 5,95 (COOCH₂, Quartett).
Elementaranalyse:
Berechnet für C₂₀H₃₀O₆:
C 65,55; H 8,25.
Gefunden:
C 65,02; H 8,07.
Zu einer Lösung von 0,8 Teilen 2,3-Dimethoxy-5-methyl- 6-(8′-ethoxycarbonyloctyl)-1,4-benzochinon (Formel Ia, in der R=H₃CO, n=7, in Form des Ethylesters) in 10 Raumteilen Diethylether wurden 20 Raumteile einer 30%igen Kaliumhydroxydlösung, die Natriumhydrosulfit enthielt, zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und zusammen mit einer Eisen(III)-chloridlösung geschüttelt. Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Diethylether wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand aus Diethylether-Hexan kristallisiert. Hierbei wurden 0,53 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(8′-carboxyoctyl)-1,4- benzochinon (Formel Ia, in der R=H₃CO, n=7, in freier Form) in Form von orangefarbenen Nadeln vom Schmelzpunkt 39 bis 40,5°C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₈H₂₆O₆:
C 63,88; H 7,74.
Gefunden:
C 63,60; H 7,88.
Beispiel 18
1 Teil 2,3,5-Trimethyl-1,4-benzochinon (Formel III, in der R=H₃C) wurde mit 1,4 Teilen Disuccinoylperoxyddimethylester auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise umgesetzt. Hierbei wurden 0,55 Teile 2,3,5-Trimethyl- 6-(2′-methoxycarbonylethyl)-1,4-benzochinon (Formel Ia, in der R=H₃C, n=1, in Form des Methylesters) als gelbes Öl erhalten.
IR-Spektrum ν cm-1: 1740 (Ester), 1640, (Chinon)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,02 (Ring-CH₃, Singlett), 7,95 (Ring-CH₃, Singlett), 7,53 (CH₂COO, Triplett), 7,18 (Ring-CH₂, Triplett), 6,50 (COOCH₃, Singlett)
0,082 Teile des vorstehend genannten Produktes wurden auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise hydrolysiert. Das hierbei erhaltene gelbe Öl wurde aus Diethylether-Hexan kristallisiert. Hierbei wurden 0,058 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(2′-carboxylethyl)-1,4-benzochinon (Formel Ia, in der R=H₃C, n=1, in freier Form) in Form von blaßgelblichen Nadeln vom Schmelzpunkt 112 bis 114°C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₂H₁₄O₄:
C 64,85; H 6,35.
Gefunden:
C 64,84; H 6,32.
Beispiel 19
Zu einer Lösung von 0,91 Teilen 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon (Formel III, in der R=H₃CO) in 10 Raumteilen Essigsäure wurde 2 Teile Disuccinoylperoxid bei 90°C gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 90°C gehalten. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise behandelt, wobei 0,4 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(2′-carboxyethyl)- 1,4-benzochinon (Formel Ia, in der R=H₃CO, n=1, in freier Form) als organgerote Kristalle vom Schmelzpunkt 122 bis 124°C erhalten wurden.
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₂H₁₄O₆:
C 56,69; H 5,55.
Gefunden:
C 56,91; H 5,24.
Beispiel 20
Eine Lösung von 0,8 Teilen 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6- (3′-carboxypropyl)-1,4-benzochinon (Formel Ia, in der R=H₃CO, n=2, in freier Form) in 3 Raumteilen Ethanol, das mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt war, wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand wurde nach Entfernung des Lösungsmittels an Kieselgel chromatographiert und mit Chloroform extrahiert, wobei 0,8 Teile 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6- (3′-ethoxycarbonylpropyl)-1,4-benzochinon (Formel Ia, in der R=H₃CO, n=2, in Form des Ethylesters) in Form eines organgefarbenen Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum ν cm-1: 1730 (COOC₂H₅), 1660, 1640, 1610 (Chinon)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,74 (CH₃, Triplett), 8,56-8,00 (CH₂, Multiplett), 7,96 (Ring-CH₃), Singlett), 7,65 (CH₂COO, Triplett), 7,46 (Ring-CH₃, Triplett), 5,99 (OCH₃, Singlett), 5,86 (COOCH₂, Quartett)
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₅H₂₀O₆:
C 60,80; H 6,80.
Gefunden:
C 61,26; H 7,12.
Beispiel 21
Zu einer Lösung von 0,21 Teilen 2,3,5-Trimethyl-6- (5′-carboxypentyl)-1,4-benzochinon (Formel Ia, in der R=H₃C, n=4, in freier Form) in 10 Raumteilen Ethanol wurden unter gutem Rühren 3 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure gegeben, während in einem Eisbad gekühlt wurde. Das Gemisch wurde 12 Stunden stehengelassen.
Nach Zusatz von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether extrahiert. Die Diethyletherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde nach Entfernung des Lösungsmittels an Kieselgel chromatographiert und mit Chloroform eluiert, wobei 0,20 Teile 2,3,5-Trimethyl-6-(5′-ethoxycarbonylpentyl)-1,4-benzochinon (Formel Ia, in der R=H₃C, n=4, in Form des Ethylesters) in Form eines orangefarbenen Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum ν cm-1: 1640 (Chinon)
NMR-Spektrum (τ in Deuterochloroform):
8,76 (CH₃, Triplett), 8,80-8,30 (CH₂, Multiplett), 8,0 (Ring-CH₃, Singlett), 8,00-7,30 (Ring-CH₂, CH₂COO, Multiplett), 5,88 (COOCH₂, Quartett)
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₇H₂₄O₄:
C 69,83; H 8,27.
Gefunden:
C 69,85; H 8,36.
Anwendungsbeispiel
Nachstehend werden als Beispiele einige Rezepturen genannt, in denen die Verbindungen gemäß der Erfindung zur Abwehr von Pathogenen durch Aktivierung der wirtseigenen Kontrollmechanismen verwendet werden:
A. Kapseln
1) 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(3′-ethoxycarbonylpropyl)-1,4-benzochinon|20 mg
2) Maisöl 150 mg
170 mg
pro Kapsel
Die Verbindung (1) wird zum Maisöl gegeben. Das Gemisch wird zur Auflösung der Verbindung im Maisöl auf etwa 40°C erwärmt. Das Gemisch wird in Gelatinekapseln gefüllt.
B. Tabletten
1) 2,3,5-Trimethyl-6-(5′-carboxypentyl)-1,4-benzochinon|20 mg
2) Lactose 35 mg
3) Maisstärke 150 mg
4) mikrokristalline Cellulose 30 mg
5) Magnesiumstearat 5 mg
240 mg
pro Tablette
Die Bestandteile 1 bis 3, des Bestandteils 4 und die Hälfte des Bestandteils 5 werden gut gemischt. Das Gemisch wird granuliert. Das restliche Drittel des Bestandteils 4 und die Hälfte des Bestandteils 5 werden zum Granulat gegeben. Das Gemisch wird zu Tabletten gepreßt. Diese Tabletten können weiter mit einem geeigneten Überzugsmittel, z. B. Zucker, umhüllt werden.
C. Injektionslösung
a) 1) 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(2′-carboxyethyl)-1,4-benzochinon|10 mg
2) Natriumbicarbonat 3,3 mg
3) Natriumchlorid 0,018 mg
Der Bestandteil 1 wird in 1,5 ml einer wäßrigen Lösung, die den Bestandteil 2 enthält, gelöst. Zur Lösung wird der Bestandteil 3 gegeben, worauf mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 2,0 ml aufgefüllt wird.
b) 1) 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(5′-carboxy-1′-oxopentyl)-1,4-benzochinon|10 mg
2) Natriumbicarbonat 2,7 mg
3) Natriumchlorid 0,018 mg
Eine Injektionslösung wird in der gleichen Weise, wie unter C-a beschrieben, hergestellt.

Claims (4)

1. Benzochinonderivate der allgemeinen Formel in der R ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, A für -CH₂-, oder -CO- steht, n eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist, wenn R ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist, wenn R ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, sowie physiologisch unbedenkliche Alkylester dieser Verbindungen, in denen der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, Arylester dieser Verbindungen, wobei der Arylrest 6 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, und Aralkylester dieser Verbindungen, wobei der Aralkylrest 7 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, und wobei die esterbildenden Alkylreste, Arylreste und Aralkylreste unsubstituiert oder mit einer Sulfogruppe, Carboxylgruppe, Formylgruppe, Hydroxylgruppe und/oder Aminogruppe substituiert sind.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel in der R, A und n die oben genannten Bedeutungen haben, X Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe ist, die geschützt sein kann, und Y eine Hydroxylgruppe ist, die geschützt sein kann, oder ihre Ester oxidiert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls verestert oder hydrolysiert.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in der R und n die oben genannten Bedeutungen haben oder ihrer Ester, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Peroxid einer Carbonsäure der allgemeinen FormelZ-(CH₂) n+1-COOHin der n die oben genannte Bedeutung hat und Z eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe ist, oder mit einem Peroxid des Anhydrids dieser Carbonsäure umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls anschließend verestert oder hydrolysiert.
4. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffen.
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