JP2003503387A - Ｐｐａｒ−ガンマ活性調節用化合物 - Google Patents

Ｐｐａｒ−ガンマ活性調節用化合物

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Abstract

(57)【要約】 医薬組成物として有用なＰＰＡＲγ作用の調節剤、およびＩＩ型糖尿病や肥満などの病態の治療方法が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はＰＰＡＲγ受容体を調節し、ＩＩ型糖尿病(およびその合併症)、高コ
レステロール血症(および異常な高あるいは低血漿リポ蛋白あるいはトリグリセ
リド値を伴うその関連疾病)および炎症疾患の診断と治療に有用な化合物に関す
る。
【０００２】
【発明の背景】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(ＰＰＡＲｓ)はステロイド／チロイド／
レチノイド受容体スーパーファミリーに属する変換タンパク(transducer protei
n)である。ＰＰＡＲｓは既知のリガンドがないオーファン受容体として元来認識
されていたが、脂肪酸ペルオキシソーム増殖剤の多面発現性効果を介在するその
能力で命名された。これらの受容体は、ＲＸＲとのヘテロ２量体としてその応答
性ＤＮＡ配列に結合することによって標的遺伝子の発現を制御する、リガンド調
節転写因子として機能する。標的遺伝子は脂質代謝と含脂肪細胞の分化に関与す
る酵素をコードする。よって、脂質代謝制御に関与する転写因子の発見により、
脊椎動物のエネルギー恒常性の制御への洞察が提供され、さらには肥満、糖尿病
および脂質代謝不全等の疾病の治療剤の開発のための標的が提供される。
【０００３】 ＰＰＡＲγはリガンド応答性転写因子の核受容体スーパーファミリーの一員で
あり、脂肪組織特異的様式により発現することが知られている。その発現は数種
の前脂肪細胞系の分化の工程において初期に誘導される。さらなる研究により、
ＰＰＡＲγは脂肪生成信号カスケードにおいて中枢的役割を果たしていることが
示されている。ＰＰＡＲγはまたエネルギー恒常性制御と、抗肥満および糖尿病
病態の標的となる重大なステップとして証明されている含脂肪細胞分化に関与し
ているob/leptin遺伝子を制御する。
【０００４】 含脂肪細胞分化におけるＰＰＡＲγの役割を理解する研究において、幾人かの
研究者はＰＰＡＲγアクチベーターの同定に注目した。１クラスの化合物、チア
ゾリジンジオンは前含脂肪細胞と間葉性幹細胞に対しインビトロで脂肪生成作用
と、インシュリン非依存性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)の動物モデルにおける抗糖尿病作
用を持つことで知られているが、さらにＰＰＡＲγ選択的リガンドであることが
示された。さらに近年、ネズミＰＰＡＲγを選択的に活性化する化合物がマウス
において抗糖尿病活性をインビボで持つことが証明された。
【０００５】 抗糖尿病薬のチアゾリジンジオンクラスでなされた進歩にもかかわらず、その
受け入れがたい副作用によりその臨床使用は制限されている。よって、ＮＩＤＤ
Ｍの治療および脂質代謝およびエネルギー恒常性に関する他の疾病の治療に有用
な、強力でかつ選択的なＰＰＡＲγのアクチベーターが依然として必要とされて
いる。さらには、ＰＰＡＲγ活性をブロックする化合物は前含脂肪細胞が含脂肪
細胞に成熟するのを阻害するのに有用であろうし、さらには肥満および望ましく
ない含脂肪細胞成熟を伴う関連疾患の治療に有用であろう。驚いたことに、本発
明はＰＰＡＲγ活性のアクチベーターおよび同時にアンタゴニストとしても有用
な化合物、およびそれらを含有する組成物、さらにはその使用方法を提供するも
のである。
【０００６】 発明の要旨 一つの態様として、本発明はＰＰＡＲγが介在する病態を調節する方法を提供
する。本方法は一般的には宿主とＰＰＡＲγ介在量の下記式の化合物を接触させ
ることを特徴とする。
【化２５】 式中、Ａｒ1は置換または非置換アリール基；文字Ｘは置換または非置換(Ｃ1−
Ｃ6)アルキレン、置換または非置換(Ｃ1−Ｃ6)アルキレンオキシ、置換または非
置換(Ｃ1−Ｃ6)アルキレンアミノ、置換または非置換(Ｃ1−Ｃ6)アルキレン−Ｓ
(Ｏ)k−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ11)−、−Ｎ(Ｒ11)Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)k −および単結合から選ばれる２価の結合子(式中、Ｒllは水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)
アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルおよびアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選
ばれる基、および下付ｋは０〜２の整数である)。上記式中の文字Ｙは、置換ま
たは非置換(Ｃ1−Ｃ6)アルキレン、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)m
、−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)m−Ｎ(Ｒ13)−、−Ｓ(Ｏ)n−、単結
合およびこれらを組合せたものから選ばれる、いずれの配向も含む２価の結合子
(式中、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して水素原子、置換または非置換(Ｃ1−
Ｃ8)アルキル、置換または非置換(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルおよびアリール(Ｃ1 −Ｃ4)アルキルから選ばれる基であり、下付ｍおよびｎはそれぞれ独立して０〜
２の整数である)。
【０００７】 記号Ｒ1は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ1
−Ｃ8)アルコキシ、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−Ｓ(Ｏ
)p−Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ17、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ1 7 、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ15Ｒ16、−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ15Ｒ16、−Ｎ(Ｒ14)
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17および−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ17から選ばれる基(式中、Ｒl4
は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリールおよび
アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル；Ｒ15およびＲl6はそれぞれ独立して水素原子、(
Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリール、およびアリール(Ｃ 1 −Ｃ4)アルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒に
なって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒ17は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)
アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(Ｃ1−Ｃ4)アル
キルから選ばれる基)である。例えば、アルキル、アルコキシおよびヘテロアル
キル等の各基の各記述において、該基は置換された基または非置換の基のいずれ
も包含する。
【０００８】 記号Ｒ2は置換または非置換アリールである。好ましくは、Ｒ2はフェニル、ナ
フチル、ピリダジニルまたはピリジル基である。さらに好ましくは、Ｒ2はハロ
ゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｃ(
Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０〜
３個の置換基を有するフェニル、ナフチル、ピリダジニルまたはピリジル基であ
る。特定の好ましい置換基(例えば−ＯＣＦ3、−ＣＦ3)が提示されているので、
用語アルキルおよびアルコキシはそれらの置換形も包含し、特に例示したものを
含めたハロ置換形が好ましい。
【０００９】 記号Ｒ3はハロゲン、シアノ、ニトロおよび置換または非置換(Ｃ1−Ｃ8)アル
コキシから選ばれる基であり、好ましくはハロゲン、シアノ、あるいは(Ｃ1−Ｃ 4 )アルコキシ基であり、最も好ましくはハロゲン、メトキシあるいはトリフルオ
ロメトキシである。
【００１０】 他の態様として、本発明は上記式の化合物、および上記化合物を含有する医薬
組成物を提供する。
【００１１】 発明の詳細な説明略語および定義 下記の略語がここで用いられる。ＰＰＡＲγ：ペルオキシソーム増殖剤応答性
受容体γ；ＮＩＤＤＭ：インシュリン非依存性糖尿病；Ｅｔ3Ｎ：トリエチルア
ミン；ＭｅＯＨ：メタノール；およびＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド。
【００１２】 単独、あるいは他の置換基の一部としての用語「アルキル」は、特に言及しな
い限り、完全に飽和の、あるいはモノーあるいは多不飽和の、二価および多価の
基を含む、指定の数の炭素原子(例えばＣ1−Ｃ10は１から１０個の炭素原子を意
味する)を持つ直鎖または分岐鎖、あるいは環状の炭化水素基、あるいはそれら
の組合せを意味する。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シ
クロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、およびn−ペ
ンチル、n−ヘキシル、ｎ−へプチル、ｎ−オクチル等の同族体および異性体を
意味する。不飽和アルキル基は１個またはそれ以上の二重結合または三重結合を
持つものが挙げられる。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニ
ル、クロチル、２−イソペンテニル、２−(ブタジエニル)、２,４−ペンタジエ
ニル、３−(１,４−ペンタジエニル)、エチニル、１−および３−プロピニル、
３−ブチニル、および高級同族体および異性体が挙げられる。用語「アルキル」
は特に言及しない限り、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」および「アル
キレン」として後記にさらに詳しく定義するアルキルの誘導体も含むものである
。単独、あるいは他の置換基の一部としての用語「アルキレン」はアルカンから
誘導される二価の基、例えば−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を意味する。一般的には
、アルキル基は１〜２４個の炭素原子を持つものであるが、１０あるいはそれ以
下の炭素数のものが本発明では好ましい。「低級アルキル」あるいは「低級アル
キレン」は短い鎖状のアルキルあるいはアルキレン基であり、一般的には８個あ
るいはそれ以下の炭素数のものをいう。
【００１３】 単独、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「ヘテロアルキル」
は、特に言及しない限り、規定の数の炭素原子およびＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳから
選ばれる１〜３個のヘテロ原子から構成される安定な直鎖または分岐鎖、あるい
は環状の炭化水素基、またはそれらを組合せたものを意味し、窒素原子およびイ
オウ原子は酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は４級化されていてもよい。
該へテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基のいずれの位置にあってもよ
い。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りと結合する位置を含む、ヘテロ
アルキル基のいずれの位置にあってもよい。例として、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ
Ｈ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−ＣＨ3、−Ｃ
Ｈ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ
(Ｏ)2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−Ｓｉ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ
−ＯＣＨ3および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ(ＣＨ3)−ＣＨ3が含まれる。−ＣＨ2−ＮＨ−
ＯＣＨ3、−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ3)3などのように、２個までのヘテロ原子は、
例えば、−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3、−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ3)3などのような連
続的であってもよい。用語「ヘテロアルキル」には、「ヘテロアルキレン」およ
び「ヘテロシクロアルキル」として後記に詳細に定義する基も含まれる。単独、
あるいは他の置換基の一部としての用語「ヘテロアルキレン」は、例えば−ＣＨ 2 −ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2 −等のヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基
において、ヘテロ原子は鎖の１末端あるいは両末端を占めていてもよい。さらに
は、アルキレンおよびヘテロアルキレン結合基においては、本発明で提供される
他のすべての結合基と同様、結合基の配向を意味するものでない。
【００１４】 単独で、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「シクロアルキル
」および「ヘテロシクロアルキル」とは、特に言及しない限り、それぞれ「アル
キル」および「ヘテロアルキル」の環状形を意味する。さらには、ヘテロシクロ
アルキルにおいて、ヘテロ原子は複素環基が分子の残りに結合する位置を占めて
いてもよい。シクロアルキルの例としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、１
−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられ、ヘ
テロシクロアルキルの例としては、１−(１,２,５,６−テトラヒドロピリジル)
、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル
、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３
−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−
ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられる。
【００１５】 単独で、あるいは他の置換基の一部として用いられる用語「ハロ」あるいは「
ハロゲン」とは、特に言及しない限り、フッ素、塩素、臭素あるいはヨウ素原子
を意味する。さらに、「フルオロアルキル」などの用語はモノフルオロアルキル
およびポリフルオロアルキルを包含するものとする。
【００１６】 単独で、あるいは他の用語(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、ア
リールアルキル)と組み合わされて用いられる用語「アリール」とは、特に言及
しない限り、単環あるいは共に縮合しているか、あるいは共有的に結合している
複数環(３環を上限として)である、芳香族置換基を意味する。環は各々、Ｎ、Ｏ
およびＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、窒素および硫黄原子は酸
化されていてもよく、窒素原子は４級化されていてもよい。ヘテロ原子を包含す
るアリール基は「ヘテロアリール」として呼ばれ、ヘテロ原子を介して分子の残
りと結合できる。これらに限定されないが、アリール基の例としては、フェニル
、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル
、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラ
ジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリ
ル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキ
サゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３
−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾ
チアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、プリニル、２
−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリニル、５−イソキノリ
ニル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリニル、および６−
キノリニルが挙げられる。上記のアリール環系の各々の置換基は、下記の許容さ
れる置換基からなる群から選ばれる。
【００１７】 用語「アリールアルキル」はアリール基がアルキル基に結合したもの(例えば
、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等)あるいへテロアルキル基に結合し
たもの(例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−(１−ナフ
チルオキシ)プロピル等)が挙げられる。 上記の用語(つまり、「アルキル」、「ヘテロアルキル」および「アリール」)
の各々は、各基の置換および非置換形の両者を包含するものである。各型の基の
好ましい置換基は下記に示す。
【００１８】 アルキルおよびヘテロアルキル基(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレ
ン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしてしばしば呼ばれる基も
含む)の置換基は、−ＯＲ'、＝Ｏ、＝ＮＲ'、＝Ｎ−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ”、−Ｓ
Ｒ'、−ハロゲン、−ＳｉＲ'Ｒ”Ｒ'”、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＣＯ2 Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ'−
Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ'”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)2Ｒ'、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＲ'
Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＲ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ'、−
Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'Ｒ”、−ＣＮおよび−ＮＯ2等の多様な群から選ばれる、０個から(
２Ｎ＋１)(Ｎはその基の総炭素数である)個の基である。Ｒ'、Ｒ”およびＲ'”
はそれぞれ独立して、水素原子、非置換(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよびヘテロアルキ
ル、非置換アリール、１〜３個のハロゲン、非置換アルキル、アルコキシおよび
チオアルコキシで置換されたアリール、あるいはアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基
を意味する。Ｒ'およびＲ”が同じ窒素原子に結合している場合は、それらは窒
素原子と結合して５員、６員または７員環を形成できる。例えば、−ＮＲ'Ｒ”
は１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを包含するものである。用語「アル
キル」がハロアルキル(例えば−ＣＦ3および−ＣＨ2ＣＦ3)やアシル(例えば、−
Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＯＣＨ3等)などの基を包含するこ
とを意味することは、置換基の上記検討から、本分野の技術者は理解するであろ
う。好ましくは、アルキル基(および関連するアルコキシ、ヘテロアルキル等)は
非置換か、あるいはハロゲン、−ＯＲ'、＝Ｏ、−ＮＲ'Ｒ”、−ＳＲ'、−ＯＣ(
Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−
Ｓ(Ｏ)2Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'Ｒ”、−ＣＮおよび−ＮＯ2から選ばれる、１〜３
個の置換基を有する。さらに好ましくは、アルキルおよびその関連する基は、ハ
ロゲン、−ＯＲ'、＝Ｏ、−ＮＲ'Ｒ”、−ＳＲ'、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”
、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＣＮおよび−ＮＯ2から選ばれる、０、１または２個の
置換基を有する。
【００１９】 同様に、アリール基の置換基は変動し、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、
−ＮＲ'Ｒ”、−ＳＲ'、−Ｒ'、−ＣＮ、−ＮＯ2−、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'
Ｒ”、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ
)2Ｒ'、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ'”、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ(Ｎ
Ｈ2)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＲ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ'、−Ｓ(Ｏ
)2ＮＲ'Ｒ”、−Ｎ3、−ＣＨ(Ｐｈ)2、パーフルオロ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、お
よびパーフルオロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ばれる、１個から芳香環系の開放原
子価の総数個の基である。Ｒ'、Ｒ”およびＲ'”はそれぞれ独立して、水素原子
、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、(非置換アリー
ル)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、および(非置換アリール)オキシ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ルから選ばれる。好ましくは、アリール基は非置換か、あるいはハロゲン、−Ｏ
Ｒ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ'Ｒ”、−ＳＲ'、−Ｒ'、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ 2 Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ'、−
Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'Ｒ”、パーフルオロ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、およびパーフルオロ(
Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ばれる、１〜３個の置換基を有するものである。さら
に好ましくは、アリール基はハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ”、−ＳＲ'、−Ｒ'
、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(
Ｏ)2Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'Ｒ”、パーフルオロ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、およびパ
ーフルオロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ばれる、０、１、２個の置換基を有するも
のである。
【００２０】 アリール環の隣接する原子の置換基の２つは、式(式中ＴおよびＵはそれぞれ
独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ2−、あるいは単結合であり、ｑは０から２
の整数である)で示される置換基で置き換えられていてもよい。別法として、ア
リール環の隣接する原子の置換基の２つは、式：−Ａ−(ＣＨ2)r−Ｂ−(式中Ａ
およびＢはそれぞれ独立して−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)
−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'−あるいは単結合であり、ｒは１から３の整
数である)で示される置換基で置き換えられていてもよい。このように生成され
た新しい環の単結合のひとつは２重結合で置き換えられていてもよい。さらに、
アリール環の隣接する原子の置換基の２つは、式：−(ＣＨ2)s−Ｘ−(ＣＨ2)t−
(式中ｓおよびｔはそれぞれ独立して０から３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｎ
Ｒ'−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、あるいは−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'−である)
で示される置換基で置き換えられていてもよい。−ＮＲ'−および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ
'−中の置換基Ｒ'は水素原子または非置換(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選ばれる。
【００２１】 ここで用いられる用語「ヘテロ原子」は酸素(Ｏ)、窒素(Ｎ)、イオウ(Ｓ)およ
びシリコン(Ｓｉ)を意味する。
【００２２】 用語「薬理学的に許容される塩」とは、比較的非毒性の酸あるいは塩基と活性
化合物との塩を意味し、それはここで開示する化合物に見られる特殊な置換基に
依存する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を持っている場合は、その化
合物の中性体を十分量の所望の塩基と、不活性溶媒中あるいは溶媒非存在下で接
触させることにより、塩基付加塩が得られる。薬理学的に許容される塩基付加塩
としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩
、有機アミノ塩、あるいはマグネシウム塩、あるいは同様の塩が挙げられる。本
発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を持っている場合は、その化合物の中性
体を十分量の所望の酸と、不活性溶媒中あるいは溶媒非存在下で接触させること
により、酸付加塩が得られる。薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば
、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸モノ水素酸、リン酸、リン酸モノ水素酸
、リン酸ジ水素酸、硫酸、硫酸モノ水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等の無機酸
から得られる塩や、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、蓚酸、マレイン酸、マロン
酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベン
ゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸
等の相対的非毒性の有機酸から得られる塩が含まれる。アミノ酸との塩、例えば
、アルギニン塩や、有機酸との塩、例えば、グルコン酸あるいはガラクツロン酸
との塩等も含まれる(バージェ、Ｓ.Ｍ.ら、“薬理学的塩”、ジャーナル・オブ
・ファーマシューティカル・サイエンス、６６巻、１−１９頁(１９７７)参照)
。塩基性および酸性官能基を両方持つ本発明のある種の特殊な化合物は、塩基付
加塩あるいは酸付加塩の両方に変換できる。
【００２３】 本発明化合物の中性体は、その塩を塩基あるいは酸と接触させて、常法により
親化合物を単離することにより再生成できる。化合物の親形態は種々の塩形態と
は、ある物理学的性状、例えば極性溶媒への溶解性等が異なるが、それ以外では
、塩は本発明の目的にとっては化合物の親形態と同等である。
【００２４】 塩形態のほかに、本発明はプロドラッグ形態の化合物も提供する。ここで述べ
る化合物のプロドラッグは生理学的条件下で容易に化学変化を起し、本発明の化
合物となる化合物である。さらに、プロドラッグはex vivoの環境下で化学的あ
あるいは生化学的方法により本発明化合物に変換できる。例えば、プロドラッグ
は、適当な酵素あるいは化学試薬と経皮用パッチ式リザバー(transdermal patch
reservoir)内に置くと、本発明化合物にゆっくりと変換できる。
【００２５】 本発明のある種の化合物は非溶媒和形で存在し、同様に水和形を含む溶媒和形
でも存在する。一般的には、溶媒和物は非溶媒和物と同等であり、本発明範囲に
包含されるものである。本発明のある種の化合物は多晶体あるいはアモルファス
で存在し得る。一般的には、すべての物理的形態は本発明で意図される用途にお
いては同等であり、本発明範囲に包含されるべきものである。
【００２６】 本発明のある化合物は不斉炭素原子(光学中心)あるいは二重結合を持ち、ラセ
ミ体、ジアステレオマー体、幾何異性体および個々の異性体もすべて本発明範囲
に包含されるものである。
【００２７】 本発明化合物は、その化合物を構成している１つまたは複数の原子上に、不自
然な割合の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、化合物は、トリチウム(3Ｈ
)、ヨウ素−１２５(125Ｉ)や炭素−１４(14Ｃ)のような、放射性同位元素を用い
て標識できる。本発明化合物のすべてのアイソトープ異性体は、放射活性にしろ
非活性にしろ、本発明範囲に包含されるものである。
【００２８】総論 ＰＰＡＲγと相互反応する新しい種類の化合物が現在発見されている。生物学
的環境(つまり、細胞型、宿主の病理学状態等)により、これらの化合物はＰＰＡ
Ｒγの作用を活性化あるいはブロックすることができる。ＰＰＡＲγ受容体を活
性化することにより、化合物はＰＰＡＲγ受容体により介在される症状を調節す
ることができる治療剤として使用できる。上述のそのような症状の例としてはＮ
ＩＤＤＭがある。さらに、化合物は糖尿病の合併症(例えば、ニューロパシー、
網膜症、糸球体硬化症、および心臓血管障害)の予防および治療、および高脂血
症の治療に有用である。さらには、化合物はＰＰＡＲγにより制御されることが
ごく最近発見された炎症疾患の調節に有用である(リコテら、ネイチャー、３９
１：７９−８２(１９９８)およびジアングら、ネイチャー、３９１：８２−８６
(１９９８)参照)。炎症疾患の例としてはリュウマチ性関節炎およびアテローム
性動脈硬化症がある。 ＰＰＡＲγに拮抗して作用する化合物は、肥満、高血圧、高脂血症、高コレス
テロール血症、高リポプロテイン血症、および代謝障害の治療に有用である。
【００２９】発明の態様 一つの態様として、本発明は下記式で示される化合物を提供する。
【化２６】 式(Ｉ)中、記号Ａｒ1は置換または非置換アリール基である。好ましくはＡｒ1は
１〜４個のヘテロ原子を環形成因子として包含する、単環または縮合二環基であ
る。特に好ましくは、Ａｒ1は２個の縮合６員環、２個の縮合５員環、あるいは
縮合５員環を持つ６員環から成る、単環あるいは縮合二環アリール基である。１
〜３個の窒素原子を環中に包含するへテロアリール基。特に好ましい態様は、そ
のＡｒ1がフェニル、ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、
２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、２−キノリニル、３−キノ
リニル、４−イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ
イミダゾリル、３−ピラゾリル、２−フェニル−４−イソキサゾリルであるもの
である。Ａｒ1は非置換あるいは置換されていてもよい。好ましい態様において
、Ａｒ1はハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＣＦ3
、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、あるいは−ＮＯ2から選ばれる０〜３個の置換基で置換
されたものである。最も好ましい１態様において、Ａｒ1が環中に１〜２個の窒
素原子を持ち、ハロゲン、−ＯＣＦ3、または−ＣＦ3から選ばれる１つの置換基
で置換されている単環式へテロアリール基である。好ましい他の１態様において
、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ8)
アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基をもつフェニルまたはナフチル基であ
る。
【００３０】 文字Ｘは置換または非置換(Ｃ1−Ｃ6)アルキレン、置換または非置換(Ｃ1−Ｃ 6 )アルキレンオキシ、置換または非置換(Ｃ1−Ｃ6)アルキレンアミノ、置換また
は非置換(Ｃ1−Ｃ6)アルキレン−Ｓ(Ｏ)k−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ11)
−、−Ｎ(Ｒ11)Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)k−、および単結合から選ばれる２価の結合
手(式中、Ｒ11は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルお
よびアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ばれる基であり、下付きｋは０から２の
整数を表す)である。好ましい態様において、Ｘは−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、置換ま
たは非置換(Ｃ1−Ｃ6)アルキレン、−Ｎ(Ｒ11)−または−Ｓ(Ｏ)k−である。最
も好ましくは、Ｘは−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3 ）−、−ＣＨ（イソプロピル）−、−ＣＨ(ＣＮ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ11)−
または−Ｓ(Ｏ)k−である。さらに好ましくは、Ｘは−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ
(ＣＨ3)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ11)−または−Ｓ(Ｏ)k−(式中、Ｒ11は水素原
子、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである)である。
【００３１】 上記式中、文字Ｙは置換または非置換(Ｃ1−Ｃ6)アルキレン、−Ｏ−、−Ｃ(
Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)m−、−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)m−Ｎ(Ｒ13)−、−Ｎ(Ｒ12 )Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)n−、単結合、およびこれらの組合せから選ばれる２価の結
合手(式中、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して、水素原子、置換または非置換(
Ｃ1−Ｃ8)アルキル、置換または非置換(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルおよび置換ま
たは非置換アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ばれる基であり、下付きｍおよび
ｎはそれぞれ独立して０から２の整数を表す)である。好ましい態様において、
Ｙは−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)2−または−Ｎ(Ｒ12)−Ｃ(Ｏ)−である。さらに好まし
くは、Ｙは−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)2−(式中、Ｒ12は水素原子または置換または非置
換(Ｃ1−Ｃ8)アルキルである)である。最も好ましくは、Ｙは−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)2−
である。さらに、ここで述べる結合手(ＸおよびＹで表される)はいずれの配向で
あってもよい。特に−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)2−の窒素原子は中央のベンゼン環ある
いはＲ2基のいずれにも結合することができる。
【００３２】 記号Ｒ1は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ1
−Ｃ8)アルコキシ、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−Ｓ(Ｏ
)p−Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ17、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ1 7 、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ15Ｒ16、−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ15Ｒ16、−Ｎ(Ｒ14)
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、およびＮ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ17(式中、Ｒ14は水素原子、(Ｃ 1 −Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(Ｃ1−
Ｃ4)アルキルから選ばれる基；Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立して、水素原子、
(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(Ｃ1 −Ｃ4)アルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒
になって５員、６員あるいは７員環を形成する；Ｒ17は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)ア
ルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ルから選ばれる基である)である。アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキルの記
述において、それらは置換されていても、非置換でもよい。好ましくは、置換さ
れている場合、その置換基はハロゲン(例えば、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3)である。好
ましい態様において、Ｒ1は水素原子、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル
、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−ＣＯ2Ｒ14および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16である。さら
に好ましくは、Ｒ1は水素原子、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ1
−Ｃ8)アルコキシ、−ＣＯ2Ｒ14、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16(式中、Ｒ14は(Ｃ1 −Ｃ8)アルキル；Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立して、水素原子または(Ｃ1−Ｃ 8 )アルキル、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員あるい
は６員環を形成する)である。他の好ましいＲ1基は、Ａｒ1基がフェニル、ピリ
ジル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチ
アゾリル、およびベンゾイミダゾリルである化合物の群分けに関連して後記で検
討する。
【００３３】 記号Ｒ2は置換または非置換アリールである。好ましくは、Ｒ2はフェニル、ナ
フチル、ピリダジニルまたはピリジル基である。さらに好ましくは、Ｒ2はハロ
ゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｃ(
Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０
〜３個の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、ピリダジニルまたはピリジル
基である。具体的な好ましい置換基(例えば、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3)が提示さ
れているので、用語アルキルおよびアルコキシはそれらの置換体も、好ましくは
特に記載したものを含むハロ置換体をも包含するものである。
【００３４】 記号Ｒ3はハロゲン、シアノ、ニトロまたは置換または非置換(Ｃ1−Ｃ8)アル
コキシ基、好ましくは、ハロゲン、シアノまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ基である
。最も好ましくは、ハロゲン、メトキシまたはトリフルオロメトキシである。
【００３５】 多くの好ましい態様がここに開示される。例えば、好ましい１態様において、
Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒll)−および−
Ｓ−から選ばれる２価の結合子；Ｙは−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)2−(式中、Ｒl2は水素
原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選ばれる基である)である。他の好ましい態
様において、Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒl l )−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子；Ｙは−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)2−(式中
、Ｒl2は水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選ばれる基である)；およびＲ2 はフェニル、ピリジル、ナフチルおよびピリダジニルから選ばれる置換または非
置換アリールである。他の好ましい態様において、Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ 3 )−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒll)−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合
子；Ｙは−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)2−(式中、Ｒl2は水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキ
ルから選ばれる基である)；Ｒ2はフェニル、ピリジル、ナフチルおよびピリダジ
ニルから選ばれる置換または非置換アリール；およびＡｒ1はピリジル、フェニ
ル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、およびベンゾイミダゾリルから選ばれる置換または非置換アリールであ
る。
【００３６】 本分野の技術者であれば多くの構造異性体が式Ｉで表されることを理解するで
あろう。好ましい一態様において、異性体はフェニル環上の基が隣接しない位置
を占めるものである。他の態様において、化合物は下記式で表される構造配向を
持つものである。
【化２７】 さらに好ましい化合物は式ＩａまたはＩｂで表される構造配向を持つものであ
る。他の好ましい化合物は、式ＩａまたはＩｂにおいてＲ1およびＲ3の位置が交
替した(反対の)ものである。
【００３７】 他の好ましい化合物はＡｒ1−Ｘ−および−Ｙ−Ｒ2が互いにオルト位置を占め
るもの(Ｉｊで例示)である。
【化２８】
【００３８】 好ましい化合物の他の群としては、下記式で表されるものである。
【化２９】
【００３９】Ａｒ1が置換または非置換フェニル： 特に好ましい態様に一群において、Ａｒ1は置換または非置換フェニル基であ
る。さらに好ましい態様は、式Ｉａから式Ｉｊにいずれかで表される化合物であ
る。さらに好ましくは、Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ
２−；Ｒ1が水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアル
キル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ1 6 、−Ｓ(Ｏ)pＲl4および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲl5Ｒl6から選ばれる基；Ｒ2がハロゲン
、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)アルキ
ル−、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、および−ＮＨ2から選ばれる０〜
３個の置換基を有するフェニル基、およびＲ3がハロゲン、メトキシおよびトリ
フルオロメトキシから選ばれる基であるものである。
【００４０】 Ａｒ1が置換または非置換フェニルである他の特に好ましい態様は、式Ｉｉま
たは式Ｉｊで表される化合物である。この態様の群において、Ｘは−ＣＨ2−、
−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒll)−および−Ｓ−から選ばれ
る２価の結合子(式中、Ｒ11は水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選ばれる
基である)；Ｙは−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)2−で示される２価の結合子(式中、Ｒl2が
水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選ばれる基である)；Ｒlは水素原子、ハ
ロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキ
シ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14、−Ｓ
(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、および−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17(式
中、Ｒ14は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリー
ルおよびアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ばれる基；Ｒl5およびＲ16はそれぞ
れ独立して水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルから
選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または
７員環を形成してもよい；Ｒl7は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび(Ｃ2−Ｃ 8 )ヘテロアルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２で
ある)；Ｒ2は置換または非置換フェニル；およびＲ3はハロゲンまたは(Ｃ1−Ｃ8 )アルコキシであるものである。
【００４１】 さらに好ましい態様においては、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−
ＮＨ−ＳＯ2−；Ｒlは水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘ
テロアルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)
ＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)pＲ14および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲl5Ｒl6から選ばれる基；Ｒ2
はハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−
Ｃ8)アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれ
る０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3はハロゲン、メトキシおよ
びトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
【００４２】 さらに好ましい態様において、Ａｒ1はハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(
Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＯ2から選ばれる
１〜３個の置換基を有するフェニル基；Ｒ1はハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(
Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシから選ばれる基；Ｒ2はハ
ロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)
アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０
〜３個の置換基を有するフェニル基、更に好ましくはハロゲン、−ＯＣＦ3およ
び−ＣＦ3から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3はハロ
ゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。さらに好ま
しい態様において、ＲlおよびＲ3はそれぞれ独立してハロゲン、およびＲ2はハ
ロゲン、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニ
ルである。
【００４３】Ａｒ1が置換または非置換ピリジル基： 特に好ましい態様の一群において、Ａｒ1は置換または非置換ピリジル基であ
る。さらに好ましくは、式Ｉａから式Ｉｊのいずれかで表される化合物である。
さらに好ましくは、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−ＮＨ−ＳＯ2−
；Ｒlは水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル
、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、
−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14、および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16から選ばれる基；Ｒ2はハロゲ
ン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)アル
キル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０〜３
個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3はハロゲン、メトキシおよびトリフ
ルオロメトキシから選ばれる基である。
【００４４】 Ａｒ1が置換または非置換ピリジル基である他の特に好ましい態様は、式Ｉｉ
または式Ｉｊのいずれかで表されるものである。この態様において、Ｘは−ＣＨ 2 −、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ11)−および−Ｓ−から選
ばれる２価の結合子(式中、Ｒ11は水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選ば
れる基である)；Ｙは−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)2−で示される２価の結合子(式中、Ｒ1 2 は水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選ばれる基である)；Ｒ1は水素原子
、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アル
コキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14 、−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、および−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)Ｒ1 7 から選ばれる基(式中、Ｒ14は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテ
ロアルキル、アリールおよびアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ばれる基；Ｒl5 およびＲl6はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび(Ｃ2−Ｃ8)
ヘテロアルキルから選ばれる基か、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒に
なって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒl7は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)
アルキルおよび(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜２の整
数；および下付ｑは２)；Ｒ2は置換または非置換フェニル；およびＲ3はハロゲ
ンまたは(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシである。
【００４５】 さらに好ましい態様において、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−Ｎ
Ｈ−ＳＯ2−；Ｒ1は水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテ
ロアルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)Ｎ
Ｒ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16から選ばれる基；Ｒ2
はハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−
Ｃ8)アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれ
る０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3はハロゲン、メトキシおよ
びトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
【００４６】 さらに好ましい態様において、Ａｒ1はハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(
Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＯ2から選ばれる
０〜３個の置換基を有するピリジル基；Ｒ1はハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(
Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシから選ばれる基；Ｒ2はハ
ロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)
アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０
〜３個の置換基を有するフェニル基、さらに好ましくはハロゲン、−ＯＣＦ3お
よび−ＣＦ3から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3はハ
ロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。さらに好
ましい態様において、Ｒ1およびＲ3はそれぞれ独立してハロゲン、Ｒ2はハロゲ
ン、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基
である。最も好ましくは、Ａｒ1は上記の好ましい置換基を有する３−ピリジル
基である。
【００４７】 他の特に好ましい態様において、式Ｉで表される化合物中、Ａｒ1はハロゲン
、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3から選ばれる１個の置換基を有するピリジル環；Ｘは−Ｏ
−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−およびそれらの組合せから選ばれる２価の結合手；
Ｙは−ＮＨ−Ｓ(Ｏ2)−および−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−から選ばれる２価の結合手；Ｒ1 は水素原子、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシお
よび−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16から選ばれる基(式中、Ｒ15は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)ア
ルキル、アリールおよびアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ばれる基)；Ｒ2はハ
ロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＣＮから選ば
れる０〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジル環；およ
びＲ3はハロゲン、シアノまたは(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシである。
【００４８】Ａｒ1が置換または非置換ナフチル： 特に好ましい態様の一群において、Ａｒ1は置換または非置換ナフチル基であ
る。さらに好ましくは、式Ｉａから式Ｉｊのいずれかで表される化合物である。
さらに好ましくは、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−ＮＨ−ＳＯ2−
；Ｒlが水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル
、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、
−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14、および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16から選ばれる基；Ｒ2はハロゲ
ン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)アル
キル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０〜３
個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3はハロゲン、メトキシおよびトリフ
ルオロメトキシから選ばれる基である。
【００４９】 Ａｒ1が置換または非置換ナフチルである他の特に好ましい態様は、式Ｉｉま
たは式Ｉｊのいずれかで表されるものである。この態様において、Ｘは−ＣＨ2
−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ11)−および−Ｓ−から選
ばれる２価の結合子(式中、Ｒ11が水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選ば
れる基である)；Ｙは−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)2−で示される２価の結合子(式中、Ｒ1 2 は水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選ばれる基である)；Ｒ1は水素原子
、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アル
コキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14、
−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、および−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)Ｒ17
から選ばれる基(式中、Ｒ14は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテ
ロアルキル、アリールおよびアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ばれる基；Ｒl5 およびＲl6はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび(Ｃ2−Ｃ8)
ヘテロアルキルから選ばれる基か、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒に
なって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒl7は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)
アルキルおよび(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜２の整
数；および下付ｑは２)；Ｒ2は置換または非置換フェニル；およびＲ3はハロゲ
ンまたは(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシである。
【００５０】 さらに好ましい態様において、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−Ｎ
Ｈ−ＳＯ2−；Ｒ1は水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテ
ロアルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)Ｎ
Ｒ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16から選ばれる基；Ｒ2
はハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−
Ｃ8)アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれ
る０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3はハロゲン、メトキシおよ
びトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
【００５１】 さらに好ましい態様において、Ａｒ1はハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(
Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＯ2から選ばれる
０〜３個の置換基を有するナフチル基；Ｒ1はハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(
Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシから選ばれる基；Ｒ2はハ
ロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)
アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０
〜３個の置換基を有するフェニル基、さらに好ましくはハロゲン、−ＯＣＦ3お
よび−ＣＦ3から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3はハ
ロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。さらに好
ましい態様において、Ｒ1およびＲ3はそれぞれ独立してハロゲン、およびＲ2は
ハロゲン、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェ
ニル基である。
【００５２】Ａｒ1が置換または非置換ベンゾチアゾリル基： 特に好ましい態様の他の一群において、Ａｒ1は置換または非置換ベンゾチア
ゾリル基である。さらに好ましくは、式Ｉａから式Ｉｊのいずれかで表される化
合物である。さらに好ましくは、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−Ｎ
Ｈ−ＳＯ2−；Ｒlが水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテ
ロアルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)Ｎ
Ｒ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14、および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16から選ばれる基；Ｒ 2 はハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−
Ｃ8)アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれ
る０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3はハロゲン、メトキシおよ
びトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
【００５３】 Ａｒ1が置換または非置換ベンゾチアゾリル基である他の特に好ましい態様は
、式Ｉｉまたは式Ｉｊのいずれかで表されるものである。この態様において、Ｘ
は−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ11)−および−Ｓ
−から選ばれる２価の結合子(式中、Ｒ11は水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキル
から選ばれる基である)；Ｙは−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)2−で示される２価の結合子(
式中、Ｒ12は水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選ばれる基である)；Ｒ1は
水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、(Ｃ1−
Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ
)p−Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、および−Ｎ(Ｒ14)−
Ｃ(Ｏ)Ｒ17から選ばれる基(式中、Ｒ14は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2
−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル；Ｒl5およ
びＲl6はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび(Ｃ2−Ｃ8)ヘテ
ロアルキルから選ばれる基か、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
て５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒl7は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アル
キルおよび(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜２の整数；
および下付ｑは２)；Ｒ2は置換または非置換フェニル；およびＲ3はハロゲンま
たは(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシである。
【００５４】 さらに好ましい態様において、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−Ｎ
Ｈ−ＳＯ2−；Ｒ1は水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテ
ロアルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)Ｎ
Ｒ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16から選ばれる基；Ｒ2
はハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−
Ｃ8)アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれ
る０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3はハロゲン、メトキシおよ
びトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
【００５５】 さらに好ましい態様において、Ａｒ1はハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(
Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＯ2から選ばれる
１〜３個の置換基を有するベンゾチアゾリル基；Ｒ1はハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)ア
ルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシから選ばれる基
；Ｒ2はハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(
Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から
選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基、さらに好ましくはハロゲン、−
ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基；およ
びＲ3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である
。さらに好ましい態様において、Ｒ1およびＲ3はそれぞれ独立してハロゲン：お
よびＲ2はハロゲン、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１〜３個の置換基を
有するフェニル基である。最も好ましくは、ベンゾチアゾリル基は２−ベンゾチ
アゾリル基である。
【００５６】Ａｒ1が置換または非置換ベンゾオキサゾリル基： 特に好ましい態様の一群において、Ａｒ1は置換または非置換ベンゾオキサゾ
リル基である。さらに好ましくは、式Ｉａから式Ｉｊのいずれかで表される化合
物である。さらに好ましくは、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−ＮＨ
−ＳＯ2−；Ｒlが水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロ
アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ1 5 Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14、および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16から選ばれる基；Ｒ2は
ハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8 )アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる
０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3はハロゲン、メトキシおよび
トリフルオロメトキシから選ばれる基である。
【００５７】 Ａｒ1が置換または非置換ベンゾオキサゾリル基である他の特に好ましい態様
は、式Ｉｉまたは式Ｉｊのいずれかで表されるものである。この態様において、
Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ11)−および−
Ｓ−から選ばれる２価の結合子(式中、Ｒ11が水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキ
ルから選ばれる基である)；Ｙは−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)2−で示される２価の結合子
(式中、Ｒ12は水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選ばれる基である)；Ｒ1
は水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、(Ｃ1 −Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ
)p−Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、および−Ｎ(Ｒ14)−
Ｃ(Ｏ)Ｒ17から選ばれる基(式中、Ｒ14は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2
−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル；Ｒl5およ
びＲl6はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび(Ｃ2−Ｃ8)ヘテ
ロアルキルから選ばれる基か、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
て５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒl7は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アル
キルおよび(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルから選ばれる基；下付ｐは０〜２の整数；
および下付ｑは２)；Ｒ2は置換または非置換フェニル；およびＲ3はハロゲンま
たは(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシである。
【００５８】 さらに好ましい態様において、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−Ｎ
Ｈ−ＳＯ2−；Ｒ1は水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテ
ロアルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)Ｎ
Ｒ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16から選ばれる基；Ｒ2
はハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−
Ｃ8)アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれ
る０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3はハロゲン、メトキシおよ
びトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
【００５９】 さらに好ましい態様において、Ａｒ1はハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(
Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＯ2から選ばれる
０〜３個の置換基を有するベンゾオキサゾリル基；Ｒ1はハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)
アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシから選ばれる
基；Ｒ2はハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−
(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から
選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基、さらに好ましくはハロゲン、−
ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基；およ
びＲ3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である
。さらに好ましい態様において、Ｒ1およびＲ3はそれぞれ独立してハロゲン、お
よびＲ2はハロゲン、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１〜３個の置換基を
有するフェニル基である。最も好ましい態様において、ベンゾオキサゾリル基は
２−ベンゾオキサゾリル基である。
【００６０】Ａｒ1が置換または非置換ベンゾイミダゾリル基： 特に好ましい態様の他の群において、Ａｒ1は置換または非置換ベンゾイミダ
ゾリル基である。さらに好ましくは、式Ｉａから式Ｉｊのいずれかで表される化
合物である。さらに好ましくは、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−Ｎ
Ｈ−ＳＯ2−；Ｒlは水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテ
ロアルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)Ｎ
Ｒ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14、および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16から選ばれる基；Ｒ 2 はハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−
Ｃ8)アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれ
る０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3はハロゲン、メトキシおよ
びトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
【００６１】 Ａｒ1が置換または非置換ベンゾイミダゾリル基である他の特に好ましい態様
は、式Ｉｉまたは式Ｉｊのいずれかで表されるものである。この態様において、
Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ11)−および−
Ｓ−から選ばれる２価の結合子(式中、Ｒ11は水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキ
ルから選ばれる基である)；Ｙは−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)2−で示される２価の結合子
(式中、Ｒ12は水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選ばれる基である)；Ｒ1
は水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、(Ｃ1 −Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(
Ｏ)p−Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、および−Ｎ(Ｒ14)
−Ｃ(Ｏ)Ｒ17から選ばれる基(式中、Ｒ14は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ 2 −Ｃ8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ば
れる基；Ｒl5およびＲl6はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよ
び(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルから選ばれる基か、あるいはそれらが結合する窒素
原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒl7は水素原子
、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルから選ばれる基；下付ｐ
は０〜２の整数；および下付ｑは２)；Ｒ2は置換または非置換フェニル；および
Ｒ3はハロゲンまたは(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシである。
【００６２】 さらに好ましい態様において、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−Ｎ
Ｈ−ＳＯ2−；Ｒ1は水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテ
ロアルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)Ｎ
Ｒ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16から選ばれる基；Ｒ2
はハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−
Ｃ8)アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれ
る０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3はハロゲン、メトキシおよ
びトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
【００６３】 さらに好ましい態様において、Ａｒ1はハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(
Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＯ2から選ばれる
０〜３個の置換基を有するベンゾイミダゾリル基；Ｒ1はハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)
アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシから選ばれる
基；Ｒ2はハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−
(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から
選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基、さらに好ましくはハロゲン、−
ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基；およ
びＲ3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である
。さらに好ましい態様において、Ｒ1およびＲ3はそれぞれ独立してハロゲン、お
よびＲ2はハロゲン、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１〜３個の置換基を
有するフェニル基である。特に好ましい態様において、ベンゾイミダゾリル基は
２−ベンゾイミダゾリル基である。
【００６４】Ａｒ1が置換または非置換キノリニルまたはイソキノリニル基： 特に好ましい態様の他の一群において、Ａｒ1は置換または非置換キノリニル
またはイソキノリニル基である。さらに好ましくは、式Ｉａから式Ｉｊのいずれ
かで表される化合物である。さらに好ましくは、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−
Ｓ−；Ｙは−ＮＨ−ＳＯ2−；Ｒlが水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、
(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ1 4 、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14、および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16から
選ばれる基；Ｒ2はハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−
Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−
ＮＨ2から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3はハロゲン
、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
【００６５】 Ａｒ1が置換または非置換キノリニルまたはイソキノリニル基である他の特に
好ましい態様は、式Ｉｉまたは式Ｉｊのいずれかで表されるものである。この態
様において、Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ1 1 )−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子(式中、Ｒ11は水素原子および(Ｃ1
−Ｃ8)アルキルから選ばれる基である)；Ｙは−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)2−で示される
２価の結合子(式中、Ｒ12は水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選ばれる基
である)；Ｒ1は水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロア
ルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ1 5 Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、およ
び−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17から選ばれる基(式中、Ｒ14は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8 )アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(Ｃ1−Ｃ4)ア
ルキル；Ｒl5およびＲl6はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよ
び(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルから選ばれる基か、あるいはそれらが結合する窒素
原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒl7は水素原子
、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルから選ばれる基；下付ｐ
は０〜２の整数；および下付ｑは２)；Ｒ2は置換または非置換フェニル；および
Ｒ3はハロゲンまたは(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシである。
【００６６】 さらに好ましい態様において、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙは−Ｎ
Ｈ−ＳＯ2−；Ｒ1は水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテ
ロアルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)Ｎ
Ｒ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16から選ばれる基；Ｒ2
はハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−
Ｃ8)アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれ
る０〜３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3はハロゲン、メトキシおよ
びトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
【００６７】 さらに好ましい態様において、Ａｒ1はハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(
Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＯ2から選ばれる
０〜３個の置換基を有するキノリニルまたはイソキノリニル基；Ｒ1はハロゲン
、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ
から選ばれる基；Ｒ2はハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル
、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよ
び−ＮＨ2から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル基、さらに好ましく
はハロゲン、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１〜３個の置換基を有するフ
ェニル基；およびＲ3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選
ばれる基である。さらに好ましい態様において、Ｒ1およびＲ3はそれぞれ独立し
てハロゲン、およびＲ2はハロゲン、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１〜
３個の置換基を有するフェニル基である。特に好ましい態様において、キノリニ
ルまたはイソキノリニル基は２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル
、３−イソキノリニルおよび４−イソキノリニル基から選ばれる。
【００６８】 他の態様では、本発明は薬理学的に許容される賦形剤と上記化合物の少なくと
も１つを含有する医薬組成物を提供する。
【００６９】 他の態様として、本発明は宿主のＰＰＡＲγ介在病態を調節する方法を提供す
る。さらに詳しくは、病態はインシュリン非依存性糖尿病、肥満、リポ蛋白やト
リグリセリドの異常な血漿値を伴う病態、およびリュウマチ性関節炎やアテロー
ム性動脈硬化症などの炎症性疾患である。
【００７０】化合物の調製 本発明の化合物は標準的な合成手法により合成される。例示を目的として、反
応工程式１は構造式(Ｉａ)の化合物の合成方法を説明する。本分野の技術者は、
同様の方法が他の構造式の種類の化合物の合成に用いることができることを理解
できるであろう。 反応工程式１によれば、本発明化合物は市販の２−クロロ−５−ニトロベンゾ
ニトリル(ｉ)を出発物質として合成できる。Ｊをフェノール、チオフェノール、
あるいは保護されていてもよいアニリンで、塩基の存在下加熱処理し、付加物(
ｉｉ)を得る。ｉｉのニトロ基を、ラネーニッケル触媒の存在下Ｈ2により還元し
て、アニリン誘導体(ｉｉｉ)を得る。ｉｉｉを適当なアリールスルホニルハライ
ド(Ａｒ1ＳＯ2Ｃｌ)により、塩基(一般的には３級アミン)の存在下スルホニル化
することにより、目的化合物(ｉｖ)を得る。化合物ｉｉｉは、スルホンアミド結
合の配向が逆の、式(ｖｉ)で示される関連化合物に変換できる。かくして、アニ
リンｉｉｉのベンゼンスルホニルクロリドｖへの変換はホッフマン、Organic Sy
nthesis Collective, VII巻, p. 508-511 に記載の方法を用いて達成できる。ｖ と適当なアニリンとのそれに続く反応により、標的化合物ｖｉを得る。
【００７１】
【化３０】 本発明の他の化合物は、例えば、３,４−ジフルオロニトロベンゼン、３−ク
ロロ−４−フルオロニトロベンゼン、２−クロロ−５−ニトロアニソール、３−
ブロモ−４−フルオロニトロベンゼン等を出発物質として合成することが出来る
。
【００７２】化合物の分析 本発明の化合物はＰＰＡＲγ受容体の調節能で、ジアングら、ネイチャー、39
1:82-86(1998)、リコテら、ネイチャー、391:79-82(1998)およびレーマンら、J.
Biol. Chem., 270 (12): 12953-12956 (1995)に記載の分析法を用いて評価でき
る。別法として、化合物は放射性標識したＢＲＬ ４９６５３をＰＰＡＲγ−Ｇ
ＳＴ融解プロテインから以下のとおりに転置する能力で評価できる。材料： ＰＰＡＲγ−ＧＳＴ融解プロテイン(標準工程により調製)；５０Ｃｉ／ミリモ
ル特異活性を持つ[3Ｈ]−ＢＲＬ ４９６５３；ポリフィルトロニックス ユニフ
ィルター３５０濾過プレートおよびグルタチオン−セファロース(登録商標)ビー
ズ(ファルマシア、ＢＳＡおよびＤＴＴが除かれた１０倍量の結合緩衝液で２回
洗浄)方法： 結合緩衝液(１０ｍＭトリス塩酸、ｐＨ８.０、５０ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ Ｄ
ＴＴ、０.０２％ＢＳＡおよび０.０１％ＮＰ−４０)を濾過プレートの各ウェル
に８０μｌずつ加える。試験化合物のＤＭＳＯ溶液１０μｌを加える。ＰＰＡＲ
γ−ＧＳＴ融解プロテインおよび放射性標識ＢＲＬ化合物を１０ｍＭ ＤＴＴ含
有結合緩衝液中であらかじめ混合しておき、プレートの各ウェルに１０μｌずつ
加え、ＰＰＡＲγ−ＧＳＴ融解プロテインの最終濃度を１μｇ／ウェル、および
[3Ｈ]−ＢＲＬ ４９６５３化合物の最終濃度を１０ｎＭとする。プレートを１５
分間インキュベーションする。グルタチオン−アガロースビーズを結合緩衝液溶
液５０μｌに加え、プレートを１時間激しく振とうする。プレートをＢＳＡおよ
びＤＴＴを含まない結合緩衝液の２００μｌ／ウェルで４回洗浄する。プレート
の底を密閉し、シンチレーションカクテルを２００μｌ／ウェルの割合で加える
。プレートの頂部をついで密閉し、放射能を測定する。
【００７３】化合物(組成物)の製剤および投与 本発明の化合物は種々の経口および非経口投与製剤として調製、投与できる。
よって、本発明の化合物は注射、つまり、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指
腸内、あるいは腹腔内注射により投与できる。また、ここに開示の化合物は吸入
、例えば、鼻腔内投与もできる。さらに本発明化合物は経皮投与できる。さらに
、本発明は薬理学的に許容される担体または賦形剤と式(Ｉ)の化合物または式(
Ｉ)の化合物の薬理学的に許容される塩からなる医薬組成物を提供する。
【００７４】 本発明化合物から医薬組成物の調製において、薬理学的に許容される担体は固
体あるいは液体のいずれでもよい。固体状製剤として、粉末、錠剤、丸剤、カプ
セル、カシェ剤、坐剤、および飛散性顆粒が挙げられる。固体状担体は希釈剤、
風味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、あるいはカプセル剤としても作用する１
つあるいはそれ以上の物質である場合もある。
【００７５】 粉末剤において、担体は微粉砕固体で、それは微粉砕した活性成分と混合され
る。錠剤において、活性成分は、必要な結合能をもつ担体と適当な割合で混合し
、所望の形および大きさに成形される。
【００７６】 粉末および錠剤は活性化合物を好ましくは５％あるいは１０％から７０％の割
合で含有する。適当は担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカ
ント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低溶融ロウ
、ココアバター等が挙げられる。用語「製剤」は活性化合物を担体としてのカプ
セル用物質と製剤化してカプセルを生成し、そのカプセル中、活性成分は他の担
体と、あるいは他の担体を含まず、担体に包囲されてその担体と関連することを
意味するものである。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤も包含される。錠剤、
粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤は経口投与に適した固体投与
形として使用できる。
【００７７】 坐剤の調製において、脂肪酸グリセリドあるいはココアバターの混合物のよう
な低温溶融ロウを最初に溶融し、活性成分を攪拌することにより、その中に均一
に分散させる。融解した均一な混合物は適当なサイズの鋳型に注ぎ、放冷し、よ
って、固化させる。
【００７８】 液体製剤は溶液、懸濁液、および乳剤を含み、例えば、水あるいは水／プロピ
レングリコール溶液とする。非経口注射では、液体製剤はポリエチレングリコー
ル水溶液中の溶液状に製剤化できる。 経口投与に適した水性溶液は活性化合物を水に溶解し、適当な着色料、風味料
、安定剤、および要すれば増粘剤を加えて調製できる。経口投与に適した水性懸
濁剤は微細に分割した活性化合物を粘稠物質、例えば天然あるいは合成ガム、樹
脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の良
く知られた懸濁剤などと共に水に分散して調製できる。
【００７９】 使用直前に経口投与用液体製剤に変換するようにしてある固体製剤も包含され
る。そのような液体製剤としては溶液、懸濁液、および乳剤が挙げられる。これ
らの製剤は活性成分のほかに、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天
然甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤等を含有していてもよい。
【００８０】 医薬組成物は好ましくは単位投与形である。そのような形において、製剤は適
当な量の活性成分を含んだ単位投与形にさらに分割される。単位投与形は包装さ
れた製剤であり、包装は別々の量の製剤、例えばバイアル瓶やアンプルに包装さ
れた、小分けされた錠剤、カプセル剤、および粉末を含む。さらに、単位投与形
はカプセル、錠剤、カシェ剤、あるいはロゼンジ剤そのものであるか、あるいは
、包装された形式のこれらのいくつかであってもよい。
【００８１】 単位投与製剤中の活性化合物の量は０.１ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは
１.０ｍｇから１００ｍｇの間に、投与方法および活性成分の力価によって、変
更あるいは調節される。製剤は要すれば他の両立できる治療薬を含んでいてもよ
い。
【００８２】 肥満、ＮＩＤＤＭ、あるいは炎症疾患の治療に用いる場合、本発明の薬理学的
方法に用いる化合物は１日あたり約０.００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋ
ｇの初期投与量で投与する。１日あたりの投与量は約０.１ｍｇ／ｋｇから約１
０ｍｇ／ｋｇの間が望ましい。しかしながら、投与量は患者の必要性、治療する
疾病の重篤度、および用いる化合物によって変動する。特殊な状況での適した投
与量の決定は開業医の技術範囲である。一般的には、化合物の最適投与量より少
ない小量投与量から治療を始める。その後、投与量は、その状況下で最適効果が
得られるまで、少量ずつ増加していく。便宜上、１日あたりの総投与量は要すれ
ば、分割され、日中に少しずつ投与される。
【００８３】 以下の実施例は例示のためのものであり、本発明範囲を限定するものではない
。実施例 以下に用いる試薬および溶媒は市販のもの、例えば、アルドリッチ ケミカル
社(ミルウォーキー、ウィスコンシン、ＵＳＡ)から入手できる。1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルはバリアン ジェミニ ４００ＭＨz ＮＭＲ分光計で記録した。有意なピ
ークは次の順で表にする：プロトン数、多重度(ｓ、一重線；ｄ、２重線；ｔ、
三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ ｓ、広い一重線)、ヘルツで示す結合定
数。電子衝突イオン化(ＥＩ)質量スペクトルはヒュレット パッカード ５９８９
Ａ質量分光計で記録した。質量分析結果は電荷に対する質量割合として記録し、
ついで各イオンの比存在度はカッコ内に示す。表中、単ｍ／ｅ値は最も一般的な
原子アイソトープを含むＭ＋Ｈ(あるいはＭ−Ｈとして記載)イオンで記録する。
アイソトープパターンはすべてのケースで予想された式に対応している。エレク
トロスプレーイオン化(ＥＳＩ)質量スペクトル分析はヒュレット パッカード １
１００ＭＳＤエレクトロスプレー分光計で、ＨＰ１１００ＨＰＬＣを試料輸送に
用いて行った。通常は、分析物は０.１ｍｇ／ｍｌの濃度にメタノール中に溶解
し、１μｌを輸送溶媒と共に、１００から１５００ダルトンまでスキャンする質
量分光計に注入した。すべての化合物は、１％酢酸を含む１：１アセトニトリル
／水を輸送溶媒として用いてポジティブＥＳＩモードで測定できた。以下の示す
化合物もまた２ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃのアセトニトリル／水溶液を輸送溶媒として用
いてネガティブＥＳＩモードで測定できた。
【００８４】略語： Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)、２−(１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ
ホスフェート(ＨＢＴＵ)、Ｎ−メチルモルホリン(ＮＭＭ)、１−ヒドロキシ−７
−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡＴ)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１
−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェー
ト(ＨＡＴＵ)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩(ＥＤＣＩ)
【００８５】実施例１ 本実施例は５−ニトロ−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンゾニトリ
ル(１.１)の合成を例示する。
【化３１】 ２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル(１８.３ｇ、１００ミリモル)と５−
クロロ ３−ピリジノール(１３ｇ、１００ミリモル)のＤＭＩＦ(１００ｍＬ)溶
液に粉末状Ｋ2ＣＯ3(１３.９ｇ、１００ミリモル)を加えた。６０℃で１２時間
加熱後、懸濁液を水(１Ｌ)に注いだ。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、真空
乾燥して標記化合物(２７.６ｇ、１００％)を得た。ｍｐ：１０４−１０７℃。
【００８６】実施例２ 本実施例は５−アミノ−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンゾニトリ
ル(２.１)の合成を例示する。
【化３２】 激しく攪拌下、実施例１で得た中間体(６.２３ｇ)のエタノールおよびＴＨＦ
溶液にラネーニッケル(−３００ｍｇ、アルドリッチ)のスラリーを加えた。フラ
スコに常圧下Ｈ2を充填し、還元はＴＬＣでモニターした。出発物質はすばやく
消失し、ニトロソ中間体が生じ、これは５時間かけて所望のアニリンにゆっくり
と変換した。攪拌を中止し、ラネーニッケルを磁気攪拌棒に引きつけた。残りの
溶液をセライト(登録商標)で濾過し、セライトをエタノールとメチレンクロリド
で洗浄した。集めた有機部を濃縮して油状のアニリン生成物(５.７５ｇ)を得、
これをさらに精製することなく用いた。
【００８７】実施例３ 本実施例は３.１の合成を例示する。
【化３３】 実施例２で得た５−アミノ−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンゾニ
トリル(０.４５７ｇ)のメチレンクロリド混合物に、２,４−ジクロロベンゼンス
ルホニルクロリド(０.４５６ｇ、メイブリッジ)、ついでピリジン(１５０μＬ)
を加えた。反応過程はＴＬＣでモニターし、完了後、溶媒を真空除去した。得ら
れた残渣をメチレンクロリドと水に分配した。有機層を吹き飛ばし、濃縮した。
残渣をエーテルとトリチュレーションして白色固体の標記化合物(０.４４７ｇ)
を得た。ｍｐ：１５４−１５６℃。
【００８８】 ３−クロロペルオキシ安息香酸をメチレンクロリド中で用いて、標記化合物を
酸化して対応するピリジン Ｎ−オキシドとし、白色固体の３.２を得た。m/e 47
0 (M+H)
【化３４】
【００８９】実施例４ 本実施例は４.１の合成を例示する。
【化３５】 実施例２で得たアニリン化合物(１.６ｇ)と４−(トリフルオロメチル)ベンゼ
ンスルホニルクロリド(１.６ｇ、メイブリッジ)を出発物質として、実施例３と
同様にして標記化合物を調製した。反応後、得られた粗生成物をシリカフラッシ
ュクロマトグラフィー(１０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出)で精製し、つ
いでジエチルエーテルとトリチュレーションして白色粉末(１.０４ｇ、３５％収
率)を得た。ｍｐ：１４３−１４４℃。
【００９０】実施例５ 本実施例は５.１の合成を例示する。
【化３６】 実施例２で得たアニリン化合物(３９７ｍｇ)と２−クロロピリジル−５−スル
ホニルクロリド(３４５ｍｇ、ホッフマン、Ｒ．Ｖ．(Org. Syn. Coll. Vol. VII
, p. 508-511)に従って合成)を出発物質として、実施例３と同様にして標記化合
物を得た。反応後得られた粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(１
５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出)で精製した。得られた固体をジクロロ
メタンで再結晶して標記化合物(２７０ｍｇ、４０％)を白色固体として得た。ｍ
／ｅ：４１９(Ｍ−Ｈ)
【００９１】実施例６ 本実施例は６.１の合成を例示する。
【化３７】 実施例２で得たアニリン化合物(４００ｍｇ)と３−ピリジルスルホニルクロリ
ド(J. Med. Chem. 40: 1149 (1997)に開示の方法と同様の方法を用いて調製)(３
４９ｍｇ)を出発物質として、実施例３と同様にして標記化合物を得た。反応後
得られた粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(１％エタノール／ジ
クロロメタンで溶出)で精製した。得られた固体をジクロロメタン／ジエチルエ
ーテルで再結晶し、集め、白色固体(１２１ｍｇ、１９％)を得た。ｍｐ：１６１
−２℃。
【００９２】 同様にして、６.２をアニリン２.１および５−トリフルオロメチル−２−ピリ
ジンスルホニルクロリドから調製した。ｍｐ：１７４−１７６℃。
【化３８】
【００９３】実施例７ 本実施例は７.１の合成を例示する。
【化３９】 丸底フラスコに実施例２に従って調製したアニリン化合物(２２９ｍｇ、０.９
４ミリモル)、４−アセチルベンゼンスルホニルクロリド(２０５ｍｇ、０.９４
ミリモル、ホッフマン、Ｒ. Ｖ. (Org. Syn. Coll. Vol. VII、 p. 508-511)の
従って合成)、ピリジン (７５ｍｇ、０.９４ミリモル、アルドリッチ)、および
触媒量のＤＭＡＰ(アルドリッチケミカル社)を入れた。ジクロロメタン(５ｍｌ)
を加え、反応液を室温で８時間攪拌した。反応液をジクロロメタン(２５ｍｌ)で
希釈し、１０ｍＬの１Ｎ塩酸と食塩水で順次洗浄した。有機部をＭｇＳ０4で乾
燥し、シリカゲルプラグに通してベースライン不純物を除いた。得られた固体を
ヘキサンとトリチュレーションして標記化合物(３６２ｍｇ、９０％)を白色固体
で得た。
【００９４】 表１の化合物は実施例１〜７に記載の方法を用いて調製した。表１
【表１】
【００９５】実施例８ 本実施例は３−フルオロ−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ニトロベン
ゼン(８.１)の合成を例示する。
【化４０】 ３,４−ジフルオロニトロベンゼン(５.０ｇ、３２ミリモル)と５−クロロ−３
−ピリジノールを実施例１と同様の方法を用いて反応させ、標記化合物(８.２ｇ
)を得た。
【００９６】実施例９ 本実施例は３−フルオロ−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)アニリン(
９.１)の合成を例示する。
【化４１】 実施例２の方法を用いて、３−フルオロ−４−(３−クロロ−５−ピリジルオ
キシ)ニトロベンゼン(８.１、８.０ｇ)を標記化合物に変換し、これを直接次の
反応に用いた。 ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)２３９.１
【００９７】実施例１０ 本実施例は１０.１の合成を例示する。
【化４２】 ３−フルオロ−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)アニリン(２３９ｍｇ
、実施例９参照)および２,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(４１６ｍ
ｇ、メイブリッジ)を実施例３と同様にして反応させた。粗生成物をシリカフラ
ッシュクロマトグラフィー(５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出)で精製した
。生成物含有画分を濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル／ヘキサンで再結
晶して標記化合物(３５０ｍｇ、４５％)を白色固体として得た。ｍｐ：１４９−
１５１℃。
【００９８】実施例１１ 本実施例は１１.１の合成を例示する。
【化４３】 ３−フルオロ−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)アニリン(３１０ｍｇ
、実施例９参照)と４−メチルチオベンゼンスルホニルクロリド(２９８ｍｇ、バ
ートンら, J. Chem. Soc., 604-5 (1948)の記載と同様にして合成)を実施例３と
同様にして反応させた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(酢酸
エチル／ヘキサン／ジクロロメタン(１：５：４)で溶出)で精製した。生成物画
分を濃縮し、固体をヘキサン／ジエチルエーテルで再結晶して標記化合物(３１
５ｍｇ、５７％)を白色固体として得た。ｍｐ：１３０−１３１℃。
【００９９】 標記化合物をｍＣＰＢＡで酸化して、対応するスルホンオキシド(１１.２、ｍ
ｐ：１４０−１４４℃)を得た。対応するスルホン(１１.３)を４−(メチルスル
ホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(ｍｐ：１６５−１６８℃)を用いて調製し
た。
【０１００】実施例１２ 本実施例は１２.１の合成を例示する。
【化４４】 ３−ピリジルスルホニルクロリド(３３５ｍｇ、実施例６参照)および３−フル
オロ−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)アニリン(３１０ｍｇ、実施例９
参照)、ついで触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを出発物質として用い、標
記化合物を実施例３と同様にして調製した。反応がＴＬＣでモニターして完了後
、混合物を濾過してアミン塩を除いた。濾液を濃縮し、残渣をシリカフラッシュ
クロマトグラフィー(５％メタノール／ジクロロメタンで溶出)で精製した。生成
物含有画分を集め、濃縮し、残渣をジエチルエーテルとトリチュレーションして
標記化合物(２２１ｍｇ、３２％)を白色固体で得た。ｍｐ：１２９℃。
【０１０１】実施例１３ 本実施例は５−(４−アセチルベンゼンスルホンアミド−２−フルオロフェノ
キシ)−３−クロロピリジン(１３.１)の合成を例示する。
【化４５】 アニリン９.１(２３８ｍｇ、１.０ミリモル)、４−アセチルベンゼンスルホニ
ルクロリド(２１８ｍｇ、１.０ミリモル)、およびピリジン(７９ｍｇ、１.０ミ
リモル)、触媒量のＤＭＡＰ、およびメチレンクロリド(Ｓｍｌ)を出発物質とし
て、標記化合物を実施例１０〜１２で概略した方法で合成した。標記化合物(２
６９ｍｇ、６４％)は白色固体で得た。
【０１０２】実施例１４ 本実施例は３−クロロ−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ニトロベンゼ
ン(１４.１)の合成を例示する。
【化４６】 ３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン(５.０ｇ、２８ミリモル)と５−ク
ロロ−３−ピリジノールを、実施例１に記載の方法で反応させ、標記化合物(７.
９ｇ)を得た。
【０１０３】実施例１５ 本実施例は３−クロロ−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)アニリン(１
５.１)の合成を例示する。
【化４７】 実施例２の方法を用いて、３−クロロ−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキ
シ)ニトロベンゼン(７.６ｇ)を標記化合物(７.２ｇ)に変換し、これを直接次の
反応に用いた。
【０１０４】実施例１６ 本実施例は１６.１の合成を例示する。
【化４８】 ３−クロロ−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)アニリン(４１０ｍｇ、
１５.１)および２,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(３９０ｍｇ、メイ
ブリッジ)を実施例３の記載と同様にして反応させた。粗生成物をシリカフラッ
シュクロマトグラフィー(５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出)で精製した。
生成物含有画分を濃縮し、残渣をヘキサンとトリチュレーションして標記化合物
(５３８ｍｇ、７３％)を白色固体として得た。ｍｐ：１２８−１３０℃。
【０１０５】 化合物１６.１を３−クロロペルオキシ安息香酸で酸化し、ジエチルエーテル
とトリチュレーションすることにより、対応するするピリジンＮ−オキシド１６ .２ を白色固体として得た。ｍｐ：２０５−２０７℃。
【化４９】
【０１０６】実施例１７ 本実施例は１７.１の合成を例示する。
【化５０】 ３−クロロ−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)アニリン(３０９ｍｇ、
１５.１)と４−メチルチオベンゼンスルホニルクロリド(２２３ｍｇ、バートン
ら、J. Chem. Soc.、 604-5 (1948)の記載に従って調製)を、実施例３と同様にし
て反応させた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／
ヘキサン／ジクロロメタン(１：５：４)で溶出)で精製した。生成物を含有する
画分を濃縮し、残渣をヘキサンとトリチュレーションして標記化合物(２００ｍ
ｇ、３７％)を白色固体として得た。ｍｐ：９６−９８℃。
【０１０７】１７.１ のスルホキシド１７.２への酸化
【化５１】 メタノールおよびアセトン中ペルオキシモノスルフェートカリウムを用いたス
ルホキシドへの酸化を用い、化合物１７.１を酸化して対応するスルホキシドを
得た。反応はＴＬＣでモニターした。反応完了後、混合物を濾過し、濾液を水洗
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(
５０％〜１００％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出)で精製した。溶媒を生成
物含有画分から除き、残渣をヘキサンとトリチュレーションした。白色固体生成
物を濾取して１７.２(１２１ｍｇ、６３％)を得た。ｍｐ：１２７−１２８℃。
【０１０８】実施例１８ 本実施例は１８.１の合成を例示する。
【化５２】 ３−ピリジルスルホニルクロリド(３３５ｍｇ、実施例６参照)および３−クロ
ロ−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)アニリン(４１１ｍｇ、１５.１)お
よびさらに触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを出発物質として、標記化合物
を実施例３と同様にして得た。反応がＴＬＣでモニターして完了後、混合物を濾
過してアミン塩を除いた。濾液を濃縮し、残渣をシリカフラッシュクロマトグラ
フィー(５％メエタノール／ジクロロメタンで溶出)で精製した。生成物含有画分
を集め、濃縮し、残渣をジクロロメタンとトリチュレーションして標記化合物(
１４９ｍｇ、２２％)を白色固体として得た。ｍｐ：１６４−１６５℃。 同様にして、１８.２(ｍｐ：１７４−１７５℃)をアニリン１５.１と５−トリ
フルオロメチル−２−ピリジンスルホニルクロリドから調製した。
【化５３】
【０１０９】 表２の化合物を市販の中間体および／または上記実施例に記載の中間体と方法
を用いて調製した。表２
【表２】
【０１１０】実施例１９ 本実施例は３−ブロモ−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ニトロベンゼ
ン(１９.１)の合成を例示する。
【化５４】 ３−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼン(レイデルから入手)および５−クロ
ロ−３−ピリジノールを、実施例１に記載の工程を用いて反応させ、標記化合物
を得た。
【０１１１】実施例２０ 本実施例は３−ブロモ−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)アニリン(２
０.１)の合成を例示する。
【化５５】 実施例２の方法を用い、３−ブロモ−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)
ニトロベンゼン(１９.１)を標記化合物に変換し、これを直接次の反応に用いた
。
【０１１２】 表３の化合物を２０.１と市販の中間体および／または上記実施例に記載の中
間体および方法を用いて調製した。表３
【表３】
【０１１３】 同様にして、アニリン２０.１と５−トリフルオロメチル−２−ピリジンスフ
ホニルクロリドから２０.５を調製した。ｍｐ：２０２−２０４℃。
【化５６】
【０１１４】実施例２１ 本実施例は５−(４−ニトロ−２−メトキシフェノキシ)−３−クロロピリジン
(２１.１)の合成を例示する。
【化５７】 丸底フラスコに、２−クロロ−５−ニトロアニソール(１.０３ｇ、５.４９ミ
リモル、アボカドケミカル社)、５−クロロ−３−ピリジノール(７５０ｍｇ、５
.７６ミリモル、アルドリッチケミカル社)、炭酸セシウム(１.９７ｇ、６.０４
ミリモル、アルドリッチケミカル社)、および無水ＤＭＦ(１６ｍＬ)を加えた。
混合物を１００℃で１８時間加熱した。ついで温度をさらに２時間１３０℃まで
上昇させ、その後、反応溶液を室温まで放冷した。反応混合物を蒸留水(８００
ｍｌ)に注ぎ、酢酸エチル(３００ｍｌ)で３回抽出した。集めた抽出物をＭｇＳ
Ｏ4で乾燥し、濾過した。溶媒を濾液から真空除去し、粗生成物をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィー(５％ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出)で精製して標記
化合物(１.４２ｇ、９３％)を黄色固体として得た。MS ESI m/e: 281.1 (M + H)
【０１１５】実施例２２ 本実施例は５−(４−アミノ−２−メトキシフェノキシ)−３−クロロピリジン
(２２.１)の合成を例示する。
【化５８】 実施例２の方法を用いて、実施例２１で得たニトロ化合物(１.５４ｇ、６.５
６ミリモル)をオフホワイト固体の標記化合物(１.３８ｇ、９９％)に変換した。
空気中に数日放置後、非常に暗茶色になった生成物をさらに精製することなく用
いた。MS ESI m/e: 251.1 (M-H)
【０１１６】実施例２３ 本実施例は５−(４−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−２−メトキ
シフェノキシ)−３−クロロピリジン(２３.１)の合成を例示する。
【化５９】 丸底フラスコにアニリン２２.１(９６ｍｇ、０.３９ミリモル)、２,４−ジク
ロロベンゼンスルホニルクロリド(１０４ｍｇ、０.４２ミリモル、メイブリッジ
ケミカル社)、ピリジン(２８ｍｇ、０.３９ミリモル、アルドリッチケミカル社)
、および触媒量のＤＭＡＰ(アルドリッチケミカル社)を加えた。ジクロロメタン
(３ｍｌ)を加え、反応混合物を８時間室温で攪拌した。得られた混合物をついで
ジクロロメタン(１５ｍｌ)で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ(１０ｍｌ)と食塩水で順次洗
浄した。集めた有機部をＭｇＳＯ4で乾燥し、ついでシリカゲルプラグに通して
ベースライン不純物を除いた。溶媒を濾液から除き、得られた固体をヘキサンと
トリチュレーションして標記化合物(６９ｍｇ、４０％)を白色粉末で得た。
【０１１７】実施例２４ 本実施例は５−(４−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド−２−メトキ
シフェノキシ)−３−クロロピリジン(２４.１)の合成を例示する。
【化６０】 標記化合物を実施例２２の一般的工程を用い、アニリン(１５０ｍｇ、０.６１
ミリモル)、４−メチルスルホンベンゼンスルホニルクロリド(１５５ｍｇ、０.
６１ミリモル、アルドリッチケミカル社)、ピリジン(４８ｍｇ、０.６１ミリモ
ル)、触媒量のＤＭＡＰ、およびメチレンクロリド(５ｍＬ)から合成した。反応
後、白色固体の標記化合物(６７ｍｇ、２４％)を得た。
【０１１８】実施例２５ 本実施例は５−(４−アセチルベンゼンスルホンアミド−２−メトキシフェノ
キシ)−３−クロロピリジン(２５.１)の合成を例示する。
【化６１】 標記化合物を実施例７記載の工程を用い、アニリン２２.１(８２ｍｇ、０.３
３ミリモル)、４−アセチルベンゼンスルホニルクロリド(７２ｍｇ、０.３３ミ
リモル)、ピリジン(２６ｍｇ、０.３３ミリモル)、触媒量のＤＭＡＰ、およびメ
チレンクロリド(２ｍＬ)から合成した。白色固体の標記化合物(９２ｍｇ、６５
％)を得た。
【０１１９】 同様にして、２５.２と２５.３をアニリン２２.１と適当なスルホニルクロリ
ドから合成した。
【化６２】
【０１２０】実施例２６ 本実施例は５−ニトロ−２−(３,５−ジフルオロフェノキシ)ベンゾニトリル( ２６.１ )の合成を例示する。
【化６３】 ２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル(４.６ｇ、２５ミリモル)と３,５−ジ
フルオロフェノールを、実施例１の工程を用いて反応させ、標記化合物(６.６ｇ
)を得た。
【０１２１】 同様にして、４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル(４.６ｇ、２５ミリモル
)と３,５−ジフルオロフェノールを反応させて３−ニトロ−４−(３,５−ジフル
オロフェノキシ)ベンゾニトリル(２６.２)(６.９ｇ)を得た。ｍｐ：１３２−１
３６℃。
【化６４】
【０１２２】実施例２７ 本実施例は５−アミノ−２−(３,５−ジフルオロフェノキシ)ベンゾニトリル( ２７.１ )の合成を例示する。
【化６５】 実施例２の方法を用い、５−ニトロ−２−(３,５−ジフルオロフェノキシ)ベ
ンゾニトリル(２６.１、６.６ｇ)を標記化合物(５.４７ｇ、ｍｐ：８０−８４℃
)に変換し、これを直接次の反応に用いた。 同様にして、３−アミノ−４−(３,５−ジフルオロフェノキシ)ベンゾニトリ
ル(２７.２)を２６.２から合成した。
【化６６】
【０１２３】 表４の化合物を２７.１と市販の置換ベンゼンスルホニルクロリドおよび／ま
たは上記実施例に記載の中間体と方法を用いて合成した。表４
【表４】
【０１２４】実施例２８ 本実施例は２８.１の合成を例示する。
【化６７】 ３−アミノ−４−(３,５−ジフルオロフェノキシ)ベンゾニトリル(２０１ｍｇ
、２７.２)と２,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(３０２ｍｇ、メイブ
リッジ)を実施例３と同様にして反応させ、ついで４０℃まで加温した。反応後
得られた粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタンで溶
出)で精製した。生成物含有画分を濃縮し、残渣をジエチルエーテルとトリチュ
レーションして白色固体の標記化合物(１５０ｍｇ、３７％)を得た。ｍｐ：１９
７−２００℃。
【０１２５】実施例２９ 本実施例は５−ニトロ−２−(３,５−ジクロロフェノキシ)ベンゾニトリル(２ ９.１ )の合成を例示する。
【化６８】 ２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル(０.９ｇ、５ミリモル)と３,５−ジク
ロロフェノールを実施例１の工程を用いて反応させて標記化合物(１.５ｇ)を得
た。ｍｐ：１８８−１９０℃。
【０１２６】実施例３０ 本実施例は５−アミノ−２−(３,５−ジクロロフェノキシ)ベンゾニトリル(３ ０.１ )の合成を例示する。
【化６９】 ５−ニトロ−２−(３,５−ジクロロフェノキシ)ベンゾニトリル(２９.１、１.
５ｇ)の酢酸エチル(４５ｍＬ)に塩化第一スズ２水和物(５.４７ｇ)を加えた。混
合物を８５℃で３０分間加熱し、その間、濃厚な白色沈澱物が生じた。反応容器
を冷却し、混合物を０.５Ｎ ＮａＯＨ(１００ｍＬ)で処理した。得られた混合物
を酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空濃
縮して標記化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。MS: m/e 279 (M
+H).
【０１２７】 ３０.１と、市販の置換ベンゼンスルホニルクロリドおよび／または上記実施
例に記載の中間体と方法を用いて表５の化合物を合成した。表５
【表５】
【０１２８】実施例３１ 本実施例は５−ニトロ−２−(３,５−ジメトキシフェノキシ)ベンゾニトリル( ３１.１ )の合成を例示する。
【化７０】 ２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル(５.３ｇ)と３,５−ジメトキシフェノ
ール(４.５ｇ、アルドリッチ)を、実施例１の工程を用いて反応させ、茶色固体
の標記化合物を得た。
【０１２９】実施例３２ 本実施例は５−アミノ−２−(３,５−ジメトキシフェノキシ)ベンゾニトリル( ３２.１ )の合成を例示する。
【化７１】 ５−ニトロ−２−(３,５−ジクロロフェノキシ)ベンゾニトリル(３１.１、８.
７６ｇ)の酢酸エチル溶液に塩化スズ(３３ｇ)を加えた。混合物を１時間還流下
加熱した。得られた混合物を冷却し、０.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて、
スズ塩の沈澱を促し、これを濾去した。濾液を濃縮して、橙色固体の標記化合物
(７.５ｇ)を得、これを更に精製することなく次の反応に用いた。
【０１３０】 ３２.１と市販の置換ベンゼンスルホニルクロリドおよび／または上記実施例
記載の中間体と方法を用いて、表６の化合物を合成した。表６
【表６】
【０１３１】実施例３３ 本実施例は３−メトキシ−４−(３,５−ジフルオロフェノキシ)ニトロベンゼ
ン(３３.１)の合成を例示する。
【化７２】 ４−クロロ−３−メトキシニトロベンゼン(２.６４ｇ)と３,５−ジフルオロフ
ェノール(アルドリッチ)を、実施例１に記載の方法で反応させ、１２５℃に加熱
して、濃厚な茶色油状物の標記化合物を得、これはヘキサン／メタノールとトリ
チュレーションすると固化して、３３.１(１.３３ｇ)を赤色固体で得た。
【０１３２】 同様にして、３−メトキシ−４−(３,５−ジクロロフェノキシ)ニトロベンゼ
ン(３３.２)と３−メトキシ−４−(３,５−ジメトキシフェノキシ)ニトロベンゼ
ン(３３.３)を、それぞれ３,５−ジクロロフェノールと３,５−ジメトキシフェ
ノールから合成した。
【化７３】 ３３.２ ３−メトキシ−４−(３,５−ジクロロフェノキシ)ニトロベンゼン ３３.３ ３−メトキシ−４−(３,５−ジメトキシフェノキシ)ニトロベンゼン
【０１３３】 ニトロベンゼン誘導体(３３.１、３３.２および３３.３)それぞれを対応する
アニリン誘導体に、実施例２のラネーニッケル工程を用いて還元した。アニリン
誘導体をついで表７の化合物に、市販の置換ベンゼンスルホニルクロリドおよび
／または上記実施例に記載の中間体と方法を用いて変換した。表７
【表７】
【０１３４】実施例３４ 本実施例は５−(４−クロロスルホニル−２−シアノフェノキシ)−３−クロロ
ピリジン(３４.１)の合成を例示する。
【化７４】 アニリン２.１(３.１１ｇ、１２.６９ミリモル)をＲ.Ｖ. ホッフマン (Org. S
yn. Coll. Vol.、 VII、 508-511)の方法に従って対応するスルホニルクロリドに
変換し、白色固体の３４.１(７７０ｍｇ、１８％)を得た。 MS ESI m/e: 331.0 (M + H)
【０１３５】実施例３５ 本実施例は化合物３５.１の合成を例示する。
【化７５】 標記化合物を、４−ヨードアニリン(１３６ｍｇ、０.６１９７ミリモル、アル
ドリッチケミカル社)、５−(４−クロロスルホニル−２−シアノフェノキシ)−
３−クロロピリジン(１３６ｍｇ、０.４１３１ミリモル、３４.１)、ピリジン(
４９ｍｇ、０.６１９７ミリモル)、触媒量のＤＭＡＰ、およびメチレンクロリド
(３ｍｌ)から、実施例３の方法を用いて合成した。白色固体の生成物(１８７ｍ
ｇ、８９％)を得た。
【０１３６】実施例３６ 本実施例は化合物３６.１の合成を例示する。
【化７６】 標記化合物を、４−アセチルアニリン(１００ｍｇ、０.３１ミリモル、アルド
リッチケミカル社)、５−(４−クロロスルホニル−２−シアノフェノキシ)−３
−クロロピリジン(６２ｍｇ、０.４６ミリモル)、ピリジン(３６ｍｇ、０.４６
ミリモル)、触媒量のＤＭＡＰ、およびメチレンクロリド(３ｍＬ)から、実施例
３５の方法を用いて合成した。白色固体の標記化合物３６.１(１２０ｍｇ、９２
％)を得た。
【０１３７】実施例３７ 本実施例は５−(４−クロロスルホニル−２−クロロフェノキシ)−３−クロロ
ピリジン(３７.１)の合成を例示する。
【化７７】 アニリン１５.１(２.１０ｇ、８.２４ミリモル)を、R. V. ホッフマン (Org.
Syn. Coll. Vol.、 VII、 508-511)の方法に従い、対応するスルホニルクロリド３ ７.１ に変換した。僅かに黄色固体の標記化合物(１.６５ｇ、５９％)を得た。
MS ESI m/e: 338.0 (M + H).
【０１３８】実施例３８ 本実施例は化合物３８.１の合成を例示する。
【化７８】 標記化合物を、実施例３５に記載の方法を用い、４−ヨードアニリン(１０１
ｍｇ、０.４６ミリモル)、Ｓ−(４−クロロスルホニル−２−クロロフェノキシ
−３−クロロピリジン(１０４ｍｇ、０.３１ミリモル)、ピリジン(３５ｍｇ、０
.４６ミリモル)、触媒量のＤＭＡＰ、およびメチレンクロリド(３ｍＬ)から合成
した。白色固体の化合物３８.１(１５０ｍｇ、９４％)を得た。
【０１３９】実施例３９ 本実施例は化合物３９.１の合成を例示する。
【化７９】 標記化合物を実施例３８の方法を用い、４−アセチルアニリン(５５ｍｇ、０.
４１ミリモル)、５−(４−クロロスルホニル−２−クロロフェノキシ)−３−ク
ロロピリジン(９２ｍｇ、０.２７ミリモル)、ピリジン(３３ｍｇ、０.４１ミリ
モル)、触媒量のＤＭＡＰ、およびメチレンクロリド(３ｍＬ)から合成した。反
応後、白色固体の３９.１(１３０ｍｇ、９３％)を得た。
【０１４０】実施例４０ 本実施例は５−(４−アミノ−２,５−ジブロモフェノキシ)−３−クロロピリ
ジン(４０.１)、５−(４−アミノ−２,３−ジブロモフェノキシ)−３−クロロピ
リジン(４０.２)、および５−(４−アミノ−２,３,５−トリブロモフェノキシ)
−３−クロロピリジン(４０.３)の合成を例示する。
【化８０】 ３−ブロモ−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)アニリン(２０.１)の０.
１Ｍ酢酸溶液に、臭素(アルドリッチ)を加えた。得られた溶液を２日間攪拌した
。酢酸の殆どをヘキサンと共沸して除き、残渣を４Ｍ ＮａＯＨ水溶液を用いて
ｐＨ６に調節した。水層を酢酸エチルで抽出し、集めた有機部を食塩水(２Ｘ)で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、真空濃縮した。生成物をクロマトグラ
フィーで分離して、５−(４−アミノ−２,５−ジブロモフェノキシ)−３−クロ
ロピリジン(４０.１、３２％)、５−(４−アミノ−２,３−ジブロモフェノキシ)
−３−クロロピリジン(４０.２、１５％)、および５−(４−アミノ−２,３,５−
トリブロモフェノキシ)−３−クロロピリジン(４０.３、１３％)を得た。
【０１４１】実施例４１ 本実施例は５−(４−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−２,５−ジ
ブロモフェノキシ)−３−クロロピリジン(４１.１)の合成を例示する。
【化８１】 ５−(４−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−２,５−ジブロモフェ
ノキシ)−３−クロロピリジンを４０.１と２,４−ジクロロベンゼンスルホニル
クロリドから、実施例３の方法を用いて３９％の収率で得た。
【０１４２】実施例４２ 本実施例は５−(４−アミノ−２−シアノ−３−ブロモフェノキシ)−３−クロ
ロピリジン(４２.１)の合成を例示する。
【化８２】 ３−シアノ−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)アニリン(実施例２参照)
を、実施例４０に記載の方法と同様にして酢酸中臭素と反応させ、クロマトグラ
フィー後、５−(４−アミノ−２−シアノ−３−ブロモフェノキシ)−３−クロロ
ピリジン(３７％)を得た。
【０１４３】実施例４３ 本実施例は５−(４−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−２−シアノ
−３−ブロモフェノキシ)−３−クロロピリジン(４３.１)の合成を例示する。
【化８３】 ５−(４−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−２−シアノ−３−ブロ
モフェノキシ)−３−クロロピリジンを、４２.１と２,４−ジクロロベンゼンス
ルホニルクロリドから、実施例３の方法を用いて２８％の収率で合成した。
【０１４４】実施例４４ 本実施例は５−(４−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ)−３−ク
ロロピリジン(４４.１)の合成を例示する。
【化８４】 ５−(４−アミノ−２−メトキシフェノキシ)−３−クロロピリジン(２００ｍ
ｇ、０.８ミリモル、２２.１)の０.２Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2溶液に０℃で２,４,４,６−
テトラブロモ−２,５−シクロヘキサジエノン(３３４ｍｇ、０.８２ミリモル、
ランカスター)を加えた。得られた溶液を常温下で２１時間攪拌した。反応混合
物をＣＨ2Ｃｌ2(５０ｍＬ)で希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(５０ｍＬ)で
２回、ついで食塩水(５０ｍＬ)で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、ついで真空濃
縮した。得られた粗固体をカラムクロマトグラフィー(０〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2)で精製して、茶色固体の標記化合物(１３３ｍｇ、５０％)を得た。
【０１４５】実施例４５ 本実施例は５−(４−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−５−ブロモ
−２−メトキシフェノキシ)−３−クロロピリジン(４５.１)の合成を例示する。
【化８５】 ５−(４−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−５−ブロモ−２−メト
キシフェノキシ)−３−クロロピリジンを、４４.１と２,４−ジクロロベンゼン
スルホニルクロリドから、実施例３の方法を用いて２５％の収率で合成した。
【０１４６】実施例４６ 本実施例は５−(４−アミノ−５−ブロモ−２−クロロフェノキシ)−３−クロ
ロピリジン(４６.１)の合成を例示する。
【化８６】 ５−(４−アミノ−５−ブロモ−２−クロロフェノキシ)−３−クロロピリジン
を実施例４４と同様の方法で、３−クロロ−４−(３−クロロ−５−ピリジルオ
キシ)アニリン(１５.１)を用いて４３％の収率で合成した。
【０１４７】実施例４７ 本実施例は５−(４−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−５−ブロモ
−２−クロロフェノキシ)−３−クロロピリジン(４７.１)の合成を例示する。
【化８７】 ５−(４−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−５−ブロモ−２−クロ
ロフェノキシ)−３−クロロピリジンを、４６.１と２,４−ジクロロベンゼンス
ルホニルクロリドから、実施例３の方法を用いて１７％の収率で合成した。
【０１４８】実施例４８ 本実施例は５−(３−クロロ−４−アミノ−２−(Ｎ−エチルカルボキサミドフ
ェノキシ))−３−クロロピリジン(４８.１)と５−(５−クロロ−４−アミノ−２
−(Ｎ−エチルカルボキサミドフェノキシ))−３−クロロピリジン(４８.２)の合
成を例示する。
【化８８】 ５−(４−アミノ−２−(Ｎ−エチルカルボキサミドフェノキシ))−３−クロロ
ピリジン(１ｇ、３.６ミリモル、U. S. S. N. 09/234,327に従って調製)の０.１
Ｍ酢酸溶液に臭素(１９４μＬ、３.８ミリモル)を加え、得られた溶液を２日間
攪拌した。酢酸の殆どをヘキサンと共沸して除き、得られた溶液のｐＨを４Ｍ
ＮａＯＨ水溶液でｐＨ６に調製した。水層をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で３回抽出し
て、集めた有機層を食塩水(１００ｍＬ)で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真
空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー(５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン)で精製し、出発物質およびジブロム化物質から４８.１および４８.２を分離
した。所望生成物をついで再クロマトグラフィー(１〜３％、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2)して白色固体の４８.１(４７８ｍｇ、３６％)と４８.２(１９８ｍｇ、１５
％)を得た。
【０１４９】実施例４９ 本実施例は５−(５−ブロモ−４−(２,４−ジクロロ−５−メチルベンゼンス
ルホンアミド)−２−(Ｎ−エチルカルボキサミド)フェノキシ)−３−クロロピリ
ジン(４９.１)の合成を例示する。
【化８９】 標記化合物を実施例３の方法を用い、４８.１と２,４−ジクロロ−５−メチル
ベンゼンスルホニルクロリドから６７％の収率で合成した。
【０１５０】実施例５０ 本実施例は５−(５−ブロモ−４−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)
−２−(Ｎ−エチルカルボキサミド)フェノキシ)−３−クロロピリジン(５０.１)
の合成を例示する。
【化９０】 標記化合物は実施例３の方法を用い、４８.１と２,４−ジクロロベンゼンス
ルホニルクロリドから２８％の収率で合成した。
【０１５１】実施例５１ 本実施例は５−(３−ブロモ−４−(２,４−ジクロロ−５−メチルベンゼンス
ルホンアミド)−２−(Ｎ−エチルカルボキサミド)フェノキシ)−３−クロロピリ
ジン(５１.１)の合成を例示する。
【化９１】 標記化合物を実施例３の方法を用い、４８.２と２,４−ジクロロ−５−メチル
ベンゼンスルホニルクロリドから３７％の収率で合成した。
【０１５２】実施例５２ 本実施例は５−(５−ブロモ−４−クロロスルホニル−２−メトキシフェノキ
シ)−３−クロロピリジン(５２.１)の合成を例示する。
【化９２】 化合物４４.１(１.２０ｇ、３.６６ミリモル)をＲ. Ｖ. ホッフマン(Org. Syn
. Coll. Vol.、 VII、 508-511)の一般的手法を用いて標記化合物に変換し、澄明
な油状物の５２.１(１.２６ｇ、８４％)を得、これをさらに精製することなく用
いた。 MS ESI m/e: 412.0 (M+H).
【０１５３】実施例５３ 本実施例は５３.１の合成を例示する。
【化９３】 ４−クロロアニリン(７３ｍｇ、０.５７ミリモル、アルドリッチケミカル社)
、５−(５−ブロモ−４−クロロスルホニル−２−メトキシフェノキシ)−３−ク
ロロピリジン(２３６ｍｇ、０.５７ミリモル)、ピリジン(４５ｍｇ、０.５７ミ
リモル)、触媒量のＤＭＡＰ、およびメチレンクロリド(２ｍＬ)を、実施例３５
の一般的方法を用いて反応させた。白色固体の標記化合物(２４５ｍｇ、８５％)
を得た。
【０１５４】実施例５４ 本実施例は５４.１の合成を例示する。
【化９４】 実施例５３と同様にして、４−ヨードアニリン(８３ｍｇ、０.３８ミリモル)
、５−(５−ブロモ−４−クロロスルホニル−２−メトキシフェノキシ)−３−ク
ロロピリジン(１５５ｍｇ、０.３８ミリモル)、ピリジン(３０ｍｇ、０.３８ミ
リモル)、触媒量のＤＭＡＰ、およびメチレンクロリド(２ｍＬ)を反応させ、攪
拌した。精製後、白色固体の標記化合物(１６２ｍｇ、７３％)を得た。
【０１５５】実施例５５ 本実施例は５５.１の合成を例示する。
【化９５】 実施例５３と同様にして、４−アセチルアニリン(６９ｍｇ、０.５１ミリモル
)、５−(５−ブロモ−４−クロロスルホニル−２−メトキシフェノキシ)−３−
クロロピリジン(２１０ｍｇ、０.５１ミリモル)、ピリジン(４０ｍｇ、０.５１
ミリモル)、触媒量のＤＭＡＰ、およびメチレンクロリド(２ｍＬ)を混合し、攪
拌した。精製後、白色固体の標記化合物(１９２ｍｇ、７４％)を得た。
【０１５６】実施例５６ 本実施例は３−クロロ−４−(２−ナフチルオキシ)ニトロベンゼン(５６.１)
の合成を例示する。
【化９６】 ２５０ｍＬ容量のフラスコに、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン(ア
ルドリッチ)(５.０ｇ、２８ミリモル)、２−ナフトール(アルドリッチ)(４.８ｇ
、３１ミリモル)、Ｃｓ2ＣＯ3(アルドリッチ)(９.７ｇ、３０ミリモル)およびＤ
ＭＥ(８０ｍＬ)を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱した。ＤＭＦを真空除去
後、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を真空濃縮し、粗生成物を得、こ
れをついでクロマトグラフ(３０％ジクロロメタン／ヘキサンで溶出)して標記化
合物(６.８ｇ、２４ミリモル、８６％)を得た。
【０１５７】実施例５７ 本実施例は化合物５７.１、５７.２、５７.３および５７.４の合成を例示する
。 化合物５６.１を実施例２の工程を用いて対応するアニリン誘導体(５７.１)に
還元し、市販の置換ベンゼンスルホニルクロリドおよび／または上記実施例記載
の中間体と方法を用いて、表８の化合物に変換した。表８
【表８】
【０１５８】実施例５８ 本実施例は３−クロロ−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベンゼン( ５８.１ )の合成を例示する。
【化９７】 標記化合物は実施例３の方法を用い、３−クロロアニリン(８００ｍｇ、６.２
９ミリモル)、２,４−ジクロロスルホニルクロリド(１.５３ｇ、６.２９ミリモ
ル)、ピリジン(４９７ｍｇ、６.２９ミリモル)、触媒量のＤＭＡＰ、およびメチ
レンクロリド(１０ｍＬ)から合成した。白色泡状物の標記化合物(９２８ｍｇ、
４４％)を得た。 MS ESI m/e: 334.0 (M-H).
【０１５９】実施例５９ 本実施例は化合物５９.１の合成を例示する。
【化９８】 丸底フラスコに、３−クロロ−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベ
ンゼン(５８.１)(３３０ｍｇ、０.９９ミリモル)、無水アルミニウムトリクロリ
ド(３９７ｍｇ、２.９７ミリモル、アルドリッチケミカル社)、および無水ジク
ロロエタン(２ｍＬ)を加えた。ついで、３,５−ジフルオロベンゾイルクロリド(
２１０ｍｇ、１.１９ミリモル、アルドリッチケミカル社)を滴下し、暗赤色溶液
を室温で一晩攪拌した。反応溶液をメチレンクロリド(３０ｍＬ)で希釈し、２Ｎ
ＨＣＩと食塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、ついで濃縮して暗色油状
物を得た。これをさらにシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル
：メチレンクロリド＝１：２４で溶出)で精製した。得られた澄明なグラッセを
エーテル／ヘキサンから再結晶して白色固体(２７３ｍｇ、５８％)を得た。
【０１６０】実施例６０ 本実施例は化合物６０.１の合成を例示する。
【化９９】 標記化合物を実施例５９の方法を用い、３−クロロ−(２,４−ジクロロベンゼ
ンスルホンアミド)ベンゼン(５８.１)(２８６ｍｇ、０.８５ミリモル)、無水ア
ルミニウムトリクロリド(３４１ｍｇ、１.０２ミリモル)、３,５−ジクロロベン
ゾイルクロリド(２１４ｍｇ、１.０２ミリモル、アルドリッチケミカル社)、お
よび無水ジクロロエタン(２ｍＬ)から合成した。白色固体の標記化合物(１３９
ｍｇ、３２％)を得た。
【０１６１】実施例６１ 本実施例は化合物６１.１の合成を例示する。
【化１００】 ビアリールケトン５９.１(１０３ｍｇ、０.２２ミリモル)をメチレン化合物６ １.１ に、ウェストら、 J. Org. Chem.、 38 (15): 2675-2681 (1973)の手法に従
って還元した。白色固体の標記化合物(８６ｍｇ、８６％)を得た。
【０１６２】実施例６２ 本実施例は２−クロロ−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−ニトロベン
ゼン６２.１の合成を例示する。
【化１０１】 ５−クロロ−３−ピリジノール(５ｇ、アルドリッチ)および２,４−ジクロロ
ニトロベンゼン(７.４ｇ、アルドリッチ)を実施例１の記載と同様に反応させた
。標記化合物を、シリカのグラビティークロマトグラフィー(１０％酢酸エチル
／ヘキサンで溶出)を用いてマイナー生成物として単離した。
【０１６３】実施例６３ 本実施例は２−クロロ−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)アニリン６３ .１ の合成を例示する。
【化１０２】 化合物６２.１を実施例２の方法を用いて還元して、黄色固体の標記化合物を
得た。
【０１６４】実施例６４ 本実施例は６４.１の合成を例示する。
【化１０３】 化合物６３.１と２,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドをピリジンとＤ
ＭＡＰと、実施例３と方法を用いて反応させる。粗生成物をシリカフラッシュク
ロマトグラフィー(ジクロロメタンエーテルで溶出)で精製した。得られた生成物
をジエチルエーテル／ヘキサンとトリチュレーションして白色固体の標記化合物
を得た。 MS ESI m/e: 461 (M-H).
【０１６５】実施例６５ 本実施例は６５.１の合成を例示する。
【化１０４】 化合物６３.１を３,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドをピリジンとＤ
ＭＡＰと、実施例３の方法を用いて反応させた。粗生成物をシリカフラッシュク
ロマトグラフィー(５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出)で精製した。得られ
た生成物をヘキサンとトリチュレーションして白色固体の標記化合物を得た。 MS ESI m/e: 461 (M-H).
【０１６６】実施例６６ 本実施例は６６.１の合成を例示する。
【化１０５】 化合物６３.１を４−ヨードベンゼンスルホニルクロリドをピリジンとＤＭＡ
Ｐと、実施例３の方法を用いて反応させた。粗生成物をシリカフラッシュクロマ
トグラフィー(ジクロロメタンで溶出)で精製した。得られた生成物をついでヘキ
サンとトリチュレーションして白色固体の標記化合物を得た。 MS ESIm/e: 519 (M-H).
【０１６７】実施例６７ 本実施例は６７.１の合成を例示する。
【化１０６】 化合物６３.１と２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルク
ロリドをピリジンとＤＭＡＰと、実施例３の方法を用いて反応させた。粗生成物
をシリカフラッシュクロマトグラフィー(５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶
出)で精製し、得られた生成物をヘキサンとトリチュレーションして白色固体の
標記化合物を得た。MS ESI m/e: 495 (M-H).
【０１６８】実施例６８ 本実施例は２−クロロ−４−(３−ピリジルオキシ)ニトロベンゼン(６８.１)
の合成を例示する。
【化１０７】 ２,４−ジクロロニトロベンゼン(１０.２ｇ、アルドリッチ)と３−ヒドロキシ
ピリジン(５ｇ、アルドリッチ)を、実施例１と同様にして反応させ、黄色固体の
標記化合物(０.８２ｇ)を得た。
【０１６９】実施例６９ 本実施例は２−クロロ−４−(３−ピリジルオキシ)アニリンの合成を例示する
。
【化１０８】 化合物６８.１を実施例２の方法で還元して茶色油状物の標記化合物を得、こ
れをさらに精製することなく用いた。
【０１７０】実施例７０ 本実施例は７０.１の合成を例示する。
【化１０９】 化合物６９.１と２,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドをピリジンとＤ
ＭＡＰと、実施例３の方法を用いて反応させた。粗生成物をシリカフラッシュク
ロマトグラフィー(５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出)で精製した。得られ
た生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションして、白色固体の標記化合物
を得た。MS ESI m/e: 429 (M-H).
【０１７１】実施例７１ 本実施例は７１.１の合成を例示する。
【化１１０】 化合物６９.１と４−ヨードベンゼンスルホニルクロリドを、ピリジンとＤＭ
ＡＰと、実施例３の方法を用いて反応させた。粗生成物をシリカフラッシュクロ
マトグラフィー(５〜２０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出)で精製し、得ら
れた生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションして白色固体の標記化合物
を得た。MS ESI m/e: 485 (M-H).
【０１７２】実施例７２ 本実施例は７２.１の合成を例示する。
【化１１１】 ３,４−ジクロロチオフェノール(０.８７ｍＬ)と４−フルオロ−３−クロロニ
トロベンゼン(１.２ｇ)のＴＨＦ(１２ｍＬ)溶液に、カリウムｔ−ブトキシドの
ＴＨＦ溶液(１Ｍ、３.７ｍＬ)を加えた。エタノールを加えて沈澱物を得、混合
物を加熱し、固体を溶解させた。混合物をついで常温まで冷却し、水を加えた。
得られた固体を濾取し、水洗した。生成物をメチレンクロリドに溶解し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色ニトロ中間体(２.０８ｇ)を得た。 ＳｎＣｌ2６水和物(７ｇ)を中間体ニトロ化合物の酢酸エチル(４０ｍＬ)溶液
に８５℃で加えた。１２時間後、反応液を０.５Ｎ ＮａＯＨ溶液(４２０ｍＬ)で
処理し、酢酸エチル(１００ｍＬ)で希釈した。ミルク状の懸濁液をセライト濾過
し、さらに酢酸エチルで洗浄した。各層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽
出した。集めた有機部をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空乾燥して、アニリン
誘導体７２.１を得、これを精製することなく用いた。
【０１７３】 表９の化合物を、７２.１と市販の置換ベンゼンスルホニルクロリドおよび／
または上記実施例に記載の中間体と方法を用いて合成した。表９
【表９】
【０１７４】 化合物７２.３を、オキソン(oxone)工程(トロストら、 Tetrahedron Lett., 22
: 1287 (1981)およびウェブ、 Tetrahedron Lett., 35: 3457-3460 (1994)参照)
を用いて、対応するビアリールスルホキシド(７２.５、 m/e 526)とビアリール
スルホン(７２.６、 m/e 542)に変換した。同様に、化合物７２.２を、ｍＣＰＢ
Ａを用いた通常の酸化により、ビアリールスルホキシド(７２.７、m/e 526)に変
換した。
【０１７５】実施例７３ 本実施例は７３.４〜７３.９の合成を例示する。
【化１１２】 ２,３−ジクロロニトロベンゼン(１９.０４ｇ)をエタノール(５ｍＬ)と、４０
％ Ｎａ2ＣＳ3水溶液(６６ｍｌ)に懸濁し、３日間１３０℃の浴温度で加熱した
。冷却後、残渣を水で希釈し、５Ｎ ＨＣｌで酸性とした(注意：ガス放出による
泡立ち)。黄褐色固体を濾過して集め、水洗し、真空乾燥して中間体複合体(７３ .１ )(１９.９ｇ)を得た。粗７３.１(６.０３ｇ)を無水スルフリルクロリド(２０
ｍＬ)に５分間かけて慎重に加えた。混合物をついで５０℃に加熱した。固体の
性状は変化したが、溶解しなかった。氷中に注いで反応を止めた。初期の重暗色
油状物が固化するまで氷の混合物を攪拌した。固体を濾過して集め、エチルエー
テルに溶解し、水洗した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン、
ついで２０％メチレンクロリド／ヘキサンを使用)で精製して２,７−ジクロロベ
ンゼンチアゾール(７３.２)(３.２ｇ)を低溶融固体として得た。
【０１７６】 ３−クロロ−４−メルカプトニトロベンゼン(プライスとスティシー、 J. Amer
. Chem. Soc. 68, 498-500 (1946)の方法で調製)(１.３３ｇ)と２,７−ジクロロ
ベンゾチアゾール(７３.２)(１.４３ｇ)をエタノール(２０ｍｌ)に加熱して溶解
した。ピリジン(ｌ.ｌｇ、２当量)を加えた。固体生成後、さらにエタノール(２
０ｍｌ)を加え、混合物を５０℃に一晩保存した。固体を濾過して集め、水洗し
た。メチレンクロリド溶液中の固体を乾燥し、濃縮してニトロ化合物７３.３(２
.２２ｇ)をオフホワイト固体として得た。ｍｐ：２１０−２１２℃。
【０１７７】 実施例３２の方法を用い、ニトロ誘導体７３.３を対応するアニリン(７３.４)
に変換した。フラッシュクロマトグラフィーで生成して白色固体を得た。ｍｐ：
１６５−１６７℃。
【０１７８】 ２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドとアニリン ７３.４ を、実施例３の方法で反応させてスルホンアミド７３.５を得た(表１０
参照)。
【０１７９】 表１０の追加の化合物を、アニリン７３.４と対応するスルホニルクロリドを
用い、実施例３の方法で合成した。表１０
【表１０】
【０１８０】実施例７４ 以下のベンゼンスルホニルクロリドをＲ.Ｖ. ホッフマン (Org. Syn. Coll. V
ol. VII、 508-511)の方法により、対応する市販のアニリンから合成し、提示の
実施例の調製に用いた。７４ａ ２−クロロ−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド；収率：３４
％(実施例７６.８および７９.９用)
【０１８１】７４ｂ ２−トリフルオロメチル−４−クロロベンゼンスルホニルクロリド；収
率：７６％；固体(実施例１７６および３４７用)
【０１８２】７４ｃ ２−クロロ−４−メチルベンゼンスルホニルクロリド；収率：４７％；
油状物(実施例７６.９、７９.８および３５１用)
【０１８３】実施例７５ 本実施例は化合物７５の合成を例示する。
【化１１３】 実施例２０１の方法により、２−クロロベンゾオキサゾール(５ｇ)と２−クロ
ロ−４−ニトロアニリン(６.１ｇ)をカップリングさせ、ニトロ化合物７５.１(
２.６ｇ)を黄色固体で得た。
【０１８４】 実施例３２の方法による還元により、アニリン７５(９３％)を灰色固体で得た
。
【０１８５】実施例７６ 本実施例は７６.２とそれから誘導されたスルホンアミドの合成を例示する。
【化１１４】 ３,５−ジクロロ−４−メルカプトニトロベンゼン(プライスとスティシー、 J
. Amer. Chem. Soc. 68、498-500 (1946)の方法で調製)(０.６５ｇ)と２,７−ジ
クロロベンゾチアゾール(７３.２)を実施例７３の方法で反応させ、黄色固体の
ニトロ誘導体(７６.１)(０.９５ｇ)を得た。
【０１８６】 ニトロ誘導体(７６.１)(０.９２ｇ)を実施例３２の方法で還元し、フラッシュ
クロマトグラフィーして、アニリン(７６.２)(０.７６ｇ)を得た。
【０１８７】 アニリン７６.２を種々のスルホニルクロリドと実施例３の方法で反応させて
、表１１のスルホンアミドを得た。表１１
【表１１】
【０１８８】実施例７６.３
【０１８９】実施例７６.４
【０１９０】実施例７６.５
【０１９１】実施例７６.６
【０１９２】実施例７６.７
【０１９３】実施例７６.８
【０１９４】実施例７６.９
【０１９５】実施例７７ 本実施例はアニリン化合物７７.７、７７.８および７７.９の合成を例示する
。
【化１１５】 ウェインストックら(J. Med. Chem. 30: 1166-1176 (1987))の方法の類似の方
法において、濃硫酸(８.７４ｇ)を５−クロロ−２−メチルアニリン(２５ｇ)の
クロロベンゼン(１２０ｍＬ)溶液にゆっくりと加え、濃厚なスラリーを得た。粉
末ＮａＳＣＮ(１８.６ｇ)を加え、混合物を１時間１１０℃で加熱し、ついで５
０℃に一晩保存した。ヘキサン(３００ｍＬ)で希釈後、固体を濾取し、熱水で洗
浄し、エチルエーテルで洗浄して、中間体チオウレア７７.１(１５.６５ｇ)を得
、これを次の工程に直接用いた。
【０１９６】２−アミノ−４−メチル−７−クロロベンゾチアゾール(７７.２)の調製 臭素(２５.４４ｇ)を７７.１(１５ｇ)のクロロホルム(１１０ｍＬ)懸濁液に加
え、＋１０℃以下に保った。添加が完了後、反応液を室温まで放置して温め、つ
いで還流下３０分間加熱した。冷却後、橙色固体を濾過して集め、アセトン(１
００ｍＬ)に懸濁し、これにより残留する色を消失した。固体を濾過して集め、
エチルエーテルで洗浄しＨＢｒ塩を得た。
【０１９７】 塩を水中に９５℃で懸濁し、そのｐＨをｐＨ９に０.５Ｎ ＮａＯＨで調節した
。冷却後、固体を濾過して集め、水洗し、エチルエーテル／メチレンクロリドに
溶解した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、２−アミノ−４−メ
チル−７−クロロベンゾチアゾール(７７.２)(７.４７ｇ)を白色固体で得た。
【０１９８】２,７−ジクロロ−４−メチルベンゾチアゾール(７７.３)の調製 ５００ｍｌ容量の三首フラスコ中、２−アミノ−４−メチル−７−クロロベン
ゾチアゾール(７７.２)(６.３７ｇ)のＨ3ＰＯ4(８５％、２１３ｍｌ)スラリーに
、ＮａＮＯ2(６.８７ｇ)の水溶液(１１ｍｌ)を、機械的攪拌下、内部温度＜−１
０℃で滴下した。混合物を０℃に３０分間加温し、ついで再冷却した。スラリー
をＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ(３２ｇ)とＮａＣｌ(４０ｇ)の水(１２８ｍｌ)の冷たい(
〜−５℃)溶液に、激しく機械的攪拌下ゆっくりと加えた。泡立ちが収まり、室
温まで加温後、固体を濾過して集め、水洗した。固体をエーテルに溶解しいくら
かの不溶残渣が残った。エーテル溶液を水と炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有
機層を濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１０％メチレンクロリド
／ヘキサン)で精製して２−クロロ−４−メチル−７−クロロベンゾチアゾール( ７７.３ )(４.４８ｇ)を得た。
【０１９９】 ７７.３(０.６５ｇ)を３,５−ジクロロ−４−メルカプトニトロベンゼンと、
実施例７３の方法でカップリングし、フラッシュクロマトグラフィーして、ニト
ロ誘導体７７.４(０.９７ｇ)を黄色固体で得た。
【０２００】 ７７.３(０.７ｇ)を３−クロロ−４−メルカプトニトロベンゼンと、実施例７
３の方法でカップリングし、ニトロ誘導体７７.５(１.０２ｇ)を黄色固体で得た
。
【０２０１】 ７７.３(１.１２ｇ)を３−フルオロ−４−メルカプトニトロベンゼンと、実施
例７３の方法でカップリングし、フラッシュクロマトグラフィーして、ニトロ誘
導体７７.６(ＳＹ１９０４−２)(１.８ｇ)を得た。1Ｈ ＮＭＲ
【０２０２】 ７７.４(０.９６ｇ)を２塩化スズと、実施例３２の方法で還元して、アニリン ７７.７ (０.８４ｇ)を得、これは後の反応に直接に用いた。
【０２０３】 ７７.５(１.１３ｇ)を２塩化スズと、実施例３２の方法で還元して、アニリン ７７.８ (１.０４ｇ)を得、これは後の反応に直接に用いた。
【０２０４】 ７７.６(１.７５ｇ)を２塩化スズと、実施例３２の方法で還元し、クロマトグ
ラフィーしてアニリン７７.９(１.２ｇ)を得た。
【０２０５】実施例７８ アニリン化合物７７.７、７７.８または７７.９を実施例３の方法で、種々の
スルホニルクロリドと処理して、表１２のスルホンアミドを得た。表１２
【表１２】
【０２０６】実施例７８.１
【０２０７】実施例７８.２
【０２０８】実施例７８.３
【０２０９】実施例７８.４
【０２１０】実施例７８.５
【０２１１】実施例７８.６
【０２１２】実施例７８.７
【０２１３】実施例７９ 本実施例は化合物７９.１〜７９.７の合成を例示する。 ５−クロロ−２−メルカプトベンゾチアゾール(アクロス)(２ｇ)、ＫＯＨ(６
３０ｍｇ)の水(８ｍＬ)溶液に１００℃で３,４−ジクロロニトロベンゼン(１.８
８ｇ)のｎ−プロパノール(２４ｍＬ)溶液を加えた。混合物を還流下７２時間加
熱した。冷却後、固体を濾過して集め、水洗した。固体を真空乾燥し、ニトロ誘
導体７９.１(２.２５ｇ)を黄色固体で得、これを次の工程に直接用いた。
【０２１４】 ７９.１(２.２ｇ)を２塩化スズと実施例３２の方法で還元して、精製後、アニ
リン(７９.２)(１.２ｇ)を得、これを直接に次の工程に用いた。
【０２１５】 アニリン７９.２を実施例３の方法で、種々のスルホニルクロリドと処理して
表１３のスルホンアミドを得た。表１３
【表１３】
【０２１６】実施例７９.３
【０２１７】実施例７９.４
【０２１８】実施例７９.５
【０２１９】実施例７９.６
【０２２０】実施例７９.７
【０２２１】表１４
【表１４】
【０２２２】実施例７９.８
【０２２３】実施例７９.９
【０２２４】実施例８０ 本実施例は化合物８０.４の合成を例示する。
【化１１６】 ２,６−ジメチル−４−ニトロフェノール(４.９３ｇ、２９.５ミリモル)を無
水ＣＨ2Ｃｌ2(３０ｍＬ)に懸濁した。ヒューニッヒ塩基(１２.４ｍＬ、７０ミリ
モル)を加え、均質の暗赤色溶液を得た。反応混合物を−１５℃まで冷却し、無
水トリフルオロメタンスルホン酸(１０ｇ、３５ミリモル)をゆっくりと加えた。
非常に暗色の反応混合物を−１５℃で１５分間攪拌し、ついで３Ｎ ＨＣｌ(１０
０ｍＬ)に注いだ。各層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2(１５０ｍＬ×１)で抽出し
た。集めた有機層を飽和食塩水(５０ｍＬ×１)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、
濃縮して暗赤色油状物を得た。この油状物をシリカゲル(２ｃｍプラグ、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１で溶出)濾過し、濃縮して橙色油状物を得、これをヘキ
サン(１０ｍＬ)で希釈し、生成物が結晶化するまで室温下放置した。結晶を集め
、真空乾燥した。母液を濃縮し、ついでＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)とヘキサン(２５ｍ
Ｌ)で希釈し、結晶化完了するまで放置した。第二の収量物を濾過して集め、真
空乾燥した。２回分の収穫を集めと、トリフレート８０.１(７.８７ｇ)を得た。
【化１１７】
【０２２５】 ５−メチル−２−メルカプトベンゾチアゾール(１.４５ｇ、８ミリモル)を無
水ＴＨＦ(３.５ｍＬ)に懸濁した。カリウムｔ−ブトキシド(７.３５ｍＬ、１.０
Ｎ ＴＨＦ溶液)を一気に加えた。メルカプトベンゾチアゾールカリウム塩の非常
に濃厚な沈澱物を、ＤＭＦ(１ｍＬ)を加えて溶解した。トリフレート８０.１(２
ｇ、６.７ミリモル)をＤＭＦ(１ｍＬ)に溶解し、反応混合物に加え、これを５０
℃で１６時間加温した。反応混合物を脱イオン水(１００ｍＬ)に注ぎ、酢酸エチ
ル(２×５０ｍＬ)で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4
で乾燥、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；
ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜４：１)で精製した。所望の生成物を含有す
る画分を濃縮し、残渣を熱ヘキサン：酢酸エチルで再結晶した。濾過し、乾燥し
て、明黄色結晶のＳ−アリール化化合物８０.２(０.９０ｇ)を得た。
【０２２６】 ８０.２(０.８８ｇ)を実施例３２の方法で還元して、固体のアニリン８０.３(
０.４ｇ)を得た。
【０２２７】 ８０.３(４００ｍｇ)を実施例３の方法でスルホニル化して、８０.４(表１５)
(０.３６ｇ)を得た。
【０２２８】実施例８１ 本実施例は化合物８１.４の合成を例示する。
【化１１８】 ２−クロロ−６−メチル−４−ニトロフェノール(２.５ｇ、１３.３ミリモル)
を実施例８０の方法を用いてトリフレート８１.１に変換した。トリフレート８
１.１は油状物で、再結晶できなかった。トリフレート８１.１(４.０ｇ)を得た
。
【０２２９】
【化１１９】 ５−メチル−２−メルカプトチアゾール(１.３６ｇ、７.５ミリモル)およびト
リフレート８１.１(２ｇ、６.２６ミリモル)を実施例８０の方法で反応させた。
Ｓ−アリール化化合物８１.２(１.２ｇ)を明黄色結晶で得た。この生成物は未知
の構造のささいな量の汚染物質を含有していた。該汚染物質は次の反応に影響を
与えず、また次の生成物には発見されなかった。
【０２３０】 ８１.２(０.８８ｇ)を実施例３２の方法で還元することにより、８１.３(０.
４ｇ)を固体で得た。
【０２３１】 ８１.３を実施例３の方法でスルホニル化することにより、８１.４(表１５参
照)を得た。
【０２３２】実施例８２ 本実施例は化合物８２.３の合成を例示する。
【化１２０】 ５−クロロ−２−メルカプトベンゾチアゾール(２０２ｍｇ、１ミリモル)およ
びトリフレート８０.１(２７０ｍｇ、０.９ミリモル)を実施例８０の方法で反応
させた。Ｓ−アリール化化合物８２.１を淡黄色固体として得た(２０３ｍｇ)。
【０２３３】 ８２.１(０.７ｇ)を実施例３２の方法で還元することにより、アニリン８２.
２(０.６２ｇ)を得た。
【０２３４】 ８２.２を実施例３の方法でスルホニル化することにより、８２.３(表１５参
照)を得た。
【０２３５】実施例８３ 本実施例は化合物８３.３の合成を例示する。
【化１２１】 ５−クロロ−２−メルカプトベンゾチアゾール(０.７６ｇ、３.７５ミリモル)
とトリフレート８１.１(１.０ｇ、３.４４ミリモル)を実施例８０の方法で反応
させた。Ｓ−アリール化化合物８３.１を淡黄色固体で得た(０.８３ｇ)。
【０２３６】 ８３.１(０.８ｇ)を実施例３２の方法で還元することにより、アニリン８３.
２(０.４７ｇ)を得た。
【０２３７】 ８３.２を実施例３の方法でスルホニル化することにより、８３.３(表１５参
照)を得た。
【０２３８】表１５
【表１５】
【０２３９】実施例８４ 本実施例は化合物８４.３の合成を例示する。
【化１２２】 水素化ナトリウム(１ｇ、油中６０％)を５−クロロ−２−メルカプトベンゾチ
アゾール(５.４ｇ)のＤＭＦ(５０ｍＬ)溶液に加えた。ガス発生が収まった後、
２−クロロ−５−ニトロトルエンのＤＭＦ溶液を加え、混合物を６０℃で２日間
加熱した。冷却後、溶液を濾過した。濾液を水で希釈し、エチルエーテルで抽出
した。有機層を濃縮して褐色油状物を得、これをヘキサンと処理して固体状の沈
澱物を得、ついでこれを濾取して８４.１(０.６２４ｇ)を得た。
【０２４０】 ８４.１(０.６ｇ)を実施例３２の方法でＳｎＣｌ2と還元し、クロマトグラフ
ィー処理して固体状の８４.２(０.４８ｇ)を得た。
【０２４１】 ８４.２(０.４ｇ)を実施例３の方法でスルホニル化することにより、８４.３( ０.６６ｇ)(表１５参照)を泡状物で得た。
【０２４２】実施例８５ 本実施例は化合物８５.３の合成を例示する。
【化１２３】 化合物８５.１をアルバートおよびバーリン(J. Chem. Soc. 2384-2396 (1959)
の公開された方法の修正法により合成した。３−アミノキノリン(１５.０ｇ、１
０５ミリモル)を１０Ｎ ＨＣｌ(４０ｍＬ)、氷(２１ｇ)および水(１００ｍＬ)の
混合物に０〜５℃で懸濁し、ついで亜硝酸ナトリウム(７.６ｇ、１１０ミリモル
)をゆっくりと加えた。混合物を少量ずつエチルキサントゲン酸カリウム(２０.
８ｇ、１２５ミリモル)の水(６０ｍＬ)溶液に４５℃で加えた。混合物を冷却前
に１時間加熱し、ついでエーテルで抽出した。エーテル溶液を２Ｎ ＮａＯＨ水
溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒
を除いて褐色油状物(１５ｇ)を得、これをエタノール(１５０ｍＬ)に溶解し、Ｋ
ＯＨ(２５ｇ)と窒素雰囲気下一晩還流した。エタノール溶媒を真空除去し、残渣
を水とエーテルで分配した。エーテル溶液を除いた。水層をｐＨ＝〜４の酸性と
し、エーテルで抽出した。ついでエーテル溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、濾過、真空濃縮して粗生成物(７.５ｇ)を褐色油状物で得た。続く
フラッシュクロマトグラフィー(０％〜５％〜１０％ 酢酸エチル／ジクロロメタ
ンで溶出)して３−メルカプトキノリン(８５.１)(５.３５ｇ、３２％収率)を固
体で得た。
【０２４３】 エタノール(１００ｍＬ)中に溶解した３−メルカプトキノリン(８５.１)(１.
１８ｇ、７.３３ミリモル)および１,２,３−クロロ−５−ニトロベンゼン(１.６
６ｇ、７.３３ミリモル)の混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ(７.５ｍＬ、１Ｍ)のＴＨＦ
溶液を加えた。混合物を８０℃に一晩加熱し、冷却した。エタノール溶媒を除去
後、混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュ
クロマトグラフィー(１０％ ヘキサン／ジクロロメタンで溶出)して８５.２(１.
８０ｇ、７０％収率)を黄色油状物で得た。
【０２４４】 ８５.２(１.８０ｇ、５.１ミリモル)の酢酸エチル溶液(１００ｍＬ)と 塩化スズ(ＩＩ)２水和物(６.８８ｇ、３０ミリモル)を一晩還流し、冷却した。
溶液を１Ｎ ＮａＯＨ溶液(４００ｍＬ)に注ぎ、３０分間攪拌後、混合物を分離
した。有機溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および食塩水で洗浄した。
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を濾過し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタ
ン(１０ｍＬ)と混合し、超音波分解した。続いて真空濾過することにより、アニ
リン８５.３(１.３５ｇ、８２％収率)をオフホワイト固体で得た。
【０２４５】実施例８６ 本実施例は化合物８６(表１６参照)の合成を例示する. アニリン８５.３(２５０ｍｇ、０.７８ミリモル)と２−クロロベンゼンスルホ
ニルクロリド(３３９ｍｇ、１.６０ミリモル)をＴＨＦ(５ｍＬ)とジクロロメタ
ン(５ｍＬ)の混液に溶解した。該溶液にピリジン(０.１８５ｍＬ、２.３４ミリ
モル)と触媒量のＤＭＡＰを加えた。溶液を５０℃で加熱してジクロロメタンを
留去し、ついでＴＨＦを減圧留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(
２.５％ 酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出)してスルホンアミド８６(３０２ｍ
ｇ、７８％)をオフホワイト固体で得た。
【０２４６】 表１６の化合物を実施例８６の方法で、化合物８４.３および対応するアリー
ルスルホニルクロリドから合成した。表１６
【表１６】
【０２４７】実施例８７ 実施例８７.１
【０２４８】実施例８７.２
【０２４９】実施例８７.３
【０２５０】実施例８８ スルホキドへのスルファ−酸化の一般的方法 実施例８６または８７(０.２ミリモル)のナフチルチオエーテルをジクロロメ
タン(１０ｍＬ)とメタノール(５ｍＬ)の混合溶媒に溶解した。溶液にｍＣＰＢＡ
(１２０ｍｇ、０.７ミリモル、７７％純度)を２０分間間隔で６回に分けて加え
た。ついで、溶液を５％チオ硫酸ナトリウム溶液、１％炭酸水素ナトリウム溶液
、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し
て粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(５％〜３０％酢酸エチ
ル／ジクロロメタン)で精製して対応するスルホキシドを得た。
【０２５１】実施例８８.１
【０２５２】 実施例８８.２
【０２５３】実施例８８.３
【０２５４】実施例８９
【化１２４】 ２−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル)ナフタレン(８９) ２−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル)ナフタレンを、３,
４,５−トリクロロニトロベンゼン(アクロス)およびナフタレン−２−チオール(
アボカド)から、実施例１と同様にして、ＤＭＦの代わりにＤＭＳＯを用いて、
１００％の収率で合成した。
【０２５５】実施例９０
【化１２５】 ３,５−ジクロロ−４−(ナフタレン−２−イルスルファニル)フェニルアミン(９ ０ ) ２−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル)ナフタレン(８９)(
７７４ｍｇ、２.２ミリモル)の０.１Ｍ酢酸エチル溶液に、塩化スズ(ＩＩ)２水
和物(２.４９ｇ、１１.０５ミリモル、アルドリッチ)を加えた。得られた混合物
を２時間還流し、粗反応混合物を常温まで冷却し、過剰の２Ｍ ＮａＯＨ水溶液
を加え、１５分間攪拌した。固体状のスズ塩が溶液から沈澱し、それをセライト
パッドで濾別し、酢酸エチル(２００ｍＬ)で洗浄した。有機層を食塩水(２００
ｍＬ)で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、ついで真空濃縮して９０(５９２ｍｇ、
８４％)を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２５６】実施例９１
【化１２６】 ２−(２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル)ナフタレン(９１) ２−(２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル)ナフタレンを３−クロロ
−４−フルオロニトロベンゼン(アルドリッチ)とナフタレン−２−チオール(ア
ボカド)から、実施例８９の方法と同様にして１００％の収率で合成した。
【０２５７】実施例９２
【化１２７】 ３−クロロ−４−(ナフタレン−２−イルスルファニル)フェニルアミン ３−クロロ−４−(ナフタレン−２−イルスルファニル)フェニルアミン(９２)
を、２−(２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル)ナフタレン(９１)から
、実施例９０と同様の方法で９７％の収率で合成した。
【０２５８】実施例９３
【化１２８】 ２,４−ジクロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−(ナフタレン−２−イルスルファ
ニル)フェニル]ベンゼンスルフォンアミド(９３) ３,５−ジクロロ−４−(ナフタレン−２−イルスルファニル)フェニルアミン( ９０ )(１５３ｍｇ、０.４８ミリモル)の０.４Ｍ ＴＨＦ溶液にピリジン(０.１９
ｍＬ、２.４ミリモル、アルドリッチ)ついで２,４−ジクロロベンゼンスルホニ
ルクロリド(１２９ｍｇ、０.５３ミリモル、メイブリッジ)を加えた。得られた
混合物を６日間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液(２０ｍＬ)を加え、粗反応混合物
を酢酸エチル(２０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を集め、食塩水(２０ｍＬ)で一
度洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、ついで減圧濃縮した。粗固体をクロマトグラフィ
ー(５〜１５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出)で精製して９３(１２５ｍｇ、４９
％)を白色固体で得た。
【０２５９】実施例９４
【化１２９】 ６−クロロピリジン−３−スルホン酸[３−クロロ−４−(ナフタレン−２−イル
スルファニル)フェニル]アミド(９４) ３−クロロ−４−(ナフタレン−２−イルスルファニル)フェニルアミン(９０)
(１５０ｍｇ、０.５３ミリモル)の０.３５Ｍ ＴＨＦ溶液にピリジン(アルドリッ
チ、０.２１ｍＬ、２.６３ミリモル)、ついで６−クロロピリジン−３−スルホ
ニルクロリド(Ｑｏｒｐａｒｋ、１２２ｍｇ、０.５８ミリモル)を加えた。得ら
れた混合物を１５時間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液(２０ｍＬ)を加え、粗反応
混合物をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で３回抽出した。有機層を集め、食塩水(１００
ｍＬ)で二回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、真空濃縮した。固体をクロマトグラフ
ィー(５〜１５％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して９４(１４０ｍｇ、５８％)を
淡黄色固体で得た。
【０２６０】実施例９５
【化１３０】 ２−クロロ−Ｎ−[３−クロロ−４−(ナフタレン−２−イルスルファニル)フ
ェニル]−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(９５) 標記化合物を実施例９４の方法を用い、３−クロロ−４−(ナフタレン−２−
イルスルファニル)フェニルアミン(１５０ｍｇ、０.５３ミリモル)、ピリジン(
アルドリッチ、０.２１ｍＬ、２.６３ミリモル)および２−クロロ−４−トリフ
ルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(メイブリッジ、１６２ｍｇ、０.５８
ミリモル)のＴＨＦから合成した。標記化合物(９５)(２５０ｍｇ、９０％)を淡
黄色固体で得た。
【０２６１】実施例９６
【化１３１】 ６−クロロピリジン−３−スルホン酸 [３,５−ジクロロ−４−(ナフタレン−２
−イルスルファニル)フェニル]アミド(９６) 標記化合物を実施例９４の方法を用い、３,５−ジクロロ−４−(ナフタレン−
２−イルスルファニル)フェニルアミン(９０)(１５０ｍｇ、０.４７ミリモル)、
ピリジン(アルドリッチ、０.１９ｍＬ、２.３４ミリモル)および６−クロロピリ
ジン−３−スルフォニルクロリド(Ｑｏｒｐａｒｋ、１０９ｍｇ、０.５２ミリモ
ル)、ＴＨＦから合成した。９６(１３０ｍｇ、５６％)を黄色固体で得た。
【０２６２】実施例９７
【化１３２】 ２−クロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−(ナフタレン−２−イルスルファニル)
フェニル]−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(９７) 標記化合物を実施例９４の方法を用い、３,５−ジクロロ−４−(ナフタレン−
２−イルスルファニル)フェニルアミン(９０)(１５０ｍｇ、０.４７ミリモル)、
ピリジン(アルドリッチ、０.１９ｍＬ、２.３４ミリモル)と２−クロロ−４−ト
リフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(メイブリッジ、１４４ｍｇ、０.
５２ミリモル)、ＴＨＦから合成した。９７(１３７ｍｇ、５２％)を淡黄色固体
で得た。
【０２６３】実施例９８
【化１３３】 ６−クロロ−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−５−スルホン酸 [３−クロロ
−４−(ナフタレン−２−イルスルファニル)フェニル]アミド(９８) 標記化合物を実施例９４の方法を用い、３−クロロ−４−(ナフタレン−２−
イルスルファニル)フェニルアミン(９２)(１５０ｍｇ、０.５３ミリモル)、ピリ
ジン(アルドリッチ、０.２１ｍＬ、２.６３ミリモル)と６−クロロイミダゾ[２,
１−ｂ]チアゾール−５−スルホニルクロリド(メイブリッジ、１４９ｍｇ、０.
５８ミリモル)、ＴＨＦから合成した。９８(１７２ｍｇ、６５％)を淡黄色固体
で得た。
【０２６４】実施例９９
【化１３４】 ２,４−ジクロロ−Ｎ−[３−クロロ−４−(ナフタレン−２−イルスルファニル)
フェニル]ベンゼンスルホンアミド(９９) ２,４−ジクロロ−Ｎ−[３−クロロ−４−(ナフタレン−２−イルスルファニ
ル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドを、３−クロロ−４−(ナフタレン−２−
イルスルファニル)フェニルアミン(９２)と２,４−ジクロロベンゼンスルホニル
クロリド(メイブリッジ)から、実施例９３と同様の方法で６７％の収率で合成し
た。
【０２６５】実施例１００
【化１３５】 Ｎ−[３−クロロ−４−(ナフタレン−２−イルスルファニル)フェニル]−４−ヨ
ードベンゼンスルホンアミド(１００) 標記化合物を実施例９４の方法と同様にして、３−クロロ−４−(ナフタレン
−２−イルスルファニル)フェニルアミン(９２)(１５０ｍｇ、０.５３ミリモル)
、ピリジン(アルドリッチ、０.２１ｍＬ、２.６３ミリモル)および４−ヨードベ
ンゼンスルホニルクロリド(アクロス、１７５ｍｇ、０.５８ミリモル)、ＴＨＦ
から合成した。１００(１５３ｍｇ、５３％)を淡黄色固体で得た。
【０２６６】実施例１０１
【化１３６】 Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−(ナフタレン−２−イルスルファニル)フェニル]−
４−ヨードベンゼンスルホンアミド(１０１) 標記化合物を実施例９４と同様にして、３,５−ジクロロ−４−(ナフタレン−
２−イルスルファニル)フェニルアミン(９０)(１５０ｍｇ、０.４７ミリモル)、
ピリジン(アルドリッチ、０.１９ｍＬ、２.３４ミリモル)および４−ヨードベン
ゼンスルホニルクロリド(アクロス、１５５ｍｇ、０.５２ミリモル)、ＴＨＦか
ら合成した。１０１(２５４ｍｇ、９３％)を淡黄色固体で得た。
【０２６７】実施例１０２
【化１３７】 ６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−５−スルホン酸 [３,５−ジクロロ
−４−(ナフタレン−２−イルスルファニル)フェニル]アミド(１０２) 標記化合物を実施例９４の方法を用い、３,５−ジクロロ−４−(ナフタレン−
２−イルスルファニル)フェニルアミン(９０)(１５０ｍｇ、０.４７ミリモル)、
ピリジン(アルドリッチ、０.１９ｍＬ、２.３４ミリモル)および６−クロロ−イ
ミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−５−スルホニルクロリド(メイブリッジ、１３２
ｍｇ、０.５２ミリモル)、ＴＨＦから合成した。１０２(１７２ｍｇ、６５％)を
淡黄色固体で得た。
【０２６８】実施例１０３
【化１３８】 ６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸 [３−クロロ−４−(ナフタレン−２−
スルフィニル)フェニル]アミド(１０３) ６−クロロピリジン−３−スルホン酸 [３−クロロ−４−(ナフタレン−２−
イルスルファニル)フェニル]アミド(９４、５５ｍｇ、０.１２ミリモル)のＣＨ2 Ｃｌ2(２ｍＬ)溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸(ｍＣＰＢＡ、アルドリッ
チ、３６ｍｇ、０.１２ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(１ｍＬ)溶液を滴下した。得られ
た混合物を常温下で１時間攪拌し、酢酸エチル(６０ｍＬ)で希釈した。有機層を
飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(５０ｍＬ)で１回、食塩水(５０ｍＬ)で２回洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥、ついで真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー(１０〜２
５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、１０３(１７ｍｇ、３０％)をオフホワ
イト固体で得た。
【０２６９】実施例１０４
【化１３９】 ６−クロロピリジン−３−スルホン酸 [３,５−ジクロロ−４−(ナフタレン−２
−スルホニル)フェニル]アミド(１０４) ６−クロロピリジン−３−スルホン酸 [３,５−ジクロロ−４−(ナフタレン−
２−イルスルファニル)フェニル]アミド(９６、２０ｍｇ、０.０４ミリモル)の
ＣＨ2Ｃｌ2(１ｍＬ)溶液に、ｍＣＰＢＡ(アルドリッチ、３６ｍｇ、０.１２ミリ
モル)のＣＨ2Ｃｌ2(１ｍＬ)溶液を滴下した。得られた混合物を常温で一晩攪拌
し、ＥｔＯＡｃ(６０ｍＬ)で希釈した。有機層を５％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液(２０ｍ
Ｌ)で２回、１％ＮａＨＣＯ3水溶液(２０ｍＬ)で２回、ついで食塩水(２０ｍＬ)
で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、１０４(２１ｍｇ、
９９％)をオフホワイト固体で得た。
【０２７０】実施例１０５
【化１４０】 ２−クロロ−Ｎ−[３−クロロ−４−(ナフタレン−２−スルホニル)フェニル]−
４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(１０５) 標記化合物を実施例１０４の方法を用いて、２−クロロ−Ｎ−[３−クロロ−
４−(ナフタレン−２−イルスルファニル)フェニル]−４−トリフルオロメチル
ベンゼンスルホンアミド(９５、３５ｍｇ、０.０６６ミリモル)、ｍＣＰＢＡ(ア
ルドリッチ、１００ｍｇ、０.３３ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2溶液から合成した。１ ０５ (３８ｍｇ、１００％)をオフホワイト固体で得た。
【０２７１】実施例１０６
【化１４１】 ６−クロロピリジン−３−スルホン酸 [３−クロロ−４−(ナフタレン−２−ス
ルホニル)フェニル]アミド(１０６) 標記化合物を実施例１０４の方法を用い、６−クロロ−ピリジン−３−スルホ
ン酸 [３−クロロ−４−(ナフタレン−２−イルスルファニル)フェニル]アミド( ９４ 、１５ｍｇ、０.０３ミリモル)、ｍＣＰＢＡ(アルドリッチ、５０ｍｇ、０.
１５ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2溶液から合成した。１０６(１６ｍｇ、１００％)を
オフホワイト固体で得た。
【０２７２】実施例１０７
【化１４２】 ２−クロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−(ナフタレン−２−スルホニル)フェニ
ル]−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(１０７) 標記化合物を実施例１０４の方法を用い、２−クロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ
−４−(ナフタレン−２−イルスルファニル)フェニル]−４−トリフルオロメチ
ルベンゼンスルホンアミド(９７、３０ｍｇ、０.０５ミリモル)、ｍＣＰＢＡ(ア
ルドリッチ、８０ｍｇ、０.２６ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2溶液から合成した。１０ ７ (３２ｍｇ、１００％)をオフホワイト固体で得た。
【０２７３】実施例１０８ 本実施例は１０８.１〜１０８.６の合成を例示する。
【化１４３】 カリウムｔ−ブトキシ℃(１Ｍ ＴＨＦ溶液；２６.５ｍＬ)を３,４,５−トリク
ロロニトロベンゼン(３ｇ)と５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン(１.７ｇ)の
ＴＨＦ(１５ｍＬ)溶液に加えた。深赤色溶液５０℃で一晩加熱し、ついで水中に
注いだ。沈澱物を濾過して集め、シリカクロマトグラフィー(１０％酢酸エチル
／ヘキサンで溶出)で精製して１０８.１を得た。
【０２７４】 実施例２の方法を用い、１０８.１(２.２ｇ)をアニリン１０８.２に変換した
。
【０２７５】 表１７の化合物を、１０８.２と市販の置換ベンゼンスルホニルクロリドおよ
び／または上記実施例記載の中間体および方法を用いて合成した。表１７
【表１７】
【０２７６】実施例１０９ 本実施例は１０９.１の合成を例示する。
【化１４４】 丸底フラスコに２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリド(３.５０ｇ、１５
.９ミリモル)、２−エチルベンゾフラン(２.１１ｇ、１４.４ミリモル)、および
無水メチレンクロリド(２０ｍＬ)を加えた。これを氷水槽で冷却し、チタニウム
テトラクロリド(５.４９ｇ、２８.９ミリモル)を激しく攪拌しながら滴下した
。添加完了後、反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、ついで室温まで加温してさ
らに４時間攪拌した。反応溶液をメチレンクロリド(８０ｍＬ)で希釈し、２Ｎ
ＨＣｌ(５０ｍＬ)で２回洗浄し、ついで食塩水(５０ｍＬ)で１回洗浄した。有機
層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得た。この油状物をさらにシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィー(２０％ ヘキサン／メチレンクロリドで
溶出)で精製した。所望の画分を濃縮してケトン１０９.１(２.９ｇ、６１％)を
オフホワイト固体で得た。MS ESI m/e: 330.0 (M + H).
【０２７７】実施例１１０ (２,６−ジクロロ−４−ニトロフェニル)酢酸(１１０) マロン酸ジエチル(アルドリッチ、１３.８ｍＬ、９０ミリモル)のＤＭＦ(６０
ｍＬ)溶液に炭酸セシウム(アルドリッチ、４８.９ｇ、１５０ミリモル)を加えた
。混合物を７０℃に加熱し、ついで１,２,３−トリクロロ−５−ニトロベンゼン
(アルドリッチ、１３.５６ｇ、６０ミリモル)を加えた。混合物を７０℃で３時
間攪拌し、室温まで冷却した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液(５０ｍＬ)を加え、粗反応混
合物をＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ)で３回抽出した。有機層を集め、食塩水(１５０
ｍＬ)で２回洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、ついで真空濃縮した。淡黄色油状物をさ
らに精製することなく次の反応に用いた。 淡黄色油状物を６Ｎ ＨＣｌ水溶液(９０ｍＬ)に懸濁し、混合物を一晩(１５時
間)還流した。混合物を氷槽内で２時間冷却し、濾過した。粗固体をＣＨ2Ｃｌ2
／ヘキサンでトリチュレーションして、化合物１１０(１１.５ｇ、７７％)を淡
褐色固体で得た。
【０２７８】実施例１１１ (２−クロロ−４−ニトロフェニル)酢酸(１１１) 標記化合物を実施例１１０の方法を用い、マロン酸ジエチル(アルドリッチ、
３０.５ｍＬ、２００ミリモル)、３,４−ジクロロニトロベンゼン(アルドリッチ
、１９.２ｇ、１００ミリモル)、炭酸セシウム(アルドリッチ、８１.５ｇ、２５
０ミリモル)および６Ｎ ＨＣｌ水溶液(１５０ｍＬ)から合成した。化合物１１１ (１８.８ｇ、８７％)を淡黄色固体で得た。
【０２７９】実施例１１２ ２−アミノ−４−クロロ−ベンゼンチオール塩酸塩(１１２) Ｒ.Ｌ.ダンレイおよびＤ.Ａ.ザザリス(Can. J. Chem. 43, 2610-2612 (1965)
の方法により、イオウ(アルドリッチ、９.６ｇ、３００ミリモル)を融解硫化ナ
トリウム９水和物(アルドリッチ、２４.０ｇ、１００ミリモル)に溶解すること
により、四硫化ナトリウムを得た。この熱い液体を２,５−ジクロロニトロベン
ゼン(アルドリッチ、３８.４ｇ、２００ミリモル)の９５％エタノール(１４０ｍ
Ｌ)溶液に加えた。発熱反応が終了後、混合物を２時間還流し、熱いうちに濾過
した。沈澱物を水(５０ｍＬ)とエタノール(５０ｍＬ)で洗浄して、中間体三硫化
物(３７.７ｇ)を黄色固体で得た。
【０２８０】 濃塩酸(１２５ｍＬ)をゆっくりと(一晩かけて、１５時間)、充分に攪拌下の上
記三硫化物(３７.７ｇ)とスズ(アルドリッチ、８８ｇ、７３７ミリモル)の９５
％エタノール(２００ｍＬ)懸濁液に加えた。熱溶液を濾過後、濾液を室温で一晩
放置し、粗生成物を沈澱させた。沈澱物を濾過して集め、エタノール：濃縮ＨＣ
ｌ(１：１)で洗浄した。ＭｅＯＨ：濃ＨＣｌ(１：１)で再結晶して化合物１１２ (１３.８ｇ)を白色針状結晶で得た。
【０２８１】実施例１１３ ２−アミノ−４−メチル−ベンゼンチオール塩酸塩(１１３) ビス−(４−メチル−２−ニトロフェニル)トリスルフィドを実施例１１２の方
法を用いて、４−クロロ−３−ニトロトルエン(アルドリッチ、３４.３ｇ、２０
０ミリモル)、イオウ(アルドリッチ、９.６ｇ、３００ミリモル)および硫化ナト
リウム９水和物(アルドリッチ、２４.０ｇ、１００ミリモル)の９５％ ＥｔＯＨ
(１５０ｍＬ)から合成した。三硫化物(２７.７ｇ)を黄色固体で得た。
【０２８２】 ビス−(４−メチル−２−ニトロフェニル)トリスルフィドを実施例１１２と同
様に還元し、再結晶して、化合物１１３(１１.３ｇ)を混合物として得たが、こ
れを次の反応に直接用いた。
【０２８３】実施例１１４ ５−クロロ−２−(２,６−ジクロロ−４−ニトロベンジル)ベンゾチアゾール(１ １４ ) Ｄ.Ｌ.ボガー(J. Org. Chem. 43, 2296-2297 (1978))の修飾方法により、Ｐ2
Ｏ5／ＭｅＳＯ3Ｈ(アルドリッチ、７.５ｇ、１：１０、ｗ：ｗ)溶液を２−アミ
ノ−４−クロロ−ベンゼンチオール塩酸塩(実施例１１２、１.９６ｇ、１０.０
ミリモル)と(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェニル)酢酸(実施例１１０、２.５
０ｇ、１０.０ミリモル)で処理した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、つ
いで９０℃で一晩(１５時間)加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を氷中に注
ぎ、ついで得られた混合物をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で３回抽出した。有機層を集
め、食塩水(１００ｍＬ)で２回洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、ついで真空濃縮した。
粗固体をクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2で溶出)して化合物１１４(３.７ｇ、９
９％)を淡黄色固体で得た。
【０２８４】 表１８の化合物を実施例１１４の方法を用いて合成した。表１８
【表１８】
【０２８５】実施例１１５ ５−クロロ−２−(２−クロロ−４−ニトロベンジル)ベンゾチアゾール
【０２８６】実施例１１６ ２−(２,６−ジクロロ−４−ニトロベンジル)−５−トリフルオロメチルベンゾ
チアゾール
【０２８７】実施例１１７ ２−(２−クロロ−４−ニトロベンジル)−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾ
ール
【０２８８】実施例１１８ ２−(２,６−ジクロロ−４−ニトロベンジル)ベンゾチアゾール
【０２８９】実施例１１９ ２−(２−クロロ−４−ニトロベンジル)ベンゾチアゾール
【０２９０】実施例１２０ ２−(２,６−ジクロロ−４−ニトロベンジル)−５−メチルベンゾチアゾール
【０２９１】実施例１２１ ２−(２−クロロ−４−ニトロベンジル)−５−メチルベンゾチアゾール
【０２９２】 表１８の化合物を還元して表１９のアニリンを得た。表１９
【表１９】
【０２９３】実施例１２２ ３,５−ジクロロ−４−(５−クロロベンゾチアゾール−２−イルメチル)フェニ
ルアミン
【０２９４】実施例１２３ ３−クロロ−４−(５−クロロベンゾチアゾール−２−イルメチル)フェニルアミ
ン
【０２９５】実施例１２４ ３,５−ジクロロ−４−(５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルメ
チル)フェニルアミン
【０２９６】実施例１２５ ３−クロロ−４−(５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルメチル)
フェニルアミン
【０２９７】実施例１２６ ４−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−３,５−ジクロロフェニルアミン
【０２９８】実施例１２７ ４−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−３−クロロフェニルアミン
【０２９９】実施例１２８ ３,５−ジクロロ−４−(５−メチルベンゾチアゾール−２−イルメチル)フェニ
ルアミン
【０３００】実施例１２９ ３−クロロ−４−(５−メチルベンゾチアゾール−２−イルメチル)フェニルアミ
ン
【０３０１】 表２０の化合物を実施例９４の方法を用いて、表１９の化合物と対応するアリ
ールスルホニルクロリドから合成した。表２０
【表２０】
【０３０２】実施例１３０ ２−クロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−(５−クロロベンゾチアゾール−２−
イルメチル)フェニル]−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
【０３０３】実施例１３１ ２,４−ジクロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−(５−クロロベンゾチアゾール−
２−イルメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
【０３０４】実施例１３２ ２,４−ジクロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−(５−クロロベンゾチアゾール−
２−イルメチル)フェニル]−５−メチルベンゼンスルホンアミド
【０３０５】実施例１３３ ２−クロロ−Ｎ−[３−クロロ−４−(５−クロロベンゾチアゾール−２−イルメ
チル)フェニル]−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
【０３０６】実施例１３４ ２−クロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−(５−トリフルオロメチルベンゾチア
ゾール−２−イルメチル)フェニル]−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホン
アミド
【０３０７】実施例１３５ ２,４−ジクロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−(５−トリフルオロメチルベンゾ
チアゾール−２−イルメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
【０３０８】実施例１３６ ２−クロロ−Ｎ−[３−クロロ−４−(５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール
−２−イルメチル)フェニル]−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
【０３０９】実施例１３７ ２,４−ジクロロ−Ｎ−[３−クロロ−４−(５−トリフルオロメチルベンゾチア
ゾール−２−イルメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
【０３１０】実施例１３８ Ｎ−(４−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−３,５−ジクロロフェニル)−２
−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
【０３１１】実施例１３９ Ｎ−(４−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−３,５−ジクロロフェニル)−２,
４−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【０３１２】実施例１４０ Ｎ−(４−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−３,５−ジクロロフェニル)−２,
４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホンアミド
【０３１３】実施例１４１ Ｎ−(４−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−３−クロロフェニル)−２−クロ
ロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
【０３１４】実施例１４２ ２−クロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−(５−メチルベンゾチアゾール−２−
イルメチル)フェニル]−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
【０３１５】実施例１４３ ２−クロロ−Ｎ−[３−クロロ−４−(５−メチルベンゾチアゾール−２−イルメ
チル)フェニル]−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
【０３１６】実施例１４４ 本実施例は１４４.１の合成を例示する。
【化１４５】 ニトロ化合物１０９.１(１.９１ｇ,５.８ミリモル)を対応するアニリンに、Ｓ
ｎＣｌ2２Ｈ2Ｏ(６.５４ｇ,２９.０ミリモル)のＥｔＯＡｃ(４０ｍＬ)溶液を用
い、前述の実施例３０に従って還元した。化合物１４４．１(６９２ｍｇ、４０
％)を白色粉末で得た。 MS ESI m/e: 300.0 (M + H).
【０３１７】実施例１４５ 本実施例１４５.１の合成を例示する。
【化１４６】 丸底フラスコにアニリン１４４.１(１１０ｍｇ、０.３７ミリモル)、２,４−
ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(１０８ｍｇ、０.４４ミリモル)、２,６−
ルチジン(４７ｍｇ、０.４４ミリモル)、触媒量のＤＭＡＰ、およびメチレンク
ロリド(２.０ｍＬ)を入れ、反応混合物を一晩攪拌した。反応液をメチレンクロ
リド(２０ｍＬ)で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ(１０ｍＬ)と食塩水(１０ｍＬ)で洗浄し
た。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得た。この油状物をさ
らにシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を集め、
濃縮して化合物１４５.１(６０ｍｇ、３２％)を白色泡状物として得た。
【０３１８】実施例１４６ 本実施例は１４６.１の合成を例示する。
【化１４７】 アニリン１４４.１(１１１ｍｇ、０.３７ミリモル)、ピプシルクロリド(１３
５ｍｇ、０.４５ミリモル)、２,６−ルチジン(４８ｍｇ、０.４５ミリモル)、お
よび触媒量のＤＭＡＰを、実施例７７の方法に従って、メチレンクロリド(２.０
ｍＬ)中で反応させた。化合物１４６.１(１４０ｍｇ、６７％)を白色泡状物で得
た。
【０３１９】実施例１４７ 本実施例は１４７.１の合成を例示する。
【化１４８】 アニリン１４４.１(１０８ｍｇ、０.３６ミリモル)、３,４−ジクロロベンゼ
ンスルホニルクロリド(１０６ｍｇ、０.４３ミリモル)、２,６−ルチジン(４６
ｍｇ、０.４３ミリモル)および触媒量のＤＭＡＰをメチレンクロリド(２.０ｍＬ
)中、実施例７７の方法で反応させた。化合物１４７.１(１１３ｍｇ、６２％)を
白色泡状物として得た。
【０３２０】実施例１４８ 本実施例は(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)酢酸１４８の合成を例示する
。 丸底フラスコにマロン酸ジエチル(８.６ｇ、５４ミリモル)、炭酸セシウム(２
９.３ｇ、９０ミリモル)、および無水ＤＭＦ(３６ｍＬ)を加えた。混合物を７０
℃に加温し、２,４−ジフルオロニトロベンゼン(５.７５ｇ、３６ミリモル)を激
しく攪拌下滴下した。反応媒質は直ちに暗紫色に変化した。添加完了後、反応混
合物を７０℃で３０分間攪拌した。室温まで冷却後、反応を酢酸(４ｍＬ)を添加
して止め、０.３Ｎ ＨＣｌ水溶液(３００ｍＬ)中に注いだ。紫色は酸への添加に
より完全に退色した。混合物を固体状のＮａＨＣＯ3を加えて、ガスが発生しな
くなるまで中和した。混合物をジエチルエーテル：ヘキサン(１：１、１５０ｍ
ｌ)で２回抽出した。集めた有機層を脱イオン水(１００ｍＬ)で２回、および飽
和食塩水(５０ｍＬ)で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して黄
色油状物を得た。この油状物を６Ｎ ＨＣｌ水溶液(４０ｍＬ)中に懸濁し、混合
物を１６時間還流下加熱した。冷却後、結晶を分離・濾取した。結晶を真空乾燥
して２−フルオロ−４−ニトロフェニル酢酸(１４８)(５.４２ｇ)をオフホワイ
ト結晶で得た。.
【０３２１】実施例１４９ 本実施例は７−クロロ−２−(２−フルオロ−４−ニトロベンジル)ベンゾオキ
サゾール１４９の合成を例示する。 ベンゾオキサゾール１４９をテラシマとイシイの方法(Synthesis 1982, 484-8
5)の方法で生成した。フェニル酢酸１４８(３８７ｍｇ、１.９５ミリモル)、２
−アミノ−６−クロロフェノール(２３３ｍｇ、１.６７ミリモル、J. Med. Chem
. 1996, 39, 3435-3450に記載)、およびホウ酸(１２０ｍｇ、１.９５ミリモル)
をキシレン(２４ｍＬ)中に入れ、混合物をディーン・スターク管を具備したフラ
スコ中で還流下加熱した。８時間後、反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)で精製
した。ベンゾオキサゾール１４９含有画分を濃縮して黄色固体(４１９ｍｇ)を得
た。
【０３２２】実施例１５０ 本実施例は化合物１５０の合成を例示する。
【化１４９】 丸底フラスコに２−メルカプト−５−メチルベンズイミダゾール(４.８４ｇ、
２９.５ミリモル)、水酸化カリウム(１.６６ｇ、２９.５ミリモル)および水(１
８ｍＬ)を入れた。この懸濁液を１２０℃で３.０時間加熱した。ついで、ｎ−ブ
タノール(５３ｍＬ)に溶解した３,４,５−トリクロロニトロベンゼン(６.６８ｇ
、２９.５ミリモル)を滴下し、その間反応液は１２０℃で攪拌していた。白色固
体がすべて溶液になり、その溶液が深赤色に変化した。反応液を５時間攪拌続け
ると、黄色沈澱物が生じた。反応液を室温まで冷却し、沈澱物を濾過し、蒸留水
で洗浄して化合物１５０(８.１０ｇ、７８％)を鮮黄色結晶で得、これは２つの
可能な互変体の混合物(５０：５０)であった。
【０３２３】実施例１５１ 本実施例は化合物１５１の合成を例示する。
【化１５０】 丸底フラスコに化合物１５０(８.１ｇ、２２.８ミリモル)、２塩化スズ２水和
物(２０.６ｇ、９１.４ミリモル)およびＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ)を加えた。これ
を７５℃に３.０時間加熱し、ついで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)
で希釈し、２Ｎ ＫＯＨ水溶液(２５０ｍＬ)とついで食塩水(２００ｍＬ)で洗浄
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して１５１(７.４ｇ、９４％)を
淡黄色固体で得、これをさらに精製することなく用いた。MS (M+H) 324
【０３２４】実施例１５２ 本実施例は化合物１５２の合成を例示する。 丸底フラスコに化合物１５１(７４９ｍｇ、２.３１ミリモル)、４−アセチル
ベンゼンスルホニルクロリド(１.０１ｇ、４.６２ミリモル)、２,６−ルチジン(
４９６ｍｇ、４.６２ミリモル)、アセトン(４.０ｍＬ)、および触媒量のＤＭＡ
Ｐを加えた。これを室温で１２時間攪拌し、その後２,６−ルチジン塩酸塩が白
色沈澱として観察された。反応液をＥｔＯＡｃ(４０ｍＬ)で希釈し、１Ｎ ＨＣ
ｌ水溶液(３０ｍＬ)ついで食塩水(３０ｍＬ)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮して澄明な油状物を得、これをＴＨＦ(３０ｍＬ)に溶解した
。これに０.５Ｎ ＫＯＨ水溶液(３０ｍＬ)を加え、室温で１２時間攪拌すると、
反応液の色は淡黄色から深橙色に変化した。次に、ｐＨ値を１.０Ｎ ＨＣｌで７
.０とし、ＴＨＦを真空除去した。残りの水層をＥｔ2Ｏ(１００ｍＬ)で抽出し、
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して黄色油状物を得、これをさらにシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２)で精製した
。所望の画分を集め、濃縮して油状物を得、これを熱ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから
再結晶して１５２(３１２ｍｇ、２７％)をオフホワイト固体で得た。MS (M-H) 5
04.
【０３２５】実施例１５３ 本実施例は化合物１５３の合成を例示する。
【化１５１】 化合物１５３を実施例１５２の従って合成した。この場合、化合物１５１(３
５３ｍｇ、１.１ミリモル)を用いて、白色結晶の１５３(７６ｍｇ、１４％)を得
た。
【０３２６】 表２１に記載の追加の実施例を実施例１５２の方法に従って合成した。
【表２１】
【０３２７】実施例１５４
【０３２８】実施例１５５
【０３２９】実施例１５６
【０３３０】実施例１５７
【０３３１】 表２２の実施例を実施例１５０〜１５２の方法と類似の方法で合成した。
【表２２】
【０３３２】 表２３の実施例を実施例１５０〜１５２の方法と類似の方法で合成した。
【表２３】
【０３３３】実施例１７４
【化１５２】 ３−ヒドロキシキノリン(ナウマンら, Synthesis, 1990, 4, 279-281より調製
)(３ｇ)および１,２,３−トリクロロ−５−ニトロベンゼン(４.７ｇ)をＤＭＦ(
８０ｍＬ)に溶解し、炭酸セシウム(７.４ｇ)と６０℃で２時間加熱した。反応液
を氷／水(５００ｍｌ)に注いだ。得られたオフホワイトの沈澱物を濾過して集め
、ヘキサンで洗浄して化合物１７４(６.９ｇ)を次の反応に適した固体として得
た。
【０３３４】実施例１７５ 化合物１８０(６.９ｇ)のエタノール／ＴＨＦ／水(比率；４０：２０：１０)
の溶液ににアンモニウムクロリド(３.３ｇ)と鉄粉(３.４ｇ)を加えた。この混合
物を５時間還流下加熱した。熱混合物をセライト濾過し濃縮した。残渣を酢酸エ
チルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ついで水さらに食塩水で洗浄した。溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して化合物１７５(５.６ｇ)をオフホワイト
固体で得た。
【０３３５】 アニリン１７５を種々のスルホニルクロリドと通常の方法で処理して表２４の
スルホンアミドを得た。
【表２４】
【０３３６】実施例１７６
【０３３７】実施例１７７
【０３３８】実施例１７８
【０３３９】実施例１７９
【０３４０】実施例１８０
【０３４１】実施例１８１ ３−[２,６−ジクロロ−４−(２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−フ
ェノキシ]キノリン−６−カルボン酸メチルエステル(１８１) ３−(４−アミノ−２,６−ジクロロフェノキシ)キノリン−６−カルボン酸メ
チルエステル(３１２)(０.９３ミリモル)と２,４−ジクロロベンゼンスルホニル
クロリド(２５０ｍｇ、１.０２ミリモル)のピリジン(０.１３ｍｌ、１.５３ミリ
モル)−ＣＨ2Ｃｌ2(３.７ｍｌ)溶液を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ 3 を反応混合物に加え、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、
無水ＭｇＳＯ4で乾燥、ついで濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン／酢酸エチル＝２：１、シリカゲル；８０ｇ)で精製して化合物１８１(２
３７ｍｇ、３段階で４１％)を得た。
【０３４２】実施例１８２ ３−[２,６−ジクロロ−４−(２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)フェ
ノキシ]キノリン−８−カルボン酸メチルエステル(１８２) ３−(４−アミノ−２,６−ジクロロフェノキシ)キノリン−８−カルボン酸メ
チルエステル(３１５)(１.２６ミリモル)のピリジン(０.１５ｍｌ、１.８０ミリ
モル)およびＣＨ2Ｃｌ2(５ｍｌ)溶液に２,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロ
リド(３８１ｍｇ、１.５５ミリモル)を加えた。混合物を室温で１２時間攪拌し
た。飽和ＮａＨＣＯ3を反応混合物に加え、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層
を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１、シリカゲル；８０ｇ)で生成して化合物 １８２ (５０６ｍｇ、７０％)を白色固体で得た。
【０３４３】実施例１８３ ３−[２,６−ジクロロ−４−(２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)フェ
ノキシ]キノリン−６−カルボン酸(１８３) ３−[２,６−ジクロロ−４−(２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)フ
ェノキシ]キノリン−６−カルボン酸メチルエステル(１８１)(２００ｍｇ、０.
３５ミリモル)のＴＨＦ／ＭｅＯＨ(２ｍｌ／２ｍｌ)溶液に４Ｎ ＮａＯＨ(０.１
ｍｌ、０.４ミリモル)を加えた。混合物を２.５時間還流した。反応混合物を室
温まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌで中和し、濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで２回抽出
し、有機層を食塩水で洗浄、無水ＭｇＳＯ4で乾燥、濃縮して固体を得た。粗生
成物をヘキサン／酢酸エチルで再結晶して化合物１８３(１５３ｍｇ、７８％)を
得た。
【０３４４】実施例１８４ ３−[２,６−ジクロロ−４−(２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)フェ
ノキシ]キノリン−８−カルボン酸(１８４) ３−[２,６−ジクロロ−４−(２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼン
スルホニルアミノ)フェノキシ]キノリン−８−カルボン酸メチルエステル(１８
３)(４０２ｍｇ、０.７ミリモル)のＴＨＦ／ＭｅＯＨ(０.１ｍｌ／０.３ｍｌ)溶
液に４Ｎ ＮａＯＨ(０.２ｍｌ、０.７７ミリモル)を加えた。混合物を１２時間
還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過して不溶物を除いた。濾液を濃縮
し、残渣をＮＨ4Ｃｌ水溶液に溶解し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を食
塩水で洗浄、無水ＭｇＳＯ4で乾燥、濃縮して化合物１８４(１９７ｍｇ、５０％
)を白色固体で得た。
【０３４５】実施例１８５ ２,４−ジクロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ４−(６−メチルキノリン−３−イルオ
キシ)フェニル]−５−メチルベンゼンスルホンアミド(１８５) ３,５−ジクロロ−４−(６−メチルキノリン−３−イルオキシ)フェニルアミ
ン(３３９)(４００ｍｇ、１.２５ミリモル)のピリジン(０.１２ｍｌ、１.４８ミ
リモル)−ＣＨ2Ｃｌ2(４ｍｌ)溶液に２,４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスル
ホニルクロリド(３２５ｍｇ、１.２５ミリモル)を加えた。混合物を室温で１２
時間攪拌し、反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
／酢酸エチル＝２／１、シリカゲル：８０ｇ)で生成して化合物(１８５)(４５３
ｍｇ、６６％)を白色固体で得た。
【０３４６】実施例１８６ パート１ ３−クロロ−５−フルオロ−４−(キノリン−３−イルオキシ)ニトロベンゼン(
１８６.１)の調製 ３,４−ジフルオロニトロベンゼン(１.００ｇ)の濃硫酸(２０ｍｌ)溶液にＣｌ 2 ＯのＣＣｌ4(２５ｍｌ、キャディ Ｇ.Ｈ.ら、Inorg. Synth. Vol 5, p156 (195
7) の方法で調製)溶液を少量ずつ加え、混合物を室温下一晩攪拌した。混合物を
粉砕氷中に注ぎ、Ｅｔ2Ｏ(３０ｍｌ×３)で抽出した。集めたエーテル層を１０
％Ｎａ2ＳＯ3と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を約１０ｍｌ(本
溶液は３−クロロ−４,５−ジフルオロニトロベンゼンを含有)まで濃縮し、アセ
トン(６０ｍｌ)で希釈し、ついで３−ヒロドロキシキノリン(０.７５ｇ)および
Ｋ2ＣＯ3(２.２ｇ)を本溶液に加えた。混合物を１.５時間還流下加熱し、冷却後
、反応混合物を短いセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して油状物を得、こ
れをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：５)で
精製して中間体化合物１８６.１(０.９８０ｇ)を黄色油状物で得た。
【０３４７】パート２ ３−クロロ−５−フルオロ−４−(キノリン−３−イルオキシ)フェニルアミン(
１８６.２)の調製 ３−クロロ−５−フルオロ−４−(キノリン−３−イルオキシ)ニトロベンゼン
(１８６.１)(０.９８０ｇ)とＮＨ4Ｃｌ(１.６４ｇ)のエタノール(５０ｍｌ)−水
(５ｍｌ)溶液に鉄粉(１.９２ｇ)を加えた。混合物を１時間還流下加熱し、冷却
後、反応混合物を短いセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3で乾燥し、ＡｃＯＥｔ(３０ｍｌ×３)で抽出した。集めた有機層を食塩水で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮して、得られた生成物をカラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル、ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：３)で精製してアニリ
ン１８６.２(０.４２０ｇ)を無色固体で得た。
【０３４８】パート３ Ｎ−[３−クロロ−５−フルオロ−４−(キノリン−３−イルオキシ)フェニル]−
２,４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホンアミド(１８６)の調製 ３−クロロ−５−フルオロ−４−(キノリン−３−イルオキシ)フェニルアミン
(１８６.２)(０.４２０ｇ)のピリジン(２.２ｍｌ)溶液に２,４−ジクロロ−５−
メチルベンゼンスルホニルクロリド(０.３６０ｇ)を加えた。混合物を室温で１
時間攪拌し、反応混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＡｃＯＥｔ
：ヘキサン＝１：３)で直接精製した。生成物をヘキサンとトリチュレーション
して標記化合物(０.５２２ｇ、７３％)を固体で得た。
【０３４９】実施例１８７ 本実施例は７−クロロ−２−(２−フルオロ−４−アミノベンジル)ベンゾオキ
サゾール１８７の合成を例示する。 ニトロ化合物１４９(４１９ｍｇ、１.４ミリモル)の酢酸エチル(１０ｍＬ)溶
液にＳｎＣｌ2２Ｈ2Ｏ(１.２ｇ、５.５ミリモル)を加えた。反応混合物を還流下
３０分間加熱した。室温まで放冷後、反応混合物を飽和２Ｎ ＫＯＨ水溶液(１３
ｍＬ)に注いだ。各層を分離し、水層を酢酸エチル(３０ｍＬ×１)で抽出した。
集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濃縮後、黄色油状
物をラジアルクロマトグラフィー(２ｍｍ、シリカゲル層、クロマタトロンプレ
ート、ヘキサン：酢酸エチル＝３：２)で精製した。所望の生成物を含有する溶
出液を濃縮してはアニリン１８７(１９４ｍｇ)を得た。
【０３５０】実施例１８８ 本実施例はスルホンアミド１８８の合成を例示する。
【化１５３】 実施例１８８：Ａ＝Ｃ＝Ｃｌ 実施例１８９：Ａ＝Ｈ；Ｃ＝ＣＯＭｅ アニリン１８７(９５ｍｇ、０.３４ミリモル)のアセトン(１ｍＬ)溶液に２,６
−ルチジン(６０μＬ、０.５１ミリモル)と２,４−ジクロロベンゼンスルホニル
クロリド(９３ｍｇ、０.３８ミリモル、メイブリッジケミカル社)を加えた。１
６時間後、反応混合物をシリカゲルの１ｃｍプラグを通して濾過した。濃縮後、
黄色油状物をラジアルクロマトグラフィー(１ｍｍシリカゲル層、クロマタトロ
ンプレート、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)で精製した。生成物を含有する溶
出液を濃縮し、残渣を熱ヘキサン／酢酸エチルで再結晶し、濾過し、真空乾燥し
てスルホンアミド１８８(６５ｍｇ)を淡黄色結晶で得た。
【０３５１】実施例１８９ 本実施例はスルホンアミド１８９の合成を例示する。 実施例１８８の方法により、アニリン１８７と４−アセチルベンゼンスルホニ
ルクロリドを用いて化合物１８９を淡黄色結晶で得た。
【０３５２】実施例１９０ 本実施例は化合物１９０の合成を例示する。
【化１５４】 ２−クロロ−４−ニトロフェノール(２ｇ、１１.５ミリモル)をＤＭＦ(５ｍＬ
)に溶解し、Ｃｓ2ＣＯ3(３.７ｇ、１１.５ミリモル)で処理した。反応混合物を
ガス発生が止むまで５０℃に加熱した。２−クロロベンゾオキサゾール(２.６５
ｇ、１７.３ミリモル)を加え、ついで７５℃まで加温した。５時間後、熱を除き
、反応混合物を脱イオン水(１５０ｍＬ)に激しく攪拌しながら注いだ。沈澱物を
濾取し、蒸留水で数回洗浄した。生成物を１５分間空気流下乾燥し、ついで真空
下一晩乾燥して化合物１９０(３.４ｇ)をオフホワイト固体で得た。これはＴＬ
Ｃ(Ｒｆ＝０.５５、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)では均一であった。MS (M+H
) 291.0
【０３５３】実施例１９１ 本実施例は化合物１９１の合成を例示する。上記参照。 丸底フラスコに化合物１９０(２.０１ｇ、６.９３ミリモル)、イソプロピルア
ルコール(５０ｍＬ)およびＴＨＦ(２０ｍＬ)を加え、ついでラネーニッケルと水
(５０：５０)の懸濁物(０.５ｍＬ)を加えた。反応液を水素雰囲気下室温で２４
時間攪拌した。ラネーニッケルをセライト濾過して除き、溶液を真空濃縮した。
エタノールとヘキサンから再結晶してアニリン１９１(１.０１ｇ、６０％)をオ
フホワイト針状結晶で得た。MS (M+H) 261.0.
【０３５４】実施例１９２ 本実施例は化合物１９２の合成を例示する(下記表参照)。 丸底フラスコにアニリン１９１(１４４ｍｇ、０.５５ミリモル)、２,４−ジク
ロロベンゼンスルホニルクロリド(２２１ｍｇ、０.５５ミリモル)、２,６−ルチ
ジン(９７ｍｇ、０.５５ミリモル)、触媒量のＤＭＡＰおよびアセトン(３.０ｍ
Ｌ)を入れ、反応液を一晩攪拌した。メチレンクロリド(２０ｍＬ)で反応液を希
釈し、１Ｎ ＨＣｌ(１０ｍＬ)と食塩水(１０ｍＬ)で洗浄した。有機層をＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、濃縮して澄明な油状物を得た。この油状物をさらにシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーでさらに精製した。所望の画分を集め濃縮して固い
(stiff)泡状物を得た。生成物をメチレンクロリドとヘキサンから再結晶して化
合物１９２(１６５ｍｇ、６５％)を白色結晶で得た。
【０３５５】 表２５の追加の実施例をアニリン１９１と対応するスルホニルクロリドから、
実施例１９２の方法で合成した。
【表２５】
【０３５６】実施例１９３
【０３５７】実施例１９４
【０３５８】実施例１９５
【０３５９】実施例１９６
【０３６０】実施例１９７
【０３６１】実施例１９８ ３−クロロ−４−(キノリン−３−イルオキシ)ニトロベンゼン(１９８)の調製 ３−ヒドロキシキノリン(１.００ｇ)と３−クロロ−４−フルオロニトロベン
ゼン(１.２１ｇ)のアセトン(２０ｍｌ)溶液に、Ｋ2ＣＯ3(２.８６ｇ)を加え、混
合物を１時間還流した。冷却後、反応混合物を短いセライトパッドで濾過し、濾
液を濃縮して化合物１９８(２.０７ｇ、定量的)を褐色油状物で得た。
【０３６２】実施例１９９ ３−クロロ−４−(キノリン−３−イルオキシ)フェニルアミン(１９９)の調製 ニトロベンゼン１９８(２.０７ｇ)とＮＨ4Ｃｌ(１.８４ｇ)のＥｔＯＨ(４０ｍ
ｌ)−水(１０ｍｌ)溶液に鉄粉(１.９２ｇ)を加え、混合物を１時間還流した。冷
却後、反応混合物を短いセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3(３０ｍｌ)で希釈し、ＡｃＯＥｔ(３０ｍｌ)で抽出した。集めた有機層を食
塩水(３０ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮してアニリン１９ ９ (１.７７ｇ、９５％)を黄色固体で得た。
【０３６３】 実施例２００〜２０８の構造式を表２６に例示する。
【表２６】
【０３６４】実施例２００ 本実施例は化合物２００の合成を例示する。 ２−アミノ−６−クロロベンゾチアゾール(３.６８ｇ、２０ミリモル)と１、
２,３−トリクロロ−５−ニトロベンゼン(４.５３ｇ、２０ミリモル)を無水ＤＭ
ＳＯ(１０ｍＬ)に溶解した。固体状Ｋ2ＣＯ3(３.０４ｇ、２２ミリモル)を加え
、反応混合物を１５０℃で４時間加熱した。放冷後、脱イオン水(２００ｍＬ)に
注いだ。微細黄色固体が沈殿し、酢酸エチルに溶解しようとしたが失敗したので
、濾過して集めた。黄色固体を酢酸エチル(１００ｍＬ)に懸濁し、還流下加熱し
た。室温まで冷却後、濾過し、酢酸エチルついでヘキサンで洗浄後、真空乾燥し
てニトロ化合物２００(１.０６ｇ)を黄色粉末で得た。
【０３６５】実施例２０１ 本実施例は化合物２０１の合成を例示する。 ２−クロロ−４−ニトロアニリン(２ｇ)とカリウム ｔ−ブトキシド(１２ミリ
モル)のＴＨＦ(１８ｍＬ)溶液に２−クロロベンゾチアゾール(２.７５ｇ)のＴＨ
Ｆ(６ｍＬ)溶液を加え、混合物を一晩還流下加熱し、水(１００ｍＬ)に注いで反
応を止めた。生成物をメチレンクロリドで抽出し、フラッシュクロマトグラフィ
ーで精製して化合物２０１(３００ｍｇ)を黄色固体で得た。
【０３６６】実施例２０２ 本実施例は化合物２０２の合成を例示する。
【化１５５】 アブザールら(Ind. J. Chem 20B, 230-233 (1981))の方法により、２−クロロ
−４−ニトロフェニルイソチオシアネート(ランカスター、０.９５ｇ)を２−ア
ミノ−４−クロロトルエン(０.６９ｇ)と、還流アセトン中でカップリングして
混合チオウレア２０２(１.５ｇ)を得た
【０３６７】実施例２０３ 本実施例は化合物２０３の合成を例示する。 チオウレア２０２(０.６３ｇ)のクロロホルム(６ｍＬ)冷溶液に臭素(０.６ｇ)
をゆっくりと加え、混合物を２時間還流下加熱した。冷却後、固体を濾過して集
め、アセトンとトリチュレーションしてベンゾチアゾール２０３をＨＢｒ塩(０.
５ｇ)で得た。
【０３６８】実施例２０４ 本実施例は化合物２０４の合成を例示する。 実施例２０２および２０３の方法により、２,６−ジクロロ−４−ニトロフェ
ニルイソチオシアネート(ＧＢ１１３１７８０(１９６６))を３,５−ジクロロア
ニリンとカップリングし、対応する混合チオウレアを得、これを臭素と閉環反応
させて、次の反応に適したベンゾチアゾール２０４を得た。MS (M-H) 406
【０３６９】実施例２０５ 実施例２００の方法により、黄色固体のベンゾチアゾール２０５を７８％の収
率で得た。MS (M+H) 354.
【０３７０】実施例２０６ 実施例２００の方法により、黄色固体のベンゾチアゾール２０６を３０％の収
率で得た。MS (M+H) 354.
【０３７１】実施例２０７ 本実施例は化合物２０７の合成を例示する。 ２,７−ジクロロベンゾチアゾール(実施例７３.２)(０.８５ｇ、４.２ミリモ
ル)および２,６−ジクロロ−４−ニトロアニリン(２.１ｇ、１０.４ミリモル)を
無水ＤＭＳＯ(１０ｍＬ)に溶解し、固体Ｃｓ2ＣＯ3(４.１ｇ、１２.５ミリモル)
を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。放冷後、脱イオン水(２００
ｍＬ)に注ぎ、過剰の炭酸セシウムを酢酸で中和した。水層を２×１００ｍＬの
酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
、濾過し、濃縮して黄褐色固体を得た。本化合物の不溶性のため精製ができず、
よって粗生成物のままで次の反応に直接用いた。
【０３７２】実施例２０８ 実施例２０２および２０３の方法により、２,６−ジクロロ−４−ニトロフェ
ニルイソチオシアネート(ＧＢ１１３１７８０(１９６６))をメチル−(４−アミ
ノフェニル)スルホンとカップリングさせ、対応する混合チオウレアを得、これ
を臭素と閉環させて次の反応に使用できるベンゾチアゾール２０８を得た。
【０３７３】実施例２０９〜２１６ 表２６のニトロ誘導体を実施例３２または実施例１７５の方法で還元して、表
２７に例示の対応するアニリンを得た。 実施例２０９〜２１６の構造式を表２７に例示する。
【表２７】
【０３７４】実施例２０９
【０３７５】実施例２１２
【０３７６】実施例２１５ 粗２０７を実施例３２の方法によりＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏと還元し、熱酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶して化合物２１５(１.１４ｇ)を緑灰色固体で得た。
【０３７７】実施例２１６
【０３７８】実施例２１７〜２３８ 表２７のアニリンを実施例３または１９２の方法でスルホニル化することによ
り、表２８に例示の化合物を得た。
【表２８】
【０３７９】実施例２１７
【０３８０】実施例２１８
【０３８１】実施例２１９
【０３８２】実施例２２３
【０３８３】実施例２２４
【０３８４】実施例２２５
【０３８５】実施例２２６
【０３８６】実施例２２７
【０３８７】実施例２２８
【０３８８】実施例２２９
【０３８９】実施例２３０
【０３９０】実施例２３１
【０３９１】実施例２３２
【０３９２】実施例２３３
【０３９３】実施例２３４
【０３９４】実施例２３５
【０３９５】実施例２３６
【０３９６】実施例２３７
【０３９７】実施例２３８
【０３９８】
【表２９】
【０３９９】実施例２３９ ２−メルカプト−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール(２３９) シャウドリ、 N., Synth. Commun. 1996, 26, 20, 3783の類似方法により、Ｏ
−エチルキサントゲン酸カリウム塩(ランカスター、７.５ｇ、４６.９ミリモル)
を２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニルアミン(アルドリッチ、５.０ｇ
、２０.８ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ、３０ｍＬ)溶液に
加えた。混合物を４時間還流下加熱した。室温まで冷却後、混合物を氷水に注ぎ
、２Ｎ ＨＣｌで酸性とした。固体生成物を濾取し、ＣＨＣｌ3／ヘキサンから再
結晶して２３９(４.５ｇ、９２％)を白色固体で得た。
【０４００】実施例２４０ ２−メルカプトベンゾチアゾール−５−カルボン酸(２４０) ２−メルカプトベンゾチアゾール−５−カルボン酸(２４０)(３.５ｇ、６６％
)を４−クロロ−３−ニトロ安息香酸(フルカ)およびカリウムジチオカルボン酸
Ｏ−エチルエステル(ランカスター)から、シャウドリ、Ｎ., Synth. Commun. 19
96, 26, 20, 3783の方法で合成した。
【０４０１】実施例２４１ ２−メルカプトベンゾチアゾール−６−カルボニトリル(２４１) 標記化合物を実施例２３９の方法を用い、４−アミノ−３−クロロベンゾニト
リル(ランカスター、５.０ｇ、３２.７ミリモル)、Ｏ−エチルキサントゲン酸カ
リウム塩(ランカスター、１１.８ｇ、７３.７ミリモル)のＤＭＦ(４０ｍＬ)から
合成した。メルカプトベンゾチアゾール(２４１)(６.１ｇ、９７％)を淡褐色固
体で得た。
【０４０２】実施例２４２ ３−アミノ−４−クロロベンゾニトリル(２４２) 標記化合物を実施例３２の方法を用い、４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリ
ル(フルカ、１１.０ｇ、６０ミリモル)、塩化スズ２水和物(アルドリッチ、６７
.８ｇ、３００ミリモル)から合成した。粗化合物２４２(９.０ｇ、９８％)を黄
色を帯びた固体で得た。
【０４０３】実施例２４３ ２−メルカプトベンゾチアゾール−５−カルボニトリル(２４３) 標記化合物を実施例２３９の方法を用い、３−アミノ−４−クロロベンゾニト
リル(２４２)(９.０ｇ、５９.０ミリモル)、Ｏ−エチルキサントゲン酸カリウム
塩(ランカスター、２１.２３ｇ、１３２.７ミリモル)のＤＭＦ(９０ｍＬ)から合
成した。化合物２４３(５.６ｇ、４９％)を淡褐色固体で得た。
【０４０４】実施例２４４ ２−ブロモ−５−メチルフェニルアミン(２４４) 標記化合物を実施例３２の方法により、１−ブロモ−４−メチル−２−ニトロ
ベンゼン(ランカスター、１０.１ｇ、４６.７ミリモル)、塩化スズ２水和物(ア
ルドリッチ、５２.８ｇ、２３３ミリモル)から合成した。粗化合物２４４(８.２
ｇ、９９％)を淡褐色油状物で得た。
【０４０５】実施例２４５ ２−メルカプト−５−メチルベンゾチアゾール(２４５) 標記化合物を実施例２３９の方法を用い、２−ブロモ−５−メチルフェニルア
ミン(２４４)(４.４８ｇ、２４.０ミリモル)、Ｏ−エチルキサントゲン酸カリウ
ム塩(ランカスター、８.７０ｇ、５４ミリモル)のＤＭＦ(３５ｍＬ)から合成し
た。メルカプトベンゾチアゾール２４５(２.３１ｇ、５３％)を淡褐色固体で得
た。
【０４０６】実施例２４６および２４７ ２,３−ジクロロ−５−ニトロ安息香酸(２４６) ２,３−ジクロロ安息香酸(アルドリッチ、４０ｇ、０.２１モル)を濃硫酸(ア
クロス、２３３ｍＬ)液に、メカニカルオーバーヘッド攪拌下(mechanical overh
ead stirrer)−２０℃で少量ずつ加えた。添加の間、濃硫酸(５０ｍＬ)の入った
分液ロートを０℃に冷却し、発煙硝酸(アクロス、１６.６ｍＬ)をゆっくりと加
えた。この溶液を２,３−ジクロロ安息香酸溶液に、反応溶液を−１５℃で、あ
るいは僅かにそれより低温に保つような速度で滴下した。添加完了後、得られた
溶液を３時間かけて１０℃まで温めた。粗固体物質をフリットしたフィルターロ
ートで濾過し、冷水(２００ｍＬ)で洗浄し、空気気流下乾燥し、ついで高圧下乾
燥して生成物(２４６)(２１.７ｇ、４４％)を得た。これは４％の望ましくない
位置異性体(regioisomer)(２,３−ジクロロ−６−ニトロ安息香酸２４７)を含有
していることが、1Ｈ ＮＭＲ分析により判明した。濾液をゆっくりと氷上に注ぎ
、さらに固体が沈殿した。この固体は２,３−ジクロロ−６−ニトロ安息香酸(２ ４７ )と２,３−ジクロロ−５−ニトロ安息香酸(２４６)の３：１の混合物である
ことが、1Ｈ ＮＭＲ分析により判明した。 ２,３−ジクロロ−５−ニトロ安息香酸(２４６)：
【０４０７】 ２,３−ジクロロ−６−ニトロ安息香酸(２４７)：
【０４０８】実施例２４８ １−(２,３−ジクロロ−５−ニトロフェニル)エタノン(２４８) チオニルクロリド(アルドリッチ、１２５ｍＬ)に０℃でゆっくりと２,３−ジ
クロロ−５−ニトロ安息香酸(２４６)(２１.７ｇ、９１.９ミリモル)を加えた。
氷槽を除き、得られた溶液を１７時間還流下加熱した(特記：加熱により酸は完
全に溶解した)。常温まで冷却後、過剰のチオニルクロリドを真空除去し、得ら
れた酸クロリドを高真空下１５時間放置し、さらに精製することなく次の反応に
用いた。ＮａＨ(６０％油中分散、アルドリッチ、１１.３９ｇ、２８５ミリモル
)の１Ｍ ＤＭＦ溶液に、０℃でゆっくりとジエチルマロン酸(アルドリッチ、１
４.６５ｍＬ、９６.５ミリモル)を滴下し、得られた溶液を３０分間攪拌した。
酸クロリドをＤＭＦ(１８４ｍＬ)に溶解し、カテーテルを用いてゆっくりと反応
混合物に加えた。得られた溶液を１６時間攪拌し、その間常温になったが、再度
０℃に冷却し、ついで過剰の２Ｍ ＨＣｌ水溶液(２００ｍＬ)をゆっくりと加え
て反応を止めた。粗反応液に水(５００ｍＬ)と酢酸エチル(５００ｍＬ)を加え、
水層を酢酸エチル(５００ｍＬ)で３回抽出し、有機層を集め、飽和食塩水(５０
０ｍＬ)で４回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、真空濃縮して油状物を得た。これを
さらに精製することなく次の工程に用いた。得られた生成物を酢酸／水／濃硫酸
(７.７：５：１)(１１１ｍＬ)に溶解し、２２時間還流下加熱した。酢酸を減圧
除去し、酢酸エチル(２００ｍＬ)を加えた。溶液を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液で中和
し、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で３回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水(２０
０ｍＬ)で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、ついで減圧濃縮した。粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィー(３０％ ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン)で精製してケトン２４
８(１７.６ｇ、８２％)を淡褐色固体で得た。
【０４０９】実施例２４９ ２−メトキシ−４−ニトロベンゼンチオール(２４９) ２−メトキシ−４−ニトロベンゼンチオール(２４９)をプライスとスティシー
(J. Amer. Chem. Soc. 68, 498-500 (1946))の方法で、１−クロロ−２−メトキ
シ−４−ニトロベンゼン(アルドリッチ)から６７％収率で合成した。
【０４１０】実施例２５０ ２,５−ジクロロベンゼンチアゾール(２５０) ５−クロロ−ベンゼンチアゾール−２−チオール(アルドリッチ、２ｇ、９.９
ミリモル)をスルフリルクロリド(アルドリッチ、２０ｍＬ)にゆっくり加え、１
時間攪拌し、ついで５０℃で１５分間加熱した。混合物を冷却し、氷水上にゆっ
くりと注ぎ、３０分間攪拌した。黄色固体の生成物が沈殿し、真空濾過により集
め、空気流下乾燥し、ついで高圧下乾燥して、化合物２５０(１.９２ｇ、９６％
)を得た。
【０４１１】
【表３０】
【０４１２】実施例２５１ １−[３−クロロ−２−(５−クロロベンゾチアゾール−２−イルスルファニル)
−５−ニトロフェニル]エタノン(２５１) ５−クロロ−２−メルカプトベンゾチアゾール(アルドリッチ、５.５５ｇ、２
７.５ミリモル)の０.５５Ｍ ＤＭＦ溶液に常温下ＮａＨ(６０％油中分散、アル
ドリッチ、１.２ｇ、３０.０ミリモル)を少量ずつ滴下し、１−(２,３−ジクロ
ロ−５−ニトロフェニル)エタノン(２４８)(５.８３ｇ、２５ミリモル)を追加し
た。アセトフェノンを添加すると、反応溶液は明橙色から深赤色に変わり、６０
℃で１時間加熱した。混合物を２〜３分間放冷し、水(２５０ｍＬ)をゆっくりと
添加して生成物が沈殿した。１時間攪拌後、生成物を漏斗を用いて減圧濾過して
集め、３時間空気気流下乾燥し、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2(１：１、２００ｍＬ)と
トリチュレーションすることにより、橙色固体の２５１(５.２ｇ、５２％)を得
た。母液をカラムクロマトグラフィー(無水展開、ＣＨ2Ｃｌ2)で精製することに
よりさらに３.７７ｇ(３９％)を単離した。
【０４１３】実施例２５２ ２−(２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル)−５−トリフルオロメチル
ベンゾチアゾール(２５２) ２−(２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル)−５−トリフルオロメチ
ルベンゾチアゾール(２５２)を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼ
ン(アルドリッチ)と５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−チオール(
２３９)から実施例２５１と同様にして９２％の収率で合成した。
【０４１４】実施例２５３ ２−(２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−５−カ
ルボン酸(２５３) ２−(２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−５−
カルボン酸を、２−メルカプトベンゾチアゾール−５−カルボン酸(２４０)と２
−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン(アルドリッチ)から実施例２５１
と同様にして６６％の収率で合成した。
【０４１５】実施例２５４ ２−(２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−５−カ
ルボン酸メチルエステル(２５４) ２−(２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−５−
カルボン酸(２５３)(１.３８ｇ、３.８ミリモル)の１０％ＭｅＯＨ／ＴＨＦの０
.２５Ｍ溶液に(トリメチルシリル)ジアゾメタンの２Ｍ ヘキサン溶液(アルドリ
ッチ、２.１ｍＬ、４.１ミリモル)を加え、得られた溶液を１８時間攪拌した。
粗反応混合物を真空濃縮してエステル２５４(１.４ｇ、１００％)を得、これを
さらに精製することなく用いた。
【０４１６】実施例２５５ ２−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−
５−カルボン酸(２５５) ２−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール
−５−カルボン酸(２５５)を、２−メルカプトベンゾチアゾール−５−カルボン
酸(２４０)と１,２,３−トリクロロ−５−ニトロベンゼン(アルドリッチ)から実
施例２５１と同様の方法により１００％の収率で合成した。
【０４１７】実施例２５６ ２−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−
５−カルボン酸メチルエステル(２５６) ２−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール
−５−カルボン酸メチルエステル(２５６)を、２−(２,６−ジクロロ−４−ニト
ロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−５−カルボン酸２５５から実施例
２５４と同様の方法で１００％の収率で合成した。
【０４１８】実施例２５７ ５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチア
ゾール(２５７) ５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチ
アゾール(２５７)を、２−メトキシ−４−ニトロベンゼンチオール(２４９)と２
,５−ジクロロベンゾチアゾール(２５０)から実施例２５１と同様にして７５％
の収率で合成した。
【０４１９】実施例２５８ ２−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル)−５−トリフルオロ
メチルベンゾチアゾール(２５８) ２−メルカプト−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール(２３９)(４７０
ｍｇ、２.０ミリモル)のＤＭＦ(２０ｍＬ)溶液にＮａＨ(アルドリッチ、６０％
ヘキサン懸濁、８０ｍｇ、２.０ミリモル)を加えた。反応混合物を常温で２０分
間攪拌後、１,２,３−トリクロロ−５−ニトロベンゼン(アクロス、４５２ｍｇ
、２.０ミリモル)を加えた。混合物を６０℃で４時間加熱後、室温まで冷却した
。混合物を水中に注ぎ、１時間攪拌した。固体生成物を減圧濾過して集め、淡黄
色固体の２５８(８４０ｍｇ、９９％)を得、これをさらに精製することなく次の
反応に用いた。
【０４２０】実施例２５９ １−[３−クロロ−５−ニトロ−２−(５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール
−２−イルスルファニル)フェニル]エタノン(２５９) 標記化合物を実施例２５８の方法を用い、５−トリフルオロメチルベンゾチア
ゾール−２−チオール(２３９)(４７０ｍｇ、２.０ミリモル)、１−(２,３−ジ
クロロ−５−ニトロフェニル)エタノン(２４８)(４６６ｍｇ、２.０ミリモル)お
よびＮａＨ(アルドリッチ、６０％懸濁、８０ｍｇ、２.０ミリモル)のＤＭＦ(２
０ｍＬ)から合成した。化合物２５９(７５０ｍｇ、８７％)を黄色固体で得た。
【０４２１】実施例２６０ ２−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−
６−カルボニトリル(２６０) 標記化合物を実施例２５８の方法を用い、２−メルカプトベンゾチアゾール−
６−カルボニトリル(２４１)(９６０ｍｇ、５.０ミリモル)、１,２,３−トリク
ロロ−５−ニトロベンゼン(アクロス、１.１３ｇ、５.０ミリモル)およびＮａＨ
(アルドリッチ、６０％懸濁、２００ｍｇ、５.０ミリモル)のＤＭＦ(２５ｍＬ)
から合成した。化合物２６０(１.９ｇ、９９％)を黄色固体で得た。
【０４２２】実施例２６１ ２−(２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−６−カ
ルボニトリル(２６１) 標記化合物を実施例２５８の方法を用い、２−メルカプトベンゾチアゾール−
６−カルボニトリル(２４１)(９６０ｍｇ、５.０ミリモル)、２−クロロ−１−
フルオロ−４−ニトロベンゼン(アルドリッチ、８７８ｍｇ、５.０ミリモル)お
よびＮａＨ(アルドリッチ、６０％懸濁、２００ｍｇ、５.０ミリモル)のＤＭＦ(
２５ｍＬ)から合成した。化合物２６１(１.６２ｇ、９３％)を黄色固体で得た。
【０４２３】実施例２６２ ２−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−
５−カルボニトリル(２６２) 標記化合物を実施例２５８の方法を用い、２−メルカプトベンゾチアゾール−
５−カルボニトリル(２４３)(９６０ｍｇ、５.０ミリモル)、１,２,３−トリク
ロロ−５−ニトロベンゼン(アクロス、１.１３ｇ、５.０ミリモル)およびＮａＨ
(アルドリッチ、６０％懸濁、２００ｍｇ、５.０ミリモル)のＤＭＦ(２５ｍＬ)
から合成した。化合物２６２(１.９ｇ、９９％)を黄色固体で得た。
【０４２４】実施例２６３ ２−(２−クロロ−４−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−５−カ
ルボニトリル(２６３) 標記化合物を実施例２５８の方法を用い、２−メルカプトベンゾチアゾール−
５−カルボニトリル(２４３)(９６０ｍｇ、５.０ミリモル)、２−クロロ−１−
フルオロ−４−ニトロベンゼン(アルドリッチ、８７８ｍｇ、５.０ミリモル)お
よびＮａＨ(アルドリッチ、６０％懸濁、２００ｍｇ、５.０ミリモル)のＤＭＦ(
２５ｍＬ)から合成した。化合物２６３(１.６０ｇ、９２％)を黄色固体で得た。
【０４２５】実施例２６４ １−[３−クロロ−２−(５−メチルベンゾチアゾール−２−イルスルファニル)
−５−ニトロフェニル]エタノン(２６４) 標記化合物を実施例２５８の方法を用い、５−メチルベンゾチアゾール−２−
チオール(２４５)(１.９０ｇ、１０.５ミリモル)、１−(２,３−ジクロロ−５−
ニトロフェニル)エタノン(２４８)(２.４５ｇ、１０.５ミリモル)およびＮａＨ(
アルドリッチ、６０％懸濁、４２０ｍｇ、１０.５ミリモル)のＤＭＦ(２０ｍＬ)
から合成した。化合物２６４(３.８７ｇ、９８％)を黄色固体で得た。
【０４２６】 実施例２６５〜２７６：表３０の化合物を還元して、表３１の化合物を得る。
【表３１】
【０４２７】実施例２６５ １−[５−アミノ−３−クロロ−２−(５−クロロベンゾチアゾール−２−イルス
ルファニル)フェニル]エタノン(２６５) １−[３−クロロ−２−(５−クロロベンゾチアゾール−２−イルスルファニル
)−５−ニトロフェニル]エタノン(２５１)(４.０８ｇ、１０.２６ミリモル)のＥ
ｔＯＨ(ゴールドシールド)：ＴＨＦ(アルドリッチ)：水の混液(２：２：１)の０
.１４Ｍ溶液にＮＨ4 +Ｃｌ-(アルドリッチ、２.７４ｇ、５１.２９ミリモル)つい
で鉄(０)粉(アルドリッチ、２.８６ｇ、５１.２９ミリモル)を加えた。得られた
溶液を２.５時間還流下激しく攪拌しながら加熱した。ＴＬＣと質量スペクトル
分析が出発物質とヒドロキシルアミン中間体の存在を示したので、さらに５当量
のＮＨ4 +Ｃｌ-と鉄粉を順次追加し、反応混合物をさらに１.７５時間還流を続け
た。熱い反応溶液を直ちにセライトプラグで濾過し、セライトを大量の酢酸エチ
ルで洗浄した。有機層を真空濃縮し、酢酸エチル(１００ｍＬ)とＮａＨＣＯ3(１
００ｍＬ)に再懸濁し、酢酸エチル(１００ｍＬ)で３回抽出した。有機層を飽和
食塩水(１００ｍＬ)で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空濃縮し、カラムク
ロマトグラフィー(１０〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン)で精製して化合物２６
５(３.１４ｇ、８３％)を黄色固体で得た。
【０４２８】実施例２６６ ３−クロロ−４−(５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルスルフ
ァニル)フェニルアミン(２６６) ３−クロロ−４−(５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルスル
ファニル)フェニルアミン(２６６)を、２−(２−クロロ−４−ニトロフェニルス
ルファニル)−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール(２５２)から、実施例
９０と同様にして９７％の収率で合成した。
【０４２９】実施例２６７ ２−(４−アミノ−２−クロロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−５−カ
ルボン酸メチルエステル(２６７) ２−(４−アミノ−２−クロロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−５−
カルボン酸メチルエステル(２６７)を、２−(２−クロロ−４−ニトロフェニル
スルファニル)ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル(２５４)から
実施例９０の方法により９６％の収率で合成した。
【０４３０】実施例２６８ ２−(４−アミノ−２,６−ジクロロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−
５−カルボン酸メチルエステル(２６８) ２−(４−アミノ−２,６−ジクロロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール
−５−カルボン酸メチルエステル(２６８)を、２−(２,６−ジクロロ−４−ニト
ロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル(２ ５６ )から実施例９０と同様にして９３％の収率で合成した。
【０４３１】実施例２６９ ４−(５−クロロベンゾチアゾール−２−イルスルファニル)−３−メトキシフェ
ニルアミン(２６９) ４−(５−クロロベンゾチアゾール−２−イルスルファニル)−３−メトキシフ
ェニルアミン(２６９)を、５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−ニトロフェニ
ルスルファニル)ベンゾチアゾール(２５７)から実施例２６５の方法により１０
０％の収率で合成した。
【０４３２】実施例２７０ ３,５−ジクロロ−４−(５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルス
ルファニル)フェニルアミン(２７０) ２−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェニルスルファニル)−５−トリフルオ
ロメチルベンゾチアゾール(２５８)(８４０ｍｇ、１.９８ミリモル)の酢酸エチ
ル(２０ｍＬ)溶液に塩化スズ２水和物(アルドリッチ、２.１５ｇ、９.５２ミリ
モル)を加え、得られた混合物を３時間還流下加熱した。室温まで冷却後、混合
物に過剰の４Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、得られた混合物を２０分間攪拌した。
混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、食
塩水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、真空濃縮して化合物２７０(７５５ｍｇ
、９６％)を淡黄色固体で得、これをさらに精製することなく次に反応に用いた
。
【０４３３】実施例２７１ １−[５−アミノ−３−クロロ−２−(５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール
−２−イルスルファニル)フェニル]エタノン(２７１) 標記化合物を実施例２７０の方法を用い、１−[３−クロロ−５−ニトロ−２
−(５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルスルファニル)フェニル
]エタノン(２５９)(７５０ｍｇ、１.６７ミリモル)、塩化スズ２水和物(アルド
リッチ、１.８９ｇ、８.３７ミリモル)から合成した。化合物２７１(７５５ｍｇ
、１００％)を黄色状固体で得た。
【０４３４】実施例２７２ ２−(４−アミノ−２,６−ジクロロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−
６−カルボニトリル(２７２) 標記化合物を実施例２７０の方法を用い、２−(２,６−ジクロロ−４−ニトロ
フェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル(２６０)(１.９
ｇ、４.９７ミリモル)、塩化スズ２水和物(アルドリッチ、５.６２ｇ、２４.９
ミリモル)から合成した。化合物２７２(１.７２ｇ、９８％)を黄色状固体で得た
。
【０４３５】実施例２７３ ２−(４−アミノ−２−クロロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−６−カ
ルボニトリル(２７３) 標記化合物を実施例２７０の方法を用い、２−(２−クロロ−４−ニトロフェ
ニルスルファニル)ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル(２６１)(１.６ｇ、
４.６ミリモル)、塩化スズ２水和物(アルドリッチ、５.２１ｇ、２３.１ミリモ
ル)から合成した。化合物２７３(１.３６ｇ、９３％)を黄色状固体で得た。MS (
M+H) 318.
【０４３６】実施例２７４ ２−(４−アミノ−２,６−ジクロロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−
５−カルボニトリル(２７４) 標記化合物を実施例２７０の方法を用い、２−(２,６−ジクロロ−４−ニトロ
フェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−５−カルボニトリル(２６２)(１.９
ｇ、４.９７ミリモル)、塩化スズ２水和物(アルドリッチ、５.６２ｇ、２４.９
ミリモル)から合成した。化合物２７４(１.４０ｇ、８０％)を黄色状固体で得た
。
【０４３７】実施例２７５ ２−(４−アミノ−２−クロロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−５−カ
ルボニトリル(２７５) 標記化合物を実施例２７０の方法を用い、２−(２−クロロ−４−ニトロフェ
ニルスルファニル)ベンゾチアゾール−５−カルボニトリル(２６３)(１.５９ｇ
、４.５８ミリモル)、塩化スズ２水和物(アルドリッチ、５.１８ｇ、２２.９ミ
リモル)から得た。化合物２７５(１.３５ｇ、９３％)を黄色状固体で得た。
【０４３８】実施例２７６ １−[５−アミノ−３−クロロ−２−(５−メチルベンゾチアゾール−２−イルス
ルファニル)フェニル]エタノン(２７６) １−[３−クロロ−５−ニトロ−２−(５−メチルベンゾチアゾール−２−イル
スルファニル)フェニル]エタノン(２６４)(３.８７ｇ、１０.２ミリモル)のＥｔ
ＯＨ／ＴＨＦ／水(２：２：１)溶液に塩化アンモニウム(アルドリッチ、２.７４
ｇ、５１.２ミリモル)と鉄粉(アルドリッチ、２.８７ｇ、５１.２ミリモル)を加
え、混合物を３時間還流した。混合物を熱いうちにセライトパッドで濾過し、セ
ライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し
、酢酸エチル(１５０ｍＬ)で３回抽出した。有機層を集め、食塩水(１００ｍＬ)
で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィ
(０〜１５％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2)で精製して、化合物２７６(２.４２ｇ、６
８％)を淡黄色固体で得た。
【０４３９】 実施例２７７〜３０７：表３１のアニリン化合物を、特に限定しない限り実施例
２７７の方法でスルホニル化して表３２の化合物を得た。
【表３２】
【０４４０】実施例２７７ Ｎ−[３−アセチル−５−クロロ−４−(５−クロロベンゾチアゾール−２−イル
スルファニル)フェニル]−２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホ
ンアミド(２７７) １−[５−アミノ−３−クロロ−２−(５−クロロベンゾチアゾール−２−イル
スルファニル)フェニル]エタノン(２６５)(４.１２ｇ、１１.１９ミリモル)の１
Ｍ ピリジン(アルドリッチ)溶液に、２−クロロ−４−トリフルオロメチルベン
ゼンスルホニルクロリド(３.７５ｇ、１３.４３ミリモル)を加え、混合物を９０
℃で１.５時間加熱した。粗反応混合物を真空濃縮し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液(１０
０ｍＬ)と酢酸エチル(１００ｍＬ)の間で分配し、酢酸エチル(１００ｍＬ)で３
回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水(１００ｍＬ)で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(０〜５％ Ｅｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2)で精製し、０.５ｍＬのＭｅＯＨを添加したＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンとトリチ
ュレーションして化合物２７７(４.９ｇ、７２％)をオフホワイト固体で得た。
【０４４１】実施例２７８ 実施例９３の方法によるＮ−[３−アセチル−５−クロロ−４−(５−クロロベン
ゾチアゾール−２−イルスルファニル)フェニル]−２,４−ジクロロベンゼンス
ルホンアミド(２７８)
【０４４２】実施例２７９ Ｎ−[３−アセチル−５−クロロ−４−(５−クロロベンゾチアゾール−２−イル
スルファニル)フェニル]−２,４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホンアミ
ド(２７９)
【０４４３】実施例２８０ ２,４−ジクロロ−Ｎ−[３−クロロ−４−(５−トリフルオロメチルベンゾチア
ゾール−２−イルスルファニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(２８０)
【０４４４】実施例２８１ ２−クロロ−Ｎ−[３−クロロ−４−(５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール
−２−イルスルファニル)フェニル]−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホン
アミド(２８１)
【０４４５】実施例２８２ ２−[２−クロロ−４−(２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)フェニルス
ルファニル]ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル(２８２)
【０４４６】実施例２８３ 実施例９３の方法による２−[２,６−ジクロロ−４−(２,４−ジクロロベンゼン
スルホニルアミノ)フェニルスルファニル]ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メ
チルエステル(２８３)
【０４４７】実施例２８４ ２−[２−クロロ−４−(２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニ
ルアミノ)フェニルスルファニル]ベンゾチアゾール−６−カルボン酸アミド(２
８４) ２−[２−クロロ−４−(２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホ
ニルアミノ)フェニルスルファニル]ベンゾチアゾール−６−カルボン酸アミド(
２８４)を、２−クロロ−Ｎ−[３−クロロ−４−(６−シアノベンゾチアゾール
−２−イルスルファニル)フェニル]−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホン
アミド(２９６)から実施例３０３の方法により１４％の収率で合成した。
【０４４８】実施例２８５ ２−[２,６−ジクロロ−４−(２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンス
ルホニルアミノ)フェニルスルファニル]ベンゾチアゾール−６−カルボン酸アミ
ド(２８５) ２−[２,６−ジクロロ−４−(２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼン
スルホニルアミノ)フェニルスルファニル]ベンゾチアゾール−６−カルボン酸ア
ミド(２８５)を、２−クロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−(６−シアノベンゾ
チアゾール−２−イルスルファニル)フェニル]−４−トリフルオロメチルベンゼ
ンスルホンアミド(２９４)から実施例３０３の方法により５５％の収率で得た。
【０４４９】実施例２８６ ２−クロロ−Ｎ−{３−クロロ−４−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベン
ゾチアゾール−２−イルスルファニル]フェニル}−４−トリフルオロメチルベン
ゼンスルホンアミド ２−クロロ−Ｎ−{３−クロロ−４−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベ
ンゾチアゾール−２−イルスルファニル]フェニル}−４−トリフルオロメチルベ
ンゼンスルホンアミド(２８６)を２−クロロ−Ｎ−[３−クロロ−４−(６−シア
ノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル)フェニル]−４−トリフルオロメチ
ルベンゼンスルホンアミド(２９６)から実施例３０１の方法により６７％の収量
で合成した。
【０４５０】実施例２８７ ２−クロロ−Ｎ−{３,５−ジクロロ−４−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル
)ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル]フェニル}−４−トリフルオロメチ
ルベンゼンスルホンアミド(２８７) ２−クロロ−Ｎ−{３,５−ジクロロ−４−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル)ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル]フェニル}−４−トリフルオロメ
チルベンゼンスルホンアミド(２８７)を２−クロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ−４
−(６−シアノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル)フェニル]−４−トリ
フルオロメチルベンゼンスルホンアミド(２９４)から実施例３０１の方法で合成
した。
【０４５１】実施例２８８ 実施例９３の方法による２−クロロ−Ｎ−[４−(５−クロロベンゾチアゾール−
２−イルスルファニル)−３−メトキシフェニル]−４−トリフルオロメチルベン
ゼンスルホンアミド(２８８)
【０４５２】実施例２８９ ２,４−ジクロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−(５−トリフルオロメチルベンゾ
チアゾール−２−イルスルファニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(２８９)
【０４５３】実施例２９０ ２−クロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−(５−トリフルオロメチルベンゾチア
ゾール−２−イルスルファニル)フェニル]−４−トリフルオロメチルベンゼンス
ルホンアミド(２９０)
【０４５４】実施例２９１ Ｎ−[３−アセチル−５−クロロ−４−(５−トリフルオロメチルベンゾチアゾー
ル−２−イルスルファニル)フェニル]−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミ
ド(２９１)
【０４５５】実施例２９２ Ｎ−[３−アセチル−５−クロロ−４−(５−トリフルオロメチルベンゾチアゾー
ル−２−イルスルファニル)フェニル]−２−クロロ−４−トリフルオロメチルベ
ンゼンスルホンアミド(２９２)
【０４５６】実施例２９３ ２,４−ジクロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−(６−シアノベンゾチアゾール−
２−イルスルファニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(２９３)
【０４５７】実施例２９４ ２−クロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−(６−シアノベンゾチアゾール−２−
イルスルファニル)フェニル]−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
(２９４)
【０４５８】実施例２９５ ２,４−ジクロロ−Ｎ−[３−クロロ−４−(６−シアノベンゾチアゾール−２−
イルスルファニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(２９５)
【０４５９】実施例２９６ ２−クロロ−Ｎ−[３−クロロ−４−(６−シアノベンゾチアゾール−２−イルス
ルファニル)フェニル]−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(２９
６)
【０４６０】実施例２９７ ２,４−ジクロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−(５−シアノベンゾチアゾール−
２−イルスルファニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(２９７)
【０４６１】実施例２９８ ２−クロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−(５−シアノベンゾチアゾール−２−
イルスルファニル)フェニル]−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
(２９８)
【０４６２】実施例２９９ ２,４−ジクロロ−Ｎ−[３−クロロ−４−(５−シアノベンゾチアゾール−２−
イルスルファニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
【０４６３】実施例３００ ２−クロロ−Ｎ−[３−クロロ−４−(５−シアノベンゾチアゾール−２−イルス
ルファニル)フェニル]−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(３０
０)
【０４６４】実施例３０１ ２,４−ジクロロ−Ｎ−{３,５−ジクロロ−４−[５−(１Ｈ−テトラゾール−５
−イル)ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル]フェニル}ベンゼンスルホン
アミド(３０１) ２,４−ジクロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−(５−シアノベンゾチアゾール
−２−イルスルファニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(２９７)(２５０ｍ
ｇ、０.４５ミリモル)のトルエン(５ｍＬ)溶液にアジドトリメチルシラン(アル
ドリッチ、０.１２ｍＬ、０.９０ミリモル)とジブチルチン オキシド(アルドリ
ッチ、１１ｍｇ、０.０４５ミリモル)を加え、反応混合物を９０℃で一晩(１５
時間)加熱した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液(５０ｍＬ)と氷を加え、粗反応混合物をＥｔ
ＯＡｃ(５０ｍＬ)で３回抽出した。有機層を集め、食塩水(１００ｍＬ)で２回洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー(２０
％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2、ついで１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)で精製して
生成物(２０９ｍｇ、７７％)を白色固体で得た。
【０４６５】実施例３０２ ２−クロロ−Ｎ−{３,５−ジクロロ−４−[５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル
)ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル]フェニル}−４−トリフルオロメチ
ルベンゼンスルホンアミド(３０２) 標記化合物を実施例３０１の方法で得た。
【０４６６】実施例３０３ ２−[２,６−ジクロロ−４−(２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)フェ
ニルスルファニル]ベンゾチアゾール−５−カルボン酸アミド(３０３) ２,４−ジクロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−(５−シアノベンゾチアゾール
−２−イルスルファニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(２９７)(２５０ｍ
ｇ、０.４５ミリモル)のｔｅｒｔ−ブタノール(１０ｍＬ)溶液にＫＯＨ(ＥＭ・
サイエンス・プロダクト、１２６ｍｇ、２.２５ミリモル)を加え、得られた混合
物を１時間還流した。室温まで冷却後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液(５０ｍＬ)を加え、
粗反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で３回抽出した。有機層を集め、食塩水(
１０ｍＬ)で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空濃縮した。粗固体をクロマ
トグラフィー(２０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2、ついで１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2)で精製して化合物３０３(２０７ｍｇ、８０％)を白色固体で得た。
【０４６７】 実施例３０４ ２,４−ジクロロ−Ｎ−{３−クロロ−４−[５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル
)ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド( ３０４ ) 標記化合物を実施例３０１の方法で得た。
【０４６８】実施例３０５ ２−クロロ−Ｎ−{３−クロロ−４−[５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベン
ゾチアゾール−２−イルスルファニル]フェニル}−４−トリフルオロメチルベン
ゼンスルホンアミド(３０５) 標記化合物を実施例３０１の方法で得た。
【０４６９】実施例３０６ Ｎ−[３−アセチル−５−クロロ−４−(５−メチルベンゾチアゾール−２−イル
スルファニル)フェニル]−２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホ
ンアミド(３０６)
【０４７０】実施例３０７ Ｎ−[３−アセチル−５−クロロ−４−(５−メチルベンゾチアゾール−２−イル
スルファニル)フェニル]−２,４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホンアミ
ド(３０７)
【０４７１】実施例３０８ ３−ヒドロキシ−６−メチルキノリン(３０８) ３−アミノ−６−メチルキノリン[(１.２１ｇ、７.６５ミリモル)、J. Chem.
Soc. 2024-2027 (1948)、モーレイ、Ｊ.Ｓ.；シンプソン,Ｊ.Ｃ.Ｅ.の方法で調
製]の６Ｎ 硫酸(２５ｍｌ)溶液を氷槽中で冷却した。該溶液にＮａＮＯ2(５６０
ｍｇ、８.１０ミリモル)の水(２ｍｌ)溶液を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌
した。別に、５％ Ｈ2ＳＯ4を還流し、この還流溶液に前記のジアゾ反応混合物
を加えた。３０分後、反応混合物を室温に冷却し、６Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和し
た。得られた不溶物質を濾過して集め、ＣＨＣｌ3／ＡｃＯＥｔで再結晶して化
合物(３０８)(３４８ｍｇ、２９％)を得た。
【０４７２】実施例３０９ ３−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ)−６−メチルキノリン(３０９) ３−ヒドロキシ−６−メチルキノリン(３０８)(３４８ｍｇ、２.１９ミリモル
)のＤＭＦ(３.５ｍｌ)溶液にＮａＨ(６０％油中懸濁、９０ｍｇ、２.２５ミリモ
ル)を室温下一気に加えた。５分後、３,４,５−トリクロロニトロベンゼン(５０
９ｍｇ、２.２５ミリモル)のＤＭＦ(２ｍｌ)溶液を加え、反応混合物を５０℃で
２時間攪拌しながら加熱した。室温まで冷却後、氷水を反応混合物に加え、つい
で２Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄
し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥、ついで濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４／１、シリカゲル：８０ｇ)で精製して化合物３０ ９ (５１０ｍｇ、６７％)を得た。
【０４７３】実施例３１０ ３−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ)キノリン−６−カルボン酸(３１ ０ ) ３−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ)−６−メチルキノリン(３０９ )(５１０ｍｇ、１.４６ミリモル)と酸化クロム(ＶＩ)(２９２ｍｇ、２.９２ミリ
モル)の濃硫酸／水(２.４ｍｌ／４.７ｍｌ)溶液を１００℃に加熱し、その間無
水クロム酸(２９２ｍｇ×３)を少量ずつ８時間間隔で加えた。３２時間後、加熱
を止め、一晩放置した。不溶物質を濾過して集め、この固体を２回水洗して化合
物(３１０)(４４３ｍｇ、８０％)を得た。
【０４７４】実施例３１１ ３−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ)キノリン−６−カルボン酸メチ
ルエステル(３１１) ３−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ)キノリン−６−カルボン酸(３ １０ )(４４３ｍｇ、０.９３ミリモル)の無水ＴＨＦ(２０ｍｌ)溶液にＣＨ2Ｎ2の
Ｅｔ2Ｏ溶液(ニトロソメチルウレア(１.６５ｇ)と５０％ ＫＯＨ(５ｍｌ)から調
製)を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。ＡｃＯＨ(１ｍｌ)を反応混合
物に加え、濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液を残渣に加え、ＡｃＯＥｔで２回抽
出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥、濃縮して化合物３１
１(４１５ｍｇ)を得た。
【０４７５】実施例３１２ ３−(４−アミノ−２,６−ジクロロフェノキシ)キノリン−６−カルボン酸メチ
ルエステル(３１２) ３−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ)キノリン−６−カルボン酸メ
チルエステル(３１１)(０.９３ミリモル)とＮＨ4Ｃｌ(２８３ｍｇ、５.３ミリモ
ル)のＥｔＯＨ／ＴＨＦ／水(８ｍｌ／１６ｍｌ／１ｍｌ)溶液に鉄粉(２９６ｍｇ
、５.３ミリモル)を加え、反応混合物を４時間還流した。不溶物質をセライトパ
ッドで濾過して除き、セライトパッドをＴＨＦ、アセトン、ついでＥｔＯＨで洗
浄した。濾液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3を加え、ついでＡｃＯＥｔで抽出した
。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥、濃縮して化合物３１２(３７
２ｍｇ、重量オーバー)を得た。
【０４７６】実施例３１３ ３−ヒドロキシ−８−キノリンカルボン酸メチルエステル(３１３) ８−キノリンカルボン酸(５００ｍｇ、２.８９ミリモル)のＴＨＦ(８０ｍｌ)
混合物にＣＨ2Ｎ2のＥｔ2Ｏ溶液(ニトロソメチルウレア(１.６５ｇ)と５０％ Ｋ
ＯＨ(５ｍｌ)から調製)を室温下で加え、反応混合物を１２時間攪拌し、濃縮し
て中間体エステルを得た。
【０４７７】 中間体８−キノリンカルボン酸メチルエステル(２.８９ミリモル)のＡｃＯＨ(
４ｍｌ)溶液に３０％ Ｈ2Ｏ2(０.６ｍｌ)を加え、反応混合物を８５℃で７.５時
間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＣＨＣｌ3で６回抽出した
。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し濃縮した。粗残渣をＣＨＣｌ3／トルエンとト
リチュレーションして化合物３１３(２５６ｍｇ、２工程で４４％)を得た。
【０４７８】実施例３１４ ３−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ)キノリン−８−カルボン酸メチ
ルエステル(３１４) ３−ヒドロキシ−８−キノリンカルボン酸メチルエステル(３１３)(２５６ｍ
ｇ、１.２６ミリモル)と３,４,５−トリクロロニトロベンゼン(２９４ｍｇ、１.
３０ミリモル)のアセトン(４０ｍｌ)溶液にＫ2ＣＯ3(８７０ｍｇ、６.３０ミリ
モル)を加え、この混合物を３.５時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、
不溶物質をセライト濾過して除いた。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４／１、シリカゲル：８０ｇ)で精製して化合物 ３１４ を得た。
【０４７９】実施例３１５ ３−(４−アミノ−２,６−ジクロロフェノキシ)キノリン−８−カルボン酸メチ
ルエステル(３１５) ３−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ)キノリン−８−カルボン酸メ
チルエステル(３１４)(１.２６ミリモル)とＮＨ4Ｃｌ(３７０ｍｇ、６.９１ミリ
モル)のＥｔＯＨ／ＴＨＦ／水(８ｍｌ／４ｍｌ／２ｍｌ)溶液に鉄粉(３８６ｍｇ
、６.９１ミリモル)を加え、反応混合物を３.５時間還流した。室温まで冷却後
、不溶物質をセライト濾過した。濾液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3を残渣に加え
、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、濃
縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝２／１、
シリカゲル：８０ｇ)で精製して化合物３１５(５４３ｍｇ)を得た。
【０４８０】
【表３３】
【０４８１】実施例３１６ ３−クロロ−４−(３,５−ジクロロフェニルスルファニル)フェニルアミン(３１ ６ ) カリウム ｔ−ブトキシド(１Ｍ ＴＨＦ溶液)(１３ｍｌ)を３,５−ジクロロチ
オフェノール(２.３７ｇ)と３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン(２.３ｇ)
のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液にシリンジを用いて加え、発熱反応混合物を室温に冷却
するまで攪拌した。ついで、水中に注ぎ、得られた固体を濾過して集め、素早く
エーテルで洗浄して中間体ニトロ化合物(３.５ｇ)を得た。これを酢酸エチルに
還流下溶解した。塩化スズ(ＩＩ)２水和物(２.３ｇ)を少量ずつ固体のままで加
え、還流を２時間続けた。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ＫＯＨ(０.５
Ｎ、５００ｍＬ)を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してアニリン３１６(２.９ｇ)を次に反
応に用いることができる淡黄褐色固体として得た。Ｍｐ：１５７〜１６０℃。
【０４８２】実施例３１７および３１８ ３,４−ジフルオロチオフェノールと３,５−ジフルオロチオフェノールをＤ.
Ｋ.キムら(J. Med. Chem. 40, 2363-2373 (1997))の方法で調製し、実施例３１
６の方法により対応するアニリン化合物に変換した。
【０４８３】実施例３１７ ３−クロロ−４−(３,５−ジフルオロフェニルスルファニル)フェニルアミン(３ １７ )
【０４８４】実施例３１８ ３−クロロ−４−(３,４−ジフルオロフェニルスルファニル)フェニルアミン(３ １８ )
【０４８５】実施例３１９ ３,５−ジクロロ−４−(３,４−ジメチルフェニルスルファニル)フェニルアミン
(３１９) ３,４−ジメチルチオフェノール(１.３８ｇ、１０ミリモル)、３,４,５−トリ
クロロニトロベンゼン(２.４９ｇ、１１ミリモル)およびＫ2ＣＯ3(４.１５ｇ、
３０ミリモル)のアセトン(１５ｍｌ)混合物を２時間還流した。反応混合物を濃
縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(Ｈ／Ａ＝９／１、シリカゲル：１
８０ｇ)で精製して黄色油状物を得た。未精製の粗３,５−ジクロロ−４−(３,４
−ジメチルフェニルスルファニル)ニトロベンゼンをＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ(５
ｍｌ／２０ｍｌ)に溶解し、ＳｎＣｌ2／２Ｈ2Ｏ(９.０３ｇ、４０ミリモル)を加
え、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。３０％ ＮａＯＨを反応混合物に加
え、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を水洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し
て化合物３１９(２.８６ｇ、２工程で９６％)を白色固体で得た。
【０４８６】実施例３２０〜３３７ 表３３のアニリンを実施例３の方法でスルホニル化し、ついで実施例１０３の
方法で対応するスルホキシドに、あるいは実施例１０４の方法で対応するスルホ
ンに酸化して、表３４の実施例３２０〜３３７を得た。
【表３４】
【０４８７】実施例３２４
【０４８８】実施例３３０
【０４８９】実施例３３２
【０４９０】実施例３３８ ２−クロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−(３,４−ジメチルフェニルスルファニ
ル)フェニル]−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(３３８) アニリン３１９(８６０ｍｇ、２.６８ミリモル)と３−クロロ−４−トリフル
オロメチルベンゼンスルホニルクロリド(６５８ｍｇ、２.６８ミリモル)のピリ
ジン(１０ｍｌ)溶液を室温で２時間攪拌し、水を反応混合物に加え、２Ｎ ＨＣ
ｌで酸性にした。反応混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出し、有機層を食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈ／Ａ＝
４／１、シリカゲル：８０ｇ)で精製して化合物３１７(５９１ｍｇ、４１％)を
白色固体で得た。
【０４９１】実施例３３９ ３,５−ジクロロ−４−(６−メチルキノリン−３−イルオキシ)フェニルアミン( ３３９ ) ３−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ)−６−メチルキノリン(３０９ )(１.３０ｇ、３.７１ミリモル)とＮＨ4Ｃｌ(９９２ｍｇ、１８.５５ミリモル)
のＥｔＯＨ／ＴＨＦ／水(１２ｍｌ／１２ｍｌ／３ｍｌ)溶液に鉄粉(１.０４ｇ、
１８.５５ミリモル)を加え、混合物を４時間還流した。不溶物質をセライト濾過
して除き、濾液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3を残渣に加え、ＡｃＯＥｔで２回抽
出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して化合物３
３９(１.１８ｇ、９８％)を得た。
【０４９２】実施例３４０ ２−メルカプト−４−メチルベンゾチアゾール(３４０) 標記化合物を実施例２３９の方法を用い、２−ブロモ−４−メチルフェニルア
ミン(アクロス、２７.９ｇ)、Ｏ−エチルキサントゲン酸カリウム塩(ランカスタ
ー、５４ｇ)のＤＭＦ(２５０ｍＬ)から合成した。メルカプトベンゾチアゾール
３４０を淡褐色固体(２７ｇ)で得た。ＣＨＣｌ3から再結晶してピンクがかった
白色結晶(２０ｇ)を得た。
【０４９３】実施例３４１ 化合物３４１を実施例８４.１の方法で、チオール３４０(９.３ｇ)をＤＭＦ中
、ＮａＨを塩基として用いて１,２,３−トリクロロ−５−ニトロベンゼン(１１.
３ｇ)とカップリングして合成した。エーテルとトリチュレーションして３４１(
１２.４ｇ)を黄色固体で得た。
【０４９４】実施例３４２ 化合物３４１(１２.４ｇ)をＳｎＣｌ2と実施例３２の方法で還元し、メチレン
クロリドとトリチュレーションすることにより、アニリン３４２(９ｇ)を固体で
得た。
【０４９５】実施例３４４ 化合物３４４を、チオール２４５(２.０１ｇ)と１,２,３−トリクロロ−５−
ニトロベンゼン(２.５１ｇ)をＤＭＦ中ＮａＨを塩基として用いて、実施例８４.
１の方法でカップリングすることにより合成した。エーテル／ヘキサンで再結晶
することにより化合物３４４(３.２ｇ)を黄色固体として得た。Ｍｐ：１１６〜
１１８℃。
【０４９６】実施例３４５ 化合物３４４(３.０１ｇ)をＳｎＣｌ2と実施例３２の方法で還元することによ
り、アニリン３４５(２.８ｇ)を固体で得た。
【０４９７】
【化１５６】
【０４９８】実施例３４６〜３５１ アニリン３４２または３４５を実施例３の方法でスルホニル化して、表３５の
スルホンアミドを合成した。
【表３５】
【０４９９】実施例３４６
【０５００】実施例３４７
【０５０１】実施例３４８
【０５０２】実施例３４９
【０５０３】実施例３５０
【０５０４】実施例３５１
【０５０５】実施例３５２ アニリン３４２を実施例３４の方法で変換して対応するスルホニルクロリド３ ５２ を白色固体で得た。
【化１５７】
【０５０６】実施例３５３ 化合物３５２(８５ｍｇ)を３,４−ジクロロアニリン(４２ｍｇ)と実施例３の
方法でカップリングしてスルホンアミド３５３(７６ｍｇ)を白色固体で得た。
【０５０７】実施例３５４ 化合物３５２(８５ｍｇ)を２,４−ジクロロアニリン(４２ｍｇ)と実施例３の
方法でカップリングし、メタノール水溶液で再結晶してスルホンアミド３５４(
３８ｍｇ)を白色固体で得た。
【０５０８】 下記の実施例は化合物３５５〜３５８の合成を例示する。
【化１５８】
【０５０９】実施例３５５ ２,３−ジクロロニトロベンゼン(６.１５ｇ、３２ミリモル)、メチルアミン塩
酸塩(２.３８ｇ、３５ミリモル)、トリエチルアミン(９.８ｍＬ、７１ミリモル)
およびＤＭＦ(１６ｍＬ)を１００ｍＬ容量の丸底フラスコに入れ、一晩９０℃で
加熱した。反応液を室温まで冷却し、氷水(６００ｍＬ)に入れた。得られた橙色
固体を濾過して集め、ポンプ乾燥し、熱ヘキサンで再結晶して化合物３５５(３.
２ｇ、５３％)を明橙色結晶で得た。
【０５１０】実施例３５６ 化合物３５５(３.８ｇ、２０ミリモル)、２塩化スズ２水和物(２２.９ｇ、１
０２ミリモル)およびＥｔＯＡｃ(１２５ｍＬ)を丸底フラスコに入れ、７５℃で
３時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)で希釈し、
２Ｎ ＫＯＨ水溶液(２００ｍＬ)で洗浄し、ついで食塩水(２００ｍＬ)で洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色アモルファス固体３５５(
２.９ｇ、９０％)を得、これをさらに精製することなく用いた(空気中に曝すと
褐色に変じた)。
【０５１１】実施例３５７ 丸底フラスコに３５６(１.０ｇ、６.４ミリモル)、４−ニトロ−２−フルオロ
フェニル酢酸(１４８)(１.４ｇ、７.０ミリモル)、および４Ｎ ＨＣｌ水溶液(１
３ｍＬ)を入れ、一晩還流した。反応液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で塩基性とした。有機物をメチレンクロリドで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濃
縮してピンク色の固体を得た。これをメチレンクロリドとヘキサンで再結晶して
化合物３５７(１.４ｇ、７５％)をふわふわとした結晶として得た。
【０５１２】実施例３５８ ニトロ化合物３５７(１.３ｇ、４.０ミリモル)を実施例３５６の方法で還元し
てアニリン３５８(１.０ｇ、８６％)をオフホワイト結晶で得た。MS (M+H) 290.
1
【０５１３】実施例３５９〜３６１ アニリン３５８を種々のスルホニルクロリドと実施例１９２の方法でカップリ
ングして、表３６のスルホンアミドを得た。
【表３６】
【０５１４】実施例３５９
【０５１５】実施例３６０
【０５１６】実施例３６１
【０５１７】実施例３６２
【０５１８】実施例３６３ 本実施例は２,６−ジクロロベンゾチアゾール(３６３)の合成を例示する。 ２−アミノ−６−クロロベンゾチアゾール(１５.７ｇ、８５ミリモル)のＨ3Ｐ
Ｏ4(８５％、４７０ｍｌ)混合物を１００℃に加熱して溶解した。澄明な溶液を
冷却し、機械的スティアラーで激しく攪拌した。温度を０℃以下に保ちながら、
ＮａＮＯ2(１７.６ｇ、２５５ミリモル)の水(３０ｍｌ)溶液をゆっくりと加えた
。別に、ＣｕＳＯ4／５Ｈ2Ｏ(８５ｇ)、ＮａＣｌ(１０７ｇ)の水(３５０ｍｌ)溶
液を−５℃に冷却し機械的スティアラーで攪拌した。ヨウ化カリウムでんぷんペ
ーパー色が消失後、ジアゾニウム溶液を冷たく保ち、激しく攪拌しながら塩化銅
溶液にゆっくり加えた。混合液を室温まで放置して加温した。１時間後、水(１
Ｌ)とエーテル(１Ｌ)を反応混合物に加え、２回抽出した。有機層を水洗し、無
水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Ｈ／
Ａ＝４／１、シリカゲル：１８０ｇ)で精製して標記化合物３６３(７.４６ｇ、
４８％)を得た。
【０５１９】実施例３６４ 本実施例は３,５−ジクロロ−４−(６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオ
キシ)フェニルアミンの合成を例示する。 ４−アミノ−２,６−ジクロロフェノール(６ｇ、２６.５ミリモル)と２,６−
ジクロロベンゾチアゾール(３６３)(６ｇ、２９.４ミリモル、１.１当量)のＤＭ
ＳＯ(２５ｍｌ)溶液にＫ2ＣＯ3(１１ｇ、８０ミリモル、３.０当量)を加えた。
混合物を攪拌し、１６０℃に加熱した。５.５時間後、水(２０ｍｌ)を反応混合
物に加え、２Ｎ ＨＣｌで中和し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機層を食塩水
で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥、ついで濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグ
ラフィー(ＣＨＣｌ3／アセトン＝９／１、シリカゲル：１８０ｇ)で精製して３,
５−ジクロロ−４−(６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシ)フェニルア
ミン(３６４)を黒色固体(４.５２ｇ、４９％)で得た。
【０５２０】実施例３６５ 本実施例は２−クロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−(６−クロロベンゾチア
ゾール−２−イルオキシ)フェニル]−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホン
アミド(３６５)の合成を例示する。 ３,５−ジクロロ−４−(６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシ)フェ
ニルアミン(３６４)(２.０ｇ、５.７９ミリモル)と３−クロロ−４−トリフルオ
ロメチルベンゼンスルホニルクロリド(１.７ｇ、６.０８ミリモル)のピリジン(
１０ｍｌ)溶液を室温で攪拌した。３時間後、水を反応混合物に加え、ついで２
Ｎ ＨＣｌで酸性にした。反応混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出し、有機層を食塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ
ー(Ｈ／Ａ＝４／１、シリカゲル：８０ｇ)で精製して標記化合物３６５(２.１１
ｇ、６５％)を白色固体で得た。ｍｐ：８２〜８４℃。
【０５２１】実施例３６６ 本実施例は２,４−ジクロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−(６−クロロベンゾ
チアゾール−２−イルオキシ)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(３６６)の合成
を例示する。 ３,５−ジクロロ−４−(６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシ)フェ
ニルアミン(３６４)(２.０ｇ、５.７９ミリモル)と２,４−ジクロロベンゼンス
ルホニルクロリド(１.５ｇ、６.０８ミリモル)のピリジン(１０ｍｌ)溶液を室温
で１２時間攪拌した。反応混合液に水を加え、２Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＡｃＯ
Ｅｔで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した
。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｈ／Ａ＝４／１、シリカゲル：８０ｇ)で
精製して標記化合物(３６６)(１.４９ｇ、４６％)を白色固体で得た。ｍｐ：７
３〜７５℃。
【０５２２】実施例３６７ 本実施例は３,５−ジクロロ−４−(６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル
オキシ)フェニルアミン(３６７)の合成を例示する。 ２−クロロ−６−メトキシベンゾチアゾール(ウェインストックら、 J. Med.
Chem. 30: p1166 (1987)の方法で調製)と４−アミノ−２,６−ジクロロフェノー
ル(１.３ｇ、トーキョーケミカル社から市販)のＤＭＳＯ(９ｍｌ)溶液にＫ2ＣＯ 3 (３.１２ｇ)を加え、混合物を１５０℃で３時間加熱した。反応混合物をカラム
クロマトグラフィー(シリカゲル、ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：２)で精製してア
ニリン３６７(１.４３ｇ、５６％)を得た。ｍｐ：１５８−１６０℃。
【化１５９】
【０５２３】実施例３６８ 本実施例は２−クロロ−Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−(６−メトキシベンゾチ
アゾール−２−イルオキシ)フェニル]−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホ
ンアミド(３６８)の合成を例示する。 ３,５−ジクロロ−４−(６−メトキシベンゾチアゾール−２−イルオキシ)フ
ェニルアミン(３６７)(１.４０ｇ)のピリジン(５ｍｌ)溶液に２−クロロ−４−
トリフルオロベンゼンスルホンアミド(１.１５ｇ)を加え、混合物を室温で２時
間攪拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＡｃＯＥｔ
：ヘキサン＝１：３)で直接精製した。生成物をヘキサンとトリチュレーション
して標記化合物３６８(１.９７ｇ、８２％)を無色粉末で得た。ｍｐ：１６４−
１６５℃。
【０５２４】実施例３６９〜３７０ 表３７の実施例をアニリン７５と対応するスルホニルクロリドから、工程３の
方法により合成した。化合物はシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【表３７】
【０５２５】実施例３６９
【０５２６】実施例３７０
【０５２７】実施例３７１
【０５２８】実施例３７２
【０５２９】実施例３７３ レーマンら(同上)と同様の方法を用い、放射性リガンドとして[3Ｈ]−ＢＲＬ
４９６５３を用いたＰＰＡＲγリガンド結合試験で、選択した化合物は以下のＩ
Ｃ50値を示した。ＩＣ50値は、[3Ｈ]−ＢＲＬ ４９６５３の特異結合を５０％減
少させるために必要な試験化合物の濃度として定義され、(＋)は＜３０μＭ；(
＋＋)は＜１０μＭ；および(＋＋＋)は＜１μＭをそれぞれ示す。
【表３８】
【０５３０】実施例３７４ 選択された化合物をＫＫ−Ａｙマウスに、粉末餌に０.０１８％(３０ｍｇ／ｋ
ｇ)で混合して投与し、記載(Ｔ.シバタ、Ｋ.マツイ、Ｋ.ナガオ、Ｈ.シンカイ、
Ｆ.ヨネモリおよびＫ.ワキタニ、1999; European Journal of Pharmacology 364
: 211-219)のようにその抗糖尿病作用を評価した。非処理対照動物と比較して血
清グルコース値の変化を表３９に例示する。
【表３９】
【０５３１】 本明細書に引用されたすべての出版物および特許出願は、各出版物あるいは特
許出願が具体的にまた個別的にそれぞれ参照して組み込まれるものとして本明細
書に参照される。理解を鮮明にするために、上記発明はある程度詳細に例示や実
施例で説明しているが、添付の請求の範囲の意図や範囲から離れることなくいく
らかの変更や修正がなされることは、本発明の示すところに鑑みれば当業者にと
っては容易に自明のことであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年１月１７日（２００２．１．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 式中、 Ａｒ1は置換または非置換アリール； Ｘは(Ｃ1−Ｃ6)アルキレン、(Ｃ1−Ｃ6)アルキレンオキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキ
レンアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキレン−Ｓ(Ｏ)k−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ 11 )−、−Ｎ(Ｒ11)Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)k−および単結合から選ばれる２価の結合
子(式中、Ｒllは水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルお
よびアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ばれる基、および下付ｋは０〜２の整数
である)； Ｙは(Ｃ1−Ｃ6)アルキレン、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)m、−
Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)m−Ｎ(Ｒ13)−、−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)n−および単結
合から選ばれる２価の結合子(式中、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して水素原
子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルおよびアリール(Ｃ1−Ｃ4)
アルキルから選ばれる基であり、下付ｍおよびｎはそれぞれ独立して０〜２の整
数である)； Ｒ1は水素原子、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)
アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコ
キシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14、−
Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ17、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、−Ｏ−Ｃ(
Ｏ)−ＮＲ15Ｒ16、−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ15Ｒ16、−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ1 7 および−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ17から選ばれる基(式中、Ｒl4は水素原子、(
Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(Ｃ1
−Ｃ4)アルキルから選ばれる基；Ｒ15およびＲl6はそれぞれ独立して水素原子、
(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリール、およびアリール(
Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒
になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒ17は(Ｃ1−Ｃ8)アルキル
、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから
選ばれる基；下付ｐは０〜３の整数；および下付ｑは１〜２の整数である)； Ｒ2は置換または非置換アリール；および Ｒ3はハロゲン、シアノ、ニトロおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシから選ばれる基
、 で示される化合物。
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/423 Ａ６１Ｋ 31/423 ４Ｃ０７２ 31/428 31/428 ４Ｃ０８６ 31/429 31/429 ４Ｃ２０６ 31/44 31/44 ４Ｈ００６ 31/47 31/47 Ａ６１Ｐ 3/00 Ａ６１Ｐ 3/00 １７１ １７１ 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 9/10 9/10 19/02 19/02 29/00 29/00 １０１ １０１ Ｃ０７Ｃ 311/29 Ｃ０７Ｃ 311/29 317/36 317/36 323/37 323/37 323/38 323/38 Ｃ０７Ｄ 213/65 Ｃ０７Ｄ 213/65 213/71 213/71 215/36 215/36 235/28 235/28 Ｃ 263/56 263/56 263/58 263/58 277/68 277/68 277/74 277/74 277/82 277/82 307/80 307/80 513/04 ３３１ 513/04 ３３１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジョナサン・ビー・ハウズ アメリカ合衆国94402カリフォルニア州サ ン・マテオ、ティコンデロガ・ドライブ 2383番 (72)発明者 スティーブン・エム・ルーベンスタイン アメリカ合衆国94044カリフォルニア州パ シフィカ、アンザ・ドライブ1027番 (72)発明者 萩原 篤 大阪府高槻市紫町１−１ (72)発明者 古川 昇 大阪府高槻市紫町１−１ (72)発明者 新海 久 大阪府高槻市紫町１−１ Ｆターム(参考） 4C031 DA04 4C033 AD08 AE17 AE20 4C037 PA08 4C055 AA01 BA01 CA03 CA42 CB10 4C056 AA01 AB01 AC02 AD03 AE03 CA09 CA15 EC07 4C072 AA01 BB02 CC02 CC16 EE13 FF05 GG07 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA06 BC17 BC28 BC70 BC84 CB27 MA01 MA04 MA52 NA14 ZA45 ZA70 ZA96 ZB11 ZB15 ZC21 ZC33 ZC35 ZC61 4C206 AA01 AA02 AA03 JA13 MA01 MA04 MA72 NA14 ZA45 ZA70 ZA96 ZB11 ZB15 ZC21 ZC33 ZC35 ZC61 4H006 AA01 AB22 AB27 TA02 TA04 TB13 TB14

Claims (89)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 式中、 Ａｒ1は置換または非置換アリール； Ｘは(Ｃ1−Ｃ6)アルキレン、(Ｃ1−Ｃ6)アルキレンオキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキ
    レンアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキレン−Ｓ(Ｏ)k−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ 11 )−、−Ｎ(Ｒ11)Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)k−および単結合から選ばれる２価の結合
    子(式中、Ｒllは水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルお
    よびアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ばれる基、および下付ｋは０〜２の整数
    である)； Ｙは(Ｃ1−Ｃ6)アルキレン、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)m、−
    Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)m−Ｎ(Ｒ13)−、−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)n−および単結
    合から選ばれる２価の結合子(式中、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して水素原
    子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルおよびアリール(Ｃ1−Ｃ4)
    アルキルから選ばれる基であり、下付ｍおよびｎはそれぞれ独立して０〜２の整
    数である)； Ｒ1は水素原子、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)
    アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコ
    キシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14、−
    Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ17、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、−Ｏ−Ｃ(
    Ｏ)−ＮＲ15Ｒ16、−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ15Ｒ16、−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ1 7 および−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ17から選ばれる基(式中、Ｒl4は水素原子、(
    Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(Ｃ1
    −Ｃ4)アルキルから選ばれる基；Ｒ15およびＲl6はそれぞれ独立して水素原子、
    (Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリール、およびアリール(
    Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒
    になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒ17は(Ｃ1−Ｃ8)アルキル
    、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから
    選ばれる基；下付ｐは０〜３の整数；および下付ｑは１〜２の整数である)； Ｒ2は置換または非置換アリール；および Ｒ3はハロゲン、シアノ、ニトロおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシから選ばれる基
    、 で示される化合物。
  2. 【請求項２】 Ｘが置換または非置換(Ｃ1−Ｃ6)アルキレン、−Ｏ−、−Ｃ
    (Ｏ)−、Ｎ(Ｒ11)−および−Ｓ(Ｏ)k−から選ばれる２価の結合子である、請求
    項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘが−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)−、
    −ＣＨ(イソプロピル)−、−ＣＨ(ＣＮ)−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ11)−
    および−Ｓ(Ｏ)k−から選ばれる２価の結合子である、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｙが−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)2−(式中、Ｒl2が水素原子および(
    Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選ばれる基である)である、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｘが−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−
    Ｎ(Ｒ11)−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子で、Ｙが−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ) 2 −(式中、Ｒl2は水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選ばれる基である)で
    ある、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2がフェニル、ピリジル、ナフチルおよびピリダジニルか
    ら選ばれる置換または非置換アリールである、請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｘが−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−
    Ｎ(Ｒ11)−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子で、Ｙが−Ｎ(Ｒl2)−Ｓ(Ｏ) 2 −(式中、Ｒ12が水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選ばれる基である)で
    、およびＲ2がフェニル、ピリジル、ナフチルおよびピリダジニルから選ばれる
    置換または非置換アリールである、請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａｒ1がピリジル、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソ
    キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリ
    ルから選ばれる置換または非置換アリールである、請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ａｒ1が置換または非置換フェニル基である、請求項８記載
    の化合物。
  10. 【請求項１０】 下記の化学式で示される化合物である、請求項９記載の化
    合物。 【化２】
  11. 【請求項１１】 Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ2
    −；Ｒ1が水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキ
    ル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16
    、−Ｓ(Ｏ)pＲl4および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲl5Ｒl6から選ばれる基；Ｒ2がハロゲン
    、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)アルキ
    ル−、ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、および−ＮＨ2から選ばれる０〜３
    個の置換基を有するフェニル基、Ｒ3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロ
    メトキシから選ばれる基である、請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 下記の化学式で示される化合物である、請求項９記載の化
    合物。 【化３】
  13. 【請求項１３】 Ｘが−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、
    −Ｎ(Ｒll)−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子(式中、Ｒ11は水素原子お
    よび(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選ばれる基である)；Ｙが−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)2−で
    示される２価の結合子(式中、Ｒl2は水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選
    ばれる基である)；Ｒlが水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)
    ヘテロアルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ
    )ＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17
    、および−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17(式中、Ｒ14は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキ
    ル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルか
    ら選ばれる基；Ｒl5およびＲ16はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキ
    ルおよび(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒
    素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒl7は水素原
    子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルから選ばれる基；下付
    ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２である)；Ｒ2が置換または非置換フェニル
    ；およびＲ3がハロゲンおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシから選ばれる基である、請
    求項１２記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ2
    −；Ｒlが水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキ
    ル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16
    、−Ｓ(Ｏ)pＲ14および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲl5Ｒl6から選ばれる基；Ｒ2がハロゲン
    、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)アルキ
    ル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０〜３個
    の置換基を有するフェニル基；およびＲ3がハロゲン、メトキシおよびトリフル
    オロメトキシから選ばれる基である、請求項１３記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ａｒ1がハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)ア
    ルキル、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＯ2から選ばれる１〜３個の置
    換基を有するフェニル基；Ｒ1がハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘ
    テロアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシから選ばれる基；Ｒ2がハロゲン、−
    ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、
    −ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０〜３個の置
    換基を有するフェニル基；およびＲ3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロ
    メトキシから選ばれる基である、請求項１４記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ2がハロゲン、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１
    〜３個の置換基を有するフェニル基である、請求項１５記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ＲlおよびＲ3がそれぞれ独立してハロゲン、およびＲ2が
    ハロゲン、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェ
    ニル基である、請求項１５記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ａｒ1が置換または非置換ピリジル基である、請求項８記
    載の化合物。
  19. 【請求項１９】 下記の化学式で示される化合物である、請求項１８記載の
    化合物。 【化４】
  20. 【請求項２０】 Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ2
    −；Ｒlが水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキ
    ル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16
    、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14、および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16から選ばれる基；Ｒ2がハロ
    ゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)ア
    ルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０〜
    ３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3がハロゲン、メトキシおよびトリ
    フルオロメトキシから選ばれる基である、請求項１９記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 下記の化学式で示される化合物である、請求項１９記載の
    化合物。 【化５】
  22. 【請求項２２】 Ｘが−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、
    −Ｎ(Ｒ11)−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子(式中、Ｒ11は水素原子お
    よび(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選ばれる基である)；Ｙが−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)2−で
    示される２価の結合子(式中、Ｒ12は水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選
    ばれる基である)；Ｒ1が水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)
    ヘテロアルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ
    )−ＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)ｑ−ＮＲ15Ｒ16、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−
    Ｒ17、および−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)Ｒ17から選ばれる基(式中、Ｒ14は水素原子、(
    Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(Ｃ1
    −Ｃ4)アルキルから選ばれる基；Ｒl5およびＲl6はそれぞれ独立して水素原子、
    (Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルから選ばれる基か、あるい
    はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成して
    もよい；Ｒl7は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル
    から選ばれる基；下付ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２)；Ｒ2が置換または
    非置換フェニル；およびＲ3がハロゲンおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシから選ばれ
    る基である、請求項２１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ2
    −；Ｒ1がハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、(Ｃ1−
    Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p −Ｒ14および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16から選ばれる基；Ｒ2がハロゲン、−ＯＣＦ 3 、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−ＣＮ
    、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０〜３個の置換基を
    有するフェニル基；およびＲ3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキ
    シから選ばれる基である、請求項２２記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ａｒ1がハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)ア
    ルキル、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＯ2から選ばれる１〜３個の置
    換基を有するピリジル基；Ｒ1がハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘ
    テロアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシから選ばれる基；Ｒ2がハロゲン、−
    ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、
    −ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０〜３個の置
    換基を有するフェニル基；およびＲ3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロ
    メトキシから選ばれる基である、請求項２３記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ2がハロゲン、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１
    〜３個の置換基を有するフェニル基である、請求項２４記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒ1およびＲ3がそれぞれ独立してハロゲン、およびＲ2が
    ハロゲン、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェ
    ニル基である、請求項２５記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ａｒ1が置換または非置換ナフチル基である、請求項８記
    載の化合物。
  28. 【請求項２８】 下記式で示される化合物である、請求項２７記載の化合物
    。 【化６】
  29. 【請求項２９】 Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ2
    −；Ｒ1が水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキ
    ル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16
    、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｎ16から選ばれる基；Ｒ2がハロゲ
    ン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)アル
    キル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０〜３
    個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3がハロゲン、メトキシおよびトリフ
    ルオロメトキシから選ばれる基である、請求項２８記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 下記式で示される化合物である、請求項２８記載の化合物
    。 【化７】
  31. 【請求項３１】 Ｘが−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、
    −Ｎ(Ｒll)−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子(式中、Ｒ11は水素原子お
    よび(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選ばれる基である)；Ｙが−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)2−で
    示される２価の結合子(式中、Ｒl2は水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選
    ばれる基である)；Ｒlが水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)
    ヘテロアルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ
    )ＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17
    、および−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17から選ばれる基(式中、Ｒ14は水素原子、(Ｃ 1 −Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(Ｃ1−
    Ｃ4)アルキルから選ばれる基；Ｒl5およびＲ16はそれぞれ独立して水素原子、(
    Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそ
    れらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよ
    い；Ｒl7は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルから
    選ばれる基；下付ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２である)；Ｒ2が置換また
    は非置換フェニル；およびＲ3がハロゲンおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシから選ば
    れる基である、請求項３０記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ2
    −；Ｒlがハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、(Ｃ1−
    Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p Ｒ14および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲl5Ｒl6から選ばれる基；Ｒ2がハロゲン、−ＯＣＦ3
    、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−ＣＮ、
    −ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０〜３個の置換基を有
    するフェニル基；およびＲ3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシ
    から選ばれる基である、請求項３１記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ａｒ1がハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)ア
    ルキル、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＯ2から選ばれる０〜３個の置
    換基を有するナフチル基；Ｒ1がハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘ
    テロアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシから選ばれる基；Ｒ2がハロゲン、−
    ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、
    −ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０〜３個の置
    換基を有するフェニル基；およびＲ3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロ
    メトキシから選ばれる基である、請求項３２記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｒ2がハロゲン、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１
    〜３個の置換基を有するフェニル基である、請求項３３記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 ＲlおよびＲ3がそれぞれ独立してハロゲン、およびＲ2が
    ハロゲン、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェ
    ニル基である、請求項３４記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 Ａｒ1が置換または非置換ベンゾチアゾリル基である、請
    求項８記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 下記の化学式で示される化合物である、請求項３６記載の
    化合物。 【化８】
  38. 【請求項３８】 Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ2
    −；Ｒlが水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキ
    ル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16
    、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14、および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16から選ばれる基；Ｒ2がハロ
    ゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)ア
    ルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０〜
    ３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3がハロゲン、メトキシおよびトリ
    フルオロメトキシから選ばれる基である、請求項３７記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 下記の化学式で示される化合物である、請求項３７記載の
    化合物。 【化９】
  40. 【請求項４０】 Ｘが−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、
    −Ｎ(Ｒll)−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子(式中、Ｒ11は水素原子お
    よび(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選ばれる基である)；Ｙが−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)2−で
    示される２価の結合子(式中、Ｒl2が水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選
    ばれる基である)；Ｒlが水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)
    ヘテロアルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ
    )ＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17
    、および−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17(式中、Ｒ14は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキ
    ル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルか
    ら選ばれる基；Ｒl5およびＲ16はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキ
    ルおよび(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒
    素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒl7は水素原
    子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルから選ばれる基；下付
    ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２である)；Ｒ2が置換または非置換フェニル
    ；およびＲ3がハロゲンおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシから選ばれる基である、請
    求項３９記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ2
    −；Ｒlがハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、(Ｃ1−
    Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p Ｒ14および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲl5Ｒl6から選ばれる基；Ｒ2がハロゲン、−ＯＣＦ3
    、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−ＣＮ、
    −ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０〜３個の置換基を有
    するフェニル基；およびＲ3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシ
    から選ばれる基である、請求項４０記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 Ａｒ1がハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)ア
    ルキル、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＯ2から選ばれる０〜３個の置
    換基を有するベンゾチアゾリル基；Ｒ1がハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2
    −Ｃ8)ヘテロアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシから選ばれる基；Ｒ2がハロ
    ゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)ア
    ルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０〜
    ３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3がハロゲン、メトキシおよびトリ
    フルオロメトキシから選ばれる基である、請求項４１記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 Ｒ2がハロゲン、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１
    〜３個の置換基を有するフェニル基である、請求項４２記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 ＲlおよびＲ3がそれぞれ独立してハロゲン、およびＲ2が
    ハロゲン、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェ
    ニル基である、請求項４３記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 Ａｒ1が置換または非置換ベンゾオキサゾリル基である、
    請求項８記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 下記の化学式で示される化合物である、請求項４５記載の
    化合物。 【化１０】
  47. 【請求項４７】 Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ2
    −；Ｒlが水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキ
    ル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16
    、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14、および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16から選ばれる基；Ｒ2がハロ
    ゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)ア
    ルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０〜
    ３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3がハロゲン、メトキシおよびトリ
    フルオロメトキシから選ばれる基である、請求項４６記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 下記の化学式で示される化合物である、請求項４６記載の
    化合物。 【化１１】
  49. 【請求項４９】 Ｘが−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、
    −Ｎ(Ｒll)−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子(式中、Ｒ11は水素原子お
    よび(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選ばれる基である)；Ｙが−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)2−で
    示される２価の結合子(式中、Ｒl2は水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選
    ばれる基である)；Ｒlが水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)
    ヘテロアルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ
    )ＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17
    、および−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17(式中、Ｒ14は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキ
    ル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルか
    ら選ばれる基；Ｒl5およびＲ16はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキ
    ルおよび(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒
    素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒl7は水素原
    子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルから選ばれる基；下付
    ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２である)；Ｒ2が置換または非置換フェニル
    ；およびＲ3がハロゲンおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシから選ばれる基である、請
    求項４８記載の化合物。
  50. 【請求項５０】 Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ2
    −；Ｒlがハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、(Ｃ1−
    Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p Ｒ14および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲl5Ｒl6から選ばれる基；Ｒ2がハロゲン、−ＯＣＦ3
    、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−ＣＮ、
    −ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０〜３個の置換基を有
    するフェニル基；およびＲ3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシ
    から選ばれる基である、請求項４９記載の化合物。
  51. 【請求項５１】 Ａｒ1がハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)ア
    ルキル、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＯ2から選ばれる０〜３個の置
    換基を有するベンゾオキサゾリル基；Ｒ1がハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ 2 −Ｃ8)ヘテロアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシから選ばれる基；Ｒ2がハロ
    ゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)ア
    ルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０〜
    ３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3がハロゲン、メトキシおよびトリ
    フルオロメトキシから選ばれる基である、請求項５０記載の化合物。
  52. 【請求項５２】 Ｒ2がハロゲン、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１
    〜３個の置換基を有するフェニル基である、請求項５１記載の化合物。
  53. 【請求項５３】 ＲlおよびＲ3がそれぞれ独立してハロゲン、およびＲ2が
    ハロゲン、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェ
    ニル基である、請求項５２記載の化合物。
  54. 【請求項５４】 Ａｒ1が置換または非置換ベンゾイミダゾリル基である、
    請求項８記載の化合物。
  55. 【請求項５５】 下記の化学式で示される化合物である、請求項５４記載の
    化合物。 【化１２】
  56. 【請求項５６】 Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ2
    −；Ｒlが水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキ
    ル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16
    、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14、および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16から選ばれる基；Ｒ2がハロ
    ゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)ア
    ルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０〜
    ３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3がハロゲン、メトキシおよびトリ
    フルオロメトキシから選ばれる基である、請求項５５記載の化合物。
  57. 【請求項５７】 下記の化学式で示される化合物である、請求項５５記載の
    化合物。 【化１３】
  58. 【請求項５８】 Ｘが−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、
    −Ｎ(Ｒll)−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子(式中、Ｒ11は水素原子お
    よび(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選ばれる基である)；Ｙが−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)2−で
    示される２価の結合子(式中、Ｒl2は水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選
    ばれる基である)；Ｒlが水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)
    ヘテロアルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ
    )ＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17
    、および−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17から選ばれる基(式中、Ｒ14は水素原子、(Ｃ 1 −Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(Ｃ1−
    Ｃ4)アルキルから選ばれる基；Ｒl5およびＲ16はそれぞれ独立して水素原子、(
    Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそ
    れらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよ
    い；Ｒl7は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルから
    選ばれる基；下付ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２である)；Ｒ2が置換また
    は非置換フェニル；およびＲ3がハロゲンおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシから選ば
    れる基である、請求項５７記載の化合物。
  59. 【請求項５９】 Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ2
    −；Ｒlがハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、(Ｃ1−
    Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p Ｒ14および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲl5Ｒl6から選ばれる基；Ｒ2がハロゲン、−ＯＣＦ3
    、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−ＣＮ、
    −ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０〜３個の置換基を有
    するフェニル基；およびＲ3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシ
    から選ばれる基である、請求項５８記載の化合物。
  60. 【請求項６０】 Ａｒ1がハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)ア
    ルキル、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＯ2から選ばれる０〜３個の置
    換基を有するベンゾイミダゾリル基；Ｒ1がハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ 2 −Ｃ8)ヘテロアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシから選ばれる基；Ｒ2がハロ
    ゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)ア
    ルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０〜
    ３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3がハロゲン、メトキシおよびトリ
    フルオロメトキシから選ばれる基である、請求項５９記載の化合物。
  61. 【請求項６１】 Ｒ2がハロゲン、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１
    〜３個の置換基を有するフェニル基である、請求項６０記載の化合物。
  62. 【請求項６２】 ＲlおよびＲ3がそれぞれ独立してハロゲン、およびＲ2が
    ハロゲン、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェ
    ニル基である、請求項６１記載の化合物。
  63. 【請求項６３】 Ａｒ1が置換または非置換キノリニルまたはイソキノリニ
    ル基である、請求項８記載の化合物。
  64. 【請求項６４】 下記の化学式で示される化合物である、請求項６３記載の
    化合物。 【化１４】
  65. 【請求項６５】 Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ2
    −；Ｒlが水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキ
    ル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16
    、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14、および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16から選ばれる基；Ｒ2がハロ
    ゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)ア
    ルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０〜
    ３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3がハロゲン、メトキシおよびトリ
    フルオロメトキシから選ばれる基である、請求項６４記載の化合物。
  66. 【請求項６６】 下記の化学式で示される化合物である、請求項６４記載の
    化合物。 【化１５】
  67. 【請求項６７】 Ｘが−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、
    −Ｎ(Ｒll)−および−Ｓ−から選ばれる２価の結合子(式中、Ｒ11は水素原子お
    よび(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選ばれる基である)；Ｙが−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)2−で
    示される２価の結合子(式中、Ｒl2は水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選
    ばれる基である)；Ｒlが水素原子、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)
    ヘテロアルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ
    )ＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17
    、および−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17(式中、Ｒ14は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキ
    ル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルか
    ら選ばれる基；Ｒl5およびＲ16はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキ
    ルおよび(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒
    素原子と一緒になって５員、６員または７員環を形成してもよい；Ｒl7は水素原
    子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキルから選ばれる基；下付
    ｐは０〜２の整数；および下付ｑは２である)；Ｒ2が置換または非置換フェニル
    ；およびＲ3がハロゲンおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシから選ばれる基である、請
    求項６６記載の化合物。
  68. 【請求項６８】 Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−；Ｙが−ＮＨ−ＳＯ2
    −；Ｒlがハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)ヘテロアルキル、(Ｃ1−
    Ｃ8)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p Ｒ14および−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲl5Ｒl6から選ばれる基；Ｒ2がハロゲン、−ＯＣＦ3
    、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−ＣＮ、
    −ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０〜３個の置換基を有
    するフェニル基；およびＲ3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシ
    から選ばれる基である、請求項６７記載の化合物。
  69. 【請求項６９】 Ａｒ1がハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)ア
    ルキル、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＯ2から選ばれる０〜３個の置
    換基を有するベンゾイミダゾリル基；Ｒ1がハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ 2 −Ｃ8)ヘテロアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシから選ばれる基；Ｒ2がハロ
    ゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)ア
    ルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる０〜
    ３個の置換基を有するフェニル基；およびＲ3がハロゲン、メトキシおよびトリ
    フルオロメトキシから選ばれる基である、請求項６８記載の化合物。
  70. 【請求項７０】 Ｒ2がハロゲン、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１
    〜３個の置換基を有するフェニル基である、請求項６９記載の化合物。
  71. 【請求項７１】 ＲlおよびＲ3がそれぞれ独立してハロゲン、およびＲ2が
    ハロゲン、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェ
    ニル基である、請求項６９記載の化合物。
  72. 【請求項７２】 下記式で示される化合物である、請求項１記載の化合物。 【化１６】
  73. 【請求項７３】 下記の化学式で示される化合物である、請求項１記載の化
    合物。 【化１７】
  74. 【請求項７４】 下記の化学式で示される化合物である、請求項１記載の化
    合物。 【化１８】
  75. 【請求項７５】 下記の化学式で示される化合物である、請求項１記載の化
    合物。 【化１９】
  76. 【請求項７６】 下記の化学式で示される化合物である、請求項１記載の化
    合物。 【化２０】
  77. 【請求項７７】 下記の化学式で示される化合物である、請求項１記載の化
    合物。 【化２１】
  78. 【請求項７８】 下記の化学式で示される化合物である、請求項１記載の化
    合物。 【化２２】
  79. 【請求項７９】 下記の化学式で示される化合物である、請求項１記載の化
    合物。 【化２３】
  80. 【請求項８０】 下記の化学式で示される化合物である、請求項１記載の化
    合物。 【化２４】
  81. 【請求項８１】 薬理学的に許容される賦形剤とクレーム１〜８０のいずれ
    かに記載の化合物を含有する医薬組成物。
  82. 【請求項８２】 クレーム１〜８０のいずれかに記載の化合物の治療有効量
    を宿主に投与することを特徴とする、宿主の代謝疾患または炎症疾患を伴う病態
    を調節する方法。
  83. 【請求項８３】 宿主がヒト、イヌ、サル、マウス、ラット、ウマおよびネ
    コから選ばれる哺乳動物である、請求項８２記載の方法。
  84. 【請求項８４】 投与方法が経口投与である、請求項８２記載の方法。
  85. 【請求項８５】 投与方法が局所投与である、請求項８２記載の方法。
  86. 【請求項８６】 投与がＰＰＡＲγ−介在病態の発症を予防する為の予防的
    投与である、請求項８２記載の方法。
  87. 【請求項８７】 該疾病がＮＩＤＤＭ、肥満、高コレステロール血症、およ
    び他の脂質介在疾患、および炎症疾患から選ばれる疾病である、請求項８２記載
    の方法。
  88. 【請求項８８】 該投与が非経口投与である、請求項８２記載の方法。
  89. 【請求項８９】 該代謝疾患がＰＰＡＲγで介在される、請求項８２記載の
    方法。
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