JP2007506687A - キナーゼ阻害剤としての1,3−ベンゾオキサゾリル誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1、R2、R3は、それぞれ互いに独立して、R、Hal、CN、NO2、NHR、NRR、NHCOR、NHSO2R、OR、CO−R、CO−NHR、CF3、OCF3、SCF3、SO3R、SO2R、SO2NR、SR、COOH、またはCOORを示し、
Rは、H、あるいは非置換、または一、二、三、または四−R4−置換A、Ar、Het、(CH2)qHet、または(CH2)qArを示し、
Aは、1〜14個のC原子を有する非分岐、分岐、または環状アルキルを示し、1または2個のCH2基は、OまたはS原子および/または−CH=CH−基で置換されていてもよく、かつ/またはさらに1〜7個のH原子は、Fおよび/またはClで置換されていてもよく、
Arは、フェニル、ナフチル、またはビフェニルを示し、それぞれ非置換であるか、あるいはA、Hal、OH、OA、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、NHCOA、SCF3、SO2A、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHSO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、CHO、またはCOAで一、二、または三置換されており、
Hetは、1から4個のN、O、および/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を示し、これは非置換であるか、あるいはカルボニル酸素、Hal、A、−(CH2)b−Ar、−(CH2)b−シクロアルキル、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、および/またはS(O)gAで一、二、または三置換されていることができ、
Halは、F、Cl、Br、またはIを示し、
R4は、Hal、OH、CN、NO2、CF3、OCF3、SCF3、SO2A、またはOAを示し、
Xは、O、S、SO2NH、またはNHを示し、
bは、0、1、2、3、または4を示し、
gは、0、1、または2を示し、
n、m、p、qは、それぞれ互いに独立して、1、2、3、または4を示す化合物、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、薬剤として許容されるそれらの塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体に関する。
本発明は、上述の式Iの化合物に関する。
「置換されている」という用語は、他に指定のない限り、好ましくは上述の置換基による置換を指し、複数の異なる置換度が可能である。
Iaにおいて、R1は、Hal、NO2、CF3、COOH、COOR、またはHを示し、
Ibにおいて、R2は、Hを示し、
Icにおいて、R3は、H、Hal、またはCO−NHRを示し、
Idにおいて、Yは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、またはピリミジニルを示し、
Ieにおいて、R1は、Hal、NO2、CF3、COOH、COOR、またはHを示し、
R2は、Hを示し、
R3は、H、Hal、またはCO−NHRを示し、
Yは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、またはピリミジニルを示し、
Xは、O、S、SO2NH、またはNHを示し、
n、pは、互いに独立して、1、2、3、または4を示し、
mは、1を示すものであり、
ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、薬剤として許容されるそれらの塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体である。
a)ベンゾオキサゾール−2−イル−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アミン、
b)ベンゾオキサゾール−2−イル−[4−(ピリジン−4−イルスルファニル)フェニル]アミン、
c)N−ベンゾオキサゾール−2−イル−N’−ピリジン−4−イルベンゼン−1,4−ジアミン、
d)2−[4−(ピリジン−4−イルスルファニル)フェニルアミノ]ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸、
e)2−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)フェニルアミノ]ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸、
f)2−[4−(ピリジン−4−イルスルファニル)フェニルアミノ]ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸、
g)メチル 2−[4−(ピリジン−4−イルアミノ)フェニルアミノ]ベンゾオキサゾール−6−カルボキシレート、
h)(5−ニトロベンゾオキサゾール−2−イル)−[4−(ピリジン−4−イルスルファニル)フェニル]アミン、
i)(5−ニトロベンゾオキサゾール−2−イル)−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アミン、
j)N−(5−ニトロベンゾオキサゾール−2−イル)−N’−ピリジン−4−イルベンゼン−1,4−ジアミン、
k)(6−ニトロベンゾオキサゾール−2−イル)−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アミン、
l)(6−ニトロベンゾオキサゾール−2−イル)−[4−(ピリジン−4−イルスルファニル)フェニル]アミン、
m)N−(6−ニトロベンゾオキサゾール−2−イル)−N’−ピリジン−4−イルベンゼン−1,4−ジアミン、
n)(5−クロロ−7−ニトロベンゾオキサゾール−2−イル)−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アミン、
o)(5−クロロ−7−ニトロベンゾオキサゾール−2−イル)−[4−(ピリジン−4−イルスルファニル)フェニル]アミン、
p)N−(5−クロロ−7−ニトロベンゾオキサゾール−2−イル)−N’−ピリジン−4−イルベンゼン−1,4−ジアミン、
q)(7−ブロモ−5−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−2−イル)−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−アミン、
r)(7−ブロモ−5−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−2−イル)−[4−(ピリジン−4−イルスルファニル)−フェニル]アミン、
s)(7−ブロモ−5−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−2−イル)−[4−(4−フルオロフェニルスルファニル)−フェニル]アミン、
t)N−[4−(ブロモトリフルオロメチルベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)フェニル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
u)[4−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]−(7−ブロモ−5−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−2−イル)アミン、
v)N−メチル−4−[4−(ブロモトリフルオロメチルベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)フェノキシ]−ピリジン−2−カルボキサミド、
w)N−メチル−4−[4−(ブロモトリフルオロメチルベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)フェニルスルファニル]ピリジン−2−カルボキサミド、
x)(7−ブロモ−5−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−2−イル)−[4−(2,4−ジフルオロフェニルスルファニル)フェニル]アミン、
ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、薬剤として許容されるそれらの塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体である。
「有効量」という表現は、組織、系、動物、またはヒトにおいて、たとえば研究者または医師から求められるまたは望まれる生物学的または医学的応答を引き起こす薬剤または薬剤活性成分の量を意味する。
(a)有効量の本発明による化合物、ならびに/またはあらゆる比率のそれらの混合物を含む、生理的に許容されるその塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体と、
(b)有効量のさらなる薬剤活性成分と、の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
使用
本発明による化合物は、好ましくは、本実施例に記載したように酵素アッセイにおいて容易に検出され得る有利な生物活性を示す。そのような酵素に基づくアッセイにおいて、本発明による化合物は、好ましくは、通常は適切な範囲、好ましくはマイクロモル範囲、より好ましくはナノモル範囲のIC50値によって示される阻害作用を示し、そのような作用をもたらす。
「エストロゲン受容体モジュレータ」とは、機序にかかわらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例には、これらに限定されるものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4−[7−(2,2−ジメチル−1−オキソプロポキシ−4−メチル−2−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−2H−1−ベンゾピラン−3−イル]−フェニル2,2−ジメチルプロパノエート、4,4’−ジヒドロキシベンゾフェノン−2,4−ジニトロフェニルヒドラゾン、およびSH646が含まれる。
「アンドロゲン受容体モジュレータ」とは、機序にかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例には、フィナステリド、および他の5α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および酢酸アビラテロン(abiraterone)が含まれる。
「レチノイド受容体モジュレータ」とは、機序にかかわらず、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体モジュレータの例には、ベキサロテン、トレチノイン、13−シス−レチノイン酸、9−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ILX23−7553、トランス−N−(4’−ヒドロキシフェニル)レチンアミド、およびN−4−カルボキシフェニルレチンアミドが含まれる。
「細胞毒性剤」とは、主として細胞機能に対する直接作用によって細胞死を引き起こすか、あるいは細胞減数分裂を阻害または妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、ミクロチューブリン阻害剤、およびトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。
質量分析(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+(他に指定のない限り)
実施例1
実施例に記載の本発明による化合物を、以下に記載のアッセイによって試験し、キナーゼ阻害活性を有することを見出した。他のアッセイは文献から知られており、当分野の技術者は容易に実施することができる(たとえば、Dhanabal等、Cancer Res.59:189〜197;Xin等、J.Biol.Chem.274:9116〜9121;Sheu等、Anticancer Res.18:4435〜4441;Ausprunk等、Dev.Biol.38:237〜248;Gimbrone等、J.Natl.Cancer Inst.52:413〜427;Nicosia等、In Vitro 18:538〜549を参照のこと)。
VEGF受容体キナーゼアッセイ
4:1のポリグルタミン酸/チロシン基質(pEY)に、放射性標識リン酸を組み込むことによって、VEGF受容体キナーゼ活性を測定する。そのリン酸化pEY生成物を濾過膜にトラップし、放射性標識リン酸の組み込みを、シンチレーションカウントによって定量する。
VEGF受容体キナーゼ
ヒトKDR(Terman、B.I.等、Oncogene(1991)Vol.6、1677〜1683頁)、およびFlt−1(Shibuya、M.等、Oncogene(1990)Vol.5、519〜524頁)の細胞内チロシンキナーゼドメインを、グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、KDRキナーゼの細胞質ドメインを、GST遺伝子のカルボキシ末端においてインフレーム融合としてクローニングすることによって行った。可溶性組換えGST−キナーゼドメイン融合タンパク質を、バキュロウイルス発現ベクター(pAcG2T、Pharmingen)を用いて、Spodoptera frugiperda(Sf21)昆虫細胞(Invitrogen)に発現させた。
溶解緩衝液:50mMのトリスpH7.4、0.5MのNaCl、5mMのDTT、1mMのEDTA、0.5%のトリトンX−100、10%のグリセロール、それぞれ10mg/mlのロイペプチン、ペプスタチン、およびアプロチニン、ならびに1mMのフェニルメチルスルホニルフルオリド(いずれもSigma)。
洗浄緩衝液:50mMのトリスpH7.4、0.5MのNaCl、5mMのDTT、1mMのEDTA、0.05%のトリトンX−100、10%のグリセロール、それぞれ10mg/mlのロイペプチン、ペプスタチン、およびアプロチニン、ならびに1mMのフェニルメチルスルホニルフルオリド。
透析緩衝液:50mMのトリスpH7.4、0.5MのNaCl、5mMのDTT、1mMのEDTA、0.05%のトリトンX−100、50%のグリセロール、それぞれ10mg/mlのロイペプチン、ペプスタチン、およびアプロチニン、ならびに1mMのフェニルメチルスルホニルフルオリド。
10×反応緩衝液:200mMのトリス、pH7.4、1.0MのNaCl、50mMのMnCl2、10mMのDTT、および5mg/mlのウシ血清アルブミン[BSA](Sigma)。
酵素希釈緩衝液:50mMのトリス、pH7.4、0.1MのNaCl、1mMのDTT、10%のグリセロール、100mg/mlのBSA。
10×基質:750μg/mlのポリ(グルタミン酸/チロシン4:1)(Sigma)。
停止溶液:30%のトリクロロ酢酸、0.2Mのピロリン酸ナトリウム(共にFisher)。
洗浄溶液:15%のトリクロロ酢酸、0.2Mのピロリン酸ナトリウム。
フィルタプレート:Millipore#MAFC NOB、GF/Cガラスファイバ96ウェルプレート。
方法A−タンパク質精製
1.Sf21細胞を、5ウイルス粒子/細胞の感染多重度で組換えウイルスによって感染させ、27℃で48時間増殖させる。
2.すべてのステップを4℃で行う。感染細胞を1000×gの遠心分離によって収穫し、1/10容量の溶解緩衝液を用いて4℃で30分間溶解し、その後100.000×gで1時間遠心分離する。次いで、上澄みを、溶解緩衝液で平衡させたグルタチオンSepharoseカラム(Pharmacia)に通し、5容量の同じ緩衝液で洗浄、続いて5容量の洗浄緩衝液で洗浄する。組換えGST−KDRタンパク質を、洗浄緩衝液/10mM還元グルタチオン(Sigma)で溶出し、透析緩衝液で透析する。
方法B−VEGF受容体キナーゼアッセイ
1.50%DMSO中のアッセイに阻害剤またはコントロール5μlを添加する。
2.10×反応緩衝液5μl、25mMのATP/10μCi[33P]ATP(Amersham)5μl、および10×基質5μlを含有する反応混合物35μlを添加する。
3.酵素希釈緩衝液中のKDR(25nM)10μlを添加して、反応を開始する。
4.混合し、室温で15分間インキュベートする。
5.停止溶液50μlを添加して、反応を停止する。
6.4℃で15分間インキュベートする。
7.アリコート90μlをフィルタプレートに移す。
8.吸引し、洗浄溶液で3回洗浄する。
9.シンチレーションカクテル30μlを添加し、プレートを密封して、Wallac Microbetaシンチレーションカウンタでカウントする。
ヒト臍静脈内皮細胞有糸分裂誘発アッセイ
増殖因子に対するマイトジェン応答を媒介するVEGF受容体の発現は、血管内皮細胞に主として限定される。培養中のヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)は、VEGF処理に応答して増殖し、VEGF刺激に対するKDRキナーゼ阻害剤の効果を定量するためのアッセイ系として用いることができる。記載のアッセイでは、静止状態のHUVEC単層を、ビヒクルまたは試験化合物で処理し、2時間後にVEGFまたは塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)を添加する。VEGFまたはbFGFに対するマイトジェン応答を、細胞DNAへの[3H]チミジンの取り込みを測定することによって求める。
HUVEC
初代培養単離物として凍結したHUVECを、Clonetics Corp.から入手する。細胞を内皮増殖培地(EGM、Clonetics)に維持し、継代3〜7でマイトジェンアッセイに用いる。
培養プレート:NUNCLON96ウェルポリスチレン組織培養プレート(NUNC#167008)
アッセイ培地:1g/mlグルコース(低グルコースDMEM、Mediatech)および10%(v/v)ウシ胎児血清(Clonetics)を含有するダルベッコ改変イーグル培地
試験化合物:試験化合物の作業ストック溶液を、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)で連続希釈して、所望の最終濃度の400倍濃度とする。1倍濃度の最終希釈液は、細胞への添加の直前にアッセイ培地で作製する。
10×増殖因子:ヒトVEGF165(500ng/ml、R&D Systems)およびbFGF(10ng/ml、R&D Systems)をアッセイ培地溶液で調製する。
10×[3H]チミジン:[メチル−3H]チミジン(20Ci/mmol、Dupont−NEN)を希釈して、低グルコースDMEM倍地中80μCi/mlとする。
細胞洗浄培地:1mg/mlウシ血清アルブミン(Boehringer−Mannheim)を含有するハンクス平衡塩溶液(Mediatech)
細胞溶解溶液:1NのNaOH、2%(w/v)Na2CO3
方法1
EGMに維持したHUVEC単層をトリプシン処理によって収穫し、96ウェルプレートで、ウェル当たり、アッセイ培地100μl当たり細胞4000個の密度で平板培養する。5%CO2を含有する加湿雰囲気中37℃で24時間、細胞増殖を停止する。
方法2
増殖停止培地を、ビヒクル(0.25%[v/v]DMSO]または所望の最終濃度の試験化合物を含有するアッセイ培地100μlと交換する。判定はすべて3重で行う。次いで、37℃/5%CO2で2時間インキュベートして、試験化合物を細胞に取り込ませる。
方法3
2時間の前処理後、アッセイ培地、10×VEGF溶液、または10×bFGF溶液のいずれかをウェル当たり10μl添加することによって、細胞を刺激する。次いで、細胞を37℃/5%CO2でインキュベートする。
方法4
増殖因子の存在下、24時間後に、10×[3H]チミジン(10μl/ウェル)を添加する。
方法5
[3H]チミジンを添加して3日後、培地を吸引によって除去し、細胞を細胞洗浄培地で2回洗浄する(400μl/ウェル、次いで200μl/ウェル)。細胞溶解溶液(100μl/ウェル)を添加し、30分間37℃に加温することによって、洗浄した接着細胞を溶解する。細胞溶解産物を、水150μlを含有する7mlガラスシンチレーションバイアルに移す。シンチレーションカクテル(5ml/バイアル)を添加し、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光分析法によって求める。
実施例2
(5−クロロ−7−ニトロベンゾオキサゾール−2−イル)−[4−(ピリジン−4−イルスルファニル)フェニル]アミンの調製
この調製は、以下のスキームと同様に行う。
カラム:MerckのChromolith SpeedROD、50×4.6mm2
溶離液:A:H2O、0.1%TFA
B:アセトニトリル、0.08%TFA
波長:220nm
勾配:5分、t=0分、A:B=95:5、t=4.4分:A:B=25:75、t=4.5分からt=5.0分:A:B=0:100
流速:3.00ml/分
以下の化合物を同様に得る。
薬理試験結果
実施例4
注射バイアル
本発明による活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの再蒸留水3l溶液を、2Nの塩酸を用いてpH6.5に調整し、無菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、5mgの活性成分を含有する。
実施例5
坐剤
本発明による活性剤20gと大豆レシチン100g、カカオ脂1400gとの混合物を溶解し、鋳型に注入し、冷ます。各坐剤は、20mgの活性成分を含有する。
実施例6
液剤
本発明による活性成分1g、NaH2PO4・2H2O9.38g、Na2HPO4・12H2O28.48g、および塩化ベンザルコニウム0.1gから再蒸留水940ml中の溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lとし、照射により滅菌する。この液剤は、点眼液の形態で用いることができる。
実施例7
軟膏剤
本発明による活性成分500mgを、無菌条件下、ワセリン(Vaseline)99.5gと混合する。
実施例8
錠剤
活性成分1kg、ラクトース4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kg、およびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を圧縮し、各錠剤が10mgの活性成分を含むように、通常の方法で錠剤を得る。
実施例9
被覆錠剤
錠剤を実施例Eと同様に圧縮し、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、および染料の被覆物を用いて通常の方法で被覆する。
実施例10
カプセル剤
活性成分2kgを、各カプセル剤が20mgの活性成分を含有するように、通常の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
実施例11
アンプル
本発明による活性成分1kgの再蒸留水60l溶液を、無菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは、10mgの活性成分を含有する。
Claims (29)
- 式Iの化合物であって、
R1、R2、R3は、それぞれ互いに独立して、R、Hal、CN、NO2、NHR、NRR、NHCOR、NHSO2R、OR、CO−R、CO−NHR、CF3、OCF3、SCF3、SO3R、SO2R、SO2NR、SR、COOH、またはCOORを示し、
Rは、H、あるいは非置換、またはが一、二、三、または四−R4−置換のA、Ar、Het、(CH2)qHet、または(CH2)qArを示し、
Aは、1〜14個のC原子を有する非分岐、分岐、または環状アルキルを示し、1または2個のCH2基は、OまたはS原子および/または−CH=CH−基で置換されていてもよく、かつ/またはさらに1〜7個のH原子は、Fおよび/またはClで置換されていてもよく、
Arは、フェニル、ナフチル、またはビフェニルを示し、それぞれ非置換であるか、あるいはA、Hal、OH、OA、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、NHCOA、SCF3、SO2A、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHSO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、CHO、またはCOAで一、二、または三置換されており、
Hetは、1から4個のN、O、および/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族の複素環を示し、これは非置換であっても、あるいはカルボニル酸素、Hal、A、−(CH2)b−Ar、−(CH2)b−シクロアルキル、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、および/またはS(O)gAで一、二、または三置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、Br、またはIを示し、
R4は、Hal、OH、CN、NO2、CF3、OCF3、SCF3、SO2A、またはOAを示し、
Xは、O、S、SO2NH、またはNHを示し、
bは、0、1、2、3、または4を示し、
gは、0、1、または2を示し、
n、m、p、qは、それぞれ互いに独立して、1、2、3、または4を示す、
化合物、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、薬剤として許容されるそれらの塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体。 - R1が、Hal、NO2、CF3、COOH、COOR、またはHを示す請求項1に記載の化合物、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、薬剤として許容されるそれらの塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体。
- R2が、Hを示す請求項1または2に記載の化合物、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、薬剤として許容されるそれらの塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体。
- R3が、H、Hal、またはCO−NHRを示す請求項1から3の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、薬剤として許容されるそれらの塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体。
- Yが、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、またはピリミジニルを示す請求項1から4の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、薬剤として許容されるそれらの塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体。
- R1は、Hal、NO2、CF3、COOH、COOR、またはHを示し、
R2は、Hを示し、
R3は、H、Hal、CO−NHRを示し、
Yは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、またはピリミジニルを示し、
Xは、O、S、SO2NH、またはNHを示し、
n、pは、互いに独立して、1、2、3、または4を示し、
mは、1を示す、
請求項1に記載の化合物、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、薬剤として許容されるそれらの塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体。 - 下記の群から選択された請求項1に記載の化合物、
a)ベンゾオキサゾール−2−イル−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アミン、
b)ベンゾオキサゾール−2−イル−[4−(ピリジン−4−イルスルファニル)フェニル]アミン、
c)N−ベンゾオキサゾール−2−イル−N’−ピリジン−4−イルベンゼン−1,4−ジアミン、
d)2−[4−(ピリジン−4−イルスルファニル)フェニルアミノ]ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸、
e)2−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)フェニルアミノ]ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸、
f)2−[4−(ピリジン−4−イルスルファニル)フェニルアミノ]ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸、
g)メチル 2−[4−(ピリジン−4−イルアミノ)フェニルアミノ]ベンゾオキサゾール−6−カルボキシレート、
h)(5−ニトロベンゾオキサゾール−2−イル)−[4−(ピリジン−4−イルスルファニル)フェニル]アミン、
i)(5−ニトロベンゾオキサゾール−2−イル)−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アミン、
j)N−(5−ニトロベンゾオキサゾール−2−イル)−N’−ピリジン−4−イルベンゼン−1,4−ジアミン、
k)(6−ニトロベンゾオキサゾール−2−イル)−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アミン、
l)(6−ニトロベンゾオキサゾール−2−イル)−[4−(ピリジン−4−イルスルファニル)フェニル]アミン、
m)N−(6−ニトロベンゾオキサゾール−2−イル)−N’−ピリジン−4−イルベンゼン−1,4−ジアミン、
n)(5−クロロ−7−ニトロベンゾオキサゾール−2−イル)−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アミン、
o)(5−クロロ−7−ニトロベンゾオキサゾール−2−イル)−[4−(ピリジン−4−イルスルファニル)フェニル]−アミン、
p)N−(5−クロロ−7−ニトロベンゾオキサゾール−2−イル)−N’−ピリジン−4−イルベンゼン−1,4−ジアミン、
q)(7−ブロモ−5−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−2−イル)−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アミン、
r)(7−ブロモ−5−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−2−イル)−[4−(ピリジン−4−イルスルファニル)−フェニル]アミン、
s)(7−ブロモ−5−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−2−イル)−[4−(4−フルオロフェニルスルファニル)フェニル]アミン、
t)N−[4−(ブロモトリフルオロメチルベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)フェニル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
u)[4−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]−(7−ブロモ−5−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−2−イル)アミン、
v)N−メチル−4−[4−(ブロモトリフルオロメチルベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
w)N−メチル−4−[4−(ブロモトリフルオロメチルベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)フェニルスルファニル]ピリジン−2−カルボキサミド、
x)(7−ブロモ−5−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−2−イル)−[4−(2,4−ジフルオロフェニルスルファニル)フェニル]アミン、
ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、薬剤として許容されるそれらの塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体。 - 請求項1から7の一項または複数項に記載の少なくとも1種の化合物、ならびに/またはあらゆる比率のそれらの混合物を含む、生理的に許容されるその塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体と、
場合によって賦形剤および/または補助剤と、を含む薬剤。 - 請求項1から7の一項または複数項に記載の少なくとも1種の化合物、ならびに/またはあらゆる比率のそれらの混合物を含む、生理的に許容されるその塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体と、
少なくとも1種のさらなる薬剤活性成分と、を含む薬剤。 - (a)有効量の請求項1から7の一項または複数項に記載の化合物、ならびに/またはあらゆる比率のそれらの混合物を含む、生理的に許容されるその誘導体、溶媒和物、および立体異性体と、
(b)有効量のさらなる薬剤活性成分と、の別個のパックからなるセット(キット)。 - キナーゼの活性化剤または阻害剤としての、請求項1から7の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、生理的に許容されるそれらの塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体。
- チロシンキナーゼおよび/またはRafキナーゼの阻害剤としての、請求項1から7の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、生理的に許容されるそれらの塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体。
- 疾患を治療および/または予防する薬剤を調製するための、請求項1から7の一項または複数項に記載の化合物、ならびに/またはあらゆる比率のそれらの混合物を含む、生理的に許容されるそれらの塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
- キナーゼおよび/またはキナーゼ媒介シグナル伝達によって発生、媒介、および/または伝播される疾患を治療および/または予防する薬剤を調製するための、請求項1から7の一項または複数項に記載の化合物、ならびに/またはあらゆる比率のそれらの混合物を含む、生理的に許容されるそれらの塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
- キナーゼが、チロシンキナーゼの群から選択される請求項15に記載の使用。
- チロシンキナーゼが、TIE−2またはVEGFRである請求項16に記載の使用。
- キナーゼが、Rafキナーゼの群から選択される請求項15に記載の使用。
- Rafキナーゼが、A−Raf、B−Raf、またはRaf−1である請求項18に記載の使用。
- 固形腫瘍を治療および/または予防する薬剤を調製するための、請求項1から7の一項または複数項に記載の化合物、ならびに/またはあらゆる比率のそれらの混合物を含む、生理的に許容されるそれらの塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
- 固形腫瘍が、脳腫瘍、尿生殖路の腫瘍、リンパ系の腫瘍、胃腫瘍、咽頭腫瘍、および肺腫瘍からなる群から選択される請求項20に記載の使用。
- 固形腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽細胞腫、および乳癌からなる群から選択される請求項20に記載の使用。
- 血管新生によって発生、媒介、および/または伝播される疾患を治療および/または予防する薬剤を調製するための、請求項1から7の一項または複数項に記載の化合物、ならびに/またはあらゆる比率のそれらの混合物を含む、生理的に許容されるそれらの塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
- 網膜血管形成、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性、および/または炎症性疾患からなる群から選択された疾患を治療および/または予防する薬剤を調製するための、請求項1から7の一項または複数項に記載の化合物、ならびに/またはあらゆる比率のそれらの混合物を含む、生理的に許容されるそれらの塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
- 骨肉腫、変形性関節症、およびくる病からなる群から選択された骨の異常を治療および/または予防する薬剤を調製するための、請求項1から7の一項または複数項に記載の化合物、ならびに/またはあらゆる比率のそれらの混合物を含む、生理的に許容されるそれらの塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
- 乾癬、関節リウマチ、接触皮膚炎、遅延型過敏反応、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大、免疫疾患、自己免疫疾患、および免疫不全疾患からなる群から選択された疾患を治療および/または予防する薬剤を調製するための、請求項1から7の一項または複数項に記載の化合物、ならびに/またはあらゆる比率のそれらの混合物を含む、生理的に許容されるそれらの塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
- 脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病、および急性白血病からなる群から選択された疾患を治療および/または予防する薬剤を調製するための、請求項1から7の一項または複数項に記載の化合物、ならびに/またはあらゆる比率のそれらの混合物を含む、生理的に許容されるそれらの塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
- 疾患を治療および/または予防する薬剤を調製するための、請求項1から7の一項または複数項に記載の化合物、ならびに/または生理的に許容されるそれらの塩および溶媒和物の使用であって、
治療上有効量の請求項1から7の一項または複数項に記載の化合物が、1)エストロゲン受容体モジュレータ、2)アンドロゲン受容体モジュレータ、3)レチノイド受容体モジュレータ、4)細胞毒性剤、5)抗増殖剤、6)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤、10)増殖因子受容体阻害剤、および11)血管新生阻害剤の群の化合物と組み合わせて投与される使用。 - 疾患を治療および/または予防する薬剤を調製するための、請求項1から7の一項または複数項に記載の化合物、ならびに/または生理的に許容されるそれらの塩および溶媒和物の使用であって、
治療上有効量の請求項1から7の一項または複数項に記載の化合物が、放射線療法、ならびに1)エストロゲン受容体モジュレータ、2)アンドロゲン受容体モジュレータ、3)レチノイド受容体モジュレータ、4)細胞毒性剤、5)抗増殖剤、6)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤、10)増殖因子受容体阻害剤、および11)血管新生阻害剤の群の化合物と組み合わせて投与される使用。
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