JP2008515935A6 - 腫瘍疾病の治療のためのチロシンキナーゼ阻害剤としてのフェニル尿素誘導体 - Google Patents
腫瘍疾病の治療のためのチロシンキナーゼ阻害剤としてのフェニル尿素誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008515935A6 JP2008515935A6 JP2007536015A JP2007536015A JP2008515935A6 JP 2008515935 A6 JP2008515935 A6 JP 2008515935A6 JP 2007536015 A JP2007536015 A JP 2007536015A JP 2007536015 A JP2007536015 A JP 2007536015A JP 2008515935 A6 JP2008515935 A6 JP 2008515935A6
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- phenyl
- disease
- compound
- imidazo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 title description 2
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N phenylurea Chemical class NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 173
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 48
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims abstract description 39
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 21
- 102100016327 TEK Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 101710037124 TEK Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 91
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 68
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 68
- 101700007719 RAF1 Proteins 0.000 claims description 43
- 101710030209 lin-45 Proteins 0.000 claims description 43
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 38
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 31
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 26
- 230000000051 modifying Effects 0.000 claims description 23
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 102100016115 RAF1 Human genes 0.000 claims description 13
- 101710030892 FLT1 Proteins 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 11
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 claims description 11
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 10
- 108091007928 VEGF receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 9
- 102100006565 FLT1 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100013180 KDR Human genes 0.000 claims description 8
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims description 8
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 8
- 206010064930 Age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002780 Macular Degeneration Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003463 hyperproliferative Effects 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 101700086422 ARAF Proteins 0.000 claims description 6
- 101700004551 BRAF Proteins 0.000 claims description 6
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001028 anti-proliferant Effects 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000009745 Eye Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003128 Head Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 5
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 5
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 102000027730 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108091008001 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 claims description 5
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010247 Contact Dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 4
- 108091008101 FGF receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 102000027757 FGF receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021425 Immune system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 102100004939 PDGFRB Human genes 0.000 claims description 4
- 101710018346 PDGFRB Proteins 0.000 claims description 4
- 208000007442 Ricket Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229940121369 angiogenesis inhibitors Drugs 0.000 claims description 4
- 231100000080 dermatitis contact Toxicity 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002674 obstructive nephropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010008943 Chronic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004324 Lymphatic System Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001685 Thyroid Gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 3
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009273 endometriosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- DLPYWGAKIXRNMD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[4-[(4-oxo-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)methyl]phenyl]urea Chemical compound N1C=2C(O)=NC=CC=2N=C1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1F DLPYWGAKIXRNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JHOKWZPBKMPWHH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[4-[(4-oxo-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)methyl]phenyl]urea Chemical compound COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1CC1=NC2=CC=NC(O)=C2N1 JHOKWZPBKMPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZGJNHKARNVQULM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)amino]phenyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1NC1=NC2=CC=NC(Cl)=C2N1 ZGJNHKARNVQULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IOVBYMJTNRMPPO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)amino]phenyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=CC(NC=3NC4=C(Cl)N=CC=C4N=3)=CC=2)=C1 IOVBYMJTNRMPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGEMDLHUDZHJDT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)amino]phenyl]-3-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(NC(=O)NC=2C=CC(NC=3NC4=C(Cl)N=CC=C4N=3)=CC=2)=C1 RGEMDLHUDZHJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- REXUBIAQEIKAFM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)methyl]phenyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1CC1=NC2=CC=NC(Cl)=C2N1 REXUBIAQEIKAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YUOXPWMRTZAKTN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)methyl]phenyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=CC(CC=3NC4=C(Cl)N=CC=C4N=3)=CC=2)=C1 YUOXPWMRTZAKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHIYWJITMKMHOI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)methyl]phenyl]-3-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(NC(=O)NC=2C=CC(CC=3NC4=C(Cl)N=CC=C4N=3)=CC=2)=C1 GHIYWJITMKMHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WAGLCOXNIHFARZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)oxy]phenyl]-3-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=NC2=CC=NC(Cl)=C2N1 WAGLCOXNIHFARZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HKXFGWRQSJHCTJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)oxy]phenyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=NC2=CC=NC(Cl)=C2N1 HKXFGWRQSJHCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GPEXQIVOLVTORD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)oxy]phenyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=CC(OC=3NC4=C(Cl)N=CC=C4N=3)=CC=2)=C1 GPEXQIVOLVTORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VTZPVZMAGJHYRU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)oxy]phenyl]-3-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(NC(=O)NC=2C=CC(OC=3NC4=C(Cl)N=CC=C4N=3)=CC=2)=C1 VTZPVZMAGJHYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZWEJFAMSOJJNJC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-oxo-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)methyl]phenyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound N1C=2C(O)=NC=CC=2N=C1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZWEJFAMSOJJNJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UOORINXGJJIRLW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[4-[(4-oxo-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)methyl]phenyl]urea Chemical compound N1C=2C(O)=NC=CC=2N=C1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 UOORINXGJJIRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003679 Cervix Uteri Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003238 Esophagus Anatomy 0.000 claims description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003739 Neck Anatomy 0.000 claims description 2
- 102000007399 Nuclear hormone receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 210000003800 Pharynx Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 201000005216 brain cancer Diseases 0.000 claims description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003963 colon carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 claims description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 claims description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drugs HMG CoA reductase inhibitors Drugs 0.000 claims 2
- GYIQIGLUSDZKJA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)amino]phenyl]-3-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1NC1=NC2=CC=NC(Cl)=C2N1 GYIQIGLUSDZKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OBWHGCOSWCTVJU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)methyl]phenyl]-3-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1CC1=NC2=CC=NC(Cl)=C2N1 OBWHGCOSWCTVJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000981 Epithelium Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- -1 CSFIR Proteins 0.000 description 106
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 55
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 51
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 34
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 34
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 33
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 31
- 102100015249 VEGFA Human genes 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 24
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 20
- 108020004532 RAS Proteins 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108020001180 rasD Proteins 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 13
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002609 media Substances 0.000 description 12
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 102000027656 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 11
- 108091007921 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 11
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 10
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 description 9
- 101700069422 ZHX2 Proteins 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 9
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 7
- 101710009384 SRC Proteins 0.000 description 7
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 7
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N DEOXYTHYMIDINE Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 6
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 6
- 230000002297 mitogenic Effects 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 230000026731 protein phosphorylation Effects 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003974 Fibroblast Growth Factor 2 Human genes 0.000 description 5
- 108090000379 Fibroblast Growth Factor 2 Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108060006633 Protein Kinases Proteins 0.000 description 5
- 101710012548 TIE1 Proteins 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 5
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 5
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 4
- 229940098773 Bovine Serum Albumin Drugs 0.000 description 4
- 108091003117 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 101700033006 EGF Proteins 0.000 description 4
- 102100010813 EGF Human genes 0.000 description 4
- 229940116977 Epidermal Growth Factor Drugs 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 4
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 4
- 200000000008 restenosis Diseases 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 4
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 4
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N (2S)-2-acetamido-N-[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-methylpentanamide Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWOIYBVEDIFBEO-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(Cl)=C1N PWOIYBVEDIFBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N Benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 108010070675 Glutathione Transferase family Proteins 0.000 description 3
- 102100020039 HPGDS Human genes 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N Iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N PMSF Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N Pepstatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 3
- 229950000964 Pepstatin Drugs 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 102000009516 Protein-Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010009341 Protein-Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102100002686 TIE1 Human genes 0.000 description 3
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 3
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 201000004569 blindness Diseases 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic Effects 0.000 description 3
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M isethionate Chemical compound OCCS([O-])(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 3
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 3
- 230000004263 retinal angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 201000011528 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAIKHCBDZGSGHH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-isocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1N=C=O NAIKHCBDZGSGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 2
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 229940050390 Benzoate Drugs 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butanoic acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060001945 CRK Proteins 0.000 description 2
- 102100006400 CSF2 Human genes 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N Camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N Chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002023 Chloroprocaine Drugs 0.000 description 2
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 2
- 101710002377 FLG Proteins 0.000 description 2
- 102100013182 FLT4 Human genes 0.000 description 2
- 108091006093 GTPases Proteins 0.000 description 2
- 102000034449 GTPases Human genes 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N Glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 229960003180 Glutathione Drugs 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N Ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N Isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710033922 KRAS Proteins 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- 102100000918 MAPK14 Human genes 0.000 description 2
- 102100000541 MARK2 Human genes 0.000 description 2
- 101700064507 MARK2 Proteins 0.000 description 2
- 229960003194 Meglumine Drugs 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 229940097496 Nasal Spray Drugs 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N Nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049964 Oleate Drugs 0.000 description 2
- 210000002997 Osteoclasts Anatomy 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N Raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004622 Raloxifene Drugs 0.000 description 2
- 210000001525 Retina Anatomy 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 101710012541 SPEAR1 Proteins 0.000 description 2
- 229940095743 Selective estrogen receptor modulators Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710026335 TP53 Proteins 0.000 description 2
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J Tetrasodium pyrophosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N Theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L Tin(II) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 229960004319 Trichloroacetic Acid Drugs 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical class [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Trimethylglycine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N Trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035504 Tromethamine Drugs 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 2
- 210000003606 Umbilical Veins Anatomy 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 2
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N carbon bisulphide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 230000001605 fetal Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000002934 lysing Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic Effects 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000002148 osteoclast Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 2
- 230000000644 propagated Effects 0.000 description 2
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 108700000006 regulatory domains Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine;oxalate;platinum(2+) Chemical compound [H][N]([C@@H]1CCCC[C@H]1[N]1([H])[H])([H])[Pt]11OC(=O)C(=O)O1 ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N (2E,4E,6Z,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N (2S)-2-[[4-[2-[(6R)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- CRYXXTXWUCPIMU-WNQIDUERSA-N (2S)-2-aminobutanediamide;phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1.NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O CRYXXTXWUCPIMU-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N (2S,3R,4S,5S,6R)-2-bis(2-chloroethylamino)phosphoryloxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](OP(=O)(NCCCl)NCCCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N 0.000 description 1
- YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N (5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-thiophen-2-yl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N (6-benzoyloxy-3-cyanopyridin-2-yl) 3-[3-(ethoxymethyl)-5-fluoro-2,6-dioxopyrimidine-1-carbonyl]benzoate Chemical compound O=C1N(COCC)C=C(F)C(=O)N1C(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC=2C(=CC=C(OC(=O)C=3C=CC=CC=3)N=2)C#N)=C1 WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-methyl-7-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-YXRRJAAWSA-N (7S,9S)-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-6-methyl-5-[(2R)-oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-YXRRJAAWSA-N 0.000 description 1
- COLOHWPRNRVWPI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoroethane Chemical group [CH2]C(F)(F)F COLOHWPRNRVWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- MZNMZWZGUGFQJP-UHFFFAOYSA-N 1-[11-(dodecylamino)-10-hydroxyundecyl]-3,7-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCCCCCCC(O)CNCCCCCCCCCCCC)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 MZNMZWZGUGFQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKIDNYUZJPMKFC-UHFFFAOYSA-N 1-iododecane Chemical compound CCCCCCCCCCI SKIDNYUZJPMKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXHSSIGRWJENBH-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(N=C=S)C=C1 NXHSSIGRWJENBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-M 2,3-dinitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003870 2-(1-piperidinyl)ethoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XWNJMSJGJFSGRY-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound N1C=2N=CNC=2C(=O)N=C1NCC1=CC=CC=C1 XWNJMSJGJFSGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLBVNMSMFQMKEY-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)pentanedioic acid Chemical compound CNC(C(O)=O)CCC(O)=O XLBVNMSMFQMKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- ZKKBWNOSVZIFNJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;diphosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2.OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O ZKKBWNOSVZIFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWDLEVZYUTZUBA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;phosphono dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O.O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2 JWDLEVZYUTZUBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-M 2-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-L 2-mercaptosuccinate Chemical compound OC(=O)CC([S-])C([O-])=O NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- OPJKGTJXHVPYIM-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enamide;phenol Chemical compound CC(=C)C(N)=O.OC1=CC=CC=C1 OPJKGTJXHVPYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-M 2-sulfooxybenzoate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004362 3,4,5-trichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylsulfonyloxypropylamino)propyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURYRIVJTBNEGU-UHFFFAOYSA-L 3-bromo-1-[12-(3-bromopropanoyl)-3,12-diaza-6,9-diazoniadispiro[5.2.5^{9}.2^{6}]hexadecan-3-yl]propan-1-one;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1CN(C(=O)CCBr)CC[N+]21CC[N+]1(CCN(CC1)C(=O)CCBr)CC2 CURYRIVJTBNEGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-M 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3H-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUGKOLAARLAKHA-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)oxy]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=NC2=CC=NC(Cl)=C2N1 YUGKOLAARLAKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOADKLYQCOMENH-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2,4-dinitrophenyl)hydrazinyl]-(4-hydroxyphenyl)methylidene]cyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(NNC=1C(=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)=C1C=CC(=O)C=C1 JOADKLYQCOMENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFXZLZWLOBBLO-BWVDBABLSA-N 4-amino-1-[(2R,4S,5R)-3-(fluoromethylidene)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(=CF)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GFFXZLZWLOBBLO-BWVDBABLSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- KLECYJVFQWNFGY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,3-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-one Chemical compound ClC1=NC=CC2=C1NC(=O)N2 KLECYJVFQWNFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOLMLIGOTUTDEN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(4-nitrophenoxy)-1H-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=NC2=CC=NC(Cl)=C2N1 UOLMLIGOTUTDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFNLBSFHWNWVGM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[(4-nitrophenyl)methyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=NC2=CC=NC(Cl)=C2N1 SFNLBSFHWNWVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNGLKAGHOMOPD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-N-(4-nitrophenyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC1=NC2=CC=NC(Cl)=C2N1 RPNGLKAGHOMOPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWZUXKYELFWKNJ-UHFFFAOYSA-N 4H-acridin-3-one Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=CC(=O)C3)C3=NC2=C1 JWZUXKYELFWKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOQUHPYCRYKGV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C=23)=CC=CC3=CC([N+](=O)[O-])=CC=2C(=O)N1CCN1CCCC1 GBOQUHPYCRYKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRFGVHNKJYNOV-ZCIMLLHDSA-N 5B622U08B3 Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C=C(C2)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 FFRFGVHNKJYNOV-ZCIMLLHDSA-N 0.000 description 1
- KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 6-N-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]-2-N,2-N,7-trimethylpurine-2,6-diamine Chemical compound C=12N(C)C=NC2=NC(N(C)C)=NC=1NP(=O)(N1CC1)N1CC1 KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLFKVJCWGUZWNV-REOHCLBHSA-N ALANOSINE Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN(O)N=O MLFKVJCWGUZWNV-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229950005033 ALANOSINE Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N AMRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 101710040001 ANG Proteins 0.000 description 1
- 102100007742 ANGPT1 Human genes 0.000 description 1
- 101710043860 ANGPT1 Proteins 0.000 description 1
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 1
- 229960000643 Adenine Drugs 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Natural products NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001456 Adenosine Triphosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940062527 Alendronate Drugs 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003896 Aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 108010033760 Amphiregulin Proteins 0.000 description 1
- 102000007299 Amphiregulin Human genes 0.000 description 1
- 102000009088 Angiopoietin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010048154 Angiopoietin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 1
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 1
- 108020004491 Antisense DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N Aplidine Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229940072107 Ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 Aspartate Drugs 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N BBR-2778 Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100001432 BTC Human genes 0.000 description 1
- 101700038892 BTC Proteins 0.000 description 1
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N Benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N Benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112871 Bisphosphonate drugs affecting bone structure and mineralization Drugs 0.000 description 1
- 208000003432 Bone Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- CUWBAOQFLODAEN-UHFFFAOYSA-N C1=C2C=CC(=O)CC2=CC2=C1OCO2 Chemical compound C1=C2C=CC(=O)CC2=CC2=C1OCO2 CUWBAOQFLODAEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSERLGWKMLMYNU-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(OC(C)=O)CC=CC=CC=CC Chemical compound CCCCCC(OC(C)=O)CC=CC=CC=CC PSERLGWKMLMYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-L CHEBI:8154 Chemical class [O-]P([O-])=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ROWSTIYZUWEOMM-UHFFFAOYSA-N CHEMBL488755 Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C1=CC=C(O)C=C1N=C2NCCN(C)C ROWSTIYZUWEOMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L Calcium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N Camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229960004117 Capecitabine Drugs 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 102000004171 Cathepsin K Human genes 0.000 description 1
- 108090000625 Cathepsin K Proteins 0.000 description 1
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 229940001468 Citrate Drugs 0.000 description 1
- 101710010632 CkIIalpha Proteins 0.000 description 1
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 108009000280 Complement Activation Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N Cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229960000684 Cytarabine Drugs 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytosar Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 Daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N Decitabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N Dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960000605 Dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 229950007457 Dibrospidium Chloride Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N Diethylethanolamine Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009278 Dimesna Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N Dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N Dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229950004203 Droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 102000012545 EGF-like domain Human genes 0.000 description 1
- 108050002150 EGF-like domain Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102100016662 ERBB2 Human genes 0.000 description 1
- 101700025368 ERBB2 Proteins 0.000 description 1
- 102000027776 ERBB3 Human genes 0.000 description 1
- 101700041204 ERBB3 Proteins 0.000 description 1
- 102100009851 ERBB4 Human genes 0.000 description 1
- 101700023619 ERBB4 Proteins 0.000 description 1
- 102100002087 ETV4 Human genes 0.000 description 1
- 101700082619 ETV4 Proteins 0.000 description 1
- 210000001671 Embryonic Stem Cells Anatomy 0.000 description 1
- 229950005450 Emitefur Drugs 0.000 description 1
- 210000003038 Endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 229940079360 Enema for Constipation Drugs 0.000 description 1
- 229950011487 Enocitabine Drugs 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 210000002615 Epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229960001842 Estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N Estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 Ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 102100017996 FGFR1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N Finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N Flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002258 Fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 102000034378 G proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006011 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 229950011325 Galarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004410 Galocitabine Drugs 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229960002442 Glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229950011595 Glufosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229940049906 Glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N Glycerol 3-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000005721 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000018710 Heparin-binding EGF-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800001649 Heparin-binding EGF-like growth factor Proteins 0.000 description 1
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N Hexamethylenediamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102100015972 IL2 Human genes 0.000 description 1
- 229960000908 Idarubicin Drugs 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin hydrochloride Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 229950002248 Idoxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 Ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 210000004969 Inflammatory Cells Anatomy 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N Irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N Isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 229960005280 Isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N Karenitecin Chemical compound C1=CC=C2C(CC[Si](C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-ZNIBRBMXSA-N L-mannaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-ZNIBRBMXSA-N 0.000 description 1
- 108010043135 L-methionine gamma-lyase Proteins 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 101700082441 LIMK1 Proteins 0.000 description 1
- 102100009441 LIMK1 Human genes 0.000 description 1
- 101700058521 LIMK2 Proteins 0.000 description 1
- 229940001447 Lactate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N Lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N Liarozole Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000909 Lometrexol Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N Lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N Lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 Lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 206010061232 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 208000003393 Mammary Paget's Disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000016247 Mentha requienii Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 108020004999 Messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl 2-cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-activated protein kinase kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-activated protein kinase kinases Proteins 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N Mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 Mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 210000003097 Mucus Anatomy 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010028549 Myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 Myocytes, Smooth Muscle Anatomy 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N N,N'-Diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVYPSLDUBVTDIS-FUOMVGGVSA-N N-[1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]-3,4,5-trimethoxybenzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)NC=2C(=CN(C(=O)N=2)[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)O2)O)F)=C1 TVYPSLDUBVTDIS-FUOMVGGVSA-N 0.000 description 1
- ZDUZYDDAHVZGCI-UHFFFAOYSA-N N-[2-(dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazole-1-carboxamide Chemical compound CN1C2=CC=C(O)C=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C(=O)NCCN(C)C)C1=C2 ZDUZYDDAHVZGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N N-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=CC3=CC2=C1 XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWLFIMOOGVXSMZ-UHFFFAOYSA-N N-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamide Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C(CNC=O)=CC=C2NCCN(CC)CC GWLFIMOOGVXSMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100016102 NTRK1 Human genes 0.000 description 1
- 101700043017 NTRK1 Proteins 0.000 description 1
- 229950007221 Nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N Nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N Nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N Nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000891 Nolatrexed Drugs 0.000 description 1
- XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N Nolatrexed Chemical compound CC1=CC=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1SC1=CC=NC=C1 XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229920000305 Nylon 6,10 Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000005368 Osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102100018344 PRPF3 Human genes 0.000 description 1
- 101700055558 PRPF3 Proteins 0.000 description 1
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N Pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960002340 Pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N Pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229940072417 Peroxidase Drugs 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000437 Peroxidases Proteins 0.000 description 1
- 229940066842 Petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 1
- 229950004317 Pinafide Drugs 0.000 description 1
- 229950010765 Pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N Pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002826 Placenta Anatomy 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 229940063238 Premarin Drugs 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N Propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 229940077718 Proton pump inhibitors for peptic ulcer and GORD Drugs 0.000 description 1
- 229950007401 Pumitepa Drugs 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J Pyrophosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 101710037934 QRSL1 Proteins 0.000 description 1
- 101710005260 RPL6A Proteins 0.000 description 1
- 101710005264 RPL6B Proteins 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 241000713810 Rat sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108091005674 Receptor kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000004644 Retinal Vein Occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229940089617 Risedronate Drugs 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N Rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 Rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 Saccharin Drugs 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N Silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M Sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M Sodium stearate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N Swainsonine Chemical compound C1CC[C@H](O)[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N 0.000 description 1
- 101700038204 TGFA Proteins 0.000 description 1
- 102000005450 TIE receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010006830 TIE receptors Proteins 0.000 description 1
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temodal Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 Teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960004559 Theobromine Drugs 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940104230 Thymidine Drugs 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229940100611 Topical Cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 Topical Ointment Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N Topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N Toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 102000006747 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010010691 Trastuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229960001727 Tretinoin Drugs 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 1
- GCPXMJHSNVMWNM-UHFFFAOYSA-N Trihydroxyarsenite(Iii) Chemical compound O[As](O)O GCPXMJHSNVMWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N Trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N Troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 108010081291 Type 1 Fibroblast Growth Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N Valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005212 Vindesine Sulfate Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N Vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Xylocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Yamafur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700083482 ZAP70 Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N Zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N [(E)-(3-aminopyridin-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)N\N=C\C1=NC=CC=C1N XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N 0.000 description 1
- CKXIPXAIFMTQCS-LRDUUELOSA-N [2-[(2S,4S)-4-[(2R,3R,4R,5S,6S)-3-fluoro-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1H-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 3-aminopropanoate Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)COC(=O)CCN)[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1F CKXIPXAIFMTQCS-LRDUUELOSA-N 0.000 description 1
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-(2-methylpropoxycarbonyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl 2-methylpropyl carbonate Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCLRUNIZLOTOPA-UHFFFAOYSA-N [Pt].CC1=NC=CC(Cl)=C1Cl Chemical compound [Pt].CC1=NC=CC(Cl)=C1Cl QCLRUNIZLOTOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002730 additional Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 230000001464 adherent Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000469 amphiphilic block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229950001104 anhydrovinblastine Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense Effects 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003816 antisense DNA Substances 0.000 description 1
- 229920002847 antisense RNA Polymers 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 235000006682 bigleaf mint Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 201000006484 bone marrow disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M camphorsulfonate anion Chemical compound C1CC2(CS([O-])(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M caproate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000271 cardiovascular Effects 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 229920002083 cellular DNA Polymers 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 description 1
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- AGSFIZDITVHDFK-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.OC.ClC(Cl)Cl AGSFIZDITVHDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogens Drugs 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002079 cooperative Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005824 corn Nutrition 0.000 description 1
- 101700039940 cox13 Proteins 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cells Anatomy 0.000 description 1
- 230000001351 cycling Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LLTVGKHHDXGLMR-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.OC.ClCCl LLTVGKHHDXGLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940042397 direct acting antivirals Cyclic amines Drugs 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KQYGMURBTJPBPQ-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(2-sulfonatoethyldisulfanyl)ethanesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)CCSSCCS([O-])(=O)=O KQYGMURBTJPBPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M dodecyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial Effects 0.000 description 1
- 230000026721 endothelial cell chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 102000017256 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040009258 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001586 eradicative Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M estrone sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monomethyl ether Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 108091014506 flk family Proteins 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic Secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 102000034448 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006088 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 230000000521 hyperimmunizing Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic Effects 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 1
- 229950007056 liarozole Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 load Methods 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating Effects 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical compound [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 1
- 229920002106 messenger RNA Polymers 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000006679 mint Nutrition 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N mn2+ Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic Effects 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000000263 nonmitogenic Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-M phenylacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L phosphate Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 101710038852 pkc-3 Proteins 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000031055 positive regulation of mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L propanedioate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 230000030609 protein dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000003482 proton pump inhibitor Effects 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229940100552 retinamide Drugs 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010979 ruby Substances 0.000 description 1
- 229910001750 ruby Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- CKNPWBAXEKSCRG-UHFFFAOYSA-J satraplatin Chemical compound CC(=O)O[Pt-2]([NH3+])(Cl)(Cl)(OC(C)=O)[NH2+]C1CCCCC1 CKNPWBAXEKSCRG-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000003616 serine group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 101710044770 sll1951 Proteins 0.000 description 1
- 229950010372 sobuzoxane Drugs 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N stearylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229930003522 swainsonine Natural products 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 102000027575 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091007901 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002415 trichloroethylene Drugs 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N triclene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- COFJBSXICYYSKG-FJFFLIEUSA-N vindesine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 COFJBSXICYYSKG-FJFFLIEUSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N α-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-ZCFIWIBFSA-N α-Difluoromethylornithine Chemical compound NCCC[C@@](N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
Abstract
R1a〜R1e、R2a、R2b、R3およびXが請求項1に記載の意味を有する式(I)の化合物は、チロシンキナーゼ、特にTIE−2およびRafキナーゼの阻害剤であり、特に腫瘍を治療するために使用することができる。
Description
発明の背景
本発明の目的は、価値のある特性を有する新規化合物、特に、医薬品を調製するために使用することができる新規化合物を発見することである。
本発明の目的は、価値のある特性を有する新規化合物、特に、医薬品を調製するために使用することができる新規化合物を発見することである。
本発明は、化合物に、キナーゼシグナル伝達、特にチロシンキナーゼおよび/またはセリン/トレオニンキナーゼシグナル伝達の阻害、調節および/または調整が役割を果たす化合物の使用に、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物に、およびキナーゼ誘発性疾患を治療するための化合物の使用に関する。
詳細には、本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を阻害、調節および/または調整する式Iの化合物に、これらの化合物を含む組成物に、哺乳動物における血管形成、癌、腫瘍の形成、増殖および伝播、動脈硬化、加齢性黄斑変性、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症などの眼疾患、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植拒絶、代謝、免疫系の疾患、さらに自己免疫疾患、硬変、糖尿病ならびに不安定性および透過性を含む血管の疾患などのチロシンキナーゼ誘発性疾患および状態を治療するためのその使用法に関する。
チロシンキナーゼは、少なくとも400種のメンバーを伴う酵素の一群であり、これらは、アデノシン三リン酸(γ−リン酸)の末端リン酸基の、タンパク質中のチロシン残基への移動を触媒する。チロシンキナーゼは、基質リン酸化を介して、様々な細胞機能におけるシグナル伝達において決定的な役割を果たしていると考えられている。シグナル伝達の正確なメカニズムは、未だ不明であるが、チロシンキナーゼが、細胞増殖、発癌現象および細胞分化において重要な因子であることは判明している。
チロシンキナーゼは、受容体型チロシンキナーゼと非受容体型チロシンキナーゼに分類することができる。受容体型チロシンキナーゼが、細胞外部分、膜内外部分および細胞内部分を有する一方で、非受容体型チロシンキナーゼは、もっぱら細胞内である(SchlessingerおよびUllrichによる総説、Neuron 9、383−391(1992)および1および20(1992)参照)。
受容体型チロシンキナーゼは、様々な生物学的活性を有する多数の膜内外受容体からなる。例えば、受容体型チロシンキナーゼの約20種の異なるサブファミリーが同定されている。HERサブファミリーとして知られている1つのチロシンキナーゼサブファミリーは、EGFR、HER2、HER3およびHER4からなる。この受容体サブファミリーのリガンドには、上皮増殖因子、TGF−α、アンフィレグリン、HB−EGF、ベータセルリンおよびヘレグリンが含まれる。これらの受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、インスリンサブファミリーであり、これには、INS−R、IGF−IRおよびIR−Rが含まれる。PDGFサブファミリーには、PDGF−αおよび−β受容体、CSFIR、c−kitならびにFLK−IIが含まれる。加えて、キナーゼ挿入ドメイン受容体(KDR)、胎児肝臓キナーゼ−1(FLK−1)、胎児肝臓キナーゼ−4(FLK−4)およびfmsチロシンキナーゼ−1(flt−1)からなるFLKファミリーがある。PDGFおよびFLKファミリーは、これら2つの群の類似性により通常は、一緒に論じられる。受容体型チロシンキナーゼに関する詳細な検討に関しては、参照により本明細書に援用されるPlowmanらによる論文、DN&P7(6):334〜339、1994を参照されたい。
さらにRTK(受容体型チロシンキナーゼ)は、TIE2およびそのリガンドアンギオポイエチン1および2も含む。現在では、これらのリガンドのますます多くの同族体が発見されているが、これらの作用は未だ、詳細明確には証明されていない。TIE1は、TIE2の同族体として知られている。TIE RTKは、内皮細胞で選択的に発現され、血管新生および血管熟成のプロセスに関与している。したがってこれらは、特に血管系の疾患および血管が利用されるか、改質される病理において価値ある目的となり得る。血管形成および熟成の予防に加えて、血管形成の刺激も、活性成分のための価値のある目的になり得る。G.Breier Placenta(2000)21、Suppl A、Trophoblasr Res 14、S11〜S15、F.Bussolinoら、TIBS 22、251〜256(1997)、G.Bergers & L.E.Benjamin Nature Rev Cancer 3、401〜410(2003)、P.Blume−Jensen & Hunter Nature 411、355〜365(2001)、M.Ramsauer & P.D’Amore J.Clin.INvest.110、1615〜1617(2002)、S.Tsigkosら、Expert Opin.Investig.Drugs 12、933〜941(2003)による血管新生、腫瘍発生およびキナーゼシグナル伝達に関する総説論文を参照することができる。
癌治療において既に試験されているキナーゼ阻害剤の例が、L.K.Shawyerら、Cancer Cell 1、117〜123(2002)およびD.Fabbro & C.Garcia−Echeverria Current Opin.Drug Discovery & Development 5、701〜712(2002)に示されている。
非受容体型チロシンキナーゼも同様に、多数のサブファミリーからなり、Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、AckおよびLIMKが含まれる。これらのサブファミリーはそれぞれ、種々の受容体にさらに再分類される。例えば、Srcサブファミリーは、最も大きなサブファミリーの1つである。これには、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、FgrおよびYrkが含まれる。酵素のSrcサブファミリーは、腫瘍形成と関連づけられている。非受容体型チロシンキナーゼのより詳細な議論に関しては、参照により本明細書に援用されるBolenによる論文、Oncogene、8:2025〜2031(1993)を参照。
受容体型チロシンキナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼは共に、癌、乾癬および過剰免疫応答が含まれる様々な病原的状態をもたらす細胞シグナル伝達経路に関与している。
様々な受容体型チロシンキナーゼおよびそれに関連している増殖因子は、血管新生において役割を果たすが、いくつかは、血管新生を間接的に促進すると、提唱されている(MustonenおよびAlitalo、J.Cell Biol.129:895〜898、1995)。これらの受容体型チロシンキナーゼのうちの1種は、FLK−1とも称される、胎児肝臓キナーゼ1である。FLK−1のヒト類似体は、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体KDRであり、これは高い親和性でVEGFに結合することから、血管内皮細胞増殖因子受容体2またはVEGFR−2としても知られている。最後に、マウス型のこの受容体もNYKと称されている(Oelrichsら、Oncogene 8(1):11〜15、1993)。VEGFおよびKDRは、血管内皮細胞の増殖ならびにそれぞれ血管形成および血管新生と称される血管の形成および発芽において重要な役割を果たすリガンド−受容体対である。
血管新生は、血管内皮増殖因子(VEGF)の過剰な活性を特徴とする。VEGFは、実際に、リガンドのファミリーからなる(Klagsburn and D’Amore、Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259〜270、1996)。VEGFは、高親和性膜貫通チロシンキナーゼ受容体KDR、およびFlt−1または血管内皮細胞増殖因子受容体1(VEGFR−1)としても知られている関連fmsチロシンキナーゼ−1に結合する。細胞培養および遺伝子ノックアウト実験により、それぞれの受容体が血管新生の種々の局面に寄与することが示されている。KDRは、VEGFのマイトジェン機能を媒介し、Flt−1は、細胞接着に関連する機能などの非マイトジェン機能を調整すると考えられる。したがって、KDRを阻害することによって、マイトジェンVEGF活性レベルが調整される。実際、腫瘍増殖は、VEGF受容体アンタゴニストの抗血管新生作用に影響を受けることが判明している(Kimら、Nature 362、pp.841〜844、1993)。
VEGFRに関して3種のPTK(タンパク質チロシンキナーゼ)受容体が同定されている:VEGFR−1(Flt−1);VEGRF−2(Flk−1またはKDR)およびVEGFR−3(Flt−4)。VEGFR−2が特に重要である。
固形腫瘍は、増殖の支持に必要な血管の形成に関して血管新生に依存しているため、これらの腫瘍は、チロシンキナーゼ阻害剤で治療することができる。これらの固形腫瘍には、単球性白血病、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭の癌ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺の癌が含まれる。さらなる例には、Raf活性化癌遺伝子(例えば、K−ras、erb−B)の過剰発現または活性化が観察される癌腫が含まれる。これらの癌腫には、膵臓癌および乳癌が含まれる。したがって、これらのチロシンキナーゼの阻害剤は、これらの酵素に起因する増殖性疾患の予防および治療に適している。
VEGFの血管新生活性は、腫瘍に限定されない。VEGFは、糖尿病性網膜症において網膜または網膜近傍に生じる血管新生活性の原因となる。この網膜での血管増殖は、視力低下をもたらし、最後には失明に至る。眼VEGFmRNAおよびタンパク質レベルは、霊長類での網膜静脈閉塞およびマウスでのpO2レベルの低下などの状態によってさらに上昇し、このことが、新生血管形成をもたらす。抗VEGFモノクローナル抗体またはVEGF受容体免疫融合体(VEGFreceptor immunofusions)の眼内注射は、霊長類モデルおよび齧歯類モデルの両方で、眼の新生血管形成を阻害する。ヒト糖尿病性網膜症におけるVEGFの誘発の原因にかかわらず、眼VEGFの阻害はこの疾患の治療に適している。
さらにVEGFの発現は、壊死部に隣接する動物およびヒト腫瘍の低酸素領域で著しく増加する。加えて、VEGFは、癌遺伝子ras、raf、srcおよびp53変異型(いずれも癌の撲滅に重要である)の発現によってアップレギュレーションされる。抗VEGFモノクローナル抗体は、ヌードマウスにおいて、ヒト腫瘍の増殖を阻害する。同じ腫瘍細胞は培養においてVEGFを発現し続けるが、この抗体はその分裂速度を低減しない。そのため、腫瘍由来のVEGFは、自己分泌マイトジェン因子として機能しない。したがって、VEGFは、そのパラクリン血管内皮細胞走化性およびマイトジェン活性を介して血管新生を促進することによって、in vivoで腫瘍増殖に寄与する。さらに、これらのモノクローナル抗体は、無胸腺マウスで典型的に血管化が十分でないヒト結腸癌の増殖を阻害し、接種細胞から生じる腫瘍数を低減する。
細胞質チロシンキナーゼドメインを除去するが、膜アンカーを保持するように切断されたマウスKDR受容体相同体、Flt−1、Flk−1のVEGF結合構築体のウイルスでの発現は、おそらくは膜貫通内皮細胞VEGF受容体とのヘテロダイマー形成の優性阻害機序によって、マウスにおいて移植性膠芽細胞腫の増殖を実質的に停止する。ヌードマウスにおいて通常は固形腫瘍として増殖する胚幹細胞は、両方のVEGF対立遺伝子がノックアウトされている場合、検出可能な腫瘍を形成しない。総合すると、これらのデータは、固形腫瘍の増殖におけるVEGFの役割を示している。KDRまたはFlt−1の阻害は、病的血管新生に関与し、腫瘍増殖は血管新生に依存することが知られているため、これらの受容体は、血管新生が病理全体の一部である疾患、例えば炎症、糖尿病性網膜血管形成、ならびに種々の形態の癌の治療に適している(Weidnerら、N.Engl.J.Med.、324、pp.1〜8、1991)。
内皮特異的受容体型チロシンキナーゼTIE−2のリガンドであるアンギオポイエチン1(Ang−1)は、新規の血管新生因子である(Davisら、Cell、1996、87:1161〜1169;Partanenら、Mol.Cell Biol.、12:1698〜1707(1992);米国特許第5521073号;第5879672号;第5877020号;および第6030831号)。頭字語TIEは、「IgおよびEGF相同ドメインを有するチロシンキナーゼ」の略語である。TIEは、血管内皮細胞および初期造血細胞においてのみ発現する受容体型チロシンキナーゼの一群を識別するために用いられる。TIE受容体キナーゼは典型的に、EGF様ドメインおよび鎖間のジスルフィド橋結合によって安定化した細胞外フォールドユニットからなる免疫グロブリン(IG)様ドメインの存在を特徴とする(Partanenら、Curr.Topics Microbiol.Immunol.、1999、237:159〜172)。血管発生の初期段階にその機能を発揮するVEGFとは対照的に、Ang1およびその受容体TIE−2は、血管発生の後期段階、すなわち血管転換(血管内腔の形成に関連する転換)および成熟中に作用する(Yancopoulosら、Cell、1998、93:661〜664;Peters,K.G.、Circ.Res.、1998、83(3):342〜3;Suriら、Cell 87、1171〜1180(1996))。
したがって、TIE−2の阻害は、血管新生によって開始される新しい血管系の転換および成熟を中断するはずであり、それにより血管新生のプロセスを中断するはずであることが予期される。さらに、VEGFR−2のキナーゼドメイン結合部位における阻害は、チロシン残基のリン酸化を遮断し、血管新生の開始を阻止するために役立つであろう。したがって、TIE−2および/またはVEGFR−2の阻害は腫瘍血管新生を妨げ、腫瘍増殖を遅延する、または完全に排除するために役立つはずであると仮定されなければならない。したがって、不適切な血管新生に関連する癌および他の疾患の治療を提供することができるであろう。
本発明は、TIE−2活性の乱れまたは障害に関連する疾患を予防および/または治療するためにTIE−2を調節、調整または阻害する方法を対象とする。特に式Iの化合物は、一定の形態の癌の治療で用いることもできる。さらに、式Iの化合物は、一定の既存の癌化学療法において相加的または相乗的作用をもたらすために使用することもでき、かつ/または一定の既存の癌化学療法および放射線療法の効力を回復させるために用いることもできる。
さらに、式Iの化合物は、TIE−2の活性または発現の単離および研究のために用いることができる。加えて、これらは特に、TIE−2活性の乱れまたは障害に関連する疾患の診断方法で用いるのに適している。
さらに本発明は、VEGFR−2活性の乱れまたは障害に関連する疾患を予防および/または治療するためにVEGFR−2を調節、調整または阻害する方法を対象とする。
さらに本発明は、Rafキナーゼの阻害剤としての式Iの化合物に関する。
タンパク質リン酸化は、細胞機能を調節するための基礎的なプロセスである。タンパク質キナーゼおよびホスファターゼの協調作用は、リン酸化の程度を制御し、したがって、特定の標的タンパク質の活性を制御する。タンパク質リン酸化の主たる役割の1つはシグナル伝達にあり、ここで細胞外シグナルは、例えばp21ras/raf経路において、タンパク質リン酸化および脱リン酸化事象のカスケードによって増幅および伝播される。
p21ras遺伝子は、ハーベイ(Harvey)(H−Ras)およびカーステン(Kirsten)(K−Ras)ラット肉腫ウイルスの癌遺伝子として発見された。ヒトでは、細胞Ras遺伝子(c−Ras)の特徴的な突然変異は、多くの様々な型の癌と関連づけられている。Rasを構成的に活性化するこれらの突然変異対立遺伝子は、培養において、例えばマウス細胞系NIH3T3などの細胞を形質転換することが示されている。
p21ras癌遺伝子は、ヒト固形癌腫の発生および進行の重要な要因であり、すべてのヒト癌腫の30%で突然変異している(Boltonら、(1994)Ann.Rep.Med.Chem.29、165〜74;Bos.(1989)Cancer Res.、49、4682〜9)。その正常な非変異型では、Rasタンパク質は、ほぼすべての組織において、増殖因子受容体が対象とするシグナル伝達カスケードの主要な要素である(Avruchら、(1994)Trends Biochem.Sci.、19、279〜83)。
生化学的には、Rasは、グアニンヌクレオチド結合タンパク質であり、GTP結合活性化型とGDP結合静止型とのサイクリングは、Ras内因性GTPアーゼ活性および他の調節タンパク質によって厳密に制御される。Ras遺伝子産物は、グアニン三リン酸(GTP)およびグアニン二リン酸(GDP)に結合し、GTPをGDPに加水分解する。Rasは、GTP結合状態で活性である。癌細胞のRas突然変異体において、内因性GTPアーゼ活性は低下し、その結果として、タンパク質は、例えば酵素Rafキナーゼなどの下流エフェクターに構成的増殖シグナルを伝達する。このことが、これらの突然変異体を有する細胞の癌増殖をもたらす(Magnusonら、(1994)Semin.Cancer Biol.、5、247〜53)。Ras癌原遺伝子は、高等真核生物において受容体型および非受容体型チロシンキナーゼによって開始される増殖および分化シグナルを伝達するために、機能的に無傷のC−Raf−1癌原遺伝子を必要とする。
活性化Rasは、C−Raf−1癌原遺伝子の活性化に必要であるが、それによりRasがRaf−1タンパク質(Ser/Thr)キナーゼを活性化する生化学的段階は、今では十分に特徴が明らかにされている。Rafキナーゼに対する非活性化抗体を投与してRafキナーゼシグナル経路を阻害することによって、あるいは優性阻害RafキナーゼまたはRafキナーゼの基質である優性阻害MEK(MAPKK)の共発現によって活性Rasの作用を阻害することにより、形質転換細胞の正常な増殖表現型への返転がもたらされることが示されている(Daumら、(1994)Trends Biochem.Sci.19、474〜80;Fridmanら.(1994)J.Biol.Chem.269、30105〜8;Kolchら、(1991)Nature、349、426〜28および総説でWeinstein−Oppenheimerら、Pharm.& Therap.(2000)88、229〜279参照)。
同様に、Rafキナーゼの阻害(アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる)は、in vitroおよびin vivoで様々なヒト腫瘍型の増殖の阻害と関連している(Moniaら、Nat.Med.1996、2、668〜75)。
Raf−セリンおよびトレオニン特異的タンパク質キナーゼは、種々の細胞系において細胞増殖を刺激するサイトソル酵素である(Rapp U.R.ら、(1988)、The Oncogene Handbook;T.Curran、E.P.Reddy and A.Skalka(eds.)、Elsevier Science Publishers;The Netherlands、pp213〜253;Rapp,U.R.ら、(1988)Cold Spring Harbor Sym.Quant.Biol.53:173〜184;Rapp、U.R.ら、(1990)Inv Curr.Top.Microbiol.Immunol.PotterおよびMelchers(eds.)、Berlin、Springer−Verlag 166:129〜139)。
3種のアイソザイムが同定されている。
C−Raf(Raf−1)(Bonner T.I.ら、(1986)Nucleic Acids Res.14:1009〜1015)。A−Raf(Beck T.W.ら、(1987)Nucleic Acids Res.15:595〜609)およびB−Raf(Qkawa,S.ら、(1998)Mol.Cell.Biol.8:2651〜2654;Sithanandam G.ら、(1990)Oncogene:1775)。これらの酵素は、様々な組織での発現に差がある。Raf−1は、研究されたすべての器官およびすべての細胞系で発現し、A−RafおよびB−Rafは、それぞれ尿生殖組織および脳組織で発現する(Storm S.M.(1990)Oncogene 5:345〜351)。
Raf遺伝子は、癌原遺伝子である。これらは、特に改変形態で発現されると、細胞の悪性形質転換を開始し得る。発癌活性化をもたらす遺伝子変化は、タンパク質のN末端阻害調節ドメインを除去または妨げることによって、構成的活性タンパク質キナーゼを生じる(Heidecker G.ら、(1990)Mol.Cell.Biol.10:2503〜2512;Rapp U.R.ら、(1987)、Oncogenes and Cancer;S.A.Aaronsonm、J.Bishop、T.Sugimura、M.Terada、K.Toyoshima、およびP.K.Vogt(eds.)、Japan Scientific Press、Tokyo)。発癌的に活性化されているが、野生型ではない、大腸菌発現ベクターを用いて調製されたRafタンパク質型のNIH3T3細胞へのマイクロインジェクションは、形態変換をもたらし、DNA合成を促進する(Rapp U.R.ら、(1987)、Oncogenes and Cancer;S.A.Aaronson、J.Bishop、T.Sugimura、M.Terada、K.ToyoshimaおよびP.K.Vogt(eds.)、Japan Scientific Press、Tokyo;Smith M.R.ら、(1990)Mol.Cell.Biol.10:3828〜3833)。
したがって、活性化Raf−1は、細胞増殖の細胞内活性化因子である。Raf癌遺伝子は、細胞突然変異(Ras復帰突然変異細胞)または抗Ras抗体のマイクロインジェクションによる細胞Ras活性の遮断に起因する増殖停止に打ち勝つため、Raf−1タンパク質セリンキナーゼは、マイトジェンシグナル伝達の下流エフェクターの候補である(Rapp、U.R.ら、(1988)The Oncogene Handbook;T.Curran、E.P.ReddyおよびA.Skalka(eds.)、Elsevier Science、Publishers;The Netherlands、pp.213〜253;Smith,M.R.ら、(1986)Nature(London)320:540〜543)。
C−Raf機能は、様々な膜結合型癌遺伝子による形質転換および血清に含有されるマイトジェンによる増殖刺激に必要とされる(Smith,M.R.ら、(1986)Nature(London)320:540〜543)。Raf−1タンパク質セリンキナーゼ活性は、リン酸化を介してマイトジェンによって調節され(Morrison D.K.ら、(1989)Cell 58:648〜657)、これはさらに細胞内分布をもたらす(Olah Z.ら、(1991)Exp.Brain Res.84:403;Rapp U.R.ら、(1988)Cold Spring Harbor Sym.Quant.Biol.53:173〜184)。Raf−1活性化増殖因子には、血小板由来増殖因子(PDGF)(Morrison D.K.ら、(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:8855〜8859)、コロニー刺激因子(Baccarini M.ら、(1990)EMBO J.9:3649〜3657)、インスリン(Blackshear P.J.ら、(1990)J.Biol.Chem.265:12115〜12118)、上皮増殖因子(EGF)(Morrison R.K.ら、(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:8855〜8859)、インターロイキン−2(Turner B.C.ら、(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:1227)、およびインターロイキン−3ならびに顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(Carroll M.P.ら、(1990)J.Biol.Chem.265:19812〜19817)が含まれる。
細胞のマイトジェン処理後、一過性に活性化されたRaf−1タンパク質セリンキナーゼは、核周囲領域および核に転移する(Olah,Zら、(1991)Exp.Brain Res.84:403;Rapp U.R.ら、(1988)Cold Spring Habor Sym.Quant.Biol.53:173〜184)。活性化Rafを含有する細胞は、遺伝子発現パターンが変わり(Heidecker G.ら、(1989)Genes and signal transduction in multistage carcinogenesis、N.Colburn(eds.)、Marcel Dekker,Inc.New York、pp.339〜374)、Raf癌遺伝子は、一過性トランスフェクションアッセイにおいて、Ap−1/PEA3依存性プロモーターからの転写を活性化する(Jamal S.ら、(1990)Science 344:463〜466;Kaibuchi K.ら、(1989)J.Biol.Chem.264:20855〜20858;Wasylyk C.ら、(1989)Mol.Cell.Biol.9:2247〜2250)。
細胞外マイトジェンによるRaf−1活性化には少なくとも2つの独立した経路がある。第1は、タンパク質キナーゼC(KC)を伴い、第2は、タンパク質チロシンキナーゼによって開始される(Blackshear P.J.ら、(1990)J.Biol.Chem.265:12131〜12134;Kovacina K.S.ら、(1990)J.Biol.Chem.265:12115〜12118;Morrison D.K.ら、(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:8855〜8859;Siegel J.N.ら、(1990)J.Biol.Chem.265:18472〜18480;Turner,B.C.ら、(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:1227)。いずれの場合にも、活性化は、Raf−1タンパク質リン酸化を伴う。Raf−1リン酸化は、自己リン酸化によって増幅されたキナーゼカスケードの結果であるか、またはジアシルグリセロールによるPKC活性化に類似した、潜在的活性化リガンドとRaf−1調節ドメインとの結合によって開始された自己リン酸化がもっぱらの原因である可能性がある(Nishizuka Y.(1986)Science 233:305〜312)。
細胞調節が達成される主要な機序の1つは、膜を通過する細胞外シグナルの伝達、それに続く細胞内の生化学的経路の調整によるものである。タンパク質リン酸化は、細胞内シグナルが分子から分子に伝播され、最終的に細胞応答を引き起こす一過程である。これらのシグナル伝達カスケードは、高度に調節されており、多くのタンパク質キナーゼおよびタンパク質ホスファターゼの存在からわかるように、多くの場合重複している。タンパク質のリン酸化は、主としてセリン、トレオニン、またはチロシン残基で起こり、したがって、タンパク質キナーゼは、それらのリン酸化部位の特異性によって、すなわちセリン/トレオニンキナーゼ、およびチロシンキナーゼに分類されている。リン酸化は細胞内の非常に偏在的なプロセスであり、細胞表現型はこれらの経路の活性に大いに影響を受けるため、多数の疾病状態および/または疾患は、キナーゼカスケードの分子成分における異常活性化または機能的突然変異に起因すると現在考えられている。したがって、これらのタンパク質、およびそれらの活性を調整することのできる化合物を同定することに、かなりの注目が向けられている(総説に関してはWeinstein−Oppenheimerら、Pharma.& Therap.2000、88、229〜279参照)。
したがって、チロシンキナーゼおよび/またはRafキナーゼのシグナル伝達を特異的に阻害、調節および/または調整する小化合物の合成が望ましく、本発明の目的である。
本発明による化合物およびそれらの塩は、十分に耐性でありながら、非常に有用な薬理学的特性を有することが見出された。
特にこれらは、チロシンキナーゼ阻害特性を示す。
さらに、本発明による化合物は、酵素Rafキナーゼの阻害剤であることが見出された。この酵素は、p21rasの下流エフェクターであるため、この阻害剤は、例えばRafキナーゼに媒介される腫瘍および/または癌細胞増殖の治療において、Rafキナーゼ経路の阻害が指示されているヒトまたは動物薬で用いるための薬剤組成物に適していることがわかる。特に、ヒトおよび動物固形癌、例えばマウス癌の進行は、これらの癌の進行がRasタンパク質シグナル伝達カスケードに依存しており、したがってカスケードの中断、すなわちRafキナーゼの阻害による治療に感受性であるため、これらの化合物は、これらの癌の治療に適している。したがって、本発明による化合物または薬学的に許容できるその塩は、Rafキナーゼ経路に媒介される疾患、特に固形癌を含む癌、例えば癌腫(例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または結腸)、骨髄疾患(例えば、骨髄性白血病)または腺腫(例えば、絨毛状結腸腺腫)、病的血管新生および転移性細胞遊走を治療するために投与される。これらの化合物はさらに、補体活性化依存性慢性炎症(Niculescuら、(2002)Immunol.Res.24:191〜199)およびHIV−1(ヒト免疫不全ウイルス1型)誘発性免疫不全(Popikら、(1998)J Virol 72:6406〜6413)の治療に適している。
本発明による化合物は、シグナル経路、特に本願明細書に記載のシグナル経路、好ましくはRafキナーゼシグナル経路と相互作用し得ることが意外にも判明した。本発明による化合物は好ましくは、酵素に基づくアッセイ、例えば本願明細書に記載の酵素アッセイにおいて容易に証明され得る有利な生物活性を示す。そのような酵素に基づくアッセイにおいて、本発明による化合物は好ましくは、通常は適切な範囲、好ましくはマイクロモル範囲、さらに好ましくはナノモル範囲のIC50値によって示される阻害作用を示し、そのような作用をもたらす。
本願明細書で検討されているように、これらのシグナル経路は、様々な疾患に関与している。したがって、本発明による化合物は、前記のシグナル経路のうちの1つまたは複数と相互作用することにより、前記のシグナル経路に依存している疾患を予防および/または治療するために適している。
したがって本発明は、本明細書に記載のシグナル経路の促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。したがって本発明は好ましくは、Rafキナーゼ経路の促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。したがって本発明は好ましくは、Rafキナーゼの促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。本発明はさらに一層好ましくは、A−Raf、B−RafおよびC−Raf−1からなる群から選択される1種または複数のRafキナーゼの促進剤または阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。本発明は特に好ましくは、C−Raf−1の促進剤または阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。
本発明はさらに、Rafキナーゼにより誘発、媒介および/または伝播される疾患、好ましくは本願明細書に記載の疾患、特にA−Raf、B−RafおよびC−Raf−1からなる群から選択されるRafキナーゼにより誘発、媒介および/または伝播される疾患の治療および/または予防における本発明による1種または複数の化合物の使用に関する。本願明細書で検討される疾患は通常、2つの群、過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患に分類される。これに関して、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は、非癌性疾患とみなされ、そのうち、関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は、通常、非過剰増殖性疾患とみなされる。これに関して、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は、癌性疾患とみなされ、そのすべてが通常、過剰増殖性疾患とみなされる。特に癌細胞増殖、特にRafキナーゼに媒介される癌細胞増殖は、本発明の標的となる疾患である。したがって本発明は、前記疾患を治療および/または予防する医薬品および/または医薬品活性成分としての本発明による化合物に、前記の疾患を治療および/または予防するための薬剤を調製するための本発明による化合物の使用に、さらに、そのような投与を必要としている患者に本発明による1種または複数の化合物を投与することを含む、前記疾患を治療するための方法に関する。
本発明による化合物は、異種移植腫瘍モデルにおいて、in vivoで抗増殖作用を有することを示すことができる。本発明による化合物は、例えば腫瘍増殖を阻害する、リンパ増殖性疾患に伴う炎症を緩和する、移植拒絶または組織修復による神経障害を阻害するなどのために、過剰増殖性疾患を有する患者に投与される。本発明の化合物は、予防または治療目的に適している。本明細書では、「治療」という用語は、疾患の予防および既存状態の治療の両方を指すために用いられる。増殖の予防は、例えば腫瘍の増殖を防ぐ、転移増殖を防ぐ、心臓血管手術に伴う再狭窄を減じるなどのために、顕性疾患の発症に先立って本発明による化合物を投与することによって達成される。あるいは、化合物は、患者の臨床症状を安定または改善することによって、進行中の疾患を治療するために用いられる。
宿主および患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト;マウス、ラット、およびハムスターを含む齧歯動物;ウサギ;ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、実験的研究に重要であり、ヒトの疾患治療のモデルを提供する。
本発明による化合物での治療に対する特定の細胞の感受性は、in vitro試験によって判定することができる。典型的に、細胞の培養を、活性剤が細胞死を誘発するか、遊走を阻害するのに十分な期間、通常は約1時間から1週間、様々な濃度の本発明による化合物と組み合わせる。in vitro試験は、生検試料由来の培養細胞を用いて行うことができる。その後、処置後に残存する生存細胞をカウントする。
用量は、用いられる特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに応じて異なる。治療用量は典型的には、患者の生存性を維持しながら、標的組織において望ましくない細胞集団を大幅に減少するのに十分な量である。治療は一般的に、大幅な低減が生じるまで、例えば細胞負荷において少なくとも約50%の低減まで継続され、望ましくない細胞が体内で本質的に検出されなくなるまで継続することができる。
シグナル伝達経路を同定し、様々なシグナル伝達経路の相互作用を検出するために、様々な科学者が、適切なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル(例えば、Khwajaら、EMBO、1997、16、2783〜93)および形質転換動物モデル(例えばWhiteら、Oncogene、2001、20、7064〜7072)を開発している。シグナル伝達カスケードでの一定の段階の決定に関して、シグナルを調節するために、相互作用化合物を利用することができる(例えばStephensら、Biochemical J.、2000、351、95〜105)。さらに本発明による化合物を、動物および/または細胞培養モデルまたは本願明細書で挙げられている臨床疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として使用することができる。
キナーゼ活性の測定は、当業者にはよく知られている技術である。基質、例えば、ヒストン(例えばAlessiら、FEBS Lett.1996、399、3、p.333〜338)または塩基性ミエリンタンパク質を使用してキナーゼ活性を決定するための一般的な試験系は、文献に記載されている(例えばCampos−Gonzalez,R.and Glenney,Jr.,J.R.1992、J.Biol.Chem.267、p.14535)。
キナーゼ阻害剤を同定するために、種々のアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ(Sorgら、J.of.Biomolecular Screening、2002、7、11〜19)およびフラッシュプレートアッセイでは、γATPを用いて基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を測定する。阻害化合物の存在下では、検出される放射性シグナルが低減するか、まったく検出されない。さらに、ホモジニアス時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(HTR−FRET)、および蛍光偏光(FP)技法は、アッセイ法として適している(Sillsら、J.of Biomolecular Screening、2002、191〜214)。
他の非放射性ELISAアッセイ法は、特定のホスホ−抗体(ホスホ−AB)を用いる。このホスホ−ABは、リン酸化基質にのみ結合する。この結合は、二次ペルオキシダーゼ複合抗ヒツジ抗体を用いて、化学発光によって検出することができる(Rossら、2002、Biochem.J.、まもなく発行、原稿BJ20020786)。
細胞増殖の脱制御および細胞死(アポトーシス)に関連する多くの疾患がある。しかしながら、該当する状態には、これに限定されるものではないが、以下の状態が含まれる。本発明による化合物は、平滑筋細胞および/または炎症細胞の脈管の内膜層への増殖および/または遊走があり、例えば新生内膜閉塞病変の場合など、脈管の血流が制限される様々な状態の治療に適している。該当する閉塞性移植血管疾患には、アテローム性動脈硬化症、移植後の冠血管疾患、静脈移植血管狭窄、吻合周囲プロテーゼ再狭窄、血管形成またはステント留置術後の再狭窄などが含まれる。
本発明による化合物はさらに、p38キナーゼ阻害剤として適している。
p38キナーゼを阻害する複素アリール尿素は、国際公開第02/85859号パンフレットに記載されている。
先行技術
ピリドピリミジンは、国際公開第98/08846号パンフレットに記載されている。
ピリドピリミジンは、国際公開第98/08846号パンフレットに記載されている。
発明の概要
本発明は、式Iの化合物:
本発明は、式Iの化合物:
[式中、
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2a、R2bは、それぞれ相互に独立に、R、Hal、CN、NO2、NRR’、NHCOR、NHSO2R、OR、CO−R、COOR、CO−NHR、OA、SA、SO3R、SO2Rおよび/またはSO2NHRを示し、
R1a、R1b、R1c、R1d、R1eから選択される2個の隣接する基は一緒になって、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−を示し、
R3は、HalまたはORを示し、
Xは、O、NHまたはCH2を示し、
R、R’はそれぞれ相互に独立に、H、A、−[C(R4)2]n−Ar、−[C(R4)2]n−Het、−[C(R4)2]p−O−C(R4)2]q−Ar、−[C(R4)2]p−O−C(R4)2]q−Hetを示し、
R4は、HまたはAを示し、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2、−[C(R4)2]n−COOR4、−O−[C(R4)2]o−COOR4、SO3Hおよび/またはS(O)nAでモノ、ジまたはトリ置換されており、
Hetは、1から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これは非置換であるか、カルボニル酸素、(=O)、=S、=N(R4)2、Hal、A、−[C(R4)2]n−Ar、−[C(R4)2]n−シクロアルキル、−[C(R4)2]n−OR4、−[C(R4)2]n−N(R4)2、NO2、CN、−[C(R4)2]n−COOR4、−[C(R4)2]n−CON(R4)2、−[C(R4)2]n−NR4COA、NR4CON(R4)2、−[C(R4)2]n−NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2および/またはS(O)nAでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく、
Aは、1個または2個のCH2基が、OまたはS原子により、および/または−CH=CH−基により置換されていてもよく、および/または、加えて、1〜7個のH原子が、Fに置換されていてもよい1〜10個のC原子を有する非分枝鎖もしくは分枝鎖アルキルまたは3〜7個のC原子を有する環式アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示し、
qは、0、1、2、3または4を示す]ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体に関する。
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2a、R2bは、それぞれ相互に独立に、R、Hal、CN、NO2、NRR’、NHCOR、NHSO2R、OR、CO−R、COOR、CO−NHR、OA、SA、SO3R、SO2Rおよび/またはSO2NHRを示し、
R1a、R1b、R1c、R1d、R1eから選択される2個の隣接する基は一緒になって、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−を示し、
R3は、HalまたはORを示し、
Xは、O、NHまたはCH2を示し、
R、R’はそれぞれ相互に独立に、H、A、−[C(R4)2]n−Ar、−[C(R4)2]n−Het、−[C(R4)2]p−O−C(R4)2]q−Ar、−[C(R4)2]p−O−C(R4)2]q−Hetを示し、
R4は、HまたはAを示し、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2、−[C(R4)2]n−COOR4、−O−[C(R4)2]o−COOR4、SO3Hおよび/またはS(O)nAでモノ、ジまたはトリ置換されており、
Hetは、1から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これは非置換であるか、カルボニル酸素、(=O)、=S、=N(R4)2、Hal、A、−[C(R4)2]n−Ar、−[C(R4)2]n−シクロアルキル、−[C(R4)2]n−OR4、−[C(R4)2]n−N(R4)2、NO2、CN、−[C(R4)2]n−COOR4、−[C(R4)2]n−CON(R4)2、−[C(R4)2]n−NR4COA、NR4CON(R4)2、−[C(R4)2]n−NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2および/またはS(O)nAでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく、
Aは、1個または2個のCH2基が、OまたはS原子により、および/または−CH=CH−基により置換されていてもよく、および/または、加えて、1〜7個のH原子が、Fに置換されていてもよい1〜10個のC原子を有する非分枝鎖もしくは分枝鎖アルキルまたは3〜7個のC原子を有する環式アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示し、
qは、0、1、2、3または4を示す]ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体に関する。
さらに本発明は、これらの化合物の光学活性形態(立体異性体)、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物との用語は、相互引力により形成される、本化合物への不活性溶媒分子の付加を意味する。溶媒和物は例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコキシドである。
さらに式Iには、式Iの互変異性化合物も包含される。
R3が例えば、OHを示す場合には、式Iaの互変異性化合物:
も包含される。
薬学的に利用可能な誘導体との用語は例えば、本発明による化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味する。
プロドラッグ誘導体との用語は、例えばアルキル基またはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、生物において迅速に分解されて、本発明による有効な化合物を形成する式Iの化合物を意味する。
これらには、例えばInt.J.Pharm.115、61−67(1995)に記載されているように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
「有効量」という表現は、組織、系、動物、またはヒトにおいて、例えば研究者または医師から求められるまたは望まれる生物学的または医学的応答を引き起こす医薬品または薬剤活性成分の量を意味する。
加えて、「治療的有効量」という表現は、この量を与えられていない対応する対象と比較して、以下の結果を有する量を示す:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害または副作用の治療、治癒、予防または除去の改善、あるいは疾患、愁訴または障害の進行の低減。
疾患、症候群、状態、愁訴、障害または副作用の治療、治癒、予防または除去の改善、あるいは疾患、愁訴または障害の進行の低減。
「治療的有効量」という表現はさらに、正常な生理機能を増大するために有効な量も包含する。
さらに本発明は、式Iの化合物の混合物、例えば1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100または1:1000の比率での例えば2種のジアステレオマーの混合物の使用に関する。
これらは特に好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
本発明は、式Iの化合物およびその塩に、請求項1から10に記載の式Iの化合物ならびにその薬学的に利用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体の調製法に関し、これは、
a)式IIの化合物:
a)式IIの化合物:
(式中、
R2a、R2b、R3およびXは、請求項1に記載の意味を有する)
を、式IIIの化合物:
R2a、R2b、R3およびXは、請求項1に記載の意味を有する)
を、式IIIの化合物:
(式中、
R1a〜R1eは、請求項1に記載の意味を有する)
と反応させるか、
b)ハロゲン原子を置換することにより、基R3を別の基R3に変え、および/または
式Iの塩基または酸をその塩の1種に変えることを特徴とする。
R1a〜R1eは、請求項1に記載の意味を有する)
と反応させるか、
b)ハロゲン原子を置換することにより、基R3を別の基R3に変え、および/または
式Iの塩基または酸をその塩の1種に変えることを特徴とする。
前記および後記では、基R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R3およびXは、他に特に記載されていない限り、式Iに記載の意味を有する。
Aは、アルキルを示し、非分枝鎖(直鎖)または分枝鎖であり、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有する。Aは好ましくは、メチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチルまたはt−ブチル、さらにはペンチル、1−、2−、または3−メチルブチル、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピル、さらに好ましくは例えばトリフルオロメチルを示す。
Aは非常に特に好ましくは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルを示し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1−トリフルオロエチルを示す。Aはさらに、シクロアルキルを示す。
シクロアルキルは好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
好ましい実施形態では、Aはさらに、1〜10個のC原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示し、ここで、1〜7個のH原子は、Fで置換されていてもよい。
R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eは好ましくは、それぞれ相互に独立に、H、A、OAまたはHalを示す。
R2aおよびR2bは好ましくは、Hを示す。
R3は好ましくは、HalまたはOHを示す。
R、R’は好ましくは、それぞれ相互に独立に、例えばH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、チエニル、インドリルまたはベンジルオキシメチルを示す。
さらなる置換にかかわらず、Hetは例えば、2−または3−フリル、2−または3−チエニル、1−、2−または3−ピロリル、1−、2、4−または5−イミダゾリル、1−、3−、4−または5−ピラゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−、4−または5−イソオキサゾリル、2−、4−または5−チアゾリル、3−、4−または5−イソチアゾリル、2−、3−または4−ピリジル、2−、4−、5−または6−ピリミジニル、さらに好ましくは1,2,3−トリアゾール−1−、−4−または−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−または5−イル、1−または5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−または−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−または−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−または−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−または−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−または−5−イル、3−または4−ピリダジニル、ピラジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、4−または5−イソインドリル、1−、2−、4−または5−ベンズイミダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾピラゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾオキサゾリル、3−、4−、5−、6−または7−ベンズイソオキサゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾチアゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンズイソチアゾリル、4−、5−、6−または7−ベンズ−2,1,3−オキサジアゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリル、3−、4−、5−、6−、7−または8−シンノリニル、2−、4−、5−、6−、7−または8−キナゾリニル、5−または6−キノキサリニル、2−、3−、5−、6−、7−または8−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−または−5−イルまたは2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イルを示す。
複素環式基はさらに、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。したがってHetはさらに、例えば2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または5−フリル、テトラヒドロ−2−または−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−または−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、1−、2−または3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−または−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−または−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−または−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−または−6−ピリジル、1−、2−、3−または4−ピペリジニル、2−、3−または4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−または−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−または−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−または−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−または−5−ピリミジニル、1−、2−または3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−または8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−または6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)−フェニルまたは3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−または−7−イルであっても、さらに好ましくは2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルを示すことができる。
Arは例えば、フェニル、o−、m−またはp−トリル、o−、m−またはp−エチルフェニル、o−、m−またはp−プロピルフェニル、o−、m−またはp−イソプロピルフェニル、o−、m−またはp−t−ブチルフェニル、o−、m−またはp−ヒドロキシフェニル、o−、m−またはp−ニトロフェニル、o−、m−またはp−アミノフェニル、o−、m−またはp−(N−メチルアミノ)フェニル、o−、m−またはp−(N−メチルアミノカルボニル)フェニル、o−、m−またはp−アセトアミドフェニル、o−、m−またはp−メトキシフェニル、o−、m−またはp−エトキシフェニル、o−、m−またはp−エトキシカルボニルフェニル、o−、m−またはp−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル、o−、m−またはp−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニル、o−、m−またはp−(N−エチルアミノ)フェニル、o−、m−またはp−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル、o−、m−またはp−フルオロフェニル、o−、m−またはp−ブロモフェニル、o−、m−またはp−クロロフェニル、o−、m−またはp−(メチルスルホンアミド)フェニル、o−、m−またはp−(メチルスルホニル)フェニル、さらに好ましくは2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−または3,5−ジフルオロフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−または3,5−ジクロロフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−または3,5−ジブロモフェニル、2,4−または2,5−ジニトロフェニル、2,5−または3,4−ジメトキシフェニル、3−ニトロ−4−クロロフェニル、3−アミノ−4−クロロ−、2−アミノ−3−クロロ−、2−アミノ−4−クロロ−、2−アミノ−5−クロロ−または2−アミノ−6−クロロフェニル、2−ニトロ−4−N,N−ジメチルアミノ−または3−ニトロ−4−N,N−ジメチルアミノフェニル、2,3−ジアミノフェニル、2,3,4−、2,3,5−、2,3,6−、2,4,6−または3,4,5−トリクロロフェニル、2,4,6−トリメトキシフェニル、2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロフェニル、p−ヨードフェニル、3,6−ジクロロ−4−アミノフェニル、4−フルオロ−3−クロロフェニル、2−フルオロ−4−ブロモフェニル、2,5−ジフルオロ−4−ブロモフェニル、3−ブロモ−6−メトキシフェニル、3−クロロ−6−メトキシフェニル、3−クロロ−4−アセトアミドフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、3−アミノ−6−メチルフェニル、3−クロロ−4−アセトアミドフェニルまたは2,5−ジメチル−4−クロロフェニルを示す。
Halは好ましくは、F、ClまたはBr、さらにはI、特に好ましくはFまたはClを示す。
本発明を通して、1回よりも多く出現する基はすべて、同じでも異なってもよい。すなわち、相互に独立している。
式Iの化合物は、1個または複数のキラル中心を有することがあるので、様々な立体異性形態で生じ得る。式Iには、これらの形態すべてが包含される。
したがって本発明は特に、前記の基の少なくとも1個が前記の好ましい意味の1つを有する式Iの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、次の亜式IaからIeならびにあらゆる比率でのその混合物を含むその薬学的に利用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体で表すことができるが、これらは、式Iに従い、その際、詳細に記載されていない基は、式Iに記載の意味を有するが、
Iaでは、
R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eは、それぞれ相互に独立に、H、A、OAおよび/またはHalを示し;
Ibでは、
R2aおよびR2bは、Hを示し;
Icでは、
R3は、HalまたはOHを示し;
Idでは、
Aは、1〜7個のH原子がFにより置換されていてもよい1〜10個のC原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを表し;
Ieでは、
R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eは、それぞれ相互に独立に、H、A、OAおよび/またはHalを示し、
R2aおよびR2bは、Hを示し、
R3は、HalまたはOHを示し、
Xは、O、NHまたはCH2を示し、
Aは、1〜7個のH原子がFにより置換されていてもよい1〜10個のC原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキル表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す。
Iaでは、
R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eは、それぞれ相互に独立に、H、A、OAおよび/またはHalを示し;
Ibでは、
R2aおよびR2bは、Hを示し;
Icでは、
R3は、HalまたはOHを示し;
Idでは、
Aは、1〜7個のH原子がFにより置換されていてもよい1〜10個のC原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを表し;
Ieでは、
R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eは、それぞれ相互に独立に、H、A、OAおよび/またはHalを示し、
R2aおよびR2bは、Hを示し、
R3は、HalまたはOHを示し、
Xは、O、NHまたはCH2を示し、
Aは、1〜7個のH原子がFにより置換されていてもよい1〜10個のC原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキル表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す。
式Iの化合物およびそれらを調製するための出発原料は加えて、前記反応に適している既知の反応条件下で、文献(例えば、Houben−Weyl、Methoden der organischen Chemie(有機化学の方法)、Georg−Thieme−Verlag、Stuttgartなどの標準的な著作物)に記載されているような、それ自体知られている方法で調製される。それ自体知られているが、本明細書にはより詳細に述べられていない態様を使用することもできる。
望ましい場合には、出発原料をその場で形成させて、反応混合物から単離せずに、代わりに、速やかに式Iの化合物に変換することもできる。
好ましくは、式IIの化合物と式IIIの化合物とを反応させることにより、式Iの化合物を得ることができる。
式IIの化合物は新規であり、式IIIの化合物は一般に知られている。
反応を通常は、不活性溶剤中、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下に実施する。使用される条件に応じて、反応時間は、数分から14日であり、反応温度は約0℃から150℃、通常は15℃から90℃、特に好ましくは15から30℃である。
適切な不活性溶剤は例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素;トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはt−ブタノールなどのアルコール;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなどのエーテル;エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル;アセトンまたはブタノンなどのケトン;アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド;アセトニトリルなどのニトリル;ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド;二硫化炭素;ギ酸または酢酸などのカルボン酸;ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物;酢酸エチルなどのエステルあるいは前記の溶剤の混合物である。
薬学的塩および他の形態
本発明による前記化合物は、その最終的な非塩形態で使用することができる。他方で、本発明は、当技術分野で知られている手順により様々な有機および無機酸ならびに塩基に由来し得るその薬学的に許容できる塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。式Iの化合物の薬学的に許容できる塩形態は大部分、慣用の方法により調製される。式Iの化合物がカルボキシル基を含む場合、適切な塩基とその化合物とを反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、その適切な塩の1種を形成させることができる。このような塩基は例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物;アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;およびピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチル−グルタミンなどの様々な有機塩基である。式Iの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。一定の式Iの化合物では、これらの化合部を薬学的に許容できる有機および無機酸、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などの水素ハロゲン化物、他の鉱酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などの対応するその塩ならびにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキル−およびモノアリールスルホン酸塩ならびに他の有機酸および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの対応するその塩で処理することにより、酸付加塩を形成することができる。したがって、式Iの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタン酸塩(粘液酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、半コハク酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が含まれるが、これは、制限ではない。
本発明による前記化合物は、その最終的な非塩形態で使用することができる。他方で、本発明は、当技術分野で知られている手順により様々な有機および無機酸ならびに塩基に由来し得るその薬学的に許容できる塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。式Iの化合物の薬学的に許容できる塩形態は大部分、慣用の方法により調製される。式Iの化合物がカルボキシル基を含む場合、適切な塩基とその化合物とを反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、その適切な塩の1種を形成させることができる。このような塩基は例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物;アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;およびピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチル−グルタミンなどの様々な有機塩基である。式Iの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。一定の式Iの化合物では、これらの化合部を薬学的に許容できる有機および無機酸、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などの水素ハロゲン化物、他の鉱酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などの対応するその塩ならびにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキル−およびモノアリールスルホン酸塩ならびに他の有機酸および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの対応するその塩で処理することにより、酸付加塩を形成することができる。したがって、式Iの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタン酸塩(粘液酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、半コハク酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が含まれるが、これは、制限ではない。
さらに、本発明による化合物の塩基塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄(III)、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、マンガン(III)、マンガン(II)、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が含まれるが、これは、制限を示すことを意図したものではない。前記の塩のうち、アンモニウム;ナトリウムおよびカリウムのアルカリ金属塩ならびにカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属塩が好ましい。薬学的に許容できる有機非毒性塩基に由来する式Iの化合物の塩には、天然に生じる置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂も含む第一級、第二級および第三級アミン、置換アミンの塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、N−メチル−D−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス−(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)の塩が含まれるが、これは、制限を示すことを意図したものではない。
(C1〜C4)アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル;ジ(C1〜C4)アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル;(C10〜C18)アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル;ならびにアリール(C1〜C4)アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤を使用して、塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を第四級化することができる。このような塩を使用して、本発明による水溶性および油溶性化合物の両方を調製することができる。
好ましい前記の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、半コハク酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、制限を示すことを意図したものではない。
慣用の方法で遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を形成させることにより、式Iの塩基性化合物の酸付加塩を調製する。慣用の方法で、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することにより、遊離塩基を回復することもできる。遊離塩基形態は、一定の点では、極性溶剤への可溶性などの一定の物理的特性に関して、その対応する塩形態とは異なるが、本発明の目的では、塩は、その個々の遊離塩基形態に対応する。
前記のように、式Iの化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩を、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンで形成させる。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−D−グルカミンおよびプロカインである。
慣用の方法で、遊離酸形態と十分な量の所望の塩基とを接触させて、塩を形成させることにより、本発明による酸性化合物の塩基付加塩を調製する。慣用の方法で、塩形態を酸と接触させ、遊離の酸を単離することにより、遊離酸を回復させることができる。遊離酸形態は、一定の点では、極性溶剤への可溶性などの一定の物理的特性に関して、その対応する塩形態とは異なるが、本発明の目的では、塩は、その個々の遊離酸形態に対応する。
本発明による化合物が、このタイプの薬学的に許容できる塩を形成し得る基を1個よりも多く含む場合、本発明は、多重塩(multiple salts)も包含する。典型的な多重塩形態には例えば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三水素塩化物が含まれるが、これは、制限を示すことを意図したものではない。
前記に関して、特に、その塩形態が、活性成分の遊離形態または初めに使用された活性成分の他の塩形態に対して薬物動態特性の改善を活性成分にもたらす場合に、「薬学的に許容できる塩」との表現は、式Iの化合物をその塩のいずれかの形態で含む活性成分を意味していることがわかる。活性成分の薬学的に許容できる塩形態はさらに、当初は持ってなかった所望の薬物動態特性を有する活性成分を初めて提供することができ、体への治療効力に関して積極的な影響を活性な成分の薬物動態に与えることすらできる。
さらに本発明は、少なくとも1種の式Iの化合物および/またはすべての比でのそれらの混合物を含むその薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびに場合によって賦形剤および/または補助剤を含む医薬品に関する。
医薬処方物を、投与単位当たり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。そのような単位は、治療される状態、投与方法、患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば0.5mgから1g、好ましくは1mgから700mg、特に好ましくは5mgから100mgの本発明による化合物を含むことができるか、薬剤処方物を、投与単位当たり予め決定された量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位処方物は、前記のように、活性成分の一日用量または部分用量、あるいはその相当する画分を含むものである。さらに、この種の医薬処方物は、薬剤分野で一般に知られている方法を用いて調製することができる。
医薬処方物は、任意の所望の適切な方法、例えば経口(口腔または舌下を含む)、直腸、経鼻、局所(口腔、舌下または経皮を含む)、膣内あるいは非経口(皮下、筋内、静脈内または皮内を含む)法によって投与するために適応させることができる。そのような医薬処方物は、薬剤分野で知られているあらゆる方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤または補助剤と組み合わせることによって調製することができる。
経口投与用に適応された医薬処方物は、別個の単位として投与することができ、例えばカプセル剤または錠剤;粉剤または顆粒剤;水性または非水性溶液の液剤または懸濁剤;食用泡剤または泡状食品;あるいは水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションなどである。
したがって、例えば、錠剤またはカプセル剤形態での経口投与の場合、活性成分は、経口、非毒性かつ薬剤として許容される不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。粉剤は、化合物を適切な微細粒度に粉砕し、それを同様に粉砕した薬剤賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールなどと混合することによって調製される。同様に、香味剤、保存剤、分散剤および色素も存在してよい。
カプセル剤は、前記のように粉末混合物を調製し、成形したゼラチン外皮にそれを充填することによって製造される。流動促進剤および滑沢剤、例えば高度分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態のポリエチレングリコールなどを、充填操作前に、粉末混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなども、カプセル摂取後の薬剤の有用性を向上させるために、同様に添加することができる。
さらに、所望であるか必要であれば、適切な結合剤、滑沢剤および崩壊剤ならびに色素を、同様に混合物に組み入れることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβ−ラクトースなど、トウモロコシから作られた甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが含まれる。これらの投与形態に用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を粒状にするか、または乾燥圧縮し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、全混合物を圧縮して錠剤を得ることによって製剤化される。粉末混合物は、上述のとおり、適切な様式で粉砕した化合物を、前記の希釈剤またはベースと、場合によって結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなど、分解遅延剤、例えばパラフィンなど、吸収促進剤、例えば第四級塩など、および/または吸収剤、例えばベントナイト、カオリン、または第二リン酸カルシウムなどと混合することによって調製される。粉末混合物は、結合剤、例えば糖ミツ、デンプン糊、アカディア(acadia)粘液あるいはセルロースまたはポリマー材料の溶液などを用いて湿潤させ、ふるいを通してそれを圧縮することによって粒状にすることができる。粒状化の別法として、粉末混合物を打錠機に通して、分解されて小粒を形成する不均一な形状の塊を得ることができる。小粒は、錠剤鋳型に粘着するのを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって、潤滑にすることができる。その後、潤滑混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明による化合物は、流動性不活性賦形剤と組み合わせ、その後粒状化または乾燥圧縮段階を行わずに、直接圧縮して錠剤を得ることもできる。シェラック密封層、糖またはポリマー材料層およびロウの光沢層からなる透明または不透明保護層が存在してもよい。異なる投与単位を識別できるように、これらの被覆物に色素を添加することができる。
経口液体、例えば液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤などは、所与の量が予め指定された量の化合物を含むような投与単位の形態で調製することができる。シロップ剤は、化合物を適切な香味剤と共に水溶液に溶解することによって調製することができ、エリキシル剤は、非毒性アルコールビヒクルを用いて調製される。懸濁剤は、化合物を非毒性ビヒクルに分散することによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど、保存剤、香味添加剤、例えばハッカ油あるいは天然甘味剤またはサッカリンあるいは他の人工甘味剤なども同様に添加することができる。
経口投与用の投与単位製剤は、所望であれば、マイクロカプセルに封入することができる。この製剤は、例えば粒状材料をポリマー、ロウなどで被覆または包埋することによって、放出が延長または遅延するように調製することもできる。
式Iの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的機能性誘導体は、例えば小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム輸送系の形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどから形成することができる。
式Iの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的機能性誘導体は、化合物分子が結合する個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて輸送することもできる。これらの化合物は、標的薬剤担体として、可溶性ポリマーに結合させることもできる。そのようなポリマーは、パルミトイル基で置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。これらの化合物は、さらに薬剤の制御放出を達成するのに適したある種の生分解性ポリマー、例えばポリ酢酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーの群に結合させることもできる。
経皮投与用に適応された薬剤は、受容者の表皮と密接に長期接触させるための個別の硬膏剤として投与することができる。したがって例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research、3(6)、318(1986)の一般項に記載されているように、イオン導入法によって硬膏剤から輸送することができる。
局所投与用に適応された薬剤は、軟膏剤、クリーム、懸濁剤、ローション剤、粉剤、液剤、パスタ剤、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油として処方することができる。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療の場合、処方物は、好ましくは局所軟膏剤またはクリームとして適用される。軟膏を提供する製剤の場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性クリームベースと共に用いることができる。あるいは、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを用いてクリームを提供するように製剤化することができる。
眼への局所適用に適応された処方物には、点眼液が含まれ、この場合、活性成分は、適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁される。
口への局所適用に適応された処方物は、ロゼンジ、トローチ剤およびマウスウォッシュを含む。
直腸投与用に適応された処方物は、坐剤または浣腸の形態で投与することができる。
担体物質が固体である経鼻投与用に適応された処方物は、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、この薬剤は、鼻からの吸入が行われる様式、すなわち鼻に近接して保持された粉末を含有する容器から鼻道を経由して急速に吸入されることによって投与される。担体物質として液体を含む鼻用スプレーまたは点鼻薬として投与される適切な処方物には、活性成分の水溶液または油溶液が含まれる。
吸引による投与に適応された処方物には、微細粒状ダストまたはミストが含まれ、これはエアロゾル、ネブライザーまたは注入器を備えた様々な型の加圧式ディスペンサによって発生させることができる。
膣内投与用に適応された処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、泡またはスプレー処方物として投与することができる。
非経口投与用に適応された処方物には、それによって製剤が治療される受容者の血液と等張となる、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性または非水性滅菌注射液ならびに懸濁媒質および増粘剤を含むことのできる水性または非水性滅菌懸濁液が含まれる。これらの処方物は、単回用量または多回用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで投与することができ、使用直前に注射のために、滅菌担体液体、例えば水の添加のみが必要であるように、冷凍乾燥(凍結乾燥)状態で保存される。この製法に従って調製される注射液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
特に上に述べた成分に加えて、本発明による処方物は、その特定の種類の処方物に関して当分野で通例である他の薬剤も含むことができるのは言うまでもなく、したがって、例えば経口投与に適している処方物は、香味剤を含むことができる。
式Iの化合物の治療的有効量は、例えば動物の年齢および体重、治療を要する正確な疾患状態およびその重篤度、処方物の性質ならびに投与方法を含むいくつかの要因によって決まり、最終的には治療を行う医師または獣医師によって決定される。しかしながら、腫瘍性増殖、例えば結腸癌または乳癌を治療するための、式Iの化合物の有効量は、一般に1日当たり、受容者(哺乳動物)の体重1kg当たり、0.1から100mgの範囲、特に典型的には1日当たり、体重1kg当たり、1から10mgの範囲である。したがって、体重70kgである成体哺乳動物の1日当たりの実際量は、通常70から700mgであり、この量を、総日用量が同一となるように、1日当たりの単回用量として、または通常1日当たり一連(例えば、2、3、4、5または6回など)の部分用量で投与することができる。その塩もしくは溶媒和物または生理的機能性誘導体の有効量は、それ自体が式Iの化合物の有効量の画分として決定することができる。類似の用量が上に挙げた他の状態の治療にも適していることが推測され得る。
さらに本発明は、少なくとも1種の式Iの化合物および/またはあらゆる比率でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびに少なくとも1種の他の医薬品活性成分を含む医薬品に関する。
さらに本発明は、
(a)有効量の式Iの化合物ならびに/またはあらゆる比率のそれらの混合物を含む、薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに
(b)有効量の他の医薬品活性成分
の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
(a)有効量の式Iの化合物ならびに/またはあらゆる比率のそれらの混合物を含む、薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに
(b)有効量の他の医薬品活性成分
の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
このセットは、適切な容器、例えば箱、個別ボトル、袋またはアンプルなどを含む。このセットは例えば、それぞれ溶解または凍結乾燥形態で、有効量の式Iの化合物ならびに/またはあらゆる比率のそれらの混合物を含む、薬学的に利用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびに有効量の他の医薬品活性成分を含有する別個のアンプルを含むことができる。
使用
さらに本発明の化合物は、チロシンキナーゼ誘発性疾患の治療において、哺乳動物、特にヒトに対する薬剤活性成分として適している。これらの疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進する病的新生血管形成(血管新生)、眼新生血管形成(糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)が含まれる。
さらに本発明の化合物は、チロシンキナーゼ誘発性疾患の治療において、哺乳動物、特にヒトに対する薬剤活性成分として適している。これらの疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進する病的新生血管形成(血管新生)、眼新生血管形成(糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)が含まれる。
本発明は、癌を治療または予防するための医薬品を調製するための、式Iの化合物および/またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和物の使用を包含する。治療に好ましい癌腫は、脳腫瘍、尿生殖路癌腫、リンパ系の癌腫、胃癌腫、咽頭癌腫、肺癌腫の群に由来する。癌の好ましい形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽細胞腫および乳癌である。
さらに、血管新生が関与する疾患を治療または予防するための医薬品を調製するための、請求項1に記載の化合物および/またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和物の使用を包含する。
このような血管新生が関与する疾患は、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性などの眼疾患である。
炎症性疾患を治療または予防するための医薬品を調製するための、式Iの化合物および/またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和物の使用も、本発明の範囲内である。このような炎症性疾患の例には、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、遅延型過敏反応などが含まれる。
哺乳動物におけるチロシンキナーゼ誘発性疾患またはチロシンキナーゼ誘発性状態を治療または予防するための医薬品を調製するための、式Iの化合物および/またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和物の使用も包含され、この方法では、治療的有効量の式Iの化合物を、そのような治療を必要とする病気の哺乳動物に投与する。治療量は、具体的な疾患によって変動し、当業者であれば特に努力することなく決定することができる。
本発明はさらに、網膜血管形成を治療または予防するための医薬品を調製するための、式Iの化合物および/またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和物の使用も包含する。
糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性などの眼疾患を治療または予防するための方法も同様に、本発明の一部である。慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅延型過敏症反応などの炎症疾患を治療または予防するための使用、さらに、骨肉腫、変形性関節症およびくる病の群からの骨病理を治療または予防するための使用も、本発明の範囲内である。
「チロシンキナーゼ誘発性疾患または状態」という表現は、1種または複数のチロシンキナーゼの活性に依存する病的状態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、接着、遊走および分化を含む種々の細胞活動のシグナル伝達経路に、直接または間接的に関与する。チロシンキナーゼ活性に関連する疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進する病的新生血管形成、眼新生血管形成(糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)が含まれる。
式Iの化合物は、癌を治療するために患者に投与することができる。本発明の化合物は、腫瘍血管新生を阻害し、それによって腫瘍の増殖に影響を及ぼす(J.Rakら、Cancer Researh、55:4575〜4580、1995)。式Iの本発明の化合物の血管新生阻害特性は、網膜新生血管形成に関連するある種の形態の失明の治療にも適している。
式Iの化合物はさらに、骨肉腫、変形性関節症および腫瘍性骨軟化症とも称されるくる病などのある種の骨の異常の治療にも適している(Hasegawaら、Skeletal、Radiol.28、pp.41〜45、1999;Gerberら、Nature Medicine、Vol.5、No.6、pp.623〜628、1999年6月)。VEGFは、成熟破骨細胞に発現するKDR/Flk−1によって破骨細胞骨吸収を直接促進するので(FEBS Let.473:161〜164(2000);Endocrinology、141:1667(2000))、本発明の化合物は、骨粗鬆症およびパジェット病など、骨吸収に関連する状態の治療および予防にも適している。
さらに本化合物は、脳水腫、組織損傷および虚血後再潅流障害を低減することによって、発作などの脳虚血事象後に起こる組織損傷を低減または予防するために用いることもできる(Drug News Perspect 11:265〜270(1998);J.Clin.Invest.104:1613〜1620(1999))。
したがって本発明は、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および/または調整が役割を果たす疾患を治療するための医薬品を調製するための、式Iの化合物ならびにあらゆる比率でのその混合物を含む、その薬学的に利用できる誘導体、溶媒和物および立体異性体の使用に関する。
この場合、チロシンキナーゼおよびRafキナーゼの群から選択されるキナーゼが、好ましい。
チロシンキナーゼは好ましくは、TIE−2、VEGFR、PDGFR、FGFRおよび/またはFLT/KDRである。
請求項1に記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害により影響を受ける疾患を治療するための医薬品を調製するための、式Iの化合物ならびにあらゆる比率でのその混合物を含む、その薬学的に利用できる誘導体、溶媒和物および立体異性体の使用に関する。
請求項1に記載の化合物よるTIE−2、VEGFR、PDGFR、FGFRおよび/またはFLT/KDRにより影響を受ける疾患を治療するための医薬品を調製するための使用が特に好ましい。
疾患が固形腫瘍である疾患を治療するための使用が、殊に好ましい。
固形腫瘍は好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、小腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭および/または肺の腫瘍の群から選択される。
固形腫瘍はさらに好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌腫、膵臓癌、膠芽細胞腫、大腸癌腫および乳癌腫の群から選択される。
さらに、血液および免疫系の腫瘍を治療するための、好ましくは、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍を治療するための使用が好ましい。
さらに本発明は、血管形成が関与している疾患を治療するための式Iの化合物の使用に関している。
疾患は好ましくは、眼疾患である。
さらに本発明は、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性および/または炎症疾患を治療するための使用に関する。
炎症疾患は好ましくは、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、遅延型過敏反応の群から選択される。
さらに本発明は、骨異常を治療するための式Iの化合物の使用に関し、この際、骨異常は、骨肉腫、変形性関節症およびくる病に由来する。
式Iの化合物は、Rafキナーゼにより誘発、仲介および/または伝播される疾患を治療するための医薬品を調製するために適しており、この際、Rafキナーゼは、A−Raf、B−RafおよびRaf−1からなる群から選択される。
好ましくは高増殖性および非増殖性疾患の群からの疾患を治療するために使用することが好ましい。
これらは、癌性疾患または非癌性疾患である。
非癌性疾患は、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる群から選択される。
癌性疾患は、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択される。
式Iの化合物は、治療される状態に対して特に有用であるように選択されるよく知られた他の治療剤と同時に投与することもできる。例えば、骨疾患の場合、好ましい組合せには、抗吸収性ビスホスホネート、例えばアレンドロネートおよびリセドロネートなど、インテグリン遮断薬(以下にさらに定義する)、例えばαvβ3アンタゴニストなど、ホルモン置換療法に用いられる結合型エストロゲン、例えばPrempro(登録商標)、Premarin(登録商標)、およびEndometrion(登録商標)など、選択的エストロゲン受容体調整剤(SERM)、例えばラロキシフェン、ドロロキシフェン、CP−336,156(Pfizer)およびラソフォキシフェンなど、カテプシンK阻害剤ならびにATPプロトンポンプ阻害剤との組合せが含まれる。
本発明の化合物はまた、知られている抗癌剤との組合せにも適している。これらの知られている抗癌剤には、以下のものが含まれる。エストロゲン受容体調整剤、アンドロゲン受容体調整剤、レチノイド受容体調整剤、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および血管新生阻害剤である。本発明の化合物は、放射線療法と同時に投与するのに特に適している。放射線療法と組み合わせたVEGF阻害の相乗効果は、当分野において記載されている(国際公開第00/61186号パンフレット参照)。
「エストロゲン受容体調整剤」とは、機序にかかわらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調整剤の例には、これに限定されるものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4−[7−(2,2−ジメチル−1−オキソプロポキシ−4−メチル−2−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−2H−1−ベンゾピラン−3−イル]−フェニル2,2−ジメチルプロパノエート、4,4’−ジヒドロキシベンゾフェノン−2,4−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびSH646が含まれる。
「アンドロゲン受容体調整剤」とは、機序にかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調整剤の例には、フィナステリドおよび他の5α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが含まれる。
「レチノイド受容体調整剤」とは、機序にかかわらず、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体調整剤の例には、ベキサロテン、トレチノイン、13−シス−レチノイン酸、9−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ILX23−7553、トランス−N−(4’−ヒドロキシフェニル)レチンアミドおよびN−4−カルボキシフェニルレチンアミドが含まれる。
「細胞毒性剤」とは、主として細胞機能に対する直接作用によって細胞死を引き起こすか、あるいは細胞減数分裂を阻害または妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、ミクロチューブリン阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。
細胞毒性剤の例には、これに限定されるものではないが、チラパジミン(tirapazimine)、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride)、プミテパ(pumitepa)、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン(profiromycin)、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド(dexifosfamide)、シス−アミンジクロロ(2−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、GPX100、(トランス,トランス,トランス)−ビス−μ−(ヘキサン−1,6−ジアミン)μ−[ジアミン−白金(II)]ビス[ジアミン(クロロ)白金(II)]テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、1−(11−ドデシルアミノ−10−ヒドロキシウンデシル)−3,7−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide)、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、3’−デアミノ−3’−モルホリノ−13−デオキソ−10−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド、MEN10755および4−デメトキシ−3−デアミノ−3−アジリジニル−4−メチルスルホニルダウノルビシンが含まれる(国際公開第00/50032号パンフレット参照)。
ミクロチューブリン阻害剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−8’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン(auristatin)、セマドチン、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトフィシン(cryptophycin)、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、N,N−ジメチル−L−バリル−L−バリル−N−メチル−L−バリル−L−プロリル−L−プロリン−t−ブチルアミド、TDX258、およびBMS188797が含まれる。
トポイソメラーゼ阻害剤は例えば、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、6−エトキシプロピオニル−3’,4’−O−エキソベンジリデンシャールトルーシン、9−メトキシ−N,N−ジメチル−5−ニトロピラゾロ[3,4,5−kl]アクリジン−2−(6H)プロパンアミン、1−アミノ−9−エチル−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−9−ヒドロキシ−4−メチル−1H,12H−ベンゾ[de]ピラノ[3’,4’:b,7]インドリジノ[1,2b]キノリン−10,13(9H,15H)ジオン、ルルトテカン(lurtotecan)、7−[2−(N−イソプロピルアミノ)エチル]−(20S)カンプトテシン、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、2’−ジメチルアミノ−2’−デオキシエトポシド、GL331、N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−9−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール−1−カルボキサミド、アスラクリン(asulacrine)、(5a,5aB,8aa,9b)−9−[2−[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチルアミノ]エチル]−5−[4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル]−5,5a,6,8,8a,9−ヘキソヒドロフロ(3’,4’:6,7)ナフト(2,3−d)−1,3−ジオキソール−6−オン、2,3−(メチレンジオキシ)−5−メチル−7−ヒドロキシ−8−メトキシベンゾ[c]フェナンスリジニウム、6,9−ビス[(2−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン、5−(3−アミノプロピルアミノ)−7,10−ジヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシエチルアミノメチル)−6H−ピラゾロ[4,5,1−de]アクリジン−6−オン、N−[1−[2(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−7−メトキシ−9−オキソ−9H−チオキサンテン−4−イルメチル]ホルムアミド、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−4−カルボキサミド、6−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−3−ヒドロキシ−7H−インデノ[2,1−c]キノリン−7−オンおよびジメスナである。
「抗増殖剤」には、アンチセンスRNAおよびDNAオリゴヌクレオチド、例えばG3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231、およびINX3001など、ならびに代謝拮抗剤、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、フォステアビン(fosteabine)ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid)、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、2’−デオキシ−2’−メチリデンシチジン、2’−フルオロメチレン−2’−デオキシシチジン、N−[5−(2,3−ジヒドロベンゾフリル)スルホニル]−N’−(3,4−ジクロロフェニル)尿素、N6−[4−デオキシ−4−[N2−[2(E),4(E)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−L−グリセロ−B−L−マンノヘプトピラノシル]アデニン、アプリジン、エクテイナシディン、トロキサシタビン(troxacitabine)、4−[2−アミノ−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリミジノ[5,4−b]−1,4−チアジン−6−イル−(S)−エチル]−2,5−チエノイル−L−グルタミン酸、アミノプテリン、5−フルオロウラシル、アラノシン、11−アセチル−8−(カルバモイルオキシメチル)−4−ホルミル−6−メトキシ−14−オキサ−1、11−ジアザテトラシクロ(7.4.1.0.0)テトラデカ−2,4,6−トリエン−9−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、2’−シアノ−2’−デオキシ−N4−パルミトイル−1−B−D−アラビノフラノシルシトシンおよび3−アミノピリジン−2−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどが含まれる。「抗増殖剤」にはさらに、トラスツズマブなど「血管新生阻害剤」の項に挙げたもの以外の増殖因子に対するモノクローナル抗体および組換えウイルス媒介遺伝子転移を介して輸送され得るp53などの腫瘍抑制遺伝子が含まれる(例えば、米国特許第6069134号明細書参照)。
さらに本発明は、血管新生の障害を特徴とする疾患を治療するための医薬品を調製するための、式Iの化合物の使用に関する。疾患は好ましくは、癌性疾患である。
血管新生の障害は好ましくは、VEGFR−1、VEGFR−2および/またはVEGFR−3活性の障害に由来する。
したがって、VEGFR−2活性を阻害するための医薬品を調製するための本発明による化合物の使用が、特に好ましい。
アッセイ
実施例に記載の式Iの化合物を、下記のアッセイによって試験し、それが、キナーゼ阻害活性を有することを見出した。他のアッセイは文献から知られており、当業者であれば容易に実施することができる(例えば、Dhanabalら、Cancer Res.59:189〜197;Xinら、J.Biol.Chem.274:9116〜9121;Sheuら、Anticancer Res.18:4435〜4441;Ausprunkら、Dev.Biol.38:237〜248;Gimbroneら、J.Natl.Cancer Inst.52:413〜427;Nicosiaら、In Vitro 18:538〜549参照)。
実施例に記載の式Iの化合物を、下記のアッセイによって試験し、それが、キナーゼ阻害活性を有することを見出した。他のアッセイは文献から知られており、当業者であれば容易に実施することができる(例えば、Dhanabalら、Cancer Res.59:189〜197;Xinら、J.Biol.Chem.274:9116〜9121;Sheuら、Anticancer Res.18:4435〜4441;Ausprunkら、Dev.Biol.38:237〜248;Gimbroneら、J.Natl.Cancer Inst.52:413〜427;Nicosiaら、In Vitro 18:538〜549参照)。
VEGF受容体キナーゼアッセイ
4:1のポリグルタミン酸/チロシン基質(pEY)に、放射性標識リン酸を組み込むことによって、VEGF受容体キナーゼ活性を測定する。そのリン酸化pEY生成物を濾過膜にトラップし、放射性標識リン酸の組み込みを、シンチレーションカウントによって定量する。
4:1のポリグルタミン酸/チロシン基質(pEY)に、放射性標識リン酸を組み込むことによって、VEGF受容体キナーゼ活性を測定する。そのリン酸化pEY生成物を濾過膜にトラップし、放射性標識リン酸の組み込みを、シンチレーションカウントによって定量する。
材料
VEGF受容体キナーゼ
ヒトKDR(Terman、B.I.ら、Oncogene(1991)Vol.6、1677〜1683頁)、およびFlt−1(Shibuya、M.ら、Oncogene(1990)Vol.5、519〜524頁)の細胞内チロシンキナーゼドメインを、グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、KDRキナーゼの細胞質ドメインを、GST遺伝子のカルボキシ末端においてインフレーム融合としてクローニングすることによって行った。可溶性組換えGST−キナーゼドメイン融合タンパク質を、バキュロウイルス発現ベクター(pAcG2T、Pharmingen)を用いて、Spodoptera frugiperda(Sf21)昆虫細胞(Invitrogen)に発現させた。
VEGF受容体キナーゼ
ヒトKDR(Terman、B.I.ら、Oncogene(1991)Vol.6、1677〜1683頁)、およびFlt−1(Shibuya、M.ら、Oncogene(1990)Vol.5、519〜524頁)の細胞内チロシンキナーゼドメインを、グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、KDRキナーゼの細胞質ドメインを、GST遺伝子のカルボキシ末端においてインフレーム融合としてクローニングすることによって行った。可溶性組換えGST−キナーゼドメイン融合タンパク質を、バキュロウイルス発現ベクター(pAcG2T、Pharmingen)を用いて、Spodoptera frugiperda(Sf21)昆虫細胞(Invitrogen)に発現させた。
溶解緩衝液
50mMのトリスpH7.4、0.5MのNaCl、5mMのDTT、1mMのEDTA、0.5%のトリトンX−100、10%のグリセロール、それぞれ10mg/mlのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニンならびに1mMのフェニルメチルスルホニルフルオリド(いずれもSigma)。
50mMのトリスpH7.4、0.5MのNaCl、5mMのDTT、1mMのEDTA、0.5%のトリトンX−100、10%のグリセロール、それぞれ10mg/mlのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニンならびに1mMのフェニルメチルスルホニルフルオリド(いずれもSigma)。
洗浄緩衝液
50mMのトリスpH7.4、0.5MのNaCl、5mMのDTT、1mMのEDTA、0.05%のトリトンX−100、10%のグリセロール、それぞれ10mg/mlのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニンならびに1mMのフェニルメチルスルホニルフルオリド。
50mMのトリスpH7.4、0.5MのNaCl、5mMのDTT、1mMのEDTA、0.05%のトリトンX−100、10%のグリセロール、それぞれ10mg/mlのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニンならびに1mMのフェニルメチルスルホニルフルオリド。
透析緩衝液
50mMのトリスpH7.4、0.5MのNaCl、5mMのDTT、1mMのEDTA、0.05%のトリトンX−100、50%のグリセロール、それぞれ10mg/mlのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニンならびに1mMのフェニルメチルスルホニルフルオリド。
50mMのトリスpH7.4、0.5MのNaCl、5mMのDTT、1mMのEDTA、0.05%のトリトンX−100、50%のグリセロール、それぞれ10mg/mlのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニンならびに1mMのフェニルメチルスルホニルフルオリド。
10×反応緩衝液
200mMのトリスpH7.4、1.0MのNaCl、50mMのMnCl2、10mMのDTTおよび5mg/mlのウシ血清アルブミン[BSA](Sigma)。
200mMのトリスpH7.4、1.0MのNaCl、50mMのMnCl2、10mMのDTTおよび5mg/mlのウシ血清アルブミン[BSA](Sigma)。
酵素希釈緩衝液
50mMのトリスpH7.4、0.1MのNaCl、1mMのDTT、10%のグリセロール、100mg/mlのBSA。
50mMのトリスpH7.4、0.1MのNaCl、1mMのDTT、10%のグリセロール、100mg/mlのBSA。
10×基質
750μg/mlのポリ(グルタミン酸/チロシン4:1)(Sigma)。
750μg/mlのポリ(グルタミン酸/チロシン4:1)(Sigma)。
停止溶液
30%のトリクロロ酢酸、0.2Mのピロリン酸ナトリウム(共にFisher)。
30%のトリクロロ酢酸、0.2Mのピロリン酸ナトリウム(共にFisher)。
洗浄溶液
15%のトリクロロ酢酸、0.2Mのピロリン酸ナトリウム。
15%のトリクロロ酢酸、0.2Mのピロリン酸ナトリウム。
フィルタプレート
Millipore#MAFC NOB、GF/Cガラスファイバ96ウェルプレート。
Millipore#MAFC NOB、GF/Cガラスファイバ96ウェルプレート。
方法A−タンパク質精製
1.Sf21細胞を、5ウイルス粒子/細胞の感染多重度で組換えウイルスに感染させ、27℃で48時間増殖させた。
1.Sf21細胞を、5ウイルス粒子/細胞の感染多重度で組換えウイルスに感染させ、27℃で48時間増殖させた。
2.すべてのステップを4℃で行う。感染細胞を1000×gの遠心分離によって収穫し、1/10容量の溶解緩衝液を用いて4℃で30分間溶解し、その後100000×gで1時間遠心分離した。次いで、上澄みを、溶解緩衝液で平衡させたグルタチオンSepharose acid(Pharmacia)に通し、5容量の同じ緩衝液で洗浄、続いて5容量の洗浄緩衝液で洗浄した。組換えGST−KDRタンパク質を、洗浄緩衝液/10mM還元グルタチオン(Sigma)で溶出し、透析緩衝液に対して透析した。
方法B−VEGF受容体キナーゼアッセイ
1.50%DMSO中のアッセイに阻害剤または対照5μlを添加する。
1.50%DMSO中のアッセイに阻害剤または対照5μlを添加する。
2.10×反応緩衝液5μl、25mMのATP/10μCi[33P]ATP(Amersham)5μlおよび10×基質5μlを含有する反応混合物35μlを添加する。
3.酵素希釈緩衝液中のKDR(25nM)10μlを添加して、反応を開始する。
4.混合し、室温で15分間インキュベートする。
5.停止溶液50μlを添加して、反応を停止する。
6.4℃で15分間インキュベートする。
7.アリコート90μlをフィルタプレートに移す。
8.吸引し、洗浄溶液で3回洗浄する。
9.シンチレーションカクテル30μlを添加し、プレートを密封して、Wallac Microbetaシンチレーションカウンタでカウントする。
ヒト臍静脈内皮細胞有糸分裂誘発アッセイ
増殖因子に対するマイトジェン応答を媒介するVEGF受容体の発現は、血管内皮細胞に主として限定される。培養中のヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)は、VEGF処理に応答して増殖し、VEGF刺激に対するKDRキナーゼ阻害剤の効果を定量するためのアッセイ系として用いることができる。記載のアッセイでは、静止状態のHUVEC単層を、ビヒクルまたは試験化合物で処理し、2時間後にVEGFまたは塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)を添加する。VEGFまたはbFGFに対するマイトジェン応答を、細胞DNAへの[3H]チミジンの取り込みを測定することによって求める。
増殖因子に対するマイトジェン応答を媒介するVEGF受容体の発現は、血管内皮細胞に主として限定される。培養中のヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)は、VEGF処理に応答して増殖し、VEGF刺激に対するKDRキナーゼ阻害剤の効果を定量するためのアッセイ系として用いることができる。記載のアッセイでは、静止状態のHUVEC単層を、ビヒクルまたは試験化合物で処理し、2時間後にVEGFまたは塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)を添加する。VEGFまたはbFGFに対するマイトジェン応答を、細胞DNAへの[3H]チミジンの取り込みを測定することによって求める。
材料
HUVEC
1次培養単離物として凍結したHUVECを、Clonetics Corp.から入手する。細胞を内皮増殖培地(EGM、Clonetics)で得、継代3〜7でマイトジェンアッセイに用いる。
HUVEC
1次培養単離物として凍結したHUVECを、Clonetics Corp.から入手する。細胞を内皮増殖培地(EGM、Clonetics)で得、継代3〜7でマイトジェンアッセイに用いる。
培養プレート
NUNCLON96ウェルポリスチレン組織培養プレート(NUNC#167008)
アッセイ培地
1g/mlグルコース(低グルコースDMEM、Mediatech)および10%(v/v)ウシ胎児血清(Clonetics)を含有するダルベッコ改変イーグル培地。
NUNCLON96ウェルポリスチレン組織培養プレート(NUNC#167008)
アッセイ培地
1g/mlグルコース(低グルコースDMEM、Mediatech)および10%(v/v)ウシ胎児血清(Clonetics)を含有するダルベッコ改変イーグル培地。
試験化合物
試験化合物の作業ストック溶液を、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)で連続希釈して、所望の最終濃度の400倍濃度とする。1倍濃度の最終希釈液は、細胞への添加の直前にアッセイ培地で作製する。
試験化合物の作業ストック溶液を、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)で連続希釈して、所望の最終濃度の400倍濃度とする。1倍濃度の最終希釈液は、細胞への添加の直前にアッセイ培地で作製する。
10×増殖因子
ヒトVEGF165(500ng/ml、R&D Systems)およびbFGF(10ng/ml、R&D Systems)溶液をアッセイ培地で調製する。
ヒトVEGF165(500ng/ml、R&D Systems)およびbFGF(10ng/ml、R&D Systems)溶液をアッセイ培地で調製する。
10×[3H]チミジン
[メチル−3H]チミジン(20Ci/mmol、Dupont−NEN)を希釈して、低グルコースDMEM培地中80μCi/mlとする。
[メチル−3H]チミジン(20Ci/mmol、Dupont−NEN)を希釈して、低グルコースDMEM培地中80μCi/mlとする。
細胞洗浄培地
1mg/mlウシ血清アルブミン(Boehringer−Mannheim)を含有するハンクス平衡塩溶液(Mediatech)
細胞溶解溶液
1NのNaOH、2%(w/v)Na2CO3
方法1
EGMに維持したHUVEC単層をトリプシン処理によって収穫し、96ウェルプレートで、ウェル当たり、アッセイ培地100μl当たり細胞4000個の密度で平板培養する。5%CO2を含有する加湿雰囲気中37℃で24時間、細胞増殖を停止する。
1mg/mlウシ血清アルブミン(Boehringer−Mannheim)を含有するハンクス平衡塩溶液(Mediatech)
細胞溶解溶液
1NのNaOH、2%(w/v)Na2CO3
方法1
EGMに維持したHUVEC単層をトリプシン処理によって収穫し、96ウェルプレートで、ウェル当たり、アッセイ培地100μl当たり細胞4000個の密度で平板培養する。5%CO2を含有する加湿雰囲気中37℃で24時間、細胞増殖を停止する。
方法2
増殖停止培地を、ビヒクル(0.25%[v/v]DMSO)または所望の最終濃度の試験化合物を含有するアッセイ培地100μlと交換する。判定はすべて3重で行う。次いで、細胞を37℃/5%CO2で2時間インキュベートして、試験化合物を細胞に取り込ませる。
増殖停止培地を、ビヒクル(0.25%[v/v]DMSO)または所望の最終濃度の試験化合物を含有するアッセイ培地100μlと交換する。判定はすべて3重で行う。次いで、細胞を37℃/5%CO2で2時間インキュベートして、試験化合物を細胞に取り込ませる。
方法3
2時間の過ヨウ素酸(periodine)前処理後、アッセイ培地、10×VEGF溶液、または10×bFGF溶液のいずれかをウェル当たり10μl添加することによって、細胞を刺激する。次いで、細胞を37℃/5%CO2でインキュベートする。
2時間の過ヨウ素酸(periodine)前処理後、アッセイ培地、10×VEGF溶液、または10×bFGF溶液のいずれかをウェル当たり10μl添加することによって、細胞を刺激する。次いで、細胞を37℃/5%CO2でインキュベートする。
方法4
増殖因子の存在下、24時間後に、10×[3H]チミジン(10μl/ウェル)を添加する。
増殖因子の存在下、24時間後に、10×[3H]チミジン(10μl/ウェル)を添加する。
方法5
[3H]チミジンを添加して3日後、培地を吸引によって除去し、細胞を細胞洗浄培地で2回洗浄する(400μl/ウェル、次いで200μl/ウェル)。細胞溶解溶液(100μl/ウェル)を添加し、30分間37℃に加温することによって、洗浄した接着細胞を溶解する。細胞溶解産物を、水150μlを含有する7mlガラスシンチレーションバイアルに移す。シンチレーションカクテル(5ml/バイアル)を添加し、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光分析法によって求める。
[3H]チミジンを添加して3日後、培地を吸引によって除去し、細胞を細胞洗浄培地で2回洗浄する(400μl/ウェル、次いで200μl/ウェル)。細胞溶解溶液(100μl/ウェル)を添加し、30分間37℃に加温することによって、洗浄した接着細胞を溶解する。細胞溶解産物を、水150μlを含有する7mlガラスシンチレーションバイアルに移す。シンチレーションカクテル(5ml/バイアル)を添加し、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光分析法によって求める。
これらのアッセイによれば、式Iの化合物はVEGFの阻害剤であり、したがって、例えば糖尿病性網膜症のような眼疾患の治療および例えば固形腫瘍のような癌腫の治療などにおいて、血管新生の阻害に適している。本発明の化合物は、培養中のヒト血管内皮細胞のVEGF刺激有糸分裂誘発を阻害し、IC50値は0.01〜5.0μMである。これらの化合物はさらに、関連するチロシンキナーゼに対して選択性を示す(例えば、FGFR1およびSrcファミリー。SrcキナーゼおよびVEGFRキナーゼの関係に関しては、Eliceiriら、Molecular Cell、Vol.4、915〜924頁、1999年12月参照)。
TIE−2試験は、例えば国際公開第02/44156号パンフレットに記載の方法と同様に行うことができる。
このアッセイは、放射性33P−ATPの存在下、TIE−2キナーゼによる基質ポリ(Glu、Tyr)のリン酸化における試験物質の阻害活性を求めるものである。リン酸化された基質は、インキュベーション時に「フラッシュプレート」マイクロタイタープレートの表面に結合する。反応混合物を除去した後、マイクロタイタープレートを数回洗浄し、続いて表面上の放射性を測定する。測定される物質の阻害効果は、障害を受けていない酵素反応と比べて低い放射性をもたらす。
上記および下記において、すべての温度は℃で示される。以下の実施例において、「通常の後処理」は、必要であれば水を添加し、最終生成物の構成に応じて、必要であればpHを2から10に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーおよび/または結晶化によって精製することを意味する。シリカゲル上のRf値;溶離液:酢酸エチル/メタノール9:1。
質量分析(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+
APCI−MS(大気化学イオン化−質量分析)(M+H)+。
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+
APCI−MS(大気化学イオン化−質量分析)(M+H)+。
HPLCによる保持時間Rfの決定:
カラム:Chromolith SpeedRPD、50×4.6mm2(Merck)
勾配:5分、t=0分、A:B=95:5、t=4.4分:A:B=25:75、t=4.5分からt=5.0分:A:B=0:100
流速:3.00ml/分
溶離液A:水+0.1%TFA(トリフルオロ酢酸)
溶離液B:アセトニトリル+0.08%TFA
波長:220nm。
カラム:Chromolith SpeedRPD、50×4.6mm2(Merck)
勾配:5分、t=0分、A:B=95:5、t=4.4分:A:B=25:75、t=4.5分からt=5.0分:A:B=0:100
流速:3.00ml/分
溶離液A:水+0.1%TFA(トリフルオロ酢酸)
溶離液B:アセトニトリル+0.08%TFA
波長:220nm。
実施例1
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)尿素(「A1」)の調製
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)尿素(「A1」)の調製
1.1 3,4−ジアミノ−2−クロロピリジン17.23gおよび1,1’−カルボニルジイミダゾール19.46gのTHF溶液を室温で16時間攪拌する。生成物を分離し、乾燥させると、4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール(「1」)17.6gが得られる。
1.2 「1」15.3g、1−フルオロ−4−ニトロベンゼン12.73gおよび炭酸カリウム12.47gのDMF溶液を130℃で16時間攪拌する。生成物を分離し、乾燥させると、4−クロロ−2−(4−ニトロフェノキシ)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(「2」)15.8gが得られる。
1.3 「2」15.8gを標準的な条件下に、DMF300ml中、ラネーニッケル4.7gの存在下に水素化する。次いで、触媒を分離し、慣用の後処理に掛けると、4−クロロ−2−(4−アミノフェノキシ)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(「3」)11.5gが得られる。
1.4 「3」78.2mg、イソシアン酸3−トリフルオロメチルフェニル41.3μlおよびN−エチルジイソプロピルアミン51.0μlのDMF溶液3mlを室温で16時間攪拌する。この混合物を慣用の後処理に掛けると、「A1」13.8mg、Rf3.92が得られる。
次の化合物:
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−6−メトキシフェニル)尿素、Rf4.05;
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−6−フルオロフェニル)尿素、Rf3.97;
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)尿素、Rf4.0
が同様に得られる。
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−6−メトキシフェニル)尿素、Rf4.05;
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−6−フルオロフェニル)尿素、Rf3.97;
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)尿素、Rf4.0
が同様に得られる。
実施例2
2.1 3,4−ジアミノ−2−クロロピリジン1.44gおよび(4−ニトロフェニル)酢酸9.06gのポリリン酸溶液10mlを80℃で16時間攪拌する。次いで、この混合物を氷水に注ぎ、NaOHを用いて中和し、堆積した結晶を分離し、慣用の後処理に掛ける。有機層から、4−クロロ−2−(4−ニトロフェニルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(「4」)2.2gが得られる。
2.1 3,4−ジアミノ−2−クロロピリジン1.44gおよび(4−ニトロフェニル)酢酸9.06gのポリリン酸溶液10mlを80℃で16時間攪拌する。次いで、この混合物を氷水に注ぎ、NaOHを用いて中和し、堆積した結晶を分離し、慣用の後処理に掛ける。有機層から、4−クロロ−2−(4−ニトロフェニルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(「4」)2.2gが得られる。
2.2 塩化スズ(II)1.13gを、「4」1.2gのDMF/エタノール(4:1)溶液20mlに加え、この混合物を室温で16時間攪拌する。この混合物を氷水に注ぎ、アルカリ性にし、酢酸エチルで2回、さらにn−ブタノールで3回抽出する。溶剤を分離し、残留物をシリカゲルカラムを介して、酢酸エチル、次いで酢酸エチル/メタノール(1:1)の溶離液で精製すると、4−クロロ−2−(4−アミノフェニルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(「5」)0.3gが得られる。
2.3 「5」20mgおよびイソシアン酸2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル0.11mlのジクロロメタン溶液を室温で16時間攪拌する。この混合物を慣用の後処理に掛けると、1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素(「A2」)160mg、Rf3.76が得られる。
2.4 「A2」50mgのギ酸(98〜100%)1ml溶液を8時間環流させ、次いで、RP18カラムで精製すると、1−[4−(4−ヒドロキシ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素(「A3」)3mg、Rf2.88が得られる。
次の化合物:
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)尿素、Rf3.49;
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)尿素、Rf3.95;
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−6−メトキシフェニル)尿素、Rf3.84;
が同様に得られ、これらは、次の化合物:
1−[4−(4−ヒドロキシ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)尿素、Rf3.07;
1−[4−(4−ヒドロキシ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)尿素、Rf3.49;
1−[4−(4−ヒドロキシ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−6−メトキシフェニル)尿素、Rf3.36;
をもたらす。
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)尿素、Rf3.49;
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)尿素、Rf3.95;
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−6−メトキシフェニル)尿素、Rf3.84;
が同様に得られ、これらは、次の化合物:
1−[4−(4−ヒドロキシ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)尿素、Rf3.07;
1−[4−(4−ヒドロキシ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)尿素、Rf3.49;
1−[4−(4−ヒドロキシ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−6−メトキシフェニル)尿素、Rf3.36;
をもたらす。
実施例3
3.1 3,4−ジアミノ−2−クロロピリジン0.72g、イソチオシアン酸4−ニトロフェニル0.9gおよびN,N−ジイソプロピルカルボジイミド0.78mlのDMF溶液30mlを室温で16時間、次いで50℃で6時間攪拌する。溶剤を分離し、残留物をメタノールから結晶化させると、4−クロロ−2−(4−ニトロフェニルアミノ)−3H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン(「6」)1.2gが得られる。
3.1 3,4−ジアミノ−2−クロロピリジン0.72g、イソチオシアン酸4−ニトロフェニル0.9gおよびN,N−ジイソプロピルカルボジイミド0.78mlのDMF溶液30mlを室温で16時間、次いで50℃で6時間攪拌する。溶剤を分離し、残留物をメタノールから結晶化させると、4−クロロ−2−(4−ニトロフェニルアミノ)−3H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン(「6」)1.2gが得られる。
3.2 「6」1.2gを2.2と同様に、塩化スズ(II)を用いて還元すると、4−クロロ−2−(4−アミノフェニルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(「7」)0.9gが得られる。
3.3 イソシアン酸2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル0.145mlおよび「7」0.26gのジクロロメタン溶液を室温で16時間攪拌する。溶剤を除去し、残留物をRP−18を介して精製すると、1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]−ピリジン−2−イルアミノ)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−6−フルオロフェニル)尿素120mg、Rf3.44が得られる。
次の化合物:
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルアミノ)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)尿素、Rf3.41;
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルアミノ)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)尿素、Rf3.76;
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルアミノ)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−6−メトキシフェニル)尿素、Rf3.63
が同様に得られる。
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルアミノ)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)尿素、Rf3.41;
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルアミノ)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)尿素、Rf3.76;
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルアミノ)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−6−メトキシフェニル)尿素、Rf3.63
が同様に得られる。
以下の実施例は、医薬品に関する。
実施例A:注射バイアル
式Iの活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの再蒸留水3l溶液を、2Nの塩酸を用いてpH6.5に調整し、無菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、5mgの活性成分を含有する。
式Iの活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの再蒸留水3l溶液を、2Nの塩酸を用いてpH6.5に調整し、無菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、5mgの活性成分を含有する。
実施例B:坐剤
式Iの活性成分20gと大豆レシチン100gおよびカカオ脂1400gとの混合物を溶解し、鋳型に注入し、冷ます。各坐剤は、20mgの活性成分を含有する。
式Iの活性成分20gと大豆レシチン100gおよびカカオ脂1400gとの混合物を溶解し、鋳型に注入し、冷ます。各坐剤は、20mgの活性成分を含有する。
実施例C:液剤
式Iの活性成分1g、NaH2PO4・2H2O9.38g、Na2HPO4・12H2O28.48gおよび塩化ベンザルコニウム0.1gから再蒸留水940ml中の溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lとし、照射により滅菌する。この液剤は、点眼液の形態で用いることができる。
式Iの活性成分1g、NaH2PO4・2H2O9.38g、Na2HPO4・12H2O28.48gおよび塩化ベンザルコニウム0.1gから再蒸留水940ml中の溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lとし、照射により滅菌する。この液剤は、点眼液の形態で用いることができる。
実施例D:軟膏剤
式Iの活性成分500mgを、無菌条件下、ワセリン99.5gと混合する。
式Iの活性成分500mgを、無菌条件下、ワセリン99.5gと混合する。
実施例E:錠剤
式Iの活性成分1kg、ラクトース4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を圧縮し、各錠剤が10mgの活性成分を含むように、通常の方法で錠剤を得る。
式Iの活性成分1kg、ラクトース4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を圧縮し、各錠剤が10mgの活性成分を含むように、通常の方法で錠剤を得る。
実施例F:被覆錠剤
錠剤を実施例Eと同様に圧縮し、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、および色素の被覆物を用いて通常の方法で被覆する。
錠剤を実施例Eと同様に圧縮し、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、および色素の被覆物を用いて通常の方法で被覆する。
実施例G:カプセル剤
式Iの活性成分2kgを、各カプセル剤が20mgの活性成分を含有するように、通常の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
式Iの活性成分2kgを、各カプセル剤が20mgの活性成分を含有するように、通常の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
実施例H:アンプル
式Iの活性成分1kgの再蒸留水60l溶液を無菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは、10mgの活性成分を含有する。
式Iの活性成分1kgの再蒸留水60l溶液を無菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは、10mgの活性成分を含有する。
Claims (35)
- 式Iの化合物ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体:
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2a、R2bは、それぞれ相互に独立に、R、Hal、CN、NO2、NRR’、NHCOR、NHSO2R、OR、CO−R、COOR、CONHR、OA、SA、SO3R、SO2Rおよび/またはSO2NHRを示し、
R1a、R1b、R1c、R1d、R1eから選択される2個の隣接する基は一緒になって、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−を示し、
R3は、HalまたはORを示し、
Xは、O、NHまたはCH2を示し、
R、R’はそれぞれ相互に独立に、H、A、−[C(R4)2]n−Ar、−[C(R4)2]n−Het、−[C(R4)2]p−O−C(R4)2]q−Ar、−[C(R4)2]p−O−C(R4)2]q−Hetを示し、
R4は、HまたはAを示し、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2、−[C(R4)2]n−COOR4、−O−[C(R4)2]o−COOR4、SO3Hおよび/またはS(O)nAでモノ、ジまたはトリ置換されており、
Hetは、1から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これは非置換であるか、カルボニル酸素、(=O)、=S、=N(R4)2、Hal、A、−[C(R4)2]n−Ar、−[C(R4)2]n−シクロアルキル、−[C(R4)2]n−OR4、−[C(R4)2]n−N(R4)2、NO2、CN、−[C(R4)2]n−COOR4、−[C(R4)2]n−CON(R4)2、−[C(R4)2]n−NR4COA、NR4CON(R4)2、−[C(R4)2]n−NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2および/またはS(O)nAでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく、
Aは、1個または2個のCH2基が、OまたはS原子により、および/または−CH=CH−基により置換されていてもよく、および/または、加えて、1〜7個のH原子が、Fに置換されていてもよい1〜10個のC原子を有する非分枝鎖もしくは分枝鎖アルキルまたは3〜7個のC原子を有する環式アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示し、
qは、0、1、2、3または4を示す]。 - R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eが、それぞれ相互に独立に、H、A、OAおよび/またはHalを示す、請求項1に記載の化合物ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
- R2aおよびR2bがHを示す、請求項1または2に記載の化合物ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
- R3が、HalまたはOHを示す、請求項1から3の一項または複数項に記載の化合物ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
- Aが、1〜7個のH原子がFにより置換されていてもよい1〜10個のC原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを表す、請求項1から4の一項または複数項に記載の化合物ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
- R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eが、それぞれ相互に独立に、H、A、OAおよび/またはHalを示し、
R2aおよびR2bが、Hを示し、
R3が、HalまたはOHを示し、
Xが、O、NHまたはCH2を示し、
Aが、1〜7個のH原子がFにより置換されていてもよい1〜10個のC原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示し、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示す、請求項1から5の一項または複数項に記載の化合物ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。 - 1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−6−メトキシフェニル)尿素、
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−6−フルオロフェニル)尿素、
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)尿素、
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素,
1−[4−(4−ヒドロキシ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)尿素
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−6−メトキシフェニル)尿素、
1−[4−(4−ヒドロキシ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
1−[4−(4−ヒドロキシ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)尿素、
1−[4−(4−ヒドロキシ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−6−メトキシフェニル)尿素、
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルアミノ)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−6−フルオロフェニル)尿素、
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルアミノ)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルアミノ)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)尿素、
1−[4−(4−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルアミノ)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−6−メトキシフェニル)尿素、
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。 - 請求項1に記載の少なくとも1種の式Iの化合物および/またはあらゆる比率でのそれらの混合物を含むその薬学的に利用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびに場合によって賦形剤および/または補助剤を含む医薬品。
- キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および/または調整が役割を果たす疾患を治療するための医薬品を調製するための、請求項1に記載の化合物ならびにあらゆる比率でのその混合物を含む、その薬学的に利用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の使用。
- 前記キナーゼが、チロシンキナーゼおよびRafキナーゼの群から選択される、請求項10に記載の使用。
- 前記チロシンキナーゼが、TIE−2、VEGFR、PDGFR、FGFRおよび/またはFLT/KDRである、請求項11に記載の使用。
- 請求項1に記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害により影響を受ける疾患を治療するための医薬品を調製するための、請求項1に記載の化合物ならびにあらゆる比率でのその混合物を含む、その薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の請求項11に記載の使用。
- 請求項1に記載の化合物よるTIE−2、VEGFR、PDGFR、FGFRおよび/またはFLT/KDRの阻害により影響を受ける疾患を治療するための医薬品を調製するための、請求項13に記載の使用。
- 治療される疾患が固形腫瘍である、請求項13または14に記載の使用。
- 前記固形腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、小腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭および/または肺の腫瘍の群に由来する、請求項15に記載の使用。
- 前記固形腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌腫、膵臓癌、膠芽細胞腫および乳癌腫の群に由来する、請求項15に記載の使用。
- 前記固形腫瘍が、肺腺癌、小細胞肺癌腫、膵臓癌、膠芽細胞腫、大腸癌腫および乳癌腫の群に由来する、請求項15に記載の使用。
- 治療される疾患が、血液および免疫系の腫瘍である、請求項13または14に記載の使用。
- 前記腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項19に記載の使用。
- 血管形成が関与している疾患を治療するための、請求項13または14に記載の使用。
- 前記疾患が眼疾患である、請求項21に記載の使用。
- 網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性および/または炎症性疾患を治療するための、請求項13または14に記載の使用。
- 前記炎症性疾患が、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅延型過敏反応の群に由来する、請求項23に記載の使用。
- 骨肉腫、変形性関節症およびくる病の群に由来する骨異常を治療するための、請求項13または14に記載の使用。
- 治療的有効量の式Iの化合物を、1)エストロゲン受容体調整剤、2)アンドロゲン受容体調整剤、3)レチノイド受容体調整剤、4)細胞毒性剤、5)抗増殖剤、6)プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤および10)他の血管新生阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与する、固形腫瘍を治療するための医薬品を調製するための請求項1に記載の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和物の使用。
- 治療的有効量の式Iの化合物を、放射線療法ならびに1)エストロゲン受容体調整剤、2)アンドロゲン受容体調整剤、3)レチノイド受容体調整剤、4)細胞毒性剤、5)抗増殖剤、6)プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤および10)他の血管新生阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与する、固形腫瘍を治療するための医薬品を調製するための請求項1に記載の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和物の使用。
- 治療的有効量の請求項1に記載の化合物を成長因子受容体阻害剤と組み合わせて投与する、TIE−2活性の障害に基づく疾患を治療するための医薬品を調製するための請求項13または14に記載の使用。
- Rafキナーゼにより誘発、仲介および/または伝播される疾患を治療するための医薬品を調製するための、式Iの化合物の請求項10または11に記載の使用。
- 前記Rafキナーゼが、A−Raf、B−RafおよびRaf−1からなる群から選択される、請求項29に記載の使用。
- 前記疾患が、高増殖性および非増殖性疾患の群から選択される、請求項29に記載の使用。
- 前記疾患が癌である、請求項29または31に記載の使用。
- 前記疾患が、非癌性疾患である、請求項29または31に記載の使用。
- 前記非癌性疾患が、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる群から選択される、請求項29、31または33に記載の使用。
- 前記疾患が、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択される、請求項29、31または32のいずれか一項に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP04024368.5 | 2004-10-13 | ||
EP04024368 | 2004-10-13 | ||
PCT/EP2005/009983 WO2006042599A1 (de) | 2004-10-13 | 2005-09-16 | Phenylharnstoffderivate als hemmstoffe von tyrosinkinasen zur behandlung von tumorerkrankungen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008515935A JP2008515935A (ja) | 2008-05-15 |
JP2008515935A6 true JP2008515935A6 (ja) | 2008-09-25 |
Family
ID=36001179
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007536015A Pending JP2008515935A (ja) | 2004-10-13 | 2005-09-16 | 腫瘍疾病の治療のためのチロシンキナーゼ阻害剤としてのフェニル尿素誘導体 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7696224B2 (ja) |
EP (1) | EP1809628B1 (ja) |
JP (1) | JP2008515935A (ja) |
AT (1) | ATE512146T1 (ja) |
AU (1) | AU2005297531B2 (ja) |
CA (1) | CA2584170C (ja) |
ES (1) | ES2365858T3 (ja) |
WO (1) | WO2006042599A1 (ja) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
US7579360B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
US8119658B2 (en) | 2007-10-01 | 2012-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
TW200940539A (en) | 2008-02-29 | 2009-10-01 | Array Biopharma Inc | RAF inhibitor compounds and methods of use thereof |
US20110003809A1 (en) * | 2008-02-29 | 2011-01-06 | Array Biopharma Inc. | Imidazo [4,5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors |
US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
WO2010099363A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
JP2012519282A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
RU2635662C2 (ru) | 2010-09-10 | 2017-11-15 | Сионоги Энд Ко., Лтд. | Конденсированное с гетерокольцом имидазольное производное, обладающее активирующим амрк действием |
WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
JP2015530378A (ja) | 2012-08-29 | 2015-10-15 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | 変形性関節症の処置のためのddr2インヒビター |
CN110739084A (zh) * | 2019-10-24 | 2020-01-31 | 李萍 | 虚拟现实互动系统和互动方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE297383T1 (de) * | 1997-12-22 | 2005-06-15 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Hemmung der p38 kinase unter verwendung von symmetrischen und asymmetrischen diphenylharnstoffen |
US7517880B2 (en) * | 1997-12-22 | 2009-04-14 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas |
WO2000042012A1 (en) | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Bayer Corporation | φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS |
MXPA04007832A (es) * | 2002-02-11 | 2005-09-08 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis. |
WO2003068746A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas as kinase inhibitors |
GB0206860D0 (en) * | 2002-03-22 | 2002-05-01 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
DE10334663A1 (de) | 2003-07-30 | 2005-03-10 | Merck Patent Gmbh | Harnstoffderivate |
-
2005
- 2005-09-16 US US11/665,183 patent/US7696224B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-16 CA CA2584170A patent/CA2584170C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-16 AT AT05787382T patent/ATE512146T1/de active
- 2005-09-16 AU AU2005297531A patent/AU2005297531B2/en not_active Ceased
- 2005-09-16 ES ES05787382T patent/ES2365858T3/es active Active
- 2005-09-16 EP EP05787382A patent/EP1809628B1/de not_active Not-in-force
- 2005-09-16 WO PCT/EP2005/009983 patent/WO2006042599A1/de active Application Filing
- 2005-09-16 JP JP2007536015A patent/JP2008515935A/ja active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5065034B2 (ja) | キナーゼ阻害剤として適しているn,n’−ジフェニル尿素誘導体 | |
CA2548156C (en) | Amine derivatives | |
US7696224B2 (en) | Phenylurea derivatives as inhibitors of tyrosine kinases for the treatment of tumour diseases | |
US7662827B2 (en) | Pyrazole derivatives having tyrosine kinase inhibitory activity | |
US20120220611A1 (en) | 1,3-benzoxazolyl derivatives as kinase inhibitors | |
US20090306122A1 (en) | Substituted tetrahydropyrroloquinoline derivatives as kinase modulators, especially of tyrosine and raf kinases | |
JP2008515935A6 (ja) | 腫瘍疾病の治療のためのチロシンキナーゼ阻害剤としてのフェニル尿素誘導体 | |
US7745434B2 (en) | 4-Amino-5-oxo-8-phenyl-5H-pyrido(2,3-D) pyrimidine derivatives as tyrosine kinase and raf kinase inhibitors for the treatment of tumours | |
US7547695B2 (en) | Pyridopyrimidinones | |
US20080214582A1 (en) | Purine Derivatives as Inhibitors of Receptor Tyrosine Kinase Activity | |
US7846927B2 (en) | N,N′-diphenylurea derivatives suitable as kinase inhibitors | |
JP4891227B2 (ja) | スルホンアミド類 | |
US20070225347A1 (en) | Imidazole Derivatives |