JP4891227B2 - スルホンアミド類 - Google Patents
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Description
本発明は、価値ある特性、特に薬剤の調製に使用することができる特性、を有する新規な化合物を見出す目的を有していた。
G.Breier Placenta(2000)21,Suppl A,Trophoblasr Res 14,S11−S15
F.Bussolino et al. TIBS 22,251-256(1997)
G.Bergers & L.E.Benjamin Nature Rev Cancer 3,401−410
P.Blume−Jensen &.Hunter Nature 411, 355−365 (2001)
M.Ramsauer & P.D'Amore J.Clin.Invest. 110,1615−1617(2002)
S.Tsigkos et al.Expert Opin. Investig. Drugs 12,933−941(2003)
癌の治療においてすでに試験されているキナーゼ阻害剤の例としては、L.K. Shawyer et al. Cancer Cell 1,117−123(2002)およびD.Fabbro & C.Garcia−Echeverria Current Opin.Drug Discovery & Development 5,701−712(2002)に挙げられている。
p38キナーゼを阻害するその他のヘテロアリール尿素が、WO02/85859に記載されている。
ピリドピリミジン類はWO98/08846に記載されている。
本発明は、式Iの化合物
R1、R2、R3、R4、R5は、それぞれ互いに独立して、H、A、OH、OA、2〜6個のC原子を有するアルケニル、2〜6個のC原子を有するアルキニル、NO2、NH2、NHA、NA2、Hal、CN、COOH、COOA、−O−Het、−O−アルキレン−Het、−O−アルキレン−NR8R9またはCONR8R9を意味し、
R1、R2、R3、R4、R5から選択される2つの隣接する基はまた、一緒になって、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−を意味し、
R6、R7は、それぞれ互いに独立して、H、A、Hal、OH、OAまたはCNを意味し、
R8、R9は、それぞれ互いに独立して、HまたはAを意味し、
Het1は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、非置換またはHal、A、OA、OH、2〜6個のC原子を有するアルケニル、2〜6個のC原子を有するアルキニル、NO2、NH2、NHA、NA2、COOH、COOA、CN、−O−Het、−O−アルキレン−Het、−O−アルキレン−NR8R9、CONR8R9および/もしくはカルボニル酸素(=O)により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、非置換またはHal、A、OA、COOA、CNおよび/もしくはカルボニル酸素(=O)により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Aは、1〜10個のC原子を有するアルキルを意味し、加えて1〜7個のH原子がFおよび/または塩素によって置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを意味し、
nは、0、1、2または3を意味する]
および医薬品として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体(すべての割合のそれらの混合物を含む)に関する。
を、式IIIの化合物
X−SO2Cl III
(式中、Xは、請求項1で示した意味を有する)と反応させ、
かつ/または式Iの塩基または酸を1つのその塩に変換することを特徴とする。
R8およびR9は、好ましくはHを意味する。
Iaにおいて、Xは、
Ibにおいて、R1、R2、R3、R4、R5は、それぞれ互いに独立して、H、A、OH、OA、HalまたはCNを意味し;
Icにおいて、Hetは、非置換であるかまたはCOOAによって一置換されていてもよい1個から3個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式飽和複素環を意味し;
Idにおいて、R6、R7は、Hを意味し;
Ieにおいて、R8、R9は、Hを意味し;
Ifにおいて、Xは、Het1−(CH2)n−を意味し;
Igにおいて、Het1は、COOAによって一置換されていてもよい1個から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し;
Ihにおいて、Xは、
R1、R2、R3、R4、R5は、それぞれ互いに独立して、H、A、OH、OA、HalまたはCNを意味し、
R6、R7は、Hを意味し、
R8、R9は、Hを意味し、
Het1は、非置換であるかまたはCOOAによって一置換されていてもよい1個から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、
Aは、1〜10個のC原子を有するアルキルを意味し、加えて1〜7個のH原子がFおよび/または塩素によって置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを意味し、
nは、0、1、2または3を意味し、
および医薬品として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(すべての比率のそれらの混合物を含む)であり得る。
本発明による前記化合物は、それらの最終的な塩ではない形態で使用することができる。他方、本発明はまた、当業者に知られている方法によりさまざまな有機および無機の酸および塩基から誘導することができる医薬品として許容されるこれら化合物の塩の形態でのそれらの使用を含む。式Iの化合物の医薬品として許容される塩の形態は、大部分が従来の方法により調製される。式Iの化合物が、カルボキシル基を含有する場合、その適当な塩の1つは、その化合物を適当な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。上記塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物;アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;およびさまざまな有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンなどがある。式Iの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Iのいくつかの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、医薬品として許容される有機酸および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、その他の無機酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など対応するそれらの塩、およびエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸、ならびにその他の有機酸、および、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩など対応するそれらの塩で処理することにより形成することができる。したがって、医薬品として許容される式Iの化合物の酸付加塩としては、以下のもの:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(粘液酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは、限定を意味しない。
R6、R7は、それぞれ互いに独立して、H、A、Hal、OH、OAまたはCNを意味し、
R8、R9は、それぞれ互いに独立して、HまたはAを意味し、
R10は、NH2またはNO2を意味し、
Aは、各場合に互いに独立して、1〜10個のC原子を有するアルキルを意味し、その中でさらに1〜7個のH原子はFおよび/または塩素によって置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを意味する)の中間体化合物、
およびそれらの溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体(すべての割合のそれらの混合物を含む)にも関する。
I−1aにおいて、R6、R7は、Hを意味し、
I−1bにおいて、R8、R9は、Hを意味し、
および、それらの塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(すべての割合のそれらの混合物を含む)によって表される。
(a)式Iの化合物および/またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量と、
(b)さらなる薬剤有効成分の有効量
の別々のパックからなるセット(キット)に関する。
本化合物は、チロシンキナーゼにより誘発される疾患の治療における、哺乳類特に人に対する医薬品有効成分として適している。これらの疾患としては、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進するする病的な新血管形成(または血管新生)、眼の新血管形成(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)が挙げられる。
該疾患は好ましくは眼疾患である。
本発明は、さらに、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および/または炎症性疾患の治療のための使用に関する。
その非癌性疾患は、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる群から選択される。
その癌性疾患は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択される。
血管新生障害は、VEGFR−1、VEGRF−2および/またはVEGFR−3活性が阻害されることにより好ましくはもたらされる。
したがって、VEGRF−2活性を阻害する薬剤を調製するための本発明による化合物の使用もまた特に優先される。
実施例に記載した本発明による化合物は、下記のアッセイ法により試験され、キナーゼ阻害活性を有することが見出された。他のアッセイ法は、文献から知られており当業者により容易に実施することができる(例えば、Dhanabalら、Cancer Res.59:189〜197;Xinら、J.Biol.Chem.274:9116〜9121;Sheuら、Anticancer Res.18:4435〜4441;Ausprunkら、Dev.Biol.38:237〜248;Gimbroneら、J.Natl.Cancer Inst.52:413〜427;Nicosiaら、In Vitro 18:538〜549を参照)。
VEGF受容体活性は、放射標識されたリン酸塩を4:1のポリグルタミン酸/チロシン基質(pEY)に組み込むことによって測定する。リン酸化したpEY生成物は、フィルター膜に捕捉され、放射標識されたリン酸塩の組み込みが、シンチレーション計数により数量化される。
VEGF受容体キナーゼ
ヒトKDRの細胞間チロシンキナーゼドメイン(Terman,B.I.ら、Oncogene(1991)Vol.6,pp.1677〜1683.)およびFlt−1(Shibuya,M.ら、Oncogene(1990)Vol.5,pp.519〜524)は、グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、GST遺伝子のカルボキシル末端におけるインフレーム融合物としてのKDRキナーゼの細胞質ドメインをクローン化することによって達成された。可溶性組換え型GSTキナーゼドメイン融合タンパク質を、バキュロウイルス発現ベクター(pAcG2T、Pharmingen社)を使用してヨトウガ(Spodoptera frugiperda(Sf21))由来昆虫細胞(Invitrogen社)中に発現させた。
50mMのトリス(pH7.4)、0.5MのNaCl、5mMのDTT、1mMのEDTA、0.5%のトリトンX−100、10%のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各10mg/ml、および1mMのフェニルメチルスルホニルフッ化物(すべてSigma社)。
50mMのトリス(pH7.4)、0.5MのNaCl、5mMのDTT、1mMのEDTA、0.05%のトリトンX−100、10%のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各10mg/ml、および1mMのフェニルメチルスルホニルフッ化物
透析用緩衝液
50mMのトリス(pH7.4)、0.5MのNaCl、5mMのDTT、1mMのEDTA、0.05%のトリトンX−100、50%のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各10mg/ml、および1mMのフェニルメチルスルホニルフッ化物。
200mMのトリス(pH7.4)、1.0MのNaCl、50mMのMnCl2、10mMのDTTおよび5mg/mlのウシ血清アルブミン[BSA](Sigma社)
酵素希釈緩衝液
50mMのトリス(pH7.4)、0.1MのNaCl、1mMのDTT、10%のグリセロール、100mg/mlのBSA。
750μg/mlのポリ(グルタミン酸/チロシン;4:1)(Sigma社)
停止溶液
30%トリクロロ酢酸、0.2Mのピロリン酸ナトリウム(いずれもFisher社)
洗浄溶液
15%トリクロロ酢酸、0.2Mのピロリン酸ナトリウム
フィルタープレート
ミリポア#MAFC NOB、GF/Cグラスファイバー 96−ウェルプレート。
1.Sf21細胞に、5ウイルス粒子/細胞の感染多重度の組換えウイルスにより感染させ、27℃で48時間培養した。
1.50%DMSO中のアッセイに5μlの阻害薬または対照を加える
2.5μlの10×反応緩衝液、5μlの25mM ATP/10μCi[33P]ATP(Amersham社)および5μlの10×基質を含有する35μlの反応混合物を加える
3.酵素希釈緩衝液中の10μlのKDR(25nM)を添加することにより反応を開始させる
4.混合し、室温で15分間培養する
5.50μlの停止溶液を加えて反応を停止させる
6.4℃で15分間培養する
7.90μlのアリコートをフィルタープレートに移す
8.吸引し、洗浄溶液により3回洗浄する
9.30μlのシンチレーションカクテルを加え、プレートをシールし、Wallace Microbetaシンチレーションカウンターで数える。
増殖因子に対して細胞分裂応答を仲介するVEGF受容体の発現は、血管内皮細胞に大部分は限定される。培養液中のヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)は、VEGFの処置により増殖し、VEGF刺激に対するKDRキナーゼ阻害薬の影響を数量化するアッセイ系として使用することができる。記載されているアッセイにおいて、静止状態のHUVECの単層は、VEGFまたは塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)の添加2時間前に、媒体または試験化合物で処理する。VEGFまたはbFGFに対する細胞分裂の応答は、[3H]チミジンの細胞DNAへの取り込みを計量することによって測定する。
HUVEC
初代培養単離品としての凍結HUVECを、クロネティクス社(Clonetics Corp.)から購入する。その細胞は、内皮増殖培地(EGM;クロネティクス社)で得られ、継代3〜7における分裂促進アッセイに使用する。
NUNCLON 96ウェルポリスチレン組織培養皿(NUNC #167008)
アッセイ培地
1g/mlのグルコース(低グルコースDMEM;Mediatech社)と10%(V/V)のウシ胎仔血清(Clonetics社)を含有するダルベッコ変法イーグル培地
試験化合物
試験化合物の作業原液は、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中に、それらの望ましい最終濃度の400倍の大きさに希釈する。1倍濃度への最終の希釈は、細胞に加える直前にアッセイ培地中で行った。
ヒトVEGF165(500ng/ml;R&D Systems社)およびbFGF(10ng/ml;R&D Systems社)の溶液をアッセイ培地中で調製する。
10×[3H]チミジン
[メチル−3H]チミジン(20Ci/mmol;Dupont-NEN社)を低グルコースDMEM培地中80μCi/mlに希釈する。
1mg/mlのウシ血清アルブミン(Boehringer-Mannheim社)を含有するハンクの平衡塩類溶液(Hank's balanced salt solution)
細胞溶解液
1N NaOH、2%(w/v)のNa2CO3。
EGM中に保存したHUVEC単層を、トリプシン化によって収集し、96ウェルプレートに1ウェル当たり100μlのアッセイ培地につき4000個の細胞密度で蒔く。5%のCO2を含有する湿った雰囲気中、37℃で24時間にわたり細胞増殖を阻止する。
増殖阻止培地を、媒体(0.25%[v/v]のDMSO)または望ましい最終濃度の試験化合物のいずれかを含有する100μlのアッセイ培地により置換する。測定はすべて3回繰り返して行う。細胞を次に、試験化合物が細胞に入るようにするため、37℃/5%CO2で2時間培養する。
2時間にわたる前処理の後、細胞を、アッセイ培地、10×VEGH溶液または10×bFGF溶液のいずれかの10μl/ウェルを添加して刺激する。細胞を次に37℃/5%CO2で培養する。
24時間後、増殖因子の存在下、10×[3H]チミジン(10μl/ウェル)を加える。
[3H]チミジンの添加3日後、培地を吸引により除去し、細胞を細胞洗浄培地で2度洗浄する(400μl/ウェルに続いて200μl/ウェル)。洗浄した接着細胞を、次に、細胞溶解液(100μl/ウェル)を加え、37℃に30分加温して可溶化する。細胞溶解物を、150μlの水を含有する7mlのシンチレーションガラス瓶に移す。シンチレーションカクテル(5ml/ガラス瓶)を加え、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光法により測定する。
該アッセイ法は、放射性33P−ATPの存在下のTie−2キナーゼによる基質ポリ(Glu、Tyr)のリン酸化反応において試験される物質の阻害活性を測定する。そのリン酸化された基質は、培養時間中に「フラッシュプレート」マイクロタイタープレートの表面に結合する。反応混合物を除去した後、マイクロタイタープレートを何回も洗浄し、その表面の放射能をその後測定する。測定される物質の阻害効果により、影響を受けていない酵素反応と比較して低い放射能の結果となる。
質量分析法(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(電気スプレーイオン化)(M+H)+
APCI−MS(大気圧化学イオン化−質量分析)(M+H)+
化合物の名称の後に記載されている数値は、EI−MSまたはAPCI−MS[M+H+]により得られた分子ピークである。
1−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)−フェニル]−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド(「A1」)の調製を次のスキームと同様にして行う。
5.96gの4−アミノ−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−オンを、120mlのDMFに溶解し、4mlのフルオロ−4−ニトロベンゼンおよび12gの炭酸セシウムを続けて加える。その混合物を85℃で一晩攪拌する。反応後、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、その残留物に水を加える。不溶性の生成物を吸引して濾別し、水で良く洗浄して、9.5gの黄土色の固体物質を得る。
Rf(ジクロロメタン/メタノール9:1)0.4
EI−MS(M+H)+284。
7gの「2」を、DMF中でラネーNiを用いて還元し、5.4gの褐色固体物質の所望の生成物を得る。
Rf(ジクロロメタン/メタノール9:1)0.3
EI−MS(M+H)+253。
APCI−MS(M+H)+463。
カラム:RP18(7μm)Lichrosorb 250×25
溶離液:A:98H2O、2CH3CN、0.1%のTFA
B:10H2O、90CH3CN、0.1%のTFA
UV:225NM
流速:10ml/分
分離用HPLCによる精製は、TFA塩としての「A1」を与える。
以下の化合物を、実施例1と同様にしてトリフルオロ酢酸として得る:
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、EI−MS 462;
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−スルホンアミド、EI−MS 508;
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−2−クロロ−5−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、EI−MS 496;
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−クロロ−6−メトキシベンゼンスルホンアミド、EI−MS 458;
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−シアノベンゼンスルホンアミド、APCI−MS 419;
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、EI−MS 424;
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−4−クロロ−3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、APCI−MS 496;
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3,4−エチレンジオキシフェニルスルホンアミド、APCI−MS 452;
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド、EI−MS 478;
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−クロロベンジルスルホンアミド、EI−MS 442;
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−トリフルオロメチルベンジルスルホンアミド、APCI−MS 476;
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3,4−ジクロロベンジルスルホンアミド、APCI−MS 478。
実施例A:注射バイアル
100gの式Iの有効成分および5gのリン酸一水素二ナトリウムの3lの2回蒸留水の溶液を、2Nの塩酸、を用いてpH6.5に調整し、無菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは5mgの有効成分を含有する。
20gの式Iの有効成分と、100gのダイズレシチンおよび1400gのカカオバターとの混合物を溶融し、型に注ぎ冷却させる。各坐薬は20mgの有効成分を含有する。
940mlの2回蒸留水中の、1gの式Iの有効成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。そのpHを6.8に調整し、その溶液を1lとし、放射殺菌により無菌化する。この溶液は点眼液の形で使用することができる。
500mgの式Iの有効成分を、99.5gのワセリンと無菌状態のもとで混合する。
1kgの式Iの有効成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムを、圧縮成型して、各錠剤が10mgの有効成分を含有するように従来どおりに錠剤を生じさせる。
錠剤を実施例Eと同様に圧縮成型し、その後、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで従来どおり被覆する。
2kgの式Iの活性成分を、各カプセルが20mgの活性成分を含有するように、従来どおり硬質のゼラチンカプセルに導入する。
60lの2回蒸留水中の1kgの式Iの有効成分の溶液を、無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各アンプルは10mgの活性成分を含有する。
Claims (11)
- 式Iの化合物
Xは、
R1、R2、R3、R4、R5は、それぞれ互いに独立して、H、A、OH、OA、2〜6個のC原子を有するアルケニル、2〜6個のC原子を有するアルキニル、NO2、NH2、NHA、NA2、Hal、CN、COOH、COOA、−O−Het、−O−アルキレン−Het、−O−アルキレン−NR8R9またはCONR8R9を意味し、
R1、R2、R3、R4、R5から選択される2つの隣接する基はまた、一緒になって、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−を意味し、
R6、R7は、それぞれ互いに独立して、H、A、Hal、OH、OAまたはCNを意味し、
R8、R9は、それぞれ互いに独立して、HまたはAを意味し、
Het1は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、非置換またはHal、A、OA、OH、2〜6個のC原子を有するアルケニル、2〜6個のC原子を有するアルキニル、NO2、NH2、NHA、NA2、COOH、COOA、CN、−O−Het、−O−アルキレン−Het、−O−アルキレン−NR8R9、CONR8R9および/もしくはカルボニル酸素(=O)により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、非置換またはHal、A、OA、COOA、CNおよび/もしくはカルボニル酸素(=O)により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Aは、1〜10個のC原子を有するアルキルを意味し、加えて1〜7個のH原子がFおよび/または塩素によって置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを意味し、
nは、0、1、2または3を意味する]
またはその医薬品として許容される溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての割合のそれらの混合物。 - R1、R2、R3、R4、R5は、それぞれ互いに独立して、H、A、OH、OA、HalまたはCNを意味する請求項1または2に記載の化合物、
またはその医薬品として許容される溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての割合のそれらの混合物。 - Hetは、非置換、またはCOOAもしくはAで一置換されていてもよい1個から3個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式飽和複素環を意味する、請求項1から3のいずれかに記載の化合物、
またはその医薬品として許容される溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての割合のそれらの混合物。 - R6、R7は、Hを意味する、請求項1から4のいずれかに記載の化合物、
またはその医薬品として許容される溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての割合のそれらの混合物。 - R8、R9は、Hを意味する、請求項1から5のいずれかに記載の化合物、
またはその医薬品として許容される溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての割合のそれらの混合物。 - Xは、Het1−(CH2)n−を意味する、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、
またはその医薬品として許容される溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての割合のそれらの混合物。 - Het1は、非置換であるかまたはCOOAによって一置換されていてもよい1個から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を意味する、請求項1から7のいずれかに記載の化合物、
またはその医薬品として許容される溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての割合のそれらの混合物。 - Xは、
R1、R2、R3、R4、R5は、それぞれ互いに独立して、H、A、OH、OA、HalまたはCNを意味し、
R6、R7は、Hを意味し、
R8、R9は、Hを意味し、
Het1は、非置換であるかまたはCOOAによって一置換されていてもよい1個から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、
Aは、1〜10個のC原子を有するアルキルを意味し、加えて1〜7個のH原子がFおよび/または塩素によって置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを意味し、
nは、0、1、2または3を意味する、請求項1から8のいずれかに記載の化合物、
またはその医薬品として許容される溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての割合のそれらの混合物。 - 群
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)−フェニル]−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)−フェニル]−3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−スルホンアミド、
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−2−クロロ−5−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−クロロ−6−メトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−シアノベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−4−クロロ−3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3,4−エチレンジオキシフェニルスルホンアミド、
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−クロロベンジルスルホンアミド、
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−トリフルオロメチルベンジルスルホンアミド、
N−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3,4−ジクロロベンジルスルホンアミド、
から選択される、請求項1に記載の化合物、
またはその医薬品として許容される溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての割合のそれらの混合物。
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