JP4921168B2 - ベンジルベンズイミダゾリル誘導体 - Google Patents
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Description
したがって、不適切な血管新生が伴う癌およびその他の疾患の治療を提供することができる。
本発明は、それ故、本明細書で説明したシグナル経路のプロモーターまたは阻害薬としての、好ましくは阻害薬としての、本発明による化合物に関する。本発明は、それ故好ましくは、チロシンキナーゼ依存のシグナル伝送経路のプロモーターまたは阻害薬としての、好ましくは阻害薬としての、本発明による化合物に関する。本発明は、それ故好ましくは、TIE−2、VEGFR、PDGFR、FGFRおよび/またはFLT/KDRのプロモーターまたは阻害薬としての、好ましくは阻害薬としての、本発明による化合物に関する。
投与量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などにより変動する。薬用量は、一般的には十分であるようにして、患者の生存率を維持しながら標的組織中の望ましくない細胞の個体群を大幅に減少させる。その治療は、かなりの、例えば苦痛を与える細胞の少なくとも約50%の減少が起こるまで、一般に継続し、基本的にそれ以上望ましくない細胞が体内に検出されなくなるまで継続することができる。
p38キナーゼを阻害するその他のヘテロアリール尿素が、WO02/85859に記載されている。
R1、R2は、それぞれ互いに独立して、R、Hal、CN、NO2、NHR、NR2、NHCOR、NHSO2R、OR、COR、CONHR、SCF3、SO3R、SO2R、SO2NR2、SR、COOHまたはCOOAを意味することができ、ここで2つの基R2は、一緒になって、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であってもよく、
Rは、H、A、Ar、Het、(CH2)pAr、または(CH2)pHetを意味することができ、
pは、1、2または3を意味することができ、
Arは、それぞれが非置換であるか、またはA、Hal、OH、OA、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、NHCOA、SCF3、SO2A、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHSO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、CHOまたはCOAにより、一置換、二置換または三置換されているフェニルまたはナフチルを意味することができ、
Aは、1個または2個のCH2基がOまたはS原子により、および/または−CH=CH−基により置換されていてよく、および/またはさらに1〜7個のH原子が、Fおよび/またはClにより置換されていてもよい1〜10個のC原子を有する非分枝、分枝または環状アルキルを意味することができ、ここで、Aは、COOH、OH、COOA’またはCONH2により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Hetは、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Hal、A、−(CH2)n−Ar、−(CH2)n−シクロアルキル、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2および/またはS(O)mAにより、一置換、二置換または三置換されていてもよい単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族の1から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する複素環を意味することができ、
A’は、1〜6個のC原子を有する非分枝、分枝または環状アルキルを意味することができ、
mは、0、1または2を意味することができ、
nは、0、1、2、3または4を意味することができ、
Halは、F、Cl、BrまたはIを意味することができ、
rは、0、1、2、3または4を意味することができ、
sは、0、1、2、3、4または5を意味する]、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた、医薬品として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体に関する。
これらにはまた、例えばInt.J.Pharm.115,61〜67(1995)に記載されているように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
加えて、「治療有効量」という表現は、この量を受けなかった対象と比較して、以下の:疾患、症候群、疾患状態、愁訴、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または除去、または同様に疾患、愁訴または障害の減少をもたらす:量を意味する。
「治療有効量」という表現はまた、通常の生理的機能を増すために有効である量も包含する。
上文および下文で、基またはパラメータR1、R2、mおよびnは、特に他に記述がない限り式Iに対して示した意味を有する。
Aは、好ましくはメチルを意味し、さらに、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチルまたはt−ブチルを、さらにまた、フェニル、1−、2−または3−メチルブチル、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピルを、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを意味する。Aは、非常に好ましくは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有する、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロメチルまたは1,1,1−トリフルオロエチルを意味する。
シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
rは、好ましくは、0または1を意味する。
Hetは、したがって、また例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または5−フリル、テトラヒドロ−2−または−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−または−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、1−、2−または3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1、−2−または−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−または−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−または−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−または−6−ピリジル、1−、2−、3−または4−ピペリジニル、2−、3−または4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−または−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、4−または−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−または−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−または−5−ピリミジニル、1−、2−または3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−または8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、2,3−メチレンジオキシフェニル,3,4−メチレンジオキンフェニル,2,3−エチレンジオキンフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル,2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−または6−イル,2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたは3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾシオキセピン−6または7イル,さらに好ましくは、2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルをも意味する。
Iaaにおいて、
R1は、R、COOHまたはCOOAを意味し、
Iabにおいて、
R2は、R、OR、NH2、Hal、SO2AまたはNHSO2Rを意味し、ここで2つの基R2は、一緒になって、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であってもよい。
Iacにおいて、Arは、非置換であるかまたはHalにより一置換、二置換または三置換されているフェニルを意味し、
Iadにおいて、Aは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有しており、さらに1〜7個のH原子が、Fおよび/またはClにより置換されていてもよい、非分枝、分枝または環状アルキルを意味し、Aはまた、COOH、OH、COOA’またはCONH2により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Iaeにおいて、
R1は、R、COOHまたはCOOAを意味し、
R2は、R、OR、NH2、Hal、SO2AまたはNHSO2Rを意味し、ここで2つの基R2は、一緒になって、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であってもよく、
Rは、H、A、Ar、Het、(CH2)pAr、または(CH2)pHetを意味し、
pは、1、2または3を意味し、
Arは、それぞれが非置換であるか、あるいはA、Hal、OH、OA、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、NHCOA、SCF3、SO2A、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHSO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、CHOまたはCOAにより、一置換、二置換または三置換されているフェニルまたはナフチルを意味し、
Aは、1個または2個のCH2基がOまたはS原子により、および/または−CH=CH−基により置換されていてよく、および/またはさらに1〜7個のH原子が、Fおよび/またはClにより置換されていてもよい1〜10個のC原子を有する非分枝、分枝または環状アルキルを意味し、ここで、Aは、COOH、OH、COOA’またはCONH2により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
A’は、1〜6個のC原子を有する非分枝、分枝または環状アルキルを意味し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを意味し、
rは、0、1、2、3または4を意味し、
sは、0、1、2、3、4または5を意味し、
Iafにおいて、
R1は、A、(CH2)pHet、COOH,またはCOOAを意味し、
Hetは、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Hal、A、−(CH2)n−Ar、−(CH2)n−シクロアルキル、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2および/またはS(O)mAにより、一置換、二置換または三置換されていてもよい単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族の1から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する複素環を意味し、そして
Iagにおいて、
R2は、Ar、OA、Hal、A、NHSO2Ar、NH2、SO2Aであることができ、ここで2つの基R2が、一緒になって、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であってもよく、
そして、すべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体であってもよい。
第一に、反応は、必要に応じて、例えばトリエチルアミン等の有機塩基、または例えばアルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩等の無機塩基の存在下で行う。
水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液;食用気泡または気泡食品;あるいは水中油滴型乳濁液または油中水滴型乳濁液等の独立単位として投与することができる。
処方せんにしたがって調製される注射液または懸濁剤は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
(a)本発明の化合物および/またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量と、
(b)さらなる薬剤有効成分の有効量
の別々のパックからなるセット(キット)に関する。
本化合物は、チロシンキナーゼにより誘発される疾患の治療における、哺乳類特に人に対する医薬品有効成分として適している。これらの疾患としては、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進するする病的な新血管形成(または血管新生)、眼の新血管形成(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リューマチなど)が挙げられる。
血管新生が関与する上記疾患は、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および同種のもの等の眼疾患である。
同様に含まれるのは、本発明による請求項1に記載の化合物および/またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、哺乳類におけるチロシンキナーゼ誘発性疾患もしくはチロシンキナーゼ誘発性状態の治療または予防のための薬剤を調製するための使用であって、この方法は、本発明による化合物の治療有効量を、上記治療を必要としている病気の哺乳動物に投与する。その治療量は、その特定の疾患によって決まり、必要以上の努力無しで当該技術に熟達した者によって決定され得る。
請求項1に記載の化合物はまた、癌化骨軟化症としても知られる、骨肉腫、骨関節炎およびクル病(Hasegawaら,Skeletal Radiol.28,pp.41〜45,1999;Gerberら、Nature Medicine,Vol.5,No.6,pp.623〜628,June 1999)等のある一定の骨の病態の治療にも適している。VEGFは、成熟した破骨細胞中に発現するKDR/Flk−1を介して破骨細胞の骨吸収を直接促進するため(FEBS Let.473:161〜164(2000);Endocrinology,141:1667(2000))、本化合物はまた、骨粗鬆症およびパジェット病等の骨吸収と関係する状態の治療および予防にも適する。
化合物はまた、脳卒中等の脳の虚血の発症の後に起こる組織障害を、虚血に続く脳水腫、組織障害および再灌流傷害,(Drug News Perspect 11:265〜270(1998);J.Clin.Invest.104:1613〜1620(1999))、を減少または予防するために使用することができる。
特別な選択は、疾患が固形腫瘍である疾患の治療のための使用に与えられる。
その非癌性疾患は、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる群から選択される。
癌性疾患は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択される。
実施例に記載した本発明による化合物は、下記のアッセイ法により試験され、キナーゼ阻害活性を有することが見出された。他のアッセイ法は、文献から知られており当業者により容易に実施することができよう(例えば、Dhanabalら、Cancer Res.59:189〜197;Xinら、J.Biol.Chem.274:9116〜9121;Sheuら、Anticancer Res.18:4435〜4441;Ausprunkら、Dev.Biol.38:237〜248;Gimbroneら、J.Natl.Cancer Inst.52:413〜427;Nicosiaら、In Vitro 18:538〜549を参照)。
VEGF受容体活性は、放射標識されたリン酸塩を4:1のポリグルタミン酸/チロシン基質(pEY)に組み込むことによって測定する。リン酸化したpEY生成物は、フィルター膜に捕捉され、放射標識されたリン酸塩の組み込みが、シンチレーション計数により数量化される。
VEGF受容体キナーゼ
ヒトKDRの細胞間チロシンキナーゼドメイン(Terman,B.I.ら、Oncogene(1991)Vol.6,pp.1677〜1683.)およびFlt−1(Shibuya,M.ら、Oncogene(1990)Vol.5,pp.519〜524)は、グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)遺伝子融合タンパク質としてクローン化された。これは、GST遺伝子のカルボキシル末端におけるインフレーム融合物としてのKDRキナーゼの細胞質ドメインをクローン化することによって達成された。可溶性組換え型GSTキナーゼドメイン融合タンパク質を、バキュロウイルス発現ベクター(pAcG2T、Pharmingen社)を使用してヨトウガ(Spodoptera frugiperda(Sf21))由来昆虫細胞(Invitrogen社)中に発現させた。
溶解緩衝液
50mMのトリス(pH7.4)、0.5MのNaCl、5mMのDTT、1mMのEDTA、0.5%のトライトンX−100、10%のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各10mg/ml、および1mMのフェニルメチルスルホニルフッ化物(すべてSigma社)
洗浄緩衝液
50mMのトリス(pH7.4)、0.5MのNaCl、5mMのDTT、1mMのEDTA、0.05%のトライトンX−100、10%のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各10mg/ml、および1mMのフェニルメチルスルホニルフッ化物
透析用緩衝液
50mMのトリス(pH7.4)、0.5MのNaCl、5mMのDTT、1mMのEDTA、0.05%のトライトンX−100、50%のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各10mg/ml、および1mMのフェニルメチルスルホニルフッ化物
10×反応緩衝液
200mMのトリス(pH7.4)、1.0MのNaCl、50mMのMnCl2、10mMのDTTおよび5mg/mlのウシ血清アルブミン[BSA](Sigma社)
酵素希釈緩衝液
50mMのトリス(pH7.4)、0.1MのNaCl、1mMのDTT、10%のグリセロール、100mg/mlのBSA
10×基質
750μg/mlのポリ(グルタミン酸/チロシン;4:1)(Sigma社)
停止溶液
30%トリクロロ酢酸、0.2Mのピロリン酸ナトリウム(いずれもFisher社)
洗浄溶液
15%トリクロロ酢酸、0.2Mのピロリン酸ナトリウム
フィルタープレート
ミリポア#MAFC NOB、GF/Cグラスファイバー 96−ウェルプレート。
1.Sf21細胞に、5ウイルス粒子/細胞の感染多重度の組換えウイルスにより感染させ、27℃で48時間培養した。
1.50%DMSO中のアッセイに5μlの阻害薬または対照を加える。
2.5μlの10×反応緩衝液、5μlの25mM ATP/10μCi[33P]ATP(Amersham社)および5μlの10×基質を含有する35μlの反応混合物を加える。
3.酵素希釈緩衝液中の10μlのKDR(25nM)を添加することにより反応を開始させる。
4.混合し、室温で15分間培養する。
5.50μlの停止溶液を加えて反応を停止させる。
6.4℃で15分間培養する。
7.90μlのアリコートをフィルタープレートに移す。
8.吸引し、洗浄溶液により3回洗浄する。
9.30μlのシンチレーションカクテルを加え、プレートをシールし、Wallac Microbetaシンチレーションカウンターで数える。
増殖因子に細胞分裂誘起反応を媒介するVEGF受容体の発現は、血管内皮細胞に大部分は限定される。培養液中のヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)は、VEGFの処置により増殖し、VEGF刺激に対するKDRキナーゼ阻害薬の影響を数量化するアッセイ系として使用することができる。記載されているアッセイにおいて、静止状態のHUVECの単層は、VEGFまたは塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)の添加2時間前に、媒体(vehicle)または試験化合物で処理する。VEGFまたはbFGFへの細胞分裂誘起反応は、[3H]チミジンの細胞DNAへの取り込みを計量することによって測定する。
HUVEC
初代培養単離品としての凍結HUVECが、クロネティクス社(Clonetics
Corp.)から入手できる。その細胞は、内皮増殖媒体(EGM;クロネティクス社)に保存し、継代3〜7における分裂促進アッセイに使用する。
培養皿
NUNCLON 96ウェルポリスチレン組織培養皿(NUNC #167008)
アッセイ培地
1g/mlグルコース(低グルコースDMEM;Mediatech社)と10%(V/V)のウシ胎仔血清(Clonetics社)を含有するダルベッコ変法イーグル培地
試験化合物
試験化合物の作業原液は、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中に、それらの望ましい最終濃度の400倍の大きさに逐次希釈する。最終の希釈(濃度1×)は、細胞に加える直前にアッセイ培地により調製する。
10×増殖因子
ヒトVEGF165(500ng/ml;R&D Systems社)およびbFGF(10ng/ml;R&D Systems社)の溶液をアッセイ培地により調製する。
10×[3H]チミジン
[メチル−3H]チミジン(20Ci/mmol;Dupont−NEN社)を低グルコースDMEM培地中80μCi/mlに希釈する。
細胞洗浄培地
1mg/mlのウシ血清アルブミン(Boehringer−Mannheim社)を含有するハンクの平衡塩類溶液(Hank’s balanced salt solution)。
細胞溶解液
1N NaOH、2%(w/v)のNa2CO3
方法1
EGM中に保存したHUVECを、トリプシン化によって収集し、96ウェルプレート中の1ウェル当たり100μlのアッセイ培地につき4000個の細胞密度で蒔く。5%のCO2を含有する湿った雰囲気中、37℃で24時間にわたり細胞増殖を阻止する。
方法2
増殖阻止培地を、媒体(0.25%[v/v]のDMSO)または望ましい最終濃度の試験化合物のいずれかを含有する100μlのアッセイ培地により置換する。測定はすべて3回繰り返して行う。細胞を次に、試験化合物が細胞に入るようにするため、37℃/5%CO2で2時間培養する。
方法3
2時間にわたる前処理の後、細胞を、アッセイ培地、10×VEGH溶液または10×bFGF溶液のいずれかの10μl/ウェルを添加して刺激する。細胞を次に37℃/5%CO2で培養する。
方法4
24時間後、増殖因子の存在下、10×[3H]チミジン(10μl/ウェル)を加える。
方法5
[3H]チミジンの添加3日後、培地を吸引により除去し、細胞を細胞洗浄培地で2度洗浄する(400μl/ウェルに続いて200μl/ウェル)。洗浄した接着細胞を、次に、細胞溶解液(100μl/ウェル)を加え、37℃に30分加温して可溶化する。細胞溶解物を、150μlの水を含有する7mlのシンチレーションガラス瓶に移す。シンチレーションカクテル(5ml/ガラス瓶)を加え、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光法により測定する。
このアッセイ法は、放射能を持つ33P−ATPの存在下のTie−2キナーゼによる基質ポリ(Glu、Tyr)のリン酸化反応において試験される物質の阻害活性を測定する。そのリン酸化された基質は、培養時間中に「フラッシュプレート」マイクロタイタープレートの表面に結合する。反応混合物を除去した後、マイクロタイタープレートを何回も洗浄し、その表面の放射能をその後測定する。測定される物質の阻害効果により、影響を受けていない酵素反応と比較して低い放射能の結果となる。
質量分析法(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(電気スプレーイオン化)(M+H)+(他に記述がない限り)
3−[2−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]プロピオン酸(A)および3−[2−アミノ−l−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−プロパン−l−オール(B)の合成
1.69g(0.01mol)の4−フルオロ−3−ニトロベンズアルデヒドを、アルゴン下100mlのn−ヘプタン中に懸濁させる。20gのシリカゲル60(0.063〜0.200mm)および0.378g(0.01mol)の水素化ホウ素ナトリウム(細粒、合成用)を次に加え、その混合物を40℃で90分間撹拌する。その混合物を、次にろ過し、有機相を乾燥するまで蒸発させ(減圧下で)、1.7gの4−フルオロ−3−ニトロベンジルアルコールを残す。
b
1.3g(7.6mmol)の4−フルオロ−3−ニトロベンジルアルコールを、20mlのジクロロメタンに溶解する。2.49mlの合成用のブロモトリメチルシランを加え、その混合物を室温で一晩撹拌する。その反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルカラム(溶離剤PE/EA4:1)により精製し、1.7gの4−フルオロ−3−ニトロベンジルブロミドを生じさせる。
c
4.2gの合成用水素化ナトリウム(パラフィン油中60%懸濁液)を最初にアルゴン下で150mlのTHF中に導入する。16.02mlのマロン酸ジエチルの50mlのTHF中の混合物を、滴下して加え、その混合物を室温で5分間撹拌する。5.0gの4−フルオロ−3−ニトロベンジルブロミドを、次に50mlのTHFに溶解し、同様に滴下しながら加える。その混合物を室温で15分間撹拌する。その反応混合物を200mlのジクロロメタンおよび水の両方で希釈し、有機相を分離し、再び水で洗浄して硫酸マグネシウムを用いて乾燥させる。濾過後、その混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させる。残渣を80mlの濃塩酸中にとり、還流冷却器にかけて一晩煮沸させる。その溶液を冷却し、150mlの酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルの相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で乾燥するまで蒸発させる。その残渣をシリカゲルカラム(溶離剤EA/PE1:5,後にEA)により精製し、3.6gの3−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)プロピオン酸を生じさせる。
d
4.0gの3−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)プロピオン酸を、4mlの塩化チオニルを含有する50mlのジクロロメタン中、室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で乾燥するまで蒸発させる。10gのワング樹脂(Wang resin)を250mlのジクロロメタンおよび3.23mlのN−ジイソプロピルエチルアミン中に懸濁させる。酸塩化物を氷浴中で冷却しながら滴下して加える。その混合物を次に室温で24時間撹拌する。その反応溶液をろ過し、固相を、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド(DMF)、DMF/水、DMF、ジクロロメタンおよびメタノールのそれぞれ200mlで洗浄し、減圧下で乾燥させ、12.4gのポリマーに結合した3−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)プロピオン酸を生じさせる。
e
0.5gのポリマーに結合した3−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)プロピオン酸を、5mlのDMFに懸濁させ、1.21gの4−メトキシベンジルアミンおよび1.92mlのN−ジイソプロピルエチルアミンと共に室温で一晩撹拌する。その反応溶液をろ過し、固相を、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド(DMF)、DMF/水、DMF、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させ、0.52gのポリマーに結合した3−(4−メトキシベンジルアミノ−3−ニトロフェニル)プロピオン酸を生じさせる。
f
0.5gのポリマーに結合した3−(4−メトキシベンジルアミノ−3−ニトロフェニル)プロピオン酸を4mlのDMF中に懸濁させ、1mlのエタノール、および2.55gの塩化スズ(II)二水和物を加える。その混合物を50℃で一晩撹拌する。その反応混合物を次いでろ過し、そのフィルターケーキをDMFで3回、DMF/水(1:1)で2回、DMFで3回、ジクロロメタンで3回およびメタノールで3回洗浄し、0.5gのポリマーに結合した3−(3−アミノ−4−ベンジルアミノ)プロピオン酸を生じさせる。
g
0.4gのポリマーに結合した3−(3−アミノ−4−ベンジルアミノ−)プロピオン酸を4mlのDMFおよび2mlのエタノール中に懸濁させ、0.48gの臭化シアンを加える。その混合物を室温で一晩撹拌する。その反応混合物を次いでろ過し、そのフィルターケーキをDMFで3回、DMF/水(1:1)で2回、DMFで3回、ジクロロメタンで3回およびメタノールで3回洗浄し、0.4gのポリマーに結合した3−[2−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]プロピオン酸を生じさせる。
h
0.2gのポリマーに結合した3−(2−アミノ−1−4−メトキシベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)プロピオン酸を、2mlのトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1:1)中で30分間撹拌する。その分割液を減圧下で蒸発させる。こうして得られた粗生成物を、RP−18カラムによる分離用HPLCを用いて精製し、18mgの3−[2−アミノ−l−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]プロピオン酸(A)を生じさせる。
i
3mlのトルエンを、0.4gのポリマーに結合した3−[2−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]プロピオン酸に加え、その混合物を、アルゴン雰囲気下、氷浴中で冷却する。
3.0mlの水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中20%)を加え、その混合物を室温で一晩放置する。固相を濾別し、トルエンで2回、THFで2回、水/THF(1:1)で1回およびメタノールで2回洗浄する。
形成された沈殿が再び溶解するまで、1モルのHClを次に一緒にした有機相に加える。その溶液を少量の水で希釈しジクロロメタンで4回洗浄する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して乾燥するまで蒸発させる。分離用HPLCによる精製により、18.5mgの3−[2−アミノ−l−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]プロパン−l−オール(B)を生じさせる。
1−ベンジル−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルアミンの合成
0.2gの4−フルオロ−3−ニトロベンズアルデヒドおよび30mlのベンジルアミンをDMFに溶解し、室温で一晩撹拌する。その反応混合物を次に減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムにより精製し、15gの4−ベンジルアミノ−3−ニトロベンズアルデヒドを生じさせる。
b
0.77gの4−ベンジルアミノ−3−ニトロベンズアルデヒドおよび1.05mlのモルホリンを、8mlの無水メタノール中に溶解する。0.19gのシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび0.2gの塩化亜鉛(II)の5mlの無水メタノール中の溶液を加える。その混合物を室温で2時間撹拌する。20mlの0.1MのNaOHを次に加え、メタノールを減圧下で蒸発させる。その水相を、酢酸エチルで抽出する(30mlで3回)。一緒にした有機相を、水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、MgSO4を用いて乾燥し、ろ過して減圧下で蒸発させる。粗生成物(0.8g)を、シリカゲルカラム(溶離剤:PE/EA 1:1)を通して精製し、0.6gのベンジル−(4−モルホリン−4−イルメチル−2−ニトロフェニル)アミンを生じさせる。
c
0.57gのベンジル−(4−モルホリン−4−イルメチル−2−ニトロフェニル)アミンを、酢酸エチルに溶解し、2.03gの塩化スズ(II)二水和物を加える。その混合物を還流冷却器により一晩煮沸させる。その溶液を2.5MのNaOHを用いてpH9に調整し、酢酸エチルで抽出する。その有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過して減圧下で蒸発させる。粗生成物(0.5g)を、シリカゲルカラム(溶離剤:PE/EA 1:3)を通して精製し、60mgのN1−ベンジル−4−モルホリン−4−イルメチルフェニル−1,2−ジアミンを生じさせる。
d
60mgのN1−ベンジル−4−モルホリン−4−イルメチルフェニル−1,2−ジアミンおよび64.2mgの臭化シアンを、10mlのエタノール/DMF1:2に溶解し、室温で一晩撹拌する。その有機相を減圧下で蒸発させる。その粗生成物を、シリカゲルカラム(溶離剤:PE/EA 1:3)を通して精製し、9.3mgの1−ベンジル−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルアミンを生じさせる。
本発明による100gの有効成分および5gのリン酸一水素二ナトリウムの3lの2回蒸留水の溶液を、2Nの塩酸を用いてpH6.5に調整し、無菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、5mgの有効成分を含有する。
本発明による20gの有効成分の混合物を、100gのダイズレシチンおよび1400gのカカオバターと共に溶融し、型に注ぎ冷却させる。各坐薬は、20mgの有効成分を含有する。
940mlの2回蒸留水中の、本発明による1gの有効成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。そのpHを、6.8に調整し、その溶液を1lとし、放射殺菌により無菌化する。この溶液は、点眼液の形で使用することができる。
500mgの本発明による有効成分を、99.5gのワセリンと無菌状態のもとで混合する。
1kgの有効成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムを、圧縮成型して、各錠剤が10mgの有効成分を含有するように従来どおりに錠剤を生じさせる。
錠剤を実施例Eと同様に圧縮成型し、その後、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで従来どおり被覆する。
2kgの活性成分を、各カプセルが20mgの活性成分を含有するように、従来どおり硬質のゼラチンカプセルに導入する。
60lの2回蒸留水中の1kgの本発明による有効成分の溶液を、無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各アンプルは、10mgの活性成分を含有する。
Claims (23)
- 群
3−(2−アミノ−1−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)プロピオン酸、
3−(2−アミノ−1−ビフェニル−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)プロピオン酸、
3−[2−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]プロピオン酸、
3−[2−アミノ−1−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]プロピオン酸、
3−[2−アミノ−1−(3−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]プロピオン酸、
3−[2−アミノ−1−(4−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]プロピオン酸、
3−[2−アミノ−1−(4−メチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]プロピオン酸、
3−[2−アミノ−1−(3−メチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)プロピオン酸、
3−[2−アミノ−1−(3−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]プロピオン酸、
3−(2−アミノ−1−ベンゾ−1,3−ジオキソール−5−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−プロピオン酸、
3−(2−アミノ−1−ビフェニル−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)プロパン−1−オール、
3−[2−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]プロパン−1−オール、
3−[2−アミノ−1−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]プロパン−1−オール、
3−[2−アミノ−1−(3−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]プロパン−1−オール、
3−[2−アミノ−1−(4−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]プロパン−1−オール、
3−[2−アミノ−1−(4−メチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]プロパン−1−オール、
3−[2−アミノ−1−(3−メチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]プロパン−1−オール、
3−[2−アミノ−1−(3−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]プロパン−1−オール、
3−(2−アミノ−1−ベンズ−1,3−ジオキソール−5−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)プロパン−1−オール、
3−[2−アミノ−1−(3−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]プロピオン酸メチルエステル、
3−[2−アミノ−1−(4−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]プロピオン酸メチルエステル、
3−[2−アミノ−1−(3−メチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]プロピオン酸メチルエステル、
3−(2−アミノ−1−ビフェニル−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)プロピオンアミド、
3−[2−アミノ−1−(4−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]プロピオンアミド、
3−(2−アミノ−1−ベンゾ−1,3−ジオキソール−5−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−プロピオンアミド、
3−[2−アミノ−1−(3−メチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]プロピオンアミド、
3−{2−アミノ−1−[4−(2,3−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)ベンジル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}プロピオン酸、
1−ベンジル−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルアミン、
N−{4−[2−アミノ−5−(3−ヒドロキシプロピル)ベンズイミダゾール−1−イルメチル]フェニル}−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
1−(4−クロロベンジル)−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルアミン、
1−ベンジル−5−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルアミン、
5−[4−(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピペリジン−1−イルメチル]−1−(3−トリフルオロメチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルアミン、
5−(4−ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール−5−イルピペラジン−1−イルメチル)−1−(3−トリフルオロメチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルアミン、
3−[2−アミノ−1−(4−アミノベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]プロパン−1−オール、
2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸、
2−アミノ−1−(4−メタンスルホニルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸、
2−アミノ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸、
から選択される化合物、
あるいは医薬品として使用可能なそれらの溶媒和物または立体異性体。 - チロシンキナーゼ調節物質としての薬剤であって、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物あるいは医薬品として使用可能なそれらの溶媒和物または立体異性体、ならびに場合により賦形剤および/または補助剤を含む薬剤。
- 疾患の治療および/または予防のための薬剤を調製するための請求項1に記載の化合物、あるいは医薬品として使用可能なそれらの溶媒和物または立体異性体の使用であって、キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および/または調節が役割を果たす使用。
- キナーゼが、チロシンキナーゼの群から選択される請求項3に記載の使用。
- チロシンキナーゼが、TIE−2、VEGFR、PDGFR、FGFRおよび/またはFLT/KDRである請求項4に記載の使用。
- 請求項1に記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害により影響される疾患の治療のための薬剤の調製のための、請求項1に記載の化合物、あるいは医薬品として使用可能なそれらの溶媒和物または立体異性体の請求項5に記載の使用。
- 請求項1に記載の化合物によるTIE−2、VEGFR、PDGFR、FGFRおよび/またはFLTの阻害により影響される疾患の治療のための薬剤の調製のための請求項6に記載の使用。
- 治療すべき疾患が腫瘍である請求項5または6に記載の使用。
- 腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、喉頭および/または肺の腫瘍の群からの固形腫瘍である請求項8に記載の使用。
- 腫瘍が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される請求項8に記載の使用。
- 治療すべき疾患が、血液および免疫系の腫瘍である請求項5または6に記載の使用。
- 腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ白血病および/または慢性リンパ白血病の群から選択される請求項11に記載の使用。
- 血管新生が関係する疾患の治療のための請求項5または6に記載の使用。
- 疾患が眼疾患である請求項13に記載の使用。
- 網膜血管新生、糖尿病性網膜症および/または加齢黄斑変性症の治療のための請求項14に記載の使用。
- 骨の病態の治療のための請求項5または6に記載の使用であって、該骨の病態が、骨肉腫、骨関節炎およびクル病の群から選択される使用。
- 請求項1に記載の少なくとも1つの化合物あるいは医薬品として使用可能なそれらの溶媒和物または立体異性体、および少なくとも1つのさらなる薬剤有効成分を含む薬剤。
- (a)請求項1に記載の化合物あるいは医薬品として使用可能なそれらの溶媒和物または立体異性体の有効量と、
(b)さらなる薬剤有効成分の有効量
の別々のパックからなるセット(キット)。 - 固形腫瘍の治療のための薬剤の調製のための請求項1に記載の化合物あるいは生理的に許容されるそれらの塩または溶媒和物の使用であって、請求項1に記載の化合物の治療有効量を、1)エストロゲン受容体調節物質、2)アンドロゲン受容体調節物質、3)レチノイド受容体調節物質、4)細胞傷害性作用物質、5)抗増殖性作用物質、6)プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬、8)HIVプロテアーゼ阻害薬、9)逆転写酵素阻害薬および10)その他の血管新生阻害薬の群からの化合物と組み合わせて投与するための薬剤の調製のための使用。
- 固形腫瘍の治療のための薬剤の調製のための請求項1に記載の化合物あるいは生理的に許容されるそれらの塩または溶媒和物の使用であって、請求項1に記載の化合物の治療有効量を、放射線治療、および1)エストロゲン受容体調節物質、2)アンドロゲン受容体調節物質、3)レチノイド受容体調節物質、4)細胞傷害性作用物質、5)抗増殖性作用物質、6)プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬、8)HIVプロテアーゼ阻害薬、9)逆転写酵素阻害薬および10)その他の血管新生阻害薬の群からの化合物と組み合わせて投与するための薬剤の調製のための使用。
- TIE−2活性の障害に基づく疾患の治療のための薬剤を調製するための請求項3、4または5に記載の使用であって、請求項1に記載の化合物の治療有効量を成長因子受容体阻害薬と組み合わせて投与するための薬剤の調製のための使用。
- 癌性疾患に属さない高増殖性および非高増殖性疾患の群から選択される疾患の治療のための請求項3、4または5に記載の使用。
- 非癌性疾患が、乾癬、関節炎、炎症、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる群から選択される請求項22に記載の使用。
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