JPH06293742A - イミダゾール化合物とその製造及び使用方法 - Google Patents

イミダゾール化合物とその製造及び使用方法

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JPH06293742A
JPH06293742A JP5324470A JP32447093A JPH06293742A JP H06293742 A JPH06293742 A JP H06293742A JP 5324470 A JP5324470 A JP 5324470A JP 32447093 A JP32447093 A JP 32447093A JP H06293742 A JPH06293742 A JP H06293742A
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JP
Japan
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amino
benzimidazole
phenyl
furyl
alkyl
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JP5324470A
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English (en)
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Oskar Axelsson
オスカー・アクセルソン
Dan Peters
ダン・ペータース
Elsebet O Nielsen
エルゼベト・エステルガールド・ニールセン
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Neurosearch AS
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】下記式 〔式中、Ｒ′及びＲ″は水素又はアルキルなど、Ｒ１及
びＲ２は、一方は置換されてもよいアリール基、他方は
水素、ハロゲンなど、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は水
素、ハロゲン、アミノなど、ｎは０又は１を示す〕で表
される化合物を、人間を含む動物生体の中枢神経系のカ
ルシウムチャンネルの一部をまたは全体を阻害すること
に感応する病気を治療するために使用する方法。 【効果】例えば、イシュミー、無酸素症、片頭痛及び精
神病を治療することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、治療力のある活性化合
物及びその化合物を含む薬理的調合物、更にそれらの使
用法に関する。本発明の化合物は、例えば無酸素症、虚
血、精神病及び片頭痛の治療に本発明の化合物を有用に
するカルシウムチャンネル拮抗体としての価値の高い活
性を有する。
【０００２】
【従来の技術】脳中のカルシウムの蓄積 (カルシウム過
剰) が、無酸素症、虚血、片頭痛及び他の脳活動過剰期
間、例えば癲癇性痙攣の後に見られることは良く知られ
ている。中枢神経系 [Central Nervous System (CNS)]
細胞中の制御されていない高カルシウム濃度が上記の病
気と関連する変質変化のほとんどを引き起こすことは公
知である。それ故、脳細胞中のカルシウムチャンネルを
阻害する化合物は、無酸素症、虚血、片頭痛、癲癇の治
療及びこれらと関連する変質変化の予防に有効であると
思われる。
【０００３】CNS 中のいわゆる L型カルシウムチャンネ
ルを阻害する化合物は、CNS 中へのカルシウムの取り込
みを直接阻害することから上記病気の治療に有用である
と思われる。
【０００４】更に、いわゆるN-またはP-型カルシウムチ
ャンネル、あるいはそれと並んで他の型のカルシウムチ
ャンネルが神経伝達物質放出の調節に関係することが良
く知られている。N-及び/ またはP-型カルシウムチャン
ネルを阻害する化合物は、 CNS活動過剰期間の後に見ら
れる増大した神経伝達物質放出、特にその CNS活動過剰
期間後の増大した神経毒性神経伝達物質“グルタミン酸
塩" 放出を阻止することによって、上記の脳活動過剰期
間後の CNS中のカルシウム過剰を間接的に非常に強く防
ぐ。更に、N-及び/ またはP-型カルシウムチャンネルの
拮抗物───問題となっている化合物の選択性に依存す
る───は様々な他の神経伝達物質、例えばアスパラギ
ン酸塩、GABA、グリシン、ドーパミン、セロトニン及び
ノルアドレナリンの放出を阻止すると思われる。それ
故、N-及び/ またはP-型カルシウムチャンネル、あるい
はそれと並んで他のカルシウムチャンネルの拮抗物は、
精神病、パーキンソン症、鬱病、癲癇及び他の痙攣性の
病気の治療に有効であるに違いない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、L-型
及び/ またはN-型及び/ またはP-型カルシウムチャンネ
ル及び/ または他のタイプのカルシウムチャンネルを阻
害することができる化合物を供給することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】それ故、とりわけ本発明
は以下の方法を単独でまたは組み合わせて構成される:
人間を含む動物生体の中枢神経系のカルシウムチャンネ
ルの一部をまたは全体を阻害することに感応する病気を
治療する方法において、式
【０００７】
【化３】 [ 式中、n が 0の場合は、R1及びR2のどちらもフェニル
または置換されているフェニルでないことを条件に、R'
及びR'' は互いに独立して水素またはアルキルである
か、または R' 及びR'' は互いに 3〜6 員のアルキレン
鎖を形成しており、R1及びR2のうちの 1つは、 1個また
はそれ以上のハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、シク
ロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコ
キシ、アミノ、ニトロ、スルファモイル、テトラゾリ
ル、CO2H、CO2-アルキルで置換されていてもよいアリー
ル基であり、そしてR1及びR2のもう一方は水素、ハロゲ
ン、アルコキシ、アミノまたはアルキル基であり、そし
てR4, R5, R6及びR7は互いに独立して、水素、ハロゲ
ン、アミノ、ニトロ、CN、OH、CF3 、アルキルまたはア
ルコキシであり、そしてn は 0または 1である ]で表さ
れるものから選択される化合物または薬理的許容可能な
それの付加塩の治療的有効量を、それの必要に応じて人
間を含むそのような動物生体に投与すること、及び脳卒
中、無酸素症、虚血、片頭痛または癲癇を治療するこ
と、及び精神病、パーキンソン症、鬱病、癲癇または他
の痙攣性の病気を治療すること、及び使用する化合物
が、2-アミノ-1-[3-(4- メトキシ-1,2,5- チアジアゾー
ル-3- イル)-フェニル]-ベンゾイミダゾール、1,3-ビス
(2- アミノ-1- ベンゾイミダゾリル) ベンゼン、2-アミ
ノ-1-[3-(3- ホルミル-4- チエニル)-フェニル]-ベンゾ
イミダゾール、2-アミノ-1-[3-(3- ヒドロキシメチル-4
- チエニル)-フェニル]-ベンゾイミダゾール、2-アミノ
-1-[3(2-チアゾリル) フェニル] ベンゾイミダゾール、
2-アミノ-1-[3(2-チエニル) フェニル]-5-トリフルオル
メチルベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-(4-フェニルベ
ンジル)-5-トリフルオルメチルベンゾイミダゾール、2-
アミノ-1-[6-(2- ヒドロキシピリジル) フェニル] ベン
ゾイミダールヒドロクロライド、2-アミノ-1-[3(2-チア
ゾリル) フェニル] ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-
[3-(2- フリル) フェニル] ベンゾイミダゾールオキサ
レート、2-アミノ-1-[4-(2- フリル) フェニル] ベンゾ
イミダゾール、2-アミノ-1-[3-(2- チエニル) フェニ
ル] ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3-(3- メトキシ
メチル-2- フリル) フェニル] ベンゾイミダゾール、2-
アミノ-1-[3-(1,3,5- トリメチル-4- ピラゾリル) フェ
ニル] ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3-(3- メトキ
シメチル-2- フリル)-4-メチルフェニル] ベンゾイミダ
ゾール、2-アミノ-1-[3-(2- フリル)-4-メチルフェニ
ル] ベンゾイミダゾール、1-(2- アミノ-1- ベンゾイミ
ダゾリル)-3-(1- ベンゾイミダゾリル) ベンゼンヒドロ
クロライド、2-アミノ-1-[3-(5- アセトアミド-1- メチ
ル-4- ピラゾリル) フェニル] ベンゾイミダゾール、2-
アミノ-1-[3-(5- アミノ-1- メチル-4- ピラゾリル) フ
ェニル] ベンゾイミダゾールヒドロクロライド、2-アミ
ノ-1-[3-(3- フリル)-4-シアノフェニル] ベンゾイミダ
ゾール、2-アミノ-1-[3-(2- フリル)-4-メトキシフェニ
ル] ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3-(2- フリル)-
4-ジメチルアミノフェニル] ベンゾイミダゾール、2-ア
ミノ-1-[3-(5-[2H-1,3- ベンゾジオキゾール])フェニ
ル] ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3-(5- インドリ
ル) フェニル] ベンゾイミダゾール、または1,3-ビス(2
- アミノ-1- ベンゾイミダゾリル) ベンゼン、またはそ
れらの薬理的許容可能な付加塩であること、及び薬理的
に許容可能なキャリアまたは希釈剤が一緒に存在してい
る薬理的組成物の形で活性成分を投与することを特徴と
する方法、及び脳卒中、無酸素症、虚血、片頭痛、パー
キンソン症、癲癇またはあらゆる痙攣性の病気に関連す
る変質変化を予防する方法において、上記と同一の式
【０００８】
【化４】 [ 式中、n が 0の場合は、R1及びR2のどちらもフェニル
または置換されているフェニルでないことを条件に、R'
及びR'' は互いに独立して水素またはアルキルである
か、または R' 及びR'' は互いに 3〜6 員のアルキレン
鎖を形成しており、R1及びR2のうちの 1つは、 1個また
はそれ以上のハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、シク
ロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコ
キシ、アミノ、ニトロ、スルファモイル、テトラゾリ
ル、CO2H、CO2-アルキルで置換されていてもよいアリー
ル基であり、そしてR1及びR2のもう一方は水素、ハロゲ
ン、アルコキシ、アミノまたはアルキルであり、そして
R4, R5, R6及びR7は互いに独立して、水素、ハロゲン、
アミノ、ニトロ、CN、OH、CF3 、アルキルまたはアルコ
キシであり、そしてn は 0または 1である ]で表される
化合物または薬理的に許容可能なそれの付加塩の治療的
有効量を、それの必要に応じて人間を含む動物生体に投
与すること、及び化合物が、上記と同様に2-アミノ-1-
[3-(4- メトキシ-1,2,5- チアジアゾール-3- イル)-フ
ェニル]-ベンゾイミダゾール、1,3-ビス(2- アミノ-1-
ベンゾイミダゾリル) ベンゼン、2-アミノ-1-[3-(3- ホ
ルミル-4- チエニル)-フェニル]-ベンゾイミダゾール、
2-アミノ-1-[3-(3- ヒドロキシメチル-4- チエニル)-フ
ェニル]-ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3(2-チアゾ
リル) フェニル] ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3
(2-チエニル) フェニル]-5-トリフルオルメチルベンゾ
イミダゾール、2-アミノ-1-(4-フェニルベンジル)-5-ト
リフルオルメチルベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[6-
(2- ヒドロキシピリジル) フェニル] ベンゾイミダール
ヒドロクロライド、2-アミノ-1-[3(2-チアゾリル) フェ
ニル] ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3-(2- フリ
ル) フェニル] ベンゾイミダゾールオキサレート、2-ア
ミノ-1-[4-(2- フリル) フェニル] ベンゾイミダゾー
ル、2-アミノ-1-[3-(2- チエニル) フェニル] ベンゾイ
ミダゾール、2-アミノ-1-[3-(3- メトキシメチル-2- フ
リル) フェニル] ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3-
(1,3,5- トリメチル-4- ピラゾリル) フェニル] ベンゾ
イミダゾール、2-アミノ-1-[3-(3- メトキシメチル-2-
フリル)-4-メチルフェニル] ベンゾイミダゾール、2-ア
ミノ-1-[3-(2- フリル)-4-メチルフェニル] ベンゾイミ
ダゾール、1-(2- アミノ-1- ベンゾイミダゾリル)-3-(1
- ベンゾイミダゾリル) ベンゼンヒドロクロライド、2-
アミノ-1-[3-(5- アセトアミド-1- メチル-4- ピラゾリ
ル) フェニル] ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3-(5
- アミノ-1- メチル-4- ピラゾリル) フェニル] ベンゾ
イミダゾールヒドロクロライド、2-アミノ-1-[3-(3- フ
リル)-4-シアノフェニル] ベンゾイミダゾール、2-アミ
ノ-1-[3-(2- フリル)-4-メトキシフェニル] ベンゾイミ
ダゾール、2-アミノ-1-[3-(2- フリル)-4-ジメチルアミ
ノフェニル] ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3-(5-
[2H-1,3- ベンゾジオキゾール])フェニル] ベンゾイミ
ダゾール、2-アミノ-1-[3-(5- インドリル) フェニル]
ベンゾイミダゾール、または1,3-ビス(2- アミノ-1- ベ
ンゾイミダゾリル) ベンゼン、またはそれらの薬理的許
容可能な付加塩であること、及び薬理的組成物が、少な
くとも 1種の薬理的に許容可能なキャリアまたは希釈剤
と、あらゆる上記化合物または薬理的に許容可能なそれ
の付加塩の有効量を含むことを特徴とする方法。
【０００９】ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素である。アルキルは、1 〜6 個の炭素原子を有する直
鎖状- または枝分かれ鎖であるか、または 3〜7 個の炭
素原子を有する環状アルキル (シクロアルキル) を意味
し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルを包含するがこれに限定されず、メチル、エチ
ル、プロピル及びイソプロピルが好ましい基である。
【００１０】アルケニルは、1 個の二重結合を含む、2
〜6 個の炭素原子を有する基を意味し、例えばエチレ
ン、1,2-または2,3-プロピレン、1,2-、2,3-または3,4-
ブチレンであるがこれに限定されない。
【００１１】アルキニルは、一個の三重結合を含む、2
〜6 個の炭素原子を有する基を意味し、例えばエチニ
ル、2,3-プロピニル、2,3-または3,4-ブチニルであるが
これに限定されない。
【００１２】シクロアルキルアルキルは、例えばシクロ
プロピルメチルを意味する、上記の通りのシクロアルキ
ル、及び上記の通りのアルキルを意味する。アルコキシ
は O- アルキルであり、このアルキルは上記で定義され
る通りである。
【００１３】アミノは NH2または NH-アルキルまたは N
-(アルキル)2であり、このアルキルは上記で定義される
通りである。スルファモイルはSO2-アミノである。
【００１４】アリールは 5- または6-員の単環の複素環
式基または 2環の複素環式基である。このアリール基
は、例えばオキサゾール-2- イル、オキサゾール-4- イ
ル、オキサゾール-5- イル、イソオキサゾール-3- イ
ル、イソオキサゾール-4- イル、イソオキサゾール-5-
イル、チアゾール-2- イル、チアゾール-4- イル、チア
ゾール-5- イル、イソチアゾール-3- イル、イソチアゾ
ール-4- イル、イソチアゾール-5- イル、1,2,4-オキサ
ジアゾール-3- イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イ
ル、1,2,4-チアジアゾール-3- イル、1,2,4-チアジアゾ
ール-5- イル、1,2,5-オキサジアゾール-3- イル、1,2,
5-オキサジアゾール-4- イル、1,2,5-チアジアゾール-3
- イル、1,2,5-チアジアゾール-4- イル、2-イミダゾリ
ル、4-イミダゾリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-フラ
ニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジ
ル、3-ピリジル、4-ピリジル、ベンゾイミダゾリル、イ
ンドリルを包含する。
【００１５】薬理的に許容可能な付加塩の例は、例えば
無機- 及び有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、燐酸
塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸
塩、安息香酸塩、アルコルビン酸塩、桂皮酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン酸
塩、琥珀酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、トル
エン-P- スルホン酸塩、蟻酸塩、マロン酸塩、ナフタレ
ン-2- スルホン酸塩、サリチル酸塩及び酢酸塩を包含す
る。
【００１６】他の酸、例えば蓚酸は、それら自身では薬
理的に許容できないけれども、本発明の化合物及び薬理
的許容可能なそれらの酸付加塩を得るのに有用である中
間物質としての塩を製造するのに有用であり得る。
【００１７】このような塩はこの分野の技術で良く知ら
れた手順で形成される。更に、本発明の化合物は、薬理
的に許容可能な溶媒、例えば水、エタノール等と溶媒和
した形、また溶媒和していない形であることができる。
一般的に、本発明の目的のためには、溶媒和型も溶媒和
していない形も同等であると考えられる。
【００１８】本発明のいくつかの化合物はラセミ体の他
に (+)及び(-) 型で存在する。ラセミ体は、公知方法、
例えば光学的活性酸とのそれのジアステレオマー塩を分
割し、そして光学的活性アミン化合物を塩基で処理して
離脱させることによって光学的対掌体に分離することが
できる。ラセミ酸塩を光学的対掌体に分離する別の方法
は光学活性マトリックスが保持したクロマトグラフィー
に基づく。それ故、本発明のラセミ化合物は、例えばd-
またはl- (酒石酸塩、マンデル酸塩またはしょうのうス
ルホン酸塩) 型塩を分別結晶化することによってそれら
の光学的対掌体に分離することができる。本発明の化合
物は、本発明の化合物と光学活性の活性カルボン酸、例
えば (+)または(-) フェニルアラニン、(+) または(-)
フェニルグリシン、(+) または(-) カンファン酸から誘
導されるものとを反応させジアステレオマーアミドを形
成させることによって、あるいは本発明の化合物と光学
活性クロル蟻酸塩等と反応させジアステレオマーカルバ
ミン酸塩を形成させることによって分離することもでき
る。
【００１９】この技術分野に熟練した者には公知の、光
学異性体を分離するために付加的な方法を使用してもよ
く、このことはこの技術分野に熟練した通常の技術者に
はあきらかであると思われる。この方法は、J.Jaques,
A.Collet及びS.Wilen が“Enantiomers, Racemates, an
d Resolutions" ,John Wiley and Sons, NewYork(1981)
で論じた方法を包含する。
【００２０】本出願に記載される方法のための出発材料
は公知の物質であるか、または市販の化合物から公知の
方法によって製造できる物質である。そこに記載される
反応の生成物は通例の方法、例えば抽出、晶出、蒸留、
クロマトグラフィー等によって単離される。
【００２１】カルシウムチャンネルに対する選択性は、
アリール基とそれに結合しているフェニル環との共平面
性度に依存し、またカルシウムチャンネル拮抗に対する
選択性及び適応性は、アリール環とそれに結合している
フェニル環との共平面性度を調節することによって調節
することができることがここに発見された。この共平面
性の程度はアリール環の置換、特にフェニル環に結合す
る原子のオルト位置への置換に非常に影響を受ける。そ
れ故、共平面性度は上記の化合物であるアリール環を置
換することによって適当に調節される。適当な置換され
たアリール基は、例えば4-アルコキシ- オキサゾール-5
- イル、4-アルコキシ-1,2,5- チアジアゾール-3- イル
である。
【００２２】この化合物はこの技術分野では良く知られ
た通例の方法によって製造できる。この方法は、例えば a)式
【００２３】
【化５】 [ 式中、n 、R1、R2、R4、R5、R6及びR7は上記の意味を
有する]で表される化合物をBrCNと反応させ、最終生成
物の2-アミノ基をアルキル置換する場合には、次いで適
切なアルキルハロゲン化物または他の適当なアルキル化
剤で順次アルキル化することによって本発明の化合物を
生成させる段階、または b)式
【００２４】
【化６】 [ 式中、 Ra または Rb の一方はハロゲンであって、 R
a または Rb のもう一方はそれぞれR2及びR1であり、そ
して n、R'、R'' 、R4、R5、R6及びR7はそれぞれ上記の
意味を有する]で表される化合物をアリール- ほう酸、
アリール- ほう酸エステルまたはアリールトリアルキル
スタニル化合物とテトラキス (トリフェニルホスフィ
ン) パラジウム(O) 触媒反応で反応させる段階、または c)式
【００２５】
【化７】 [ 式中、 Ra または Rb の一方はB(OH)2、1,3,2-ジオキ
サボリナニルまたはトリアルキルスタニルであって、R
a または Rb のもう一方はそれぞれR2またはR1であり、
そして n、R'、R'' 、R4、R5、R6及びR7はそれぞれ上記
の意味を有する]で表される化合物をアリール- ハロゲ
ン化物とテトラキス (トリフェニルホスフィン) パラジ
ウム(O) 触媒反応で反応させる段階を含む。
【００２６】出発化合物は、市販の化合物としても、文
献により簡単に製造できるものとしても良く知られた化
合物である。生物学 細胞外区画から神経細胞へのカルシウムの大量流入は、
電位が制御されたカルシウムチャンネルの開放後に見ら
れる。このカルシウムチャンネルの開放は神経細胞膜が
脱分極することによって引き起こされ得る。
【００２７】天然のシナプトソームプレパラート(Crude
synaptosome preparation) は神経細胞膜に囲まれた小
泡を含み、このプレパラートで、電位が制御されたカル
シウムチャンネルの開放を調べることができる。
【００２８】下記の試験において、45Caのネズミシナプ
トソームへの流入を脱分極化条件で調べる。それ故、脱
分極が起きた際のカルシウムの取り入れへの試験物質の
影響を調べることができる。
【００２９】この試験で測定されるカルシウムの流入は
P-及びL-型カルシウムチャンネルを意味すると考えら
れ、そしてP-型及びL-型カルシウムチャンネルを阻害す
ると考えられる化合物はしばしば 2本(bfasic)の用量反
応曲線を示す。この試験で20〜40% までのカルシウム流
入を強力に阻害する本発明の化合物はP-型カルシウムチ
ャンネルを優勢的に阻害すると考えられ、そしていくら
か濃度を高くするとカルシウム流入をより完璧にまたは
完全に阻害すると考えられる本発明の化合物は、P-及び
L-型の両カルシウムチャンネル拮抗物であるか、または
主にL-型のカルシウムチャンネルの拮抗物であると考え
られる。試験手順 雄のウィスターラット(Wistar rat)から取り出した大脳
皮質を、氷で冷やした0.32M のサッカロース20ml中でホ
モジナイズする。次の段階で、温度を 0℃〜4℃に維持
する。このホモゲネートを1000×g で10分間遠心分離
し、そしてその上澄みを 18000×g で20分間再び遠心分
離する。得られたペレット(pellet)を0.32M のサッカロ
ース (原組織1g当たり10ml) 中に再び懸濁させる。
【００３０】ここで得られたシナプトソーム懸濁液のア
リコート0.05mlを、NaCl緩衝液(136mM NaCl 、4mM KCl
、0.35mM CaCl2、1.2mM MgCl2 、20mMトリスHCl 、12m
M グルコース、pH 7.4)0.625ml及び 48%エタノール中
の様々な試験物質 0.025mlを含むガラスチューブに添加
する。このチューブを氷の上で30分間、そしてその後37
℃で 6分間プレインキュベートする。
【００３１】45Caの取り込みは、上記のガラスチューブ
に45CaCl2(比活性 : 29-39 Ci/g ;チューブ当たり 0.5C
i) を添加することによって開始する。脱分極化された
試料にはKCl(145mM)を含む45CaCl20.4mlを、そして分極
されていない試料にはNaCl(145mM) を含む45CaCl20.4ml
を使用する。この試料を15秒間インキュベートする。
【００３２】ガラス繊維フィルターを通して濾過するこ
とによって45Caの取り入れを停止させ、次いでそれを、
145mM KCl 、7mM EGTA及び20mMトリスHCl 、pH7.4 の氷
で冷やした溶液(5.0ml) で 3回洗浄する。フィルター上
の放射能は液体シンチレーション分光測定によって測定
される。実験は同じように繰り返して行われる。試料の調製 上記の試験物質を、例えば 48%エタノール10ml中に0.44
mg/ml 濃度で溶解する。希釈はエタノールで行う。試験
物質は 0.1、0.3 、1 、3 、10・・・μg/mlの濃度で試
験する。結果 通常、本発明の化合物は低マイクロモル範囲(0.5〜2 μ
M)で、上記試験において測定されるカルシウム流入20〜
40% を阻害する。本発明の他の化合物もそれよりいくら
か高い濃度で、L-型カルシウムチャンネル拮抗性の特性
を示す。
【００３３】本発明の化合物は低マイクロモル範囲(1〜
20μM)でN-型カルシウムチャンネルを阻害することが発
見された (Hamill等によって、Pfluegers Arch, 391, 8
5-100(1981) に記載されたパッチ- クランプ技術を用い
た電気生理学的研究) 。非常に効能のある化合物は2-ア
ミノ-1-[3-(4- メトキシ-1,2,5- チアジアゾール-3-イ
ル)-フェニル]-ベンゾイミダゾールである。本発明のい
くつかの化合物はL-型カルシウムチャンネルをも阻害す
ることができる。
【００３４】それ故、本発明の化合物は無酸素症、虚血
及び片頭痛の治療に有用である (国際特許第91/07980号
明細書参照) 。薬理的組成物 本発明の化合物は治療用の用途に生薬として投与できる
ことは可能であるが、活性成分を薬理的処方物として寄
与するのが好ましい。それ故、本発明は、本発明の化合
物または薬理的許容可能な塩またはそれの誘導体と共に
一種以上のそのための薬理的許容可能なキャリア、及び
これは随意であるが、他の治療力のある及び/ または予
防的成分を含む薬理的処方物を供給する。このキャリア
は、該処方物の成分と共存できること、及びそれの受容
者に対して有害でないことに関して“許容的" でなけれ
ばならない。
【００３５】薬理的処方物は、経口、直腸、鼻、局所
(頬及び舌下を含む) 、膣または非経口 (筋肉内、皮下
及び静脈内を含む) への投与に適当なもの、または吸入
または吹き入れによって投与するのに適当な形のものを
含む。
【００３６】それ故、本発明の化合物は、通例の補薬、
キャリアまたは希釈剤と一緒に薬理的組成物及びそれの
単位調剤の形にすることができ、そしてそれらは経口的
用途のためには、固形剤、例えば錠剤または充填カプセ
ル剤、または液剤、例えば溶剤、懸濁剤、乳剤、エリキ
シル剤またはそれらが充填したカプセル剤のような形
で、直腸的用途のためには座薬の形で、または非経口的
(皮下を含む) 用途のためには注入可能な無菌溶剤の形
で使用される。この薬理的組成物及びそれの単位剤形
は、付加的な活性化合物または要素と共に、またはこれ
らを含まずに、通例の成分を通例の割合で含んでいても
よく、そしてこの単位剤形は、使用されるためには計算
された一日の服用量範囲に相当する活性成分の適当な有
効量を含んでいてもよい。それ故、錠剤 1個当たり、活
性成分 1mg、またはそれより広く活性成分0.01〜100mg
を含む処方物は適当で典型的な単位剤形である。
【００３７】本発明の化合物は、非常に様々な経口及び
非経口的剤形で投与することができる。以下の剤形が活
性成分、つまり本発明の化合物または本発明の化合物の
薬理的許容可能な塩のどちらかを含んでもよいことは、
この技術分野に熟練した者には明らかであろう。
【００３８】本発明の化合物から薬理的組成物を調製す
るためには、薬理的許容可能なキャリアは固体または液
体のどちらかであり得る。調製して得られる固体は、散
剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤、カシェー剤、座薬及び
分散可能な粒体を包含する。固体キャリアは、希釈剤、
香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存
剤、錠剤崩壊剤または被包材料としても機能する 1種以
上の物質であり得る。
【００３９】散剤中では、キャリアは、微細に粉砕され
た活性成分との混合物である、微細に粉砕された固体で
ある。錠剤では、活性成分は結合性能を有するキャリア
と適当な割合で混合され、そして所望の形状及び大きさ
に固められる。
【００４０】散剤及び錠剤は好ましくは活性成分 1〜約
17% を含む。適当なキャリアは炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペ
クチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トタガカン
ト、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、低融点ワックス、ココアバター等である。
“調製" という用語は、その中で活性成分がキャリアと
共にまたはそれを伴なわないでキャリアによって囲まれ
るカプセルを供給するキャリアとして被包材料を用いた
活性成分の処方を包含し、それ故キャリアは活性成分と
共存している。同様に、カシェー剤及び舐剤を包含す
る。錠剤、散剤、カプセル剤、ピル剤、カシェー剤及び
舐剤は経口的投与の際に適当な固体として使用できる。
【００４１】座薬を調製するためには、低融点ワック
ス、例えば脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合
物を先ず溶かし、そして攪拌しながら活性成分をその中
に均一に分散させる。次いで、この溶融した均一混合物
を好都合な大きさの型に注ぎ、そして冷却することによ
って固体化させる。
【００４２】膣への投与に適当な処方物は、それが適当
であるために活性成分に加えてこの技術分野では公知の
キャリアを含む、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム
剤、ゲル剤、ペースト剤、泡またはスプレー剤として供
給され得る。
【００４３】液体型製剤は、溶剤、懸濁剤及び乳剤、例
えば水- または水プロピレングリコール溶剤を包含す
る。例えば、非経口的注入用液体製剤は水性ポリエチレ
ングリコール溶剤の形の溶剤に処方することができる。
【００４４】それ故、本発明の化合物は、非経口的投与
(例えば、注入、例えばボーラスインジェクション (bo
lus injection)、または持続的注入によって) のために
処方することができ、そして添加された保存剤を含む、
アンプル剤、事前に充填されたシリンジ剤、少容量注入
剤または多服用型容器(Multi-dose container)の形の単
位剤形で供給され得る。この配合物は、油性または水性
基礎剤中の懸濁剤、溶剤または乳剤の形をとることがで
き、懸濁化剤、安定剤及び/ または分散剤のような処方
剤を含んでいてもよい。それとは別に、該活性成分は、
無菌固形剤を除菌分離することによって、または溶剤を
凍結乾燥することによって得られる、適当な基礎剤、例
えば発熱物質を含まない無菌水と使用前に構成させる散
剤型であってもよい。
【００４５】経口的用途に適当な水性溶剤は、活性成分
を水中に溶解し、次いで望むならば、適当な着色剤、香
味剤、安定剤及び濃稠化剤を添加することによって調製
できる。
【００４６】経口的用途に適当な水性懸濁剤は、微細に
粉砕された活性成分を、粘性物質、例えば天然または合
成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース及び他者に良く知られた懸濁化剤を
用いて水中に分散させることによって調製される。
【００４７】経口的投与には、使用する少し前に液体型
製剤に転換される固形製剤をも包含される。この液体型
は溶剤、懸濁剤及び乳剤を包含する。これらの製剤は、
活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝液、
人工または天然の甘味剤、分散化剤、濃稠化剤、可溶化
剤等を含んでいてもよい。
【００４８】表皮への局部的投与用には、本発明の化合
物は軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、または経
皮剤として処方できる。例えば軟膏剤及びクリーム剤
は、適当な濃稠化剤及び/ またはゲル化剤を添加するこ
とによって、水性または油性基剤を用いて処方される。
ローション剤は水性または油性基剤を用いて処方され、
そして一般に一種以上の乳化剤、安定剤、分散化剤、懸
濁化剤、濃稠化剤または着色剤をも含んでもよい。
【００４９】口内への局部的投与に適当な処方物は、香
味基剤、通常はショ糖及びアカシアまたはトラガカント
ゴム中に活性成分を含んだ舐剤、及び不活性基剤、例え
ばゼラチン及びグリセリンまたはショ糖及びアカシア中
に活性成分を含んだトローチ(pastille)、及び適当な液
体キャリア中に活性成分を含んだ口内洗浄液を包含す
る。
【００５０】溶剤または懸濁剤は、従来の方法、例えば
スポイト、ピペットまたはスプレーを用いて鼻腔に直接
つけられる。この処方物は単一- または多- 服用型で供
給できる。この後者をスポイトまたはピペットで使用す
る場合は、これは患者自身が溶剤または懸濁剤の適切で
事前に決められた量を投与することによって達成でき
る。スプレーの場合には、これは、例えば配量供給噴射
スプレーポンプ(metering atomising spray pump) によ
って達成できる。
【００５１】気道への投与は、適当な噴射剤、例えばク
ロルフルオルカーボン(CFC) 、例えばジクロルジフルオ
ルメタン、トリクロルフルオルメタンまたはジクロルテ
トラフルオルエタン、二酸化炭素または他の適当なガス
と共に加圧包装中に活性成分が供給されているエアゾー
ル処方物によっても達成され得る。このエアゾール剤は
界面活性剤、例えばレシチンをも好都合に含む。薬品の
服用量は配量供給バルブを設備することによって制御で
きる。
【００５２】これとは別に、活性成分は乾燥散剤、例え
ば適当な粉末基剤、例えばラクトース、澱粉、澱粉誘導
体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポ
リビニルピロリドン(PVP) 中に該化合物が混合している
粉末の形で供給することができる。粉末キャリアは好都
合に鼻腔中でゲルを形成する。この散剤は単位剤形、例
えばカプセル、または吸入器によって投与できる、例え
ばゼラチンまたはブリスターパック(blister pack)のカ
ートリッジ中に供給することができる。
【００５３】鼻腔内用処方物を含む気道に投与するため
の処方物中では、該化合物は一般に小さい粒度、例えば
5ミクロンまたはそれ以下の程度の粒度を有する。この
粒度はこの技術分野では公知の方法、例えば超微粉砕に
よって得られる。
【００５４】望むならば、活性成分を持続して放出させ
るために適合された処方物を使用することができる。薬
理的調製物は好ましくは単位剤形である。この形では、
調製物は活性成分の適量を含む単位服用量に更に分割さ
れる。単位剤形は、その包みが調製物の分割量を含む、
包装された調製物、例えば小包された錠剤、カプセル及
び薬ビンに入れられた散剤またはアンプル剤であること
ができる。また、単位剤形はそれ自身でカプセル、錠
剤、カシェー剤または舐剤であることができるか、また
は適切にこれらのいずれかを多数含む包装された形でも
あり得る。
【００５５】経口的投与のための錠剤またはカプセル
剤、及び静脈内投与のための液剤が好ましい組成物であ
る。治療方法 高い活性度のため、本発明の化合物の活性または効力に
感化される───本発明の化合物のカルシウムチャンネ
ル拮抗特性に感化されることを含む───病気を軽減、
治療または回復させる必要がある場合に、本発明の化合
物を被験者、例えば動物生体に投与することができる。
本発明の化合物は、経口、直腸または非経口 (皮下を含
む) ルートであるかどうかには係わらず、それの酸付加
塩の形で、薬理的許容可能なキャリアまたは希釈剤と伴
に、同時にまたは一緒に、特に及び好ましくはそれの薬
理的組成物の形で有効量投与される。適当な服用量は、
的確な投与様式、投与される形、投与が目的とする適応
症、係わる被験者及び係わる被験者の体重、及び受け持
つ医者または獣医の好み及び経験に依存して、1 日に 1
〜500mg 、好ましくは 1〜100mg 、特に 1〜30mgであ
る。
【００５６】以下の実施例は更に本発明を説明するが、
これらは本発明を限定しない。
【００５７】
【実施例】
実施例 1 方法 A. 1-[6-(-2- メトキシオキピリジル) フェニル]-
2-アミノベンゾイミダゾールオキサレート 3-(2- アミノ-1- ベンゾイミダゾリル)-フェニル-1,3,2
- ジオキサボリナン(3.2g, 10.9mmol ) 、2-ブロモ-6-
メトキシピリジン(0.38g, 0.33mmol) 、テトラキス (ト
リフェニルホスフィン) パラジウム(O)(O.29g, 0.25mmo
l)、1M水性NaHCO3(5.5ml, 5.5mmol)、及びエチレングリ
コールジメチルエーテル(110ml) の混合物を窒素雰囲気
下で 4時間還流する。室温まで冷却した後に、酢酸エチ
ル(200ml) を添加し、そして相を分離する。有機相を水
(2×40ml) で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥
される。対応するオキサレートがエーテルから沈殿す
る。収量: 1.79g, 49%, mp. 110-112 ℃ 実施例 2 方法 B. 2-アミノ-1-[3-(3- ホルミル-4- チエニル)-フ
ェニル]-ベンゾイミダゾール 2-アミノ-1-(3-ヨードフェニル)-ベンゾイミダゾール
(2.50g, 7.46mmol) 、4-ホルミル-3- チエニルほう酸
(1.39g, 8.95mmol) 、テトラキス (トリフェニルホスフ
ィン) パラジウム(O)(0.26g, 0.22mmol)、1M水性NaHCO3
(37ml, 37mmol)、及びエチレングリコールジエチルエー
テル(70ml)の混合物を窒素雰囲気下で 4時間還流する。
室温まで冷却した後、酢酸エチル(200ml) を添加し、そ
して相を分離する。有機相を水(2×40ml) で洗浄する。
溶媒を蒸発させた後、溶離液としてジクロルメタン＋10
% メタノールを用いた、シリカゲルが保持したクロマト
グラフィーによって生成物を精製する。溶媒を取り除い
た後に、生成物が少し灰色がかった白色固体として得ら
れた。収量: 1.5g, 63%, 分解= 約 120℃2-アミノ-1-[3-(4- メトキシ-1,2,5- チアジアゾール-3
- イル)-フェニル]-ベンゾイミダゾールオキサレート
は、出発材料として3-クロル-4- メトキシ-1,2,5- チア
ジアゾールを用いて方法 bに従って合成した。収率: 54
%, mp. 130-132℃ 実施例 32-アミノ-1-[3-(3- ヒドロキシメチル-4- チエニル)-フ
ェニル]-ベンゾイミダゾール は、出発材料としてアミノ
-1-(3-ヨードフェニル)-ベンゾイミダゾールと4-ヒドロ
キシメチル-3- チエニルほう酸を用いて、上記の通りに
合成した。 収率: 56%, mp. 106-108℃。 実施例 4 方法 C. 2-アミノ-1-[3(2-チアゾリル) フェニル] ベン
ゾイミダゾール 1-(2- アミノ-1- ベンゾイミダゾリル)-3-ヨードベンゼ
ン(4g, 11.9mmol)、2-トリメチルスタニルチアゾール
(8.9g, 23.8mmol)及びビス (トリフェニルホスフィン)
パラジウムジクロライド(0.42g, 0.60mmol) のDMF(10m
l) 中の混合物を100 ℃に加熱し、そして窒素雰囲気下
で12時間攪拌する。蒸発させた後、水性仕上げ(EtOAc)
することによって結晶状の生成物が得られる。収量: 2.
5g, 72%, mp.224-226 ℃。場合によっては、生成物をカ
ラムクロマトグラフィーによって、または生成物を塩と
して沈殿させることによって更に精製する。 実施例 5 方法 D. 2-アミノ-1-(3-ヨードフェニル)-ベンゾイミダ
ゾール 2-アミノ-3'-ヨード- ジフェニルアミン(62.0g, 200mmo
l)、シアン化臭素(38.1g, 360mmol)及びDMF(600ml)の混
合物を光が当たらないように封印された容器中で 1週間
攪拌する。水(800ml) を添加し、次いで生じた溶液を濾
過しそしてエーテル(3×100ml)で洗浄する。2M水酸化ナ
トリウム水溶液を添加することによって、この水性相を
pH 9に調整する。結晶状生成物を濾過して取り出し、そ
して乾燥させる。収量: 52.2g, 78%, mp. 194-196 ℃。 実施例 62-アミノ-1-[3(2-チエニル) フェニル]-5-トリフルオル
メチルベンゾイミダゾール は、1-(2- アミノ-5- トリフ
ルオルメチル-1- ベンゾイミダゾリル)-3-ヨードベンゼ
ン及び2-チエニルほう酸から方法 Bに従って製造した。
mp. 89-91 ℃ 実施例 72-アミノ-1-(4-フェニルベンジル)-5-トリフルオルメチ
ルベンゾイミダゾール は、N-フェニルベンジル-4- トリ
フルオルメチル- オルト- フェニレンジアミンから方法
Dに従って製造した。mp. 264-266 ℃ 実施例 82-アミノ-1-[6-(2- ヒドロキシピリジル) フェニル] ベ
ンゾイミダゾールヒドロクロライド は、25% 塩酸水溶液
中で還流することによって2-アミノ-1-[6-(2-メトキシ
ピリジル) フェニル] ベンゾイミダゾールから製造し
た。mp. 215-217℃ 実施例 92-アミノ-1-[3(2-チアゾリル) フェニル] ベンゾイミダ
ゾール は、1-(2- アミノ-1- ベンゾイミダゾリル)-3-ヨ
ードベンゼン及び2-トリメチルスタニルチアゾールから
方法 Cによって製造した。mp. 224-226 ℃ 実施例 102-アミノ-1-[3-(2- フリル) フェニル] ベンゾイミダゾ
ールオキサレート は、1-(2- アミノ-1- ベンゾイミダゾ
ール)-3-ヨードベンゼン及び2-トリメチルスタニルフラ
ンから方法 Cに従って製造した。mp. 131-133 ℃ 実施例 112-アミノ-1-[4-(2- フリル) フェニル] ベンゾイミダゾ
ール は、1-(2- アミノ-1- ベンゾイミダゾリル)-4-ヨー
ドベンゼン及び2-トリメチルスタニルフランから方法 C
に従って製造した。mp. 210-212 ℃ 実施例 122-アミノ-1-[3-(2- チエニル) フェニル] ベンゾイミダ
ゾール は、1-(2- アミノ-1- ベンゾイミダゾリル)-3-ヨ
ードベンゼン及び2-チエニルほう酸から方法 Bに従って
製造した。mp. 142-144 ℃ 実施例 132-アミノ-1-[3-(3- メトキシメチル-2- フリル) フェニ
ル] ベンゾイミダゾール は、1-(2- アミノ-1- ベンゾイ
ミダゾリル)-3-ヨードベンゼン及び3-メトキシメチル-2
- トリメチルスタニルフランから方法 Cによって製造し
た。mp. 134-136 ℃ 実施例 142-アミノ-1-[3-(1,3,5- トリメチル-4- ピラゾリル) フ
ェニル] ベンゾイミダゾール は、3-(2- アミノ-1- ベン
ゾイミダゾリル)-フェニル-1,3,2- ジオキサボリナン及
び4-ブロモ-1,3,5- トリメチルピラゾールから方法 Aに
よって製造した。mp. 198 〜200 ℃ 実施例 152-アミノ-1-[3-(3- メトキシメチル-2- フリル)-4-メチ
ルフェニル] ベンゾイミダゾール は、4-(2- アミノ-1-
ベンゾイミダゾリル)-2-ヨードトルエン及び3-メトキシ
メチル-2- トリメチルスタニルフランから方法 Cに従っ
て製造した。mp. 174-176 ℃ 実施例 162-アミノ-1-[3-(2- フリル)-4-メチルフェニル] ベンゾ
イミダゾール は、4-(2- アミノ-1- ベンゾイミダゾリ
ル)-2-ヨードトルエン及び2-トリメチルスタニルフラン
から方法 Cに従って製造した。mp. 155-157 ℃ 実施例 171-(2- アミノ-1- ベンゾイミダゾリル)-3-(1- ベンゾイ
ミダゾリル) ベンゼンヒドロクロライド は、25% 塩酸と
蟻酸(2:1) の水溶液を用いて還流することによって1-(2
- アミノ-1- ベンゾイミダゾリル)-3-N-(2- アミノフェ
ニル) アニリンから製造した。mp. 210-212 ℃ 実施例 182-アミノ-1-[3-(5- アセトアミド-1- メチル-4- ピラゾ
リル) フェニル] ベンゾイミダゾール は、3-(2- アミノ
-1- ベンゾイミダゾリル)-フェニル-1,3,2- ジオキサボ
リナン及び3-アセトアミド-4- ブロモ-2- メチルピラゾ
ールから方法 Aに従って製造した。mp. 135-137 ℃ 実施例 192-アミノ-1-[3-(5- アミノ-1- メチル-4- ピラゾリル)
フェニル] ベンゾイミダゾールヒドロクロライド は、2-
アミノ-1-[3-(5- アセトアミド-1- メチル-4-ピラゾリ
ル) フェニル] ベンゾイミダゾールを25% 塩酸中で還流
させて加水分解させることによって製造した。mp. 190-
193 ℃ 実施例 202-アミノ-1-[3-(3- フリル)-4-シアノフェニル] ベンゾ
イミダゾール は、2-アミノ-1-[3-クロル-4- シアノフェ
ニル] ベンゾイミダゾール及び3-フリルほう酸から方法
Bに従って製造した。mp. 140-144 ℃ 実施例 212-アミノ-1-[3-(2- フリル)-4-メトキシフェニル] ベン
ゾイミダゾール は、4-N-(2- アミノフェニル) アミノ-2
-(2-フリル) アニゾールから方法 Dによって製造した。
mp. 218-221 ℃ 実施例 222-アミノ-1-[3-(2- フリル)-4-ジメチルアミノフェニ
ル] ベンゾイミダゾール は、4-N'-(2-アミノフェニル)
アミノ-N,N- ジメチル-2-(2-フリル) アニリンから方法
Dに従って製造した。mp. 208-210 ℃ 実施例 232-アミノ-1-[3-(5-[2H-1,3- ベンゾジオキゾール])フェ
ニル] ベンゾイミダゾール は、3-(2- アミノ-1- ベンゾ
イミダゾリル)-フェニル-1,3,2- ジオキサボリナン及び
5-ブロモ-1,3- ベンゾジオキゾールから方法 Aに従って
製造した。mp. 111-113 ℃ 実施例 242-アミノ-1-[3-(5- インドリル) フェニル] ベンゾイミ
ダゾール は、3-(2- アミノ-1- ベンゾイミダゾリル)-フ
ェニル-1,3,2- ジオキサボリナン及び5-ブロモインドー
ルから方法 Aに従って製造した。mp. 120-123 ℃ 実施例 251,3-ビス(2- アミノ-1- ベンゾイミダゾリル) ベンゼン
(mp.270-275 ℃) 及び1-(2- アミノ-1- ベンゾイミダゾ
リル)-3-N-(2- アミノフェニル) アニリン(mp.85-87
℃) は、反応溶媒として DMFを用いて、N,N'- ビス(2-
アミノフェニル)-メタ- フェニレンジアミンと1.5 当量
のシアン化臭素とを反応させることによって製造した。
方法 Dの通りの抽出仕上げの後に、エタノールを10% 含
むジクロルメタンを溶離液として用いた、シリカゲルが
保持したカラムクロマトグラフィーによって生成物を分
離すると、1,3-ビス(2- アミノ-1- ベンゾイミダゾリ
ル) ベンゼンがより極性のある成分となる。中間物質 1-(2- アミノ-5- トリフルオルメチル-1- ベンゾイミダ
ゾリル)-3-ヨードベンゼン は、N-(3- ヨードフェニル)-
4-トリフルオルメチル- オルト- フェニレンジアミンか
ら方法 Dに従って製造した。mp. 208-210 ℃N-(3- ヨードフェニル)-4-トリフルオルメチル- オルト
- フェニレンジアミン (塩酸塩として、mp. 184-186 ℃)
は、2-アミノ-3'-ヨードジフェニルアミンと同じ方法
で製造した。
【００５８】2-チエニルほう酸は文献(A.-B. Hoernfeld
t 及び S.Gronowitz, Arkiv foerKemi, 21, 239 (196
3)) に従って製造した。2-トリメチルスタニルチアゾー
ルは文献(C. Jutz, S.M. Wagner, A. Kraatz,及び H.
G. Loeberling, Liebigs Ann. Chem. 5, 847 (1975))に
従って製造した。
【００５９】2-フリルほう酸及び3-フリルほう酸は文献
(B.P. Roques, D.Florentin,及びM.Callanquin, J.Hete
rerocycl. Chem.,122, 195 (1963))に従って製造した。
N-フェニルベンジル-4- トリフルオルメチル- オルト-
フェニレンジアミンは、2-アミノ-3'-(1,3,2- ジオキサ
ボリナニル) ジフェニルアミンと同じ方法の水素添加に
よって製造した。2-トリメチルスタニルアミン 窒素雰囲気下で攪拌されているフラン(17.1g, 251mmol)
無水エーテル(300ml)溶液に、シクロヘキサン(138ml)
中の2Mブチルリチウムを、混合物がゆっくりと還流する
ような速度で添加する。30分後、温度を-60 ℃に下げ
て、そしてトリメチルスタニルクロライド(50g, 251mmo
l) THF(50ml)溶液を 2時間の間に添加する。冷却槽を退
かして、そしてこの混合物を一晩攪拌する。水(250ml)
を添加し、そして相を分離する。水性相をエーテル(3×
120ml)を用いて抽出し、そしてこの組合わさったエーテ
ル相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を蒸
発させる。粗生成物を50〜53℃かつ15トルで蒸留するこ
とによって精製した。収量: 37.6g, 68%3-メトキシメチル-2- トリメチルスタニルフラン は、出
発材料として3-メトキシメチルフランを用いて、2-トリ
メチルスタニルフランと同じ方法で製造した。15トルに
おいてbp.93-97℃1-(2- アミノ-1- ベンゾイミダゾリル)-4-ヨードベンゼ
ン (mp 212-214 ℃) は、1-(2- アミノ-1- ベンゾイミダ
ゾリル)-3-ヨードベンゼンの製造で使用される順序と類
似して、4-ヨードアニリンから4-ヨード-2'-ニトロジフ
ェニルアミン( mp174-175 ℃) 次いで4-ヨード-2'-アミ
ノジフェニルアミン(mp 127-128 ℃) を経て製造した。
【００６０】3-アセトアミド-4- ブロモ-2- メチルピラ
ゾール(92-94℃) は、無水酢酸中で3-アミノ-4- ブロモ
-2- メチルピラゾールをアセチル化することによって製
造した。
【００６１】2-アミノ-1-[3-クロル-4- シアノフェニ
ル] ベンゾイミダゾールは以下の順序で製造した:2-フ
ルオル-1- ニトロベンゼンと3-クロル-4- シアノアニリ
ンとを反応させて(3- ヨード-2'-ニトロ- ジフェニルア
ミンの製造法参照) 、 3- クロル-4- シアノ-2'-ニトロ
ジフェニルアミン(mp.165-167 ℃) を生成し、これを硫
化物と反応させて2-アミノ-3'-クロル-4'-シアノジフェ
ニルアミン (その塩酸塩として、mp.230-234℃) に転化
し (2-アミノ-3'-ヨードジフェニルアミンの製造法参
照) 、次いでそれを方法 Dに従って処理し2-アミノ-1-
[3-クロル-4- シアノフェニル] ベンゾイミダゾール(m
p.245-248 ℃) を生成した。
【００６２】4-N-(2- アミノフェニル) アミノ-2-(2-フ
リル) アニゾール (油) は以下の順序で製造した:2-ブ
ロモ-4- ニトロアニゾールと2-トリメチルスタニルフラ
ンとをパラジウム系触媒を用いてカップリングして (方
法 C参照) 、2-(2- フリル)-4-ニトロアニゾール (mp.1
18-120℃) を生成し、次いでこれを触媒的に水素添加し
て (アミノ-3'-(1,3,2- ジオキサボリナニル) ジフェニ
ルアミンの製造法参照) 、3-(2- フリル)-4-メトキシア
ニリン (油) を生成する。この化合物を1-フルオル-2-
ニトロベンゼンと反応させて (3-ヨード-2'-ニトロ- ジ
フェニルアミンの製造法参照) 、4-N-(2- ニトロフェニ
ル) アミノ-2-(2-フリル) アニゾール (mp. 130-132
℃) を生成し、これを水素添加することによって (アミ
ノ-3'-(1,3,2- ジオキサボリナニル) ジフェニルアミン
の製造法参照) 、4-N-(2- アミノフェニル) アミノ-2-
(2-フリル) アニゾールを生成した。
【００６３】4-N'-(2-アミノフェニル) アミノ-N,N- ジ
メチル-2-(2-フリル) アニリンは以下の順序に従って製
造した:3-クロル-4- フルオルニトロベンゼンと2-フリ
ルほう酸とをパラジウム系触媒を用いてカップリングし
て (方法 B参照) 、4-フルオル-3-(2-フリル) ニトロベ
ンゼン (mp 110-112℃) を生成し、そしてこれをジメチ
ルアミンで処理すると4-N,N-ジメチルアミノ-3-(2-フリ
ル) ニトロベンゼンが黄色油として生ずる。この化合物
を水素添加し (アミノ-3'-(1,3,2- ジオキサボリナニ
ル) ジフェニルアミンの製造法参照) 、そして生成物、
つまり4-N,N-ジメチルアミノ-3-(2-フリル) アニリンが
油をして得られる。これと1-フルオル-2- ニトロベンゼ
ンとを反応させた後に(3- ヨード-2'-ニトロ- ジフェニ
ルアミンの製造法参照) 、黄色化合物である4-N'-(2-ア
ミノフェニル)-アミノ-N,N- ジメチル-2-(2-フリル) ニ
トロベンゼン(mp. 124-126℃) が得られ、これを水素添
加することによって4-N'-(2-アミノフェニル) アミノ-
N,N- ジメチル-2-(2-フリル) アニリンが油として生じ
た。4-ヒドロキシメチル-3- チエニルほう酸 4-ホルミル-3- チエニルほう酸(1.0g, 6.4mmol) 無水TH
F(10ml) 溶液に硼水素化ナトリウム(0.27g, 7.1mmol)を
添加する。この混合物を室温で30分間攪拌する。1M塩酸
を添加することによって反応を終了させ、次いで酢酸エ
チルを用いて抽出し、脱水しそして蒸発乾固する。収
量: 0.9g, 89%, 分解= 約120 ℃4-ホルミル-3- チエニルほう酸 は文献(S.Gronowitz 及
び V.Michael/ActaChem. Scand. 22, 1353 (1968)) に
従って製造した。
【００６４】3-(2- アミノ-1- ベンゾイミダゾール)-フ
ェニル-1,3,2- ジオキサボリナン 2-アミノ-3'-(1,3,2- ジオキサボリナニル) ジフェニル
アミン (26.0g, 97.0mmol) 、シアン化臭素(15.4g, 145
mmol)及びDMF(200ml)の混合物を光が当たらないように
して封印した容器中で15時間攪拌する。水(400ml) を添
加しそして生じた混合物を水酸化ナトリウム(4M)で中和
する。この混合物を濾過し、次いで残留固体をメタノー
ルで洗浄すると3-(2- アミノ-1- ベンゾイミダゾリル)-
フェニルほう酸 (収量 5.0g, 20%, mp. 240-245 ℃) が
生じる。濾液を 1トルの圧力において蒸発乾固する。水
(200ml) を添加しそして生成物を濾過して集めた。収
量: 15.0g, 53%, mp. 150-155 ℃2-アミノ-3'-(1,3,2- ジオキサボリナニル) ジフェニル
アミン 3'-(1,3,2-ジオキサボリナニル)-2-ニトロジフェニルア
ミン(30.9g, 104mmol)及びメタノール(300ml) 中で木炭
(3.1g)に支持された5%パラジウムの混合物を大気圧下に
おいて水素ガスの 3当量が吸収されるまで水素添加す
る。この反応混合物をセリートパッド(celite pad)を通
して濾過し、そして溶媒を蒸発させる。収量: 26.5g, 9
5%, mp. 220-222 ℃ (塩酸塩として)3'-(1,3,2-ジオキサボリナニル)-2-ニトロフェニルアミ
ン 2-ニトロ- ジフェニルアミン-3'-ほう酸(27g, 105mmo
l)、1,3-プロパンジオール(9.55g, 126mmol)及びトルエ
ン(500ml) の混合物を、接続したディーン- スターク水
分離装置を用いて 2時間還流する。溶媒を蒸発させると
生成物が黄色油として得られた。収量: 31g, 99% (この
生成物はまだ1,3-プロパンジオールを幾らか含んでい
る)2-ニトロ- ジフェニルアミン-3'-ほう酸 2-フルオルニトロベンゼン(37.9g, 268mmol)、3-アミノ
- フェニルほう酸ヘミスルフェート(50g, 268mmol)及び
無水炭酸カルシウム(59.3g, 429mmol)のDMF(200ml)中の
混合物を窒素雰囲気下で90℃に40時間加熱する。粗生成
物をエーテル(500ml) 中に溶解し、そして1M水性塩酸(2
00ml) で 2回洗浄する。シリカゲルの短カラムを通して
濾過することによって精製した後に、生成物が黄色固体
として得られた。収量: 27.2g, 39%, mp 195-196℃2-アミノ-3'-ヨードジフェニルアミン 3-ヨード-2'-ニトロ- ジフェニルアミン(69.4g, 204mmo
l)、及びNa2S・9H2O(245g, 1.02mol) 、塩化アンモニウ
ム(54.6g, 1.02mol)のエタノール(600ml) 中の混合物を
窒素雰囲気下で 3時間還流する。溶媒を蒸留して取り除
き、そして水(350ml) を添加して、そこで懸濁生成物を
濾過することによって集めた。収量: 62.6g, 99%, mp.
90-94 ℃3-ヨード-2'-ニトロ- ジフェニルアミン 2-フルオルニトロベンゼン(77.3g, 548mmol)、3-ヨード
アニリン(100g,457mmol)及び無水炭酸カルシウム(75.7
g, 548mmol)の混合物を窒素雰囲気下に180 ℃で 1週間
加熱する。粗生成物をエーテルと水との混合物中に溶解
する。相を分離し、そして水性相を別のエーテル部分で
抽出する。この組合わさったエーテル相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させそして蒸発乾固する。収量: 74.5g, 4
8%,mp89-91 ℃3-クロル-4- メトキシ-1,2,5- チアジアゾール ナトリウム(0.71g, 31.0mmol) を無水メタノール(20ml)
に添加する。金属が溶解した後に、ジクロル-1,2,5- チ
アジアゾール(4.0g, 25.8mmol)を添加し、次いで反応混
合物を15分間攪拌する。水とエーテルを添加し、そして
相を分離する。僅かな3-クロル-4- メトキシ-1,2,5- チ
アジアゾールを、溶離液として石油エーテルを用いた、
シリカゲルが保持したクロマトグラフィーによって取り
出す。生成物はまだジメトキシ-1,2,5- チアジアゾール
を 20%含むが、これは次の段階に問題とならないので、
生成物を更に精製しない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＮ 7431−4Ｃ 31/425 ＡＡＨ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 405/04 ２３５ 7602−4Ｃ 409/04 ２３５ 7602−4Ｃ 417/04 ２３５ 9051−4Ｃ (72)発明者 エルゼベト・エステルガールド・ニールセ ン デンマーク国、コペンハーゲン カー、ヴ ェンデルスガーデ、22

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 人間を含む動物生体の中枢神経系のカル
    シウムチャンネルの一部または全体を阻害することに感
    応する病気を治療する方法であって、式 【化１】 [ 式中、n が 0の場合は、R1及びR2のどちらもフェニル
    または置換されているフェニルでないことを条件に、 R'及びR'' は互いに独立して水素またはアルキルである
    か、またはR'及びR'' は互いに 3〜6 員のアルキレン鎖
    を形成しており、 R1及びR2のうちの 1つは、 1個またはそれ以上のハロゲ
    ン、CF3 、CN、OH、アルキル、シクロアルキルアルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、ニ
    トロ、スルファモイル、テトラゾリル、CO2H、CO2-アル
    キルで置換されていてもよいアリール基であり、そして
    R1及びR2のもう一方は水素、ハロゲン、アルコキシ、ア
    ミノまたはアルキル基であり、そしてR4, R5, R6及びR7
    は互いに独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、
    CN、OH、CF3 、アルキルまたはアルコキシであり、そし
    てn は 0または 1である ]で表されるものから選択され
    る化合物または薬理的許容可能のそれの付加塩の治療的
    有効量を、その必要に応じて人間を含むそのような動物
    生体に投与することを特徴とする上記方法。
  2. 【請求項２】 脳卒中、無酸素症、虚血、片頭痛または
    癲癇を治療することを特徴とする請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 精神病、パーキンソン症、鬱病、癲癇ま
    たは他の痙攣性の病気を治療することを特徴とする請求
    項１の方法。
  4. 【請求項４】 使用する化合物が、2-アミノ-1-[3-(4-
    メトキシ-1,2,5- チアジアゾール-3- イル)-フェニル]-
    ベンゾイミダゾール、1,3-ビス(2- アミノ-1- ベンゾイ
    ミダゾリル) ベンゼン、2-アミノ-1-[3-(3- ホルミル-4
    - チエニル)-フェニル]-ベンゾイミダゾール、2-アミノ
    -1-[3-(3- ヒドロキシメチル-4- チエニル)-フェニル]-
    ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3(2-チアゾリル) フ
    ェニル] ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3(2-チエニ
    ル) フェニル]-5-トリフルオルメチルベンゾイミダゾー
    ル、2-アミノ-1-(4-フェニルベンジル)-5-トリフルオル
    メチルベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[6-(2- ヒドロ
    キシピリジル) フェニル] ベンゾイミダールヒドロクロ
    ライド、2-アミノ-1-[3(2-チアゾリル) フェニル] ベン
    ゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3-(2- フリル) フェニ
    ル] ベンゾイミダゾールオキサレート、2-アミノ-1-[4-
    (2- フリル) フェニル] ベンゾイミダゾール、2-アミノ
    -1-[3-(2- チエニル) フェニル] ベンゾイミダゾール、
    2-アミノ-1-[3-(3- メトキシメチル-2- フリル) フェニ
    ル] ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3-(1,3,5- トリ
    メチル-4- ピラゾリル) フェニル] ベンゾイミダゾー
    ル、2-アミノ-1-[3-(3- メトキシメチル-2- フリル)-4-
    メチルフェニル] ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3-
    (2- フリル)-4-メチルフェニル] ベンゾイミダゾール、
    1-(2- アミノ-1- ベンゾイミダゾリル)-3-(1- ベンゾイ
    ミダゾリル) ベンゼンヒドロクロライド、2-アミノ-1-
    [3-(5- アセトアミド-1- メチル-4- ピラゾリル) フェ
    ニル] ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3-(5- アミノ
    -1- メチル-4- ピラゾリル) フェニル] ベンゾイミダゾ
    ールヒドロクロライド、2-アミノ-1-[3-(3- フリル)-4-
    シアノフェニル] ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3-
    (2- フリル)-4-メトキシフェニル] ベンゾイミダゾー
    ル、2-アミノ-1-[3-(2- フリル)-4-ジメチルアミノフェ
    ニル] ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3-(5-[2H-1,3
    - ベンゾジオキゾール])フェニル] ベンゾイミダゾー
    ル、2-アミノ-1-[3-(5- インドリル) フェニル] ベンゾ
    イミダゾール、または1,3-ビス(2- アミノ-1- ベンゾイ
    ミダゾリル) ベンゼン、または薬理的許容可能なこれら
    の付加塩であることを特徴とする請求項１の方法。
  5. 【請求項５】 活性成分が薬理的許容可能な希釈剤キャ
    リアと一緒に存在するそれの薬理的組成物の形で投与さ
    れる請求項１の方法。
  6. 【請求項６】 脳卒中、無酸素症、虚血、片頭痛、パー
    キンソン症、癲癇または他のあらゆる痙攣性の病気に関
    連する変質変化を予防する方法であって、請求項１の化
    合物の治療的有効量を、それの必要に応じて人間を含む
    動物生体に投与することを特徴とする上記方法。
  7. 【請求項７】 式 【化２】 [ 式中、n が 0の場合は、R1及びR2のどちらもフェニル
    または置換されているフェニルでないことを条件に、 R'及びR'' は互いに独立して水素またはアルキルである
    か、またはR'及びR'' は互いに 3〜6 員のアルキレン鎖
    を形成しており、 R1及びR2のうちの 1つは、 1個またはそれ以上のハロゲ
    ン、CF3 、CN、OH、アルキル、シクロアルキルアルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、ニ
    トロ、スルファモイル、テトラゾリル、CO2H、CO2-アル
    キルで置換されていてもよいアリール基であり、そして
    R1及びR2のもう一方は水素、ハロゲン、アルコキシ、ア
    ミノまたはアルキル基であり、そしてR4, R5, R6及びR7
    は互いに独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、
    CN、OH、CF3 、アルキルまたはアルコキシであり、そし
    てn は 0または 1である ]で表される化合物、または薬
    理的許容可能なそれの付加塩。
  8. 【請求項８】2-アミノ-1-[3-(4- メトキシ-1,2,5- チア
    ジアゾール-3- イル)-フェニル]-ベンゾイミダゾール、
    1,3-ビス(2- アミノ-1- ベンゾイミダゾリル) ベンゼ
    ン、2-アミノ-1-[3-(3- ホルミル-4- チエニル)-フェニ
    ル]-ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3-(3- ヒドロキ
    シメチル-4- チエニル)-フェニル]-ベンゾイミダゾー
    ル、2-アミノ-1-[3(2-チアゾリル) フェニル] ベンゾイ
    ミダゾール、2-アミノ-1-[3(2-チエニル) フェニル]-5-
    トリフルオルメチルベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-
    (4-フェニルベンジル)-5-トリフルオルメチルベンゾイ
    ミダゾール、2-アミノ-1-[6-(2- ヒドロキシピリジル)
    フェニル] ベンゾイミダールヒドロクロライド、2-アミ
    ノ-1-[3(2-チアゾリル) フェニル] ベンゾイミダゾー
    ル、2-アミノ-1-[3-(2- フリル) フェニル] ベンゾイミ
    ダゾールオキサレート、2-アミノ-1-[4-(2- フリル) フ
    ェニル] ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3-(2- チエ
    ニル) フェニル] ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3-
    (3- メトキシメチル-2- フリル) フェニル] ベンゾイミ
    ダゾール、2-アミノ-1-[3-(1,3,5- トリメチル-4- ピラ
    ゾリル) フェニル] ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-
    [3-(3- メトキシメチル-2- フリル)-4-メチルフェニル]
    ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3-(2- フリル)-4-
    メチルフェニル] ベンゾイミダゾール、1-(2- アミノ-1
    - ベンゾイミダゾリル)-3-(1- ベンゾイミダゾリル) ベ
    ンゼンヒドロクロライド、2-アミノ-1-[3-(5- アセトア
    ミド-1- メチル-4- ピラゾリル) フェニル] ベンゾイミ
    ダゾール、2-アミノ-1-[3-(5- アミノ-1- メチル-4- ピ
    ラゾリル) フェニル] ベンゾイミダゾールヒドロクロラ
    イド、2-アミノ-1-[3-(3- フリル)-4-シアノフェニル]
    ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3-(2- フリル)-4-メ
    トキシフェニル] ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3-
    (2- フリル)-4-ジメチルアミノフェニル] ベンゾイミダ
    ゾール、2-アミノ-1-[3-(5-[2H-1,3- ベンゾジオキゾー
    ル])フェニル] ベンゾイミダゾール、2-アミノ-1-[3-(5
    - インドリル) フェニル] ベンゾイミダゾール、または
    1,3-ビス(2- アミノ-1- ベンゾイミダゾリル) ベンゼ
    ン、または薬理的許容可能なこれらの付加塩である請求
    項７の化合物。
  9. 【請求項９】 少なくとも 1種の薬理的許容可能な希釈
    剤またはキャリアと一緒に、請求項７の化合物、または
    薬理的許容可能なそれの付加塩の有効量を含む薬理的組
    成物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007505057A (ja) * 2003-09-12 2007-03-08 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ベンジルベンズイミダゾリル誘導体
JP2008507564A (ja) * 2004-07-24 2008-03-13 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 核レセプターのモジュレーター
JP2008189662A (ja) * 2007-01-12 2008-08-21 New Industry Research Organization スフィンゴシン１リン酸による神経伝達物質の放出促進機能とその応用

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5496826A (en) * 1994-09-02 1996-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical methods of using heterocyclic derivatives of N-phenylamides
US5821370A (en) * 1994-10-24 1998-10-13 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5891885A (en) * 1996-10-09 1999-04-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method for treating migraine
DE19812059C1 (de) * 1998-03-19 1999-09-23 Wella Ag Diaminobenzol-Derivate sowie diese Diaminobenzol-Derivate enthaltende Haarfärbemittel
WO2000001676A1 (en) * 1998-07-02 2000-01-13 Neurosearch A/S Potassium channel blocking agents
US6194447B1 (en) 1998-07-02 2001-02-27 Neurosearch A/S Bis (benzimidazole) derivatives serving as potassium blocking agents
US6685951B2 (en) 2001-07-05 2004-02-03 R. T. Alamo Ventures I, Inc. Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine
US20030198669A1 (en) * 2001-07-05 2003-10-23 R.T. Alamo Ventures I, Llc Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine
US20030017175A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-23 R.T. Alamo Ventures I, Inc. Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine
DE10135050A1 (de) * 2001-07-09 2003-02-06 Schering Ag 1-Ary1-2-N-, S- oder O-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
US6903126B2 (en) 2001-07-09 2005-06-07 Schering Ag 1-Aryl-2-N-, S- or O-substituted benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
WO2004035056A1 (en) * 2002-10-13 2004-04-29 Neurosearch A/S Use of skca channel blocking drugs for combating parkinson's disease
JP5825757B2 (ja) 2007-02-11 2015-12-02 マップ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 副作用プロファイルを最小限にしながら片頭痛の迅速な緩和を可能にするｄｈｅの治療上の投与方法
EP3628325A1 (en) 2011-07-22 2020-04-01 The University of Chicago Treatments for migraine and related disorders
EP2935280A4 (en) 2012-12-21 2016-05-25 Map Pharmaceuticals Inc 8'-HYDROXY-DIHYDROERGOTAMINE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS
KR101472686B1 (ko) * 2013-07-09 2014-12-16 씨제이헬스케어 주식회사 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
TWI663159B (zh) 2013-12-10 2019-06-21 美商健臻公司 原肌球蛋白相關之激酶（ｔｒｋ）抑制劑
MX2017008058A (es) 2014-12-18 2017-09-28 Genzyme Corp Formulaciones farmaceuticas de inhibidores de la cinasa relacionada con tropomiosina (trk).

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
NZ239540A (en) * 1990-09-24 1993-11-25 Neurosearch As 1-phenyl benzimidazole derivatives and medicaments
US5210091A (en) * 1991-06-24 1993-05-11 Neurosearch A/S Imidazole compounds and their use
ES2113898T3 (es) * 1991-06-24 1998-05-16 Neurosearch As Compuestos de imidazol, su fabricacion y utilizacion.
US5314903A (en) * 1991-12-03 1994-05-24 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds useful as calcium channel blockers

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007505057A (ja) * 2003-09-12 2007-03-08 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ベンジルベンズイミダゾリル誘導体
JP4921168B2 (ja) * 2003-09-12 2012-04-25 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンジルベンズイミダゾリル誘導体
JP2008507564A (ja) * 2004-07-24 2008-03-13 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 核レセプターのモジュレーター
JP2008189662A (ja) * 2007-01-12 2008-08-21 New Industry Research Organization スフィンゴシン１リン酸による神経伝達物質の放出促進機能とその応用

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