CN101547902B - 治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍的吡啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了通式(I)代表的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物，其用于治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍。本发明也涉及制备式(I)的化合物和含有该化合物的药物组合物的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请和本申请人2007年9月20日提出的题目为“鉴别作为胰岛素敏化剂的化合物的方法”的PCT申请第PCT/IB2007/053817号有关。
发明领域
本发明涉及用于治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍的化合物。
发明背景
超重，在极个别情况下为肥胖，是一个分布很广的医学问题。这可能部分是由于久坐的生活方式和不良的饮食(高脂肪和高碳水化合物)，以及在许多情况下由于遗传倾向。肥胖对于高血压、2型糖尿病和心血管疾病是众所周知的危险因素。
糖尿病指源自多种诱发因素的疾病过程，特征在于在禁食状态中或在口服葡萄糖耐量试验中给予葡萄糖后升高的血糖水平或高血糖症。持续的或不受控制的高血糖症与发病率和死亡率的增加和早期发生有关。通常，异常的葡萄糖体内平衡直接或间接地与脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢的改变及其它代谢和血液动力学疾病有关。因此，患有2型糖尿病的患者具有特别增加的患大脉管和微脉管并发症(包括冠心病、中风、周围血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病)的风险。因此，治疗性的控制葡萄糖体内平衡、脂质代谢和高血压在糖尿病的临床处理和治疗中非常重要。一般有两种公认的糖尿病形式。在1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)中，患者产生很少或不产生调节葡萄糖利用的激素-胰岛素。在2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM) 中，患者经常具有与非糖尿病受试者相比相同或甚至更高的血浆胰岛素水平；但是，这些患者已产生了对在主要的胰岛素敏感组织(其为肌肉、肝和脂肪组织)中葡萄糖和脂质代谢的胰岛素刺激效应的抗性，而且尽管血浆胰岛素水平升高，该血浆胰岛素水平也不足以克服产生的胰岛素抵抗。肥胖和2型糖尿病都具有外周组织胰岛素抵抗的特征。
在葡萄糖不耐受的受试者中胰岛素抵抗的普遍存在早已得到确认。Reaven等人(American Journal of Medicine，60，80，1976)使用连续输入葡萄糖和胰岛素(胰岛素/葡萄糖钳夹技术)和口服葡萄糖耐量测试，以证明胰岛素抵抗存在于非肥胖和非酮病受试者的各种不同组中。这些受试者的范围为从临界的葡萄糖耐受到明显的禁食高血糖症。在这些研究中的糖尿病患者组包括胰岛素依赖型(1型)和非胰岛素依赖型(2型)的受试者。
与持续的胰岛素抵抗伴随的是更易于确定的高胰岛素血症，其可以通过受试者血浆中的循环血浆胰岛素浓度的精确测定来测量。高胰岛素血症可能由于胰岛素抵抗而出现，如在肥胖和/或糖尿病(2型)受试者和/或在葡萄糖不耐受的受试者中，或者在1型的受试者中，由于与由胰内分泌正常产生的生理释放相比注射过量的胰岛素而出现。
独立的危险因素(如肥胖和动脉粥样硬化疾病的高血压)也与胰岛素抵抗有关。使用胰岛素/葡萄糖钳夹技术、示踪葡萄糖输注和间接测热法的组合，已经证明原发性高血压的胰岛素抵抗定位于外周组织(主要是肌肉)，并直接与高血压的严重程度相关(Diabetes Care，14，173，1991)。在肥胖的高血压中，胰岛素抵抗产生高胰岛素血症，其作为通过产热作用限制进一步的体重增加的机制而发挥作用，但胰岛素也增加了肾的钠再吸收并刺激肾脏、心脏和脉管系统的交感神经系统，从而产生高血压。
现在可以理解，胰岛素抵抗通常是胰岛素受体信号系统在胰岛素结合受体的位点处的缺陷导致的。证明在响应胰岛素的主要组织(肌肉、肝、脂肪)中的胰岛素抵抗的累积的科学证据强烈地表明，胰岛素信号 转导的缺陷存在于这一级联中的早期步骤，尤其是在胰岛素受体激酶活性中，该酶活性表现为降低(Diabetalogia，34(12)，848-861，1991)。
最近，开发了一类通过减少外周胰岛素抵抗来发挥作用的新药。这些药物是主要在脂肪组织中表达的核受体，过氧物酶体增殖子(proliferator)活化受体的γ-同种型(isoform)(PPARγ)，的配体。这些药物作为胰岛素敏化剂在降低血糖和高胰岛素血症方面发挥作用。这些PPARγ活化剂的最常见的副作用是体重增加、水肿、发生中风和心脏病发作的危险增加。
肥胖是特征为在身体内积累过量的脂肪的病症。肥胖的发生率增加导致如高血压、2型糖尿病、动脉粥样硬化症、血脂异常、骨关节炎和某些形式的癌症的并发症。
通常通过体重增加和体重指数(BMI)来确认肥胖。超重的人们具有外周组织胰岛素抵抗的特征。术语“胰岛素抵抗”指对于胰岛素的生物应答降低。在肥胖的个体中，胰岛素抵抗经常通过增加胰腺的胰岛素分泌来补偿。肥胖受试者显示高胰岛素血症，这是外周胰岛素抵抗的间接证据。但是，身体可能只增加胰岛素分泌到达一定的水平。因此，在肥胖个体中，如果胰岛素抵抗持续加重，最终身体将不能再进一步通过刺激胰岛素分泌来补偿胰岛素抵抗。这时，血浆胰岛素水平倾向于下降，其随之导致葡萄糖水平升高，因而促成2型糖尿病。很明显，这种由过量的脂肪累积引发的、由胰岛素抵抗导致的胰岛素分泌的逐步下降对于个体来说是不希望出现的。
因此，需要防止过量的脂肪累积和肥胖的药物。因此，确认防止胰岛素抵抗发展的化合物的方法和步骤可用于治疗肥胖个体。这些个体通过对于胰岛素抵抗的药理控制，将在降低如血压升高、异常的脂质分布和动脉粥样硬化的心脏病的发病率方面从这样的治疗中获益。
US 6583157公开了作为PPAR调节剂的喹啉和苯并噻唑化合物。
US 6403607公开了在治疗消化性溃疡方面显示出效果的磺酰胺衍生物，和包括该衍生物作为活性成分的药物。
US 6262112和US 6573278公开了芳基磺酰胺和类似物，及其在治 疗神经退化疾病方面的用途。
需要用于治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍的改进和替代的药物。
发明概述
本发明提供了通式(I)代表的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐和溶剂合物：
式(I)
其中：
Ar是由杂环基或杂芳基取代的苯基；
B是-O-、-S-或-NH-；
R1是氢；
R2是S(O)2R4或C(O)(CH2)n-C(O)OR5；
R3是卤素、氰基、(CO)OR6或C(O)NR7R8；
R4是芳基；
R5是氢、(C1-C6)烷基或芳基；
R6是氢或(C1-C4)烷基；
R7和R8独立地为氢或(C1-C6)烷基；
n是1-3的整数。
本发明也涉及制备通式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物和含有它们的药物组合物的方法。
本发明涉及用于治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍的通式(I)代表的化合物、使用这样的化合物的方法和这样的化合物的用途。
根据本发明的另一方面，提供了制备包括用于治疗与胰岛素抵抗或 高血糖症相关的代谢障碍的通式(I)的化合物药物的方法。
附图简述
图1：化合物对于瘦小鼠的食物摄取的效应。
图中显示了标准品(西布曲明(Sibutramine))、化合物1和化合物11在加入食物后2、4、6和24小时对于瘦C57B16/J小鼠的食物摄取的效应。
图2：化合物1对于饮食诱导肥胖小鼠的累积食物摄取的效应。
用标准品(西布曲明)或化合物1处理饮食诱导肥胖(DIO)小鼠10天。
图3：化合物1对于饮食诱导肥胖小鼠的体重的效应。
图中显示用标准品(西布曲明)或化合物1处理10天的饮食诱导肥胖(DIO)小鼠的累积体重增加。
发明详述
定义：
以下列出的是用于整个说明书和附加的权利要求书中的术语的定义(除非它们在特定的情况中另外有所限制)，不论它们是单独的或是作为一个大组的一部分。
除非另外指出，术语“烷基”指具有1-8个碳原子的、可以是全饱和的、单-或多不饱和的直链或支链烃基。饱和的烃基的例子包括，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基等的基团。不饱和的烷基为具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和的烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基等。
除非另外指出，烷基可以是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基取代的。存在于取代的烷基残基中的任何种类的取代基可以存在于任意需要的位置，只要取代不会导致不稳定的分子。取代的烷基指其中一个或多个氢原子(如1、2、3、4或5个氢原子)被如烷基、卤素、羟基、酰基、羧基、烷氧基、酯基、氨基、酰氨基、乙酰氨基、氟代烷基、芳烷基、酰氧基、芳基、杂芳基、杂环基等的取代基取代的烷基残基。
如本文中所用，术语“烷氧基”(“alkoxyl”或“alkoxy”)指具有连在其上的氧基的烷基，其中，烷基如上所定义。因而，该术语包括被一个或多个相同或不同的基团取代的烷氧基。代表性的烷氧基包括甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基。
如本文中所用，术语“酰基”指连在羰基上的任何基团或有机基，如烷基(其可以进一步以烷基、烷氧基、环烷基氨基、羟基或卤素取代)，其中，烷基如上所定义。
术语“杂原子”指氮、氧和硫。应该指出，任何具有不饱和的价键的杂原子假定具有氢原子以使其价键饱和。
如本文中所用，术语“芳基”指具有多达10个环碳原子的单环或双环芳香环。芳基的例子包括苯基、萘基、联苯基等。除非另外指出，例如苯基或萘基的芳基残基可以是未取代的，或任选地被一个或多个取代基取代，例如，多达5个相同或不同的选自卤素、烷基、氟代烷基、羟基、烷氧基、三氟甲氧基、氰基、酰胺基、酰基、羧基、磺酰基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基。
芳基残基可以通过任何需要的位置键合，且在取代的芳基残基中，取代基可以位于任何需要的位置。例如，在单取代的苯基残基中，取代基可以位于2-位、3-位、4-位或5-位。如果苯基携带2个取代基，它们可以位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。
除非另外指出，术语“杂芳基”意味着含有1-4个选自N、O和S的杂原子的芳香基。环杂原子可以以任何需要的数量存在于相对于彼此的任何位置，只要产生的杂芳基系统是稳定的。
杂芳基的非限制性的例子包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基等。
术语“杂环基”、“杂环的”、“杂环”(“heterocycle”)和“杂环”(“heterocyclo”)指含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子的饱和的或部分不饱和的单环或双环系统，其中1、2、3或4个原子是相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基可以，例如，在环上具有1或2个氧原子和/或1或2个硫原子和/或1-4个氮原子。单环杂环基包括3-元、4-元、5-元、6-元和7-元环。这样的杂环基的合适的例子是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基(azepanyl)等。
双环杂环基可以包括两个稠和的环，其中一个是5-元、6-元或7-元杂环，另一个是5-元或6-元碳环或杂环。示例性的双环杂环基包括四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢吲哚基等。
除非另外指出，杂芳基和杂环基可以是未取代的，或被一个或多个(例如，多达5个)相同或不同的取代基取代。对环碳原子或环氮原子的取代基的例子是：烷基、烷氧基、卤素、羟基、羟烷基、氟代烷基、芳氧基、氨基、氰基、酰胺基、羧基、酰基、芳基、杂环基等。取代基可以存在于一个或多个位置上，只要产生稳定的分子。
术语“芳烷基”意味着包括其中芳基或杂芳基连在烷基上的那些残基(例如，苄基、苯乙基等)。
除非另外指出，术语“卤素”意味着氟、氯、溴或碘原子。
术语“氨基”指可以任选地被烷基、酰基、环烷基、芳基或杂环基取代的-NH2基团，其中，术语烷基、酰基、芳基或杂环基如上文定义。
可以理解，“取代”或“被取代”包括隐含的条件：这样的取代满足取代的原子和取代基的允许的价键，以及产生稳定的化合物，其不会轻易地发生如重排、环化、消去等的转化。
术语“药学上可接受的盐”意味着包括，根据在本文所述的化合物上发现的特定的取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过将这样的化合物的中性形式与纯的或在合适的惰性溶剂中的足量的需要的碱接触而获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的例子包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨盐或镁盐或者类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过将这样的化合物的中性形式与纯的或在合适的惰性溶剂中的足量的需要的酸接触而获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括由像盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢酸(monohydrogencarbonic )、磷酸、磷酸一氢酸(monohydrogenphosphoric)、磷酸二氢酸(dihydrogenphosphoric)、硫酸、硫酸氢酸(monohydrogensulfuric)、氢碘酸或亚磷酸等的无机酸得到的盐，以及由像乙酸、丙酸、异丁酸、草酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的相对无毒的有机酸得到的盐。也包括如精氨酸等的氨基酸的盐，和像葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物同时含有碱和酸性官能团，其允许化合物转化为碱或酸加成盐。
可以通过以下方式再生化合物的中性形式：将盐与碱或酸接触，并以常规方式分离母体化合物。化合物的母体形式在某些物理性质方面可能不同于各种盐形式，如在极性溶剂中的溶解性。
本发明的某些化合物能够以非溶剂合物以及溶剂合物的形式存在，包括水合形式。一般地，溶剂合物的形式和非溶剂合物的形式都包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物能够以多晶型或无定形的形式存在。一般地，所有物理形式都在本发明的范围内。
除了盐的形式，本发明提供了前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是那些在生理条件下易于发生化学变化以提供本发明的化合物的化合物。另外，前药能够在活体外的环境中通过化学或生物化学方法转化为本发明的化合物。例如，当置于含有适当的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前药能够缓慢地转化为本发明的化合物。
本领域的技术人员可以认识到，在式(I)的化合物中存在立体中心。因此，本发明包括式(I)的所有可能的立体异构体和几何异构体，并且，不仅包括外消旋化合物，也包括旋光异构体。当需要作为单一的 对映异构体的式(I)化合物时，可以通过终产物的拆分或从同分异构纯的原料或任何常规的中间体进行立体特异性的合成来获得。可以通过常规技术实现终产物、中间体或原料的拆分。另外，在式(I)的化合物可能存在互变异构体时，本发明也包括该化合物的所有互变异构形式。
实施方式：
本发明的实施方式
本发明提供了通式(I)代表的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐和溶剂合物：
式(I)
其中：
Ar是由杂环基或杂芳基取代的苯基；
B是-O-、-S-或-NH-；
R1是氢；
R2是S(O)2R4或C(O)(CH2)n-C(O)OR5；
R3是卤素、氰基、(CO)OR6或C(O)NR7R8；
R4是芳基；
R5是氢、(C1-C6)烷基或芳基；
R6是氢或(C1-C4)烷基；
R7和R8独立地为氢或(C1-C6)烷基；
n是1-3的整数。
在一种实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中：
Ar是由杂环基取代的苯基；
B是-O-、-S-或-NH-；
R1是氢；
R2是S(O)2R4或C(O)(CH2)n-C(O)OR5；
R3是卤素、氰基、(CO)OR6或C(O)NR7R8；
R4是芳基；
R5是氢、(C1-C6)烷基或芳基；
R6是氢或(C1-C4)烷基；
R7和R8独立地为氢或(C1-C6)烷基；
n是1-3的整数。
在一种实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中，
Ar是由杂环基取代的苯基；
B是氧；
R1是氢；
R2是S(O)2R4；
R3是卤素；
R4是芳基。
在一种实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中，
Ar是由杂环基取代的苯基；如苯基部分与B连接的哌嗪基取代的苯基；
B是氧；
R1是氢；
R2是S(O)2R4；
R3是卤素，优选氯；
R4是取代或未取代的苯基；如由烷氧基、卤素、氰基、取代的烷基或未取代的烷基取代的苯基；如：
甲基取代的苯基或取代的甲基取代的苯基(例如，4-甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基或3-氯-4-甲基苯基)；
单或二甲氧基取代的苯基(例如，3，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或4-三氟甲氧基苯基)；
卤素取代的苯基，如氟取代的苯基(例如，4-氟苯基或2，4-二氟苯基)、氯取代的苯基(例如，2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基)或氯和氟取代的苯基(例如，2-氟-4-氯苯基)；或4-氰基苯基。
在一种实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物及立体异构体、药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中，
Ar是苯基部分与B连接的4-(哌嗪-1-基)苯基；
B是氧；
R1是氢；
R2是S(O)2R4；
R3是氯；
R4是2，4-二氯苯基。
在一种实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中，
Ar是苯基部分与B连接的4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)苯基；
B是氧；
R1是氢；
R2是S(O)2R4；
R3是氯；
R4是取代或未取代的苯基；如由烷氧基、卤素、氰基、取代的烷基或未取代的烷基取代的苯基；如：
甲基取代的苯基(例如，4-甲基苯基)；
单或二甲氧基取代的苯基(例如，3，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或4-三氟甲氧基苯基)；
卤素取代的苯基，如氟取代的苯基(例如，4-氟苯基或2，4-二氟苯基)、氯取代的苯基(例如，2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基或2-氯-4-三氟甲基苯基)。
在一种实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中，
Ar是苯基部分与B连接的3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基；
B是氧；
R1是氢；
R2是S(O)2R4；
R3是卤素；
R4是4-甲氧基苯基或2，4-二氟苯基。
在一种实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中：
Ar是由杂芳基取代的苯基；
B是-O-、-S-或-NH-；
R1是氢；
R2是S(O)2R4或C(O)(CH2)n-C(O)OR5；
R3是卤素、氰基、(CO)OR6或C(O)NR7R8；
R4是芳基；
R5是氢、(C1-C6)烷基或芳基；
R6是氢或(C1-C4)烷基；
R7和R8独立地为氢或(C1-C6)烷基；
n是1-3的整数。
在一种实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中：
Ar是由杂芳基取代的苯基；
B是氧；
R1是氢；
R2是S(O)2R4；
R3是卤素，优选为氯；
R4是芳基。
在一种实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中：
Ar是苯基部分与B连接的6-(2-苯并[d]噻唑-2-基)苯基；
B是氧；
R1是氢；
R2是S(O)2R4；
R3是卤素，优选为氯；
R4是取代或未取代的苯基；如由烷氧基、卤素、氰基、取代的烷基或未取代的烷基取代的苯基；如：
甲基或取代的甲基取代的苯基(例如，4-甲基苯基)；
单或二甲氧基取代的苯基(例如，3，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或4-三氟甲氧基苯基)；
卤素取代的苯基，如氟取代的苯基(例如，4-氟苯基或2，4-二氟苯基)或氯取代的苯基(例如，2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基或2-氯-4-三氟甲基苯基)。
在一种实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中：
Ar是苯基部分与B连接的6-(2-苯并[d]噻唑-2-基)苯基；
B是氧；
R1是氢；
R2是S(O)2R4；
R3是氯；
R4是取代或未取代的苯基；如由烷氧基、卤素、氰基、取代的烷基或未取代的烷基取代的苯基；如：
单甲氧基取代的苯基(例如，4-甲氧基苯基)；或
氯取代的苯基(例如，2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基或2-氯-4-三氟甲基苯基)。
在一种实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中，
Ar是由杂环基取代的苯基；
B是氧；
R1是氢；
R2是C(O)(CH2)n-C(O)OR5；
R3代表卤素、氰基、(CO)OR6或C(O)NR7R8；
R5是氢、(C1-C6)烷基或芳基；
R6是氢或(C1-C4)烷基；
R7和R8独立地为氢或(C1-C6)烷基；
n是1-3的整数。
在一种实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中，
Ar是苯基部分与B连接的4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)苯基；
B是氧；
R1是氢；
R2是C(O)(CH2)2-C(O)OR5；
R3是氯；
R5是氢。
本发明的化合物选自，但不限于，以下化合物：
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氯苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3，4-二氯苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，
4-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基氨基)-4-氧代丁酸，
N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氯苯磺酰胺，
N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，
N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3，4-二氯苯磺酰胺，
N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
本发明的合适的化合物选自，但不限于：
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氯苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
4-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基氨基)-4-氧代丁酸，
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
如本文中所用，术语“治疗”和“疗法””等指缓解、延缓存在疾病的进程、预防、减弱或治愈存在的疾病(例如，2型糖尿病、肥胖或血脂异常)。
本文所用的术语“治疗有效量”指本发明的化合物在患有与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍的特定患者中有效地产生需要的治疗反应的量。
根据本发明的另一方面，提供了制备包括通式(I)的化合物的药物的方法，其可用于治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍。
根据本发明的另一方面，提供了制备包括通式(I)的化合物的药物的方法，其可用于治疗哺乳动物的与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍，该药物被制备成与至少一种其它药学活性的化合物相继或同时施用。
尽管本发明的化合物可以以原料形式治疗性地施用，但仍优选该活性成分以药物制剂形式存在。因此，本发明进一步提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药的药物制剂，例如，它们与一种或多种药学上可接受的载体和，任选地，其它治疗和/或预防性成分共同存在。
药物组合物可以是通常采用的形式，如特别地配制成用于口服施用、口腔(buccal)施用、肠胃外施用、透皮施用、吸入施用、鼻内施用、经粘膜施用、植入施用或直肠施用的片剂、锭剂、胶囊、粉末、糖浆剂、溶液、悬浮液等，但是，优选口服施用。对于口腔施用，制剂可以采取以常规方式制成的片剂或锭剂的形式。用于口服施用的片剂和胶囊可以含有常规的赋形剂：如粘合剂(例如，糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶、淀粉胶浆或聚乙烯吡咯烷酮)、填料(例如，乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或硅石)、崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)或如月桂基硫酸钠的润湿剂。可以根据本领域内公知的方法对片剂进行包衣。
或者，本发明的化合物可以混入如水或油性悬浮剂、溶液、乳液、糖浆剂或酏剂的口服液体制剂。另外，含有这些化合物的制剂可以作为干产物出现，其可在使用前用水或其它合适的赋形剂(vehicle)重配(constitution)。这样的液体制剂可以包含常规添加剂：例如，悬浮剂， 如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化的食用脂肪；乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯(sorbitan mono-oleate)或阿拉伯胶；非水赋形剂(其可以包括食用油)，如杏仁油、分馏的椰子油、油性酯类、丙二醇或乙醇；和防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸。这类制剂也可以制成栓剂，例如，含有如可可脂或其它甘油酯的常规栓剂基质。而且，本发明的制剂可以制成通过注射或连续注入的肠胃外给药的制剂。注射制剂可以采取在油或水性赋形剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式，且可以含有如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配方剂(formulatory agent)。或者，活性成分可以采取在使用前用合适的赋形剂(例如，无菌、不含热源的水)重配的粉末形式。
本发明的制剂也可以制成长效制剂(depot preparation)。这样的长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌肉内)或肌肉注射来施用。因此，本发明的化合物可以用合适的聚合材料或疏水材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)、离子交换树脂制成制剂或制成如微溶的衍生物(例如，微溶的盐)。
本领域的技术人员可以理解，本文提及的治疗延伸到对确认的疾病或症状的预防以及治疗。而且，可以理解，用于治疗所需的本发明化合物的量随着需治疗的病症的性质及患者的年龄和状态而变化，且最终由负责的医师或兽医决定。但是，一般地，成年人治疗采用的剂量典型地为0.02-5000mg/天或1-1500mg/天。需要的剂量可以按照适当的间隔以单一剂量或分剂量便利地施用，例如，每天2、3、4或更多分剂量。
本发明的制剂可以含有0.1-99％的活性成分，对于片剂和胶囊适当地为30-95％，对于液体制剂适当地为3-50％。
更进一步，除了至少一种通式(I)的化合物作为活性成分外，药物组合物也可以包含一种或多种其它治疗活性成分。
根据本发明的一种实施方式，提供了治疗与胰岛素抵抗或高血糖症有关的代谢障碍的方法，包括向需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物。
根据本发明的一种实施方式，提供了治疗包括2型糖尿病、肥胖、葡萄糖不耐症、血脂异常、高胰岛素血症、动脉粥样硬化疾病、多囊卵巢综合症、冠状动脉病、高血压、老化、非酒精性脂肪肝疾病、感染、癌症和中风的与胰岛素抵抗或高血糖症有关的代谢障碍的方法，包括向需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物。
根据本发明的一种实施方式，提供了治疗2型糖尿病和与其有关的病症的方法，包括向需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物。
根据本发明的一种实施方式，提供了治疗肥胖和与其有关的病症的方法，包括向需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物。
根据本发明的一种实施方式，提供了治疗血脂异常和与其有关的病症的方法，包括向需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物。
根据一种实施方式，本发明的化合物用于治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍。
根据一种实施方式，本发明的化合物用于治疗包括2型糖尿病、葡萄糖不耐症、血脂异常、高胰岛素血症、动脉粥样硬化疾病、多囊卵巢综合症、冠状动脉病、高血压、老化、非酒精性脂肪肝疾病、感染、癌症和中风的与胰岛素抵抗或高血糖症有关的代谢障碍。
根据一种实施方式，本发明的化合物用于治疗2型糖尿病。
根据一种实施方式，本发明的化合物用于治疗肥胖和相关的病症。
根据一种实施方式，本发明的化合物用于治疗血脂异常。
根据本发明，用于治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍的代表性的化合物选自，但不限于，以下化合物：
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氯苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3，4-二氯苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，
4-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基氨基)-4-氧代丁酸，
N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氯苯磺酰胺，
N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，
N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3，4-二氯-苯磺酰胺，
N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
根据本发明，用于治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍的合适的化合物选自，但不限于，以下化合物：
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氯苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
4-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基氨基)-4-氧代丁酸，及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
化合物的制备
根据本发明的另外的一方面，提供了制备通式(I)的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐和溶剂合物的方法，
式(I)
其中：
Ar是由杂环基或杂芳基取代的苯基；
B是-O-、-S-或-NH-；
R1是氢；
R2是S(O)2R4或C(O)(CH2)n-C(O)OR5；
R3是卤素、氰基、(CO)OR6或C(O)NR7R8；
R4是芳基；
R5是氢、(C1-C6)烷基或芳基；
R6是氢或(C1-C4)烷基；
R7和R8独立地为氢或(C1-C6)烷基；
n是1-3的整数。
可以通过标准合成方法或模拟标准合成方法，尤其是根据或模拟合成路线1，制备本发明的通式(I)的化合物。
路线1
如路线1所示，可以按如下制备本发明的化合物：在溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二氧六环或乙腈的存在下，任选在碱如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氟化钾的存在下，通过将其中R3如上定义和Hal选自氟、氯、溴或碘的式(II)的化合物与其中Ar和B如上定义的式(III)的化合物反应，以提供其中Ar、B和R3如上定义的式(IV)的化合物。将式(IV)的化合物的硝基还原为相应的氨基，以获得其中Ar、B和R3如上定义的式(V)的化合物。硝基的还原可以通过使用在溶剂如乙酸乙酯中的SnCl2，或通过使用Fe/HCl，或在气态氢和催化剂如Pd-C、Rh-C、Pt-C的存在下，或通过本领域的技术人员已知的任何合适的方法进行。
通过在作为碱的吡啶或三甲胺和选自乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃或二氧六环的溶剂的存在下，式(V)的化合物与其中Hal代表氟、氯、溴或碘且R4如上定义的Hal-SO2R4反应，以进一步转 化为其中R2是-SO2R4且Ar、B、R1、R3和R4如上定义的需要的式(I)的化合物。
通过在选自苯、甲苯、四氢呋喃或二氧六环的溶剂的存在下与酸酐[(CH2)n(CO)2O]回流，式(V)的化合物也可以转化为其中R2是-C(O)(CH2)n-C(O)OH且Ar、B、n、R1和R3如上定义的需要的式(I)的化合物。式(I)的酸可以通过文献中已知的标准酯化反应转化为其中R2是-C(O)(CH2)n-C(O)OR5的酯，其中，Ar、B、R1和R3如上定义且R5是(C1-C4)烷基或芳基。
其中Ar、B、R1、R2和R3如上定义的通式I的化合物可以通过文献中已知的标准方法转化为药学上可接受的盐。
本发明的化合物可以如所附的工作实施例所示进行制备。下面的实施例用以说明本发明的某些特定的化合物的合成，并举例说明一般的方法。因此，下面的实施例部分并不以任何方式限制本文预期的本发明的范围。
实施例
缩略语列表
HCl：盐酸；
POCl3：磷酰氯；
Cs2CO3：碳酸铯
DCM：二氯甲烷
DMF：二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲亚砜
CPM：每分钟计数
Mpk：毫克每千克(mg/Kg)
Od：每日一次
Bid：每日两次
HEPES：N-(2-羟乙基)-哌嗪-N′-2-乙磺酸
MP(DSC)：熔点(差示扫描量热法)
CMC：羧甲基纤维素
制备1：2，3-二氯-5-硝基吡啶
步骤i.2-羟基-3-氯-5-硝基吡啶
在持续搅拌下向4.5mL的浓HCl中逐部分地加入2-羟基-5-硝基吡啶(1g，7.14mmol)，然后加热到50℃。向此混合物中缓慢地加入氯酸钠(266mg，2.5mmol)的水溶液(4mL)。在同样的温度下再维持该反应1小时，然后冷却到0℃。过滤获得沉淀物，用水充分洗涤，并干燥以获得2-羟基-3-氯-5-硝基吡啶。
产量：850mg，(68.2％)；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.36(d，1H)；8.65(d，1H)。
步骤ii.2，3-二氯-5-硝基吡啶
在氮气中、0℃下将喹啉(0.3mL，2.34mmol)加到POCl3(0.5mL，4.68mmol)中。向此搅拌的混合物加入在上述步骤i中获得的2-羟基-3-氯-5-硝基吡啶(816mg，4.68mmol)。将此反应混合物加热到120℃进行2小时，冷却至0℃，接着通过加入冰水。过滤获得的沉淀物，用水充分洗涤，并干燥以获得2，3-二氯-5-硝基吡啶。
产量：630mg，(70.3％)；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.94(d，1H)；9.16(d，1H)。
制备2：1-{4-[4-((5-氨基-3-氯-吡啶-2基氧)-苯基]-哌嗪-1-基-乙酮
步骤i.1-{4-[4-((3-氯-5-硝基-吡啶-2基氧)-苯基]-哌嗪-1-基-乙酮的制备
在搅拌下，将干燥的二甲基甲酰胺(10mL)加到1-[4-(-羟基-苯基-哌嗪-1-基]-乙酮(696mg，3.16mmol)中，并在室温(25℃)下加入碳酸铯(1.03g，3.16mmol)。30分钟后，加入2，3-二氯-5-硝基吡啶(610mg，3.16mmol)(在制备1获得)，并进一步持续搅拌18小时。真空下除去溶剂，向产生的物质中加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，并真空浓缩以获得粗产物，粗产物进一步通过柱色谱(硅胶 -～200目，乙酸乙酯在石油醚中占30％)纯化，以获得标题化合物。
产量：1.09g(92.9％)；
1H NMR(CDCl3)δ：2.01(s，3H)，2.99(t，2H)，3.05(t，2H)，3.54(s，4H)，5.30(s，2H)，6.85(d，1H)，6.93(d，1H)，7.17(s，1H)，7.43(s，1H)。
步骤ii.1-{4-[4-((5-氨基-3-氯-吡啶-2基氧)-苯基]-哌嗪-1-基-乙酮
步骤i的化合物(3.15g，8.34mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)中。在室温(25℃)下加入氯化亚锡二水合物(7.52g，33.36mmol)，并持续搅拌18小时。真空下除去溶剂，并加入氯仿(50mL)。加入1N的氢氧化钠溶液直至获得澄清溶液。分离有机层，并用氯仿萃取。用盐水&水依次洗涤氯仿层，用硫酸钠干燥，并真空浓缩以获得粗产物，粗产物进一步通过柱色谱(硅胶-～200目，甲醇在氯仿中占1％)纯化，以获得标题化合物。
产量：1.77g(61.52％)；1H NMR(CDCl3)δ：2.04(s，3H)，3.10(m，2H)，3.18(m，2H)，3.59(brs，4H)，5.32(s，2H)，7.05(d，J＝9Hz，2H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H)，8.95(d，J＝2.4Hz，1H)；MS：347(M+1)。
制备3：5-氯-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)吡啶-3-胺
3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯酚与2，3-二氯-5-硝基吡啶(在制备1获得)反应，以获得1-(3-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基氧)苯基)-4-甲基哌嗪，其进一步通过制备2所述的步骤转化为标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：3.09(t，J＝4.5Hz，4H)，3.22(t，J＝4.5Hz，4H)，3.70(s，3H)，5.17(s，2H)，6.36(dd，J＝2.5，8.0Hz，1H)，6.46(s，1H)，6.55(dd，J＝1.5，8.0Hz，1H)，7.06(d，J＝2.5Hz，1H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝2.5Hz，1H)；MS(ES)：319.01(M+1)。
制备4：6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-胺
2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯酚与2，3-二氯-5-硝基吡啶反应，以获得 2-(2-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑，其进一步通过制备2所述的步骤转化为6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：5.48(s，2H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝2.5Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.44(t，J＝7.5Hz，1H)，7.47(d，J＝2.5Hz，1H)，7.54(m，2H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，8.46(d，J＝7.0Hz，1H)；MS：354.11(M+1)。
制备式(I)的化合物的一般方法
向搅拌的胺(通过制备1-4获得)(1mmol)的DCM溶液中加入吡啶(1-3mmol)，接着加入取代的苯磺酰氯(1mmol)。在室温(25℃)下搅拌反应混合物。使用DCM稀释反应混合物，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。使用柱色谱(硅胶)纯化粗产物以获得需要的化合物。
通过这种方法制备实施例1-10、12、13和15-18的化合物。
形成盐的一般方法
方法A：式(I)的化合物溶于乙酸乙酯和DCM的1∶1的溶剂混合物中。向澄清的溶液加入1当量的相应的酸(如甲苯磺酸或甲磺酸或苯磺酸)，并在室温(25℃)下搅拌30-45分钟。过滤出沉淀物，并通过1H NMR和MP(DSC)鉴定。
方法B：将所述式(I)的化合物溶于乙醇(需要较大过量，经加热以获得澄清的溶液)中。向澄清的溶液加入1当量的相应的酸(如甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸)。回流3小时后，除去溶剂，并通过1H NMR和MP(DSC)鉴定获得的固体。
实施例1
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氯苯磺酰胺(化合物1)
通过将1-(4-(4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(通过 制备2所述的步骤获得)与2，4-二氯苯-1-磺酰氯反应获得标题化合物。
mp：215℃-216℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：2.02(s，3H)，3.02(d，4H)，3.55(s，4H)，6.94(s，4H)，7.57(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.70(d，1H)，7.87(d，1H)，7.96(d，1H)，10.98(s，1H)；MS(ES)：555.03(M+1)。
钠盐：
实施例1的化合物(250mg)溶于过量的甲醇(40-50mL)中，并将反应混合物在60℃加热以获得澄清溶液。向搅拌的溶液中加入1.0当量的氢氧化钠甲醇溶液。溶液回流2-3小时。在反应完成后，除去溶剂并干燥。
mp：130℃-133℃；1H NMR(DMSO-d6)：δ7.88(d，1H)，7.60(d，1H)，7.46(d，1H)，7.43(d，1H)，7.40(dd，1H)，6.89-6.80(m，4H)，3.50(brs，4H)，3.04(t，2H)，2.97(t，2H)，1.97(s，3H)；MS(ES)：577[(M-1)+Na]。
实施例2
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(化合物2)
通过将1-(4-(4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(通过制备2所述步骤获得)与4-甲氧基苯-1-磺酰氯反应获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.97(s，3H)，3.02(d，4H)，3.55(s，4H)，3.79(s，3H)，6.94(s，4H)，7.05-7.08(m，2H)，7.63-7.66(m，4H)，10.30(s，1H)；MS(ES)：517.12(M+1)。
实施例3
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(化合物3)
通过将1-(4-(4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(通过制备2所述步骤获得)与3，4-二甲氧基苯-1-磺酰氯反应获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.06(s，3H)，3.02(d，4H)，3.55(s，4H)，3.74(d，6H)，6.94(s，4H)，7.05(d，1H)，7.19(s，1H)，7.25(d，1H)，7.64(s，2H)，10.26 (s，1H)；MS(ES)：545.16(M-1)。
实施例4
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺(化合物4)
通过将1-(4-(4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(通过制备2所述步骤获得)与2，5-二甲氧基苯-1-磺酰氯反应获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.02(s，3H)，3.02(s，2H)，3.09(s，2H)，3.54(d，4H)，3.70(s，3H)，3.78(s，3H)，6，93(s，4H)，7.14-7.20(m，3H)7.64(d，1H)，7.68(d，1H)，10.20(s，1H)；MS(ES)：545.16(M-1)。
实施例5
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(化合物5)
通过将1-(4-(4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(通过制备2所述步骤获得)与2-氯-4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯反应获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.01(s，3H)，3.02(d，4H)，3.54(s，4H)，6.93(s，4H)，7.69(s，2H)，7.8(d，1H)，8.13-8.2(m，2H)，11.08(s，1H)；MS(ES)：589.06(M+1)。
实施例6
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3，4-二氯苯磺酰胺(化合物6)
通过将1-(4-(4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(通过制备2所述步骤获得)与3，4-二氯苯-1-磺酰氯反应获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.02(s，3H)，3.03(s，2H)，3.1(s，2H)，3.55(s，4H)，6.92(s，4H)，7.62-7.69(m，3H)，7.83(d，1H)，7.91(d，1H)，10.61(s，1H)；MS(ES)：554.8(M-1)。
实施例7
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(化合物7)
通过将1-(4-(4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(通过制备2所述步骤获得)与4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯反应获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.02(s，3H)，3.02(s，2H)，3.09(s，2H)，3.55(s，4H)，6.95(s，4H)，7.55(d，2H)，7.63-7.67(m，2H)，7.83(d，2H)，10.58(s，1H)；MS(ES)：571.03(M+1)。
实施例8
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺(化合物8)
通过将1-(4-(4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(通过制备2所述步骤获得)与4-甲基苯-1-磺酰氯反应获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.02(s，3H)，2.33(s，3H)，3.02(s，2H)，3.09(s，2H)，3.55(s，4H)，6.94(s，4H)，7.34(d，2H)，7.58-7.63(m，4H)，10.4(s，1H)；MS(ES)：501.01(M+1)。
实施例9
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺(化合物9)
通过将胺1-(4-(4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(通过制备2所述步骤获得)与2，4-二氟苯-1-磺酰氯反应获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.02(s，3H)，3.01(t，2H)，3.08(t，2H)，3.55(s，4H)，6.95(s，4H)，7.22(t，1H)，7.51-7.59(dt，1H)，7.67(d，1H)，7.70(d，1H)，7.82-7.9(m，1H)，10.86(s，1H)；MS(ES)：523.09(M+1)。
实施例10
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺(化合物10)
通过将1-(4-(4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(通过制备2所述步骤获得)与4-氟苯-1-磺酰氯反应获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.02(s，3H)，3.01(t，2H)，3.08(t，2H)，3.55(s，4H)，6.95(s，4H)，7.37(t，2H)，7.64(s，2H)，7.75-7.80(m，2H)，10.48(s，1H)；MS(ES)：505.1(M+1)。
实施例11
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(化合物11)
使用水-甲醇中的浓HCl，通过N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氯苯磺酰胺(通过实施例1所述步骤获得)的脱乙酰作用制备标题化合物。N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氯苯磺酰胺(500mg)溶于甲醇(100mL)中。在搅拌下，在50℃下加热混合物。向搅拌的溶液中加入2mL浓HCl和1mL水。在45-50℃下搅拌获得的溶液6-7小时。除去溶剂，并向残留物中加水。使用1N的氢氧化钠使反应混合物成碱性。沉淀得到标题化合物，过滤出并在60℃下真空干燥。
产量：320mg(69.3％)；1H NMR(DMSO-d6)δ：3.17(brs，4H)，3.19(brs，4H)，3.38(m，1H)，6.84-6.94(m，4H)，7.37(d，1H)，7.40-7.45(m，2H)，7.58(d，1H)，7.91(d，1H)，9.95(s，1H)；MS：513.1(M-1)。
实施例12
N-(5-氯-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺(化合物12)
通过将5-氯-6-(3-(4-甲基吡啶-1-基)苯氧基)吡啶-3-胺(通过制备3所述步骤获得)与2，4-二氟苯-1-磺酰氯反应获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.21-3.33(m，8H)，3.69(s，3H)，6.34(dd，1H)，6.46(d，1H)，6.50(d，1H)，7.06(t，1H)，7.25(dt，1H)，7.50(d，1H)，7.64(dt，1H)，7.86(d，1H)，7.94(d，1H)，10.76(s，1H)；MS(ES)：493.1(M-1)。
实施例13
N-(5-氯-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(化合物13)
通过将5-氯-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)吡啶-3-胺(经过制备3所述步骤获得)与4-甲氧基苯-1-磺酰氯反应获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.22(t，4H)，3.33(s，4H)，3.69(s，3H)，3.78(s，3H)，6.34(dd，1H)，6.46(s，1H)，6.51(d，1H)，7.05-7.12(m，3H)，7.45(d，1H)，7.64(d，2H)，7.88(d，1H)，10.26(s，1H)；MS(ES)：489.1(M+1)。
实施14
4-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基氨基)-4-氧代丁酸(化合物14)
通过在回流温度下，将1-(4-(4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(通过制备2所述步骤获得)与二氢呋喃-2，5-二酮在甲苯中反应获得标题化合物。浓缩反应混合物，通过柱色谱(硅胶)纯化粗产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.02(s，3H)，2.48(t，4H)，3.04(d，4H)，3.56(s，4H)，6.97(s，4H)，8.10(s，1H)，8.28(s，1H)，10.26(s，1H)，12.17(s，1H)；MS(ES)：447.1(M+1)。
实施例15
N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氯苯磺酰胺(化合物15)
通过将6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-胺(通过制备4所述步骤获得)与2，4-二氯苯-1-磺酰氯反应获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.26(d，1H)，7.39-7.46(m，2H)，7.49-7.54(m，3H)，7.68(d，2H)，7.76(d，1H)，7.80(d，1H)，7.95-7.98(m，2H)，8.06(d，1H)，8.39(dd，1H)；MS(ES)：561.85(M+1)。
实施例16
N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(化合物16)
通过将6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-胺(通过制备4所述步骤获得)与4-甲氧基苯-1-磺酰氯反应获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.73(s，3H)，6.95(d，2H)，7.23(d，1H)，7.39-7.45(m，2H)，7.49-7.62(m，5H)，7.73(d，1H)，8.00(d，1H)，8.08(d，1H)，8.40(d，1H)；MS(ES)：522.05(M-1)。
实施例17
N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3，4-二氯-苯磺酰胺(化合物17)
通过将6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-胺(通过制备4所述步骤获得)与3，4-二氯-苯-1-磺酰氯反应获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.28(d，1H)，7.40-7.60(m，6H)，7.67(d，1H)，7.82(m，2H)，7.96(m，1H)，8.05(m，1H)，8.36(dd，1H)，10.65(s，1H)；MS(ES)：561.90(M+1)。
实施例18
N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(化合物18)
通过将6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-胺(通过制备4所述步骤获得)与2-氯-4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯反应获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：5.74(s，1H)，7.28(d，1H)，7.38-7.57(m，4H)，7.70(s，1H)，7.83(d，2H)，7.98(d，1H)，8.06(d，1H)，8.18(d，1H)，8.38(d， 1H)，11.15(s，1H)；MS(ES)：593.93(M-1)。
药理学
实施例19
显示胰岛素抵抗的体外模型
分析试验如文献British Journal of Pharmacology，130，351-58，2000所述进行设计，该文献的公开通过引用引入有关分析试验的记载。
制备测试化合物(10μM/mL)的DMSO溶液。
罗格列酮(Rosiglitazone)(在DMSO中为0.1μM)作为标准物。
通过以下所述(J.Biol.Chem.，260，2646-2652，1985)的已知方法诱导脂肪细胞的分化，该文献的公开通过引用引入有关脂肪细胞分化的记载。
在DMEM培养基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)中含有0.5nM 1-甲基-3-异丁基黄嘌呤(IBMX)、0.25μM地塞米松、5μg/ml胰岛素(牛/人)、10mM HEPES缓冲液和10％体积的胎牛血清(FBS)的培养基用于分化。
在24-或6-孔板中以0.5-2×104细胞/孔的密度接种3T3L1成纤维细胞，并使其达到最大汇合(confluency)。
融合的成纤维细胞暴露于培养基2天。这一阶段后，使用只含有胰岛素的新鲜培养基(DMEM)，加入10％FBS，并培养4天，每2天改换培养基。7天后，培养物接受含有10％FBS的DMEM而不暴露于胰岛素。在8-10天结束时，超过95％的细胞已分化为脂肪细胞。
成熟的成纤维细胞暴露于培养基中加入乙醇中的100nM的地塞米松，并培养2天。第3天，加入测试化合物的溶液和含有100nM的地塞米松的培养基，培养4天，每2天改换培养基。溶剂对照含有1％v/v的DMSO。罗格列酮用作标准物，并以0.1μM浓度的DMSO溶液加入，并用含有100nM地塞米松的培养基培养4天，每2天改换培养基。在6天的总时间之后，按如下方法处理细胞而进行葡萄糖摄取分析。
胰岛素抵抗的脂肪细胞在37℃下、在CO2气氛中暴露于含有0.1％ 牛血清白蛋白的无血清DMEM中，培养3-4小时。测试化合物也在这期间加入。3-4小时之后，抽取培养基，并用pH 7.4和具有200nM的人/猪胰岛素的克林二氏磷酸盐(Kreb’s Ringer phosphate)(KRP)缓冲液置换。在37℃下培养细胞30分钟。在30分钟结束时，向24-或6-孔板的各孔中分别加入0.05或0.1μCi的14C-2-脱氧葡萄糖，并培养整5分钟。恰好5分钟后，将板转移到冰盘中，并快速抽取培养基。用冰冷的pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞层2次。最终用150μl的0.1％的十二烷基磺酸钠(SDS)溶解细胞，并在液体闪烁计数器中测定细胞溶解产物的放射性。在暴露于葡萄糖转运抑制剂-细胞松弛素B(cytochalasin B)的孔中分析非特异性的葡萄糖摄取。表示为CPM/孔的葡萄糖转运/摄取水平比暴露于胰岛素溶剂的细胞的水平显示出统计学显著的增长的化合物被认为在这一分析中是活性物。在这一IR分析中，活性的截止限确定为溶剂的1.5倍增长，溶剂的分析值为1.0。活性也表示为罗格列酮的百分率，罗格列酮用作比较的标准。使用不成对的t-检验进行统计分析。
结果总结于表1中。
表1：化合物在胰岛素抵抗模型中的活性
| 系列号 | 化合物编号 | 溶剂的倍数* | 罗格列酮的百分率** |
| 标准物 | 罗格列酮 | 2.6±0.10 | 100 |
| 01 | 1 | 2.10±0.05 | 61.4 |
| 02 | 4 | 1.55±0.03 | 41.33 |
| 03 | 5 | 1.85±0.04 | 63.94 |
| 04 | 6 | 1.93±0.06 | 69.76 |
| 05 | 14 | 1.49±0.05 | 27.5 |
| 06 | 15 | 2.0±0.13 | 36.7 |
*超过溶剂的活性倍数
**与罗格列酮比较
结论：本发明的代表化合物在胰岛素抵抗模型中显示出增加葡萄糖摄取的胰岛素敏化活性。
实施例20
(a)人类PPARγ反式激活分析
按文献Biochem.Biophys.Res.Comm.175：865-871，1991设计该分析，该文献的公开通过引用引入有关该分析的记载。
使用荧光素酶报道基因通过反式激活评估人类PPARγ活性。pBL-TK-荧光素酶报道质粒AOX-3X PPRE-TK-LUC包含在最小单纯疱疹病毒胸苷激酶(TK)启动子的上游克隆的大鼠酰基辅酶A氧化酶PPRE的三个副本。将人类全长PPARγ cDNA克隆到pSG5表达载体(Stratagene，Lo Jolla，CA)中。
在24孔板上接种HEK293细胞，并在补充有10％(v/v)FCS的DMEM中生长。24小时后，细胞使用Fugen 6转染试剂(Roche，Indianapolis，IN)以每孔100ng hPPARγ受体和300ng AOX-3XPPRE-LUC报道构建体(reporter construct)转染。在转染24小时后加入测试化合物或罗格列酮(溶于DMSO)。对照是0.1％DMSO。48小时后使用Steady Glow试剂(Promega，Madison，WI)通过荧光素酶分析测定反式激活活性。结果总结于表2中。
表2：化合物在人类PPARγ反式激活分析中的活性
| 化合物编号 | PPARγ活性(罗格列酮的百分率) |
| 罗格列酮 | 100 |
| 1 | 6.4 |
(b)小鼠PPARγ分析
按文献Blood，104(5)，1361-8，2004设计分析，该文献的公开通过引用引入有关分析的记载。
在6孔板中以4×104细胞/孔的密度接种3T3-L1成纤维细胞，并在含有10％小牛血清的DMEM中培养。4-5天后，当细胞融合时，向补充有10％FCS的DMEM中加入化合物1(来自20mM的DMSO原液)至终浓度50μM。加入罗格列酮(来自10mM的原液)至终浓度10μM。板在37℃下、在CO2培养箱中用新鲜的含有在第一个48小时后加入的测试物质的培养基培养72小时。72小时后，除去培养基；并根据厂家说明书(Active Motif，North America，California，USA)洗涤和处理细胞层以用于PPARγ分析。根据使用说明书(TransAM PPARγ.Active Motif，Cat.40196)，使用96孔ELISA分析测定PPARγ活化。分析读数是分光光度计对于小鼠PPARγ分析的吸光率输出。对于人类PPARγ分析记录发光数据输出。
化合物的活性以与罗格列酮比较的相对活性表示，参考化合物用作阳性对照。表3概括了分析结果。
表3：化合物在小鼠PPARγ分析中的活性
| 化合物编号 | PPARγ活性(罗格列酮的百分率) |
| 罗格列酮 | 100 |
| 1 | 5.1 |
结论：在对于人类和小鼠PPARγ的选择性分析中，本发明的化合物没有显示任何PPARγ活化。
体内生物学实验
注意：所有动物实验过程经动物伦理委员会(Animal EthicsCommittee)批准。
在体外分析[实施例19]中表示出活性的化合物在胰岛素抵抗动物模型中进行体内评估。
实施例21
在db/db BL/6J小鼠中进行筛选
按以下文献设计方案：
1.Metabolism，53(12)，1532-1537，2004.
2.American Journal of Hypertension，17(5)，Supplement 1，S32，2004.
这两篇文献的公开通过引用引入有关方案的记载。
化合物的筛选基于其降低遗传性糖尿病db/db BL/6J小鼠的血糖水平的能力进行。
将雄性db/db小鼠(从Animal House of Nicholas Piramal ResearchCentre，Goregaon，Mumbai，India获得)用于该研究(体重范围为30-40g，鼠龄为6-8周)，并在单独通风的笼子中、在控制的温度(22±1℃) 和湿度(45±5％)下以每笼8只进行饲养。除了在收集血样前禁食4小时外，在其实验室停留期间任意供给食物和水。在整个研究期间采取12小时光照和黑夜的周期。
4小时禁食后，从小鼠收集血样。对显示300-500mg/dl之间的血糖水平的小鼠进行分组(8-10只/组)，使得各组的平均血糖水平和组内差异接近相同。分组后，在各组中的小鼠接受10天的0.5％CMC溶剂、标准化合物或测试化合物的处理。罗格列酮用作标准。
4小时禁食后，使用异氟烷(吸入麻醉药)麻醉小鼠，并通过眼球后血管丛收集血样。在4℃以7000rpm离心收集的血样10分钟；分离的血浆使用诊断试剂盒(Diasys，Germany)对血糖进行评估。使用下面公式用对照组对处理组的血糖水平进行归一化，所述公式解释了对照组中的变化。
用于归一化的公式为：
*：{1-(对照组在第10天与第0天的平均血糖水平的比值)/(处理组在第10天与第0天的血糖水平的比值)}×100。
表4总结了分析结果。
表4：遗传性糖尿病db/db BL/6J小鼠中血糖水平的降低
用于归一化的公式：
*：{1-(对照组在第10天与第0天的平均血糖水平的比值)/(处理组在第10天与第0天的血糖水平的比值)}×100。
结论：本发明的代表化合物在糖尿病动物模型中显示出明显的葡萄糖降低活性。
实施例22
抗肥胖的评估
按文献PCT公开WO 2003086306设计分析试验，该文献的公开通过引用引入有关分析的记载。
(a)急性研究
雄性C57B16/J小鼠，重量20-25g，在动物设备中单独饲养。可任意获得水和食物(Amrut Laboratory Animal feed，Sangli，Maharashtra，India)。在研究前一天，称重动物，并分成具有类似的平均体重的处理组。为了实验，使动物禁食过夜16小时。腹膜内给予动物盐水溶剂(10mL/kg)中的测试化合物(100mg/kg)或对照标准物(西布曲明，3mg/kg)。给药半小时后，在食物杯中给予动物预称重的食物。在各个不同时间点测量遗留在杯中的食物。评估标准化合物和测试化合物在加入食物后2、4、6和24小时对于禁食的瘦C57B16/J小鼠的效应。图1表示了分析结果。
结论：化合物1和化合物11对于C57B16/J小鼠在加入食物后2小时抑制食物摄取方面是有效的(***p＜0.001相对于溶剂处理的对照)。
(b)慢性研究
按文献British Journal of Pharmacology，132，1898-1904，2001设计分析试验，该文献的公开通过引用引入有关分析的记载。
将雄性C57B16/J小鼠(3-4周鼠龄)以每笼10只动物的组在动物设备中饲养。任意提供高脂肪饮食(D12451Research Diets Inc.，NewBrunswick，NJ 08901，USA)(45％的千卡热量来自脂肪)和水14周。这一时期后，在笼中单独饲养动物。称重动物，并分成具有类似的体重的组。使动物适应实验程序2天。在10:00h-12:00h之间腹膜内给予动物10mL/kg的0.5％CMC溶剂中的测试化合物(200mg/kg)或标准物(西布曲明，3mg/kg)的剂量。给药后，食物杯中给予动物预称重的食物。每天正好给药前记录遗留在杯中的食物的重量和体重。计算体重和累积的食物摄取的变化。结果显示在图2和图3中。
结论：
1.化合物1在处理的10天中，有效地减少饮食诱导肥胖(DIO)小鼠的累积食物摄取。(***p＜0.001，**p＜0.01，*p＜0.05相对于溶剂处理的对照)。
2.化合物1在处理的10天中，有效地减少饮食诱导肥胖(DIO)小鼠的累积体重增加。(***p＜0.001，**p＜0.01，*p＜0.05相对于溶剂处理的对照)。
应该指出，除非内容另外明确指出，如本说明书和所附的权利要求书所用的，单数形式“一”(″a，″″an，″)和该(“the”)包括复数指代。因此，例如，所称的包含“一种化合物”的组合物包括两种或多种化合物的混合物。也应该指出，除非内容另外明确指出，术语“或”一般包括“和/或”的意义。
所有本说明书中的公开文献和专利申请表明本发明所属领域的一般技术水平。
本发明参照各种特定的和优选的实施方式和技术进行了说明。但是，应该理解，在本发明的精神和范围之内，可以做出许多变化和改进。
Claims (24)
1.一种通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中，
Ar是由杂环基或杂芳基取代的苯基；
B是-O-；
R1是氢；
R2是S(O)2R4或C(O)(CH2)n-C(O)OR5，其中n是1-3的整数；
R3是卤素；
R4是未取代的或取代的(C6-C10)芳基；
R5是氢或(C1-C6)烷基；
其中所述杂环基选自哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基或氮杂环庚烷基，且是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自(C1-C8)烷基、连接至C(O)基团的烷基为(C1-C8)烷基的酰基、(C1-C8)烷氧基、卤素、羟基、(C1-C8)羟烷基、(C1-C8)氟代烷基或羧基的取代基取代；
其中所述杂芳基选自苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基或喹喔啉基，且是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、卤素、羟基、(C1-C8)羟烷基、(C1-C8)氟代烷基或羧基的取代基取代；
其中(C6-C10)芳基是未取代的或被多达5个相同或不同的选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、三氟甲氧基、卤素、羟基、(C1-C8)氟代烷基、氰基或羧基的取代基取代。
2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
Ar是由杂环基取代的苯基；
B是-O-；
R1是氢；
R2是S(O)2R4或C(O)(CH2)n-C(O)OR5，其中n为1-3的整数；
R3是卤素；
R4是未取代的或取代的(C6-C10)芳基；
R5是氢或(C1-C6)烷基；
其中所述杂环基选自哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基或氮杂环庚烷基，且是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自(C1-C8)烷基、连接至C(O)基团的烷基为(C1-C8)烷基的酰基、(C1-C8)烷氧基、卤素、羟基、(C1-C8)羟烷基、(C1-C8)氟代烷基、或羧基的取代基取代；
其中(C6-C10)芳基是未取代的或被多达5个相同或不同的选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、三氟甲氧基、卤素、羟基、(C1-C8)氟代烷基、氰基或羧基的取代基取代。
3.如权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
Ar是由杂环基取代的苯基；
B是-O-；
R1是氢；
R2是S(O)2R4；
R3是卤素；
R4是未取代的或取代的(C6-C10)芳基；
其中所述杂环基选自哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基或氮杂环庚烷基，且是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自(C1-C8)烷基、连接至C(O)基团的烷基为(C1-C8)烷基的酰基、(C1-C8)烷氧基、卤素、羟基、(C1-C8)羟烷基、(C1-C8)氟代烷基或羧基的取代基取代；
其中(C6-C10)芳基是未取代的或被多达5个相同或不同的选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、三氟甲氧基、卤素、羟基、(C1-C8)氟代烷基、氰基或羧基的取代基取代。
4.如权利要求3所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
Ar是苯基部分与B连接的哌嗪基取代的苯基；其中，哌嗪基可以是未取代的或被(C1-C8)烷基或连接至C(O)基团的烷基为(C1-C8)烷基的酰基取代；
B是-O-；
R1是氢；
R2是S(O)2R4；
R3是氯；
R4是4-甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基或4-氰基苯基。
5.如权利要求4所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
Ar是苯基部分与B连接的4-(哌嗪-1-基)苯基；
B是-O-；
R1是氢；
R2是S(O)2R4；
R3是氯；
R4是2，4-二氯苯基。
6.如权利要求4所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
Ar是苯基部分与B连接的4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)苯基；
B是-O-；
R1是氢；
R2是S(O)2R4；
R3是氯；
R4是4-甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基或2-氯-4-三氟甲基苯基。
7.如权利要求4所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
Ar是苯基部分与B连接的3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基；
B是-O-；
R1是氢；
R2是S(O)2R4；
R3是氯；
R4是4-甲氧基苯基或2，4-二氟苯基。
8.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
Ar是杂芳基取代的苯基；
B是-O-；
R1是氢；
R2是S(O)2R4；
R3是卤素；
R4是未取代的或取代的(C6-C10)芳基；
其中所述杂芳基选自苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基或喹喔啉基，且是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、卤素、羟基、(C1-C8)羟烷基、(C1-C8)氟代烷基或羧基的取代基取代；
其中(C6-C10)芳基是未取代的或被多达5个相同或不同的选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、三氟甲氧基、卤素、羟基、(C1-C8)氟代烷基、氰基或羧基的取代基取代。
9.如权利要求8所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
Ar是由杂芳基取代的苯基；
B是-O-；
R1是氢；
R2是S(O)2R4；
R3是氯；
R4是未取代的或取代的(C6-C10)芳基；
其中所述杂芳基选自苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基或喹喔啉基，且是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、卤素、羟基、(C1-C8)羟烷基、(C1-C8)氟代烷基或羧基的取代基取代；
其中(C6-C10)芳基是未取代的或被多达5个相同或不同的选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、三氟甲氧基、卤素、羟基、(C1-C8)氟代烷基、氰基或羧基的取代基取代。
10.如权利要求9所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
Ar是苯基部分与B连接的2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯基；
B是-O-；
R1是氢；
R2是S(O)2R4；
R3是氯；
R4是4-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基或2-氯-4-三氟甲基苯基。
11.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
Ar是被苯基部分与B连接的杂环基取代的苯基，其中所述杂环基选自哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基或氮杂环庚烷基，且是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自(C1-C8)烷基、连接至C(O)基团的烷基为(C1-C8)烷基的酰基、(C1-C8)烷氧基、卤素、羟基、(C1-C8)羟烷基、(C1-C8)氟代烷基或羧基的取代基取代；
B是-O-；
R1是氢；
R2是C(O)(CH2)n-C(O)OR5，其中n为1-3的整数；
R3代表卤素；
R5是氢或(C1-C6)烷基。
12.如权利要求11所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
Ar是苯基部分与B连接的4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)苯基；
B是-O-；
R1是氢；
R2是C(O)(CH2)2-C(O)OR5；
R3是氯；
R5是氢。
13.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是：
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氯苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3，4-二氯苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，
4-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基氨基)-4-氧代丁酸，
N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氯苯磺酰胺，
N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，
N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3，4-二氯苯磺酰胺，
N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-(三氟甲基)苯磺酰胺。
14.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是：
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氯苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
4-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基氨基)-4-氧代丁酸。
15.一种制备通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的方法：
其中，
Ar是由杂环基或杂芳基取代的苯基；其中，杂环基和杂芳基如权利要求1中定义；
B是-O-；
R3是卤素；
R1是H，R2是S(O)2R4，R4是未取代的或取代的(C6-C10)芳基，其中(C6-C10)芳基被多达5个相同或不同的如权利要求1中所限定的取代基取代；该方法包括
a)将其中Hal是氟、氯、溴或碘和R3如通式(I)定义的通式(II)的化合物：
在碳酸铯的存在下，与其中Ar和B如通式(I)定义的式(III)：Ar-BH的化合物反应，以获得其中Ar、B和R3如通式(I)定义的通式(IV)的化合物；
b)将上述式(IV)的硝基化合物还原，以获得相应的其中Ar、B和R3如通式(I)定义的通式(V)的氨基化合物；
c)在碱的存在下，将通式(V)的氨基化合物与其中Hal是氟、氯、溴或碘且R4如通式(I)定义的Hal-SO2R4反应，以获得通式(I)的化合物；和
d)任选地将步骤c)中获得的通式(I)的化合物转化为药学上可以接受的盐。
16.一种制备通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的方法：
其中，
Ar是杂环基或杂芳基取代的苯基；其中，杂环基和杂芳基如权利要求1中定义；
B是-O-；
R3是卤素；
R1是H，R2是C(O)(CH2)n-C(O)OR5，n为1-3的整数，且R5是氢或(C1-C6)烷基；该方法包括
a)将其中Hal是氟、氯、溴或碘且R3如通式(I)定义的通式(II)的化合物：
在碳酸铯的存在下，与其中Ar和B如通式(I)定义的式(III)：Ar-BH的化合物反应，以获得其中Ar、B和R3如通式(I)定义的通式(IV)的化合物；
b)将上述式(IV)的硝基化合物还原，以获得相应的其中Ar、B和R3如通式(I)定义的通式(V)的氨基化合物；
c)将上述通式(V)的氨基化合物与酸酐[(CH2)n(CO)2O]回流，以获得其中R2是-C(O)(CH2)n-C(O)OH的式(I)的酸，其中n为1-3的整数；
d)任选地，将式(I)的酸转化为其中R2是-C(O)(CH2)n-C(O)OR5的式(I)的酯，其中n为1-3的整数，且R5是(C1-C6)烷基；
e)任选地将步骤c)或d)中获得的式(I)的化合物转化为药学上可以接受的盐。
17.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或稀释剂。
18.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗哺乳动物的与胰岛素抵抗或高血糖症有关的代谢障碍的药物中的用途。
19.如权利要求18所述的用途，其中，所述与胰岛素抵抗或高血糖症有关的代谢障碍选自2型糖尿病、肥胖、葡萄糖不耐症、血脂异常、高胰岛素血症、动脉粥样硬化疾病、多囊卵巢综合症、冠状动脉病、高血压、老化、非酒精性脂肪肝疾病、感染、癌症或中风。
20.如权利要求19所述的用途，其中，所述与胰岛素抵抗或高血糖症有关的代谢障碍是2型糖尿病。
21.如权利要求19所述的用途，其中，所述与胰岛素抵抗或高血糖症有关的代谢障碍是肥胖。
22.如权利要求18所述的用途，其中，所述式(I)化合物是以下化合物及其药学上可接受的盐：
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氯苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3，4-二氯苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，
4-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基氨基)-4-氧代丁酸，
N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氯苯磺酰胺，
N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，
N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3，4-二氯苯磺酰胺，或
N-(6-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-(三氟甲基)苯磺酰胺。
23.如权利要求18所述的用途，其中，所述式(I)化合物是以下化合物及其药学上可接受的盐：
N-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2，4-二氯苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
4-(6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吡啶-3-基氨基)-4-氧代丁酸。
24.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗哺乳动物的与胰岛素抵抗或高血糖症有关的代谢障碍的药物中的用途，所述药物制备成与至少一种其它药学活性化合物相继或同时施用。
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