CN101528734A - 治疗代谢障碍的3-氨基吡啶衍生物 - Google Patents

治疗代谢障碍的3-氨基吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了通式(I)代表的新化合物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物，其中，Ar是取代或未取代的喹啉或异喹啉基团；B是－O－、－S－或－NH－；R1是氢或S(O)2R4；R2是S(O)2R4、C(O)OR5或C(O)(CH2)n－C(O)OR6；R3是卤素、氰基、(CO)OR7或C(O)NR8R9；R4是芳基；R5是(C1－C6)烷基或芳基；R6是氢、(C1－C4)烷基或芳基；R7是氢或(C1－C4)烷基；R8和R9独立地为氢或(C1－C6)烷基；n是1－3的整数，其用于治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍。本发明也涉及制备式(I)的化合物和含有该化合物的药物组合物的方法。

Description

治疗代谢障碍的3-氨基吡啶衍生物
相关申请的交叉引用
本申请和本申请人同日提出的题目为“鉴定作为胰岛素敏化剂的化合物的方法”的共同待决的PCT申请有关。
发明领域
本发明涉及用于治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍的化合物。
发明背景
超重，在极端情况下为肥胖，是一个分布很广的医学问题。这可能部分是由于久坐的生活方式和不良的饮食(高脂肪和高碳水化合物)，以及在许多情况下由于遗传倾向。肥胖对于高血压、2型糖尿病和心血管疾病是众所周知的危险因素。
糖尿病指源自多种诱发因素的疾病过程，特征在于在禁食状态中或在口服葡萄糖耐量试验中给予葡萄糖后，血糖水平升高或高血糖症。持续的或不受控制的高血糖症与发病率和死亡率上升和过早的发病和死亡有关。通常，异常的葡萄糖体内平衡直接或间接地与脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢的改变及其它代谢和血液动力学疾病有关。因此，患有2型糖尿病的患者具有特别高的大脉管和微脉管并发症(包括冠心病、中风、周围血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病)的风险。因此，治疗性地控制葡萄糖体内平衡、脂质代谢和高血压在糖尿病的临床处理和治疗中非常重要。一般有两种公认的糖尿病形式。在1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)中，患者产生很少或不产生调节葡萄糖利用的激素-胰岛素。在2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中，患者经常具有与非糖尿病受试者相比相同或甚至更高的血浆胰岛素水平；但是，这些患者已在主要的胰岛素敏感组织(其为肌肉、肝和脂肪组织)中产生了对葡萄糖和脂质代谢的胰岛素刺激效应的抗性，而且尽管血浆胰岛素水平升高，该血浆胰岛素水平也不足以克服明显的胰岛素抵抗。肥胖和2型糖尿病都具有外周组织胰岛素抵抗的特征。
在葡萄糖不耐受的受试者中胰岛素抵抗的普遍存在早已得到确认。Reaven等人(American Journal of Medicine，60，80，1976)使用连续输入葡萄糖和胰岛素(胰岛素/葡萄糖钳夹技术)和口服葡萄糖耐量试验，以证明胰岛素抵抗存在于各种不同组的非肥胖和非酮病受试者中。这些受试者的范围为从临界的葡萄糖耐受到明显的禁食高血糖症。在这些研究中的糖尿病患者组包括胰岛素依赖型(1型)和非胰岛素依赖型(2型)的受试者。
与持续的胰岛素抵抗伴随的是更易于确定的高胰岛素血症，其可以通过受试者血浆中的循环血浆胰岛素浓度的精确测定来测量。高胰岛素血症可能由于胰岛素抵抗而出现，如在肥胖和/或糖尿病(2型)受试者和/或在葡萄糖不耐受的受试者中，或者在1型的受试者中，由于与由胰内分泌正常产生的生理释放相比注射过量的胰岛素而出现。
独立的危险因素(如肥胖和动脉粥样硬化疾病的高血压)也与胰岛素抵抗有关。使用胰岛素/葡萄糖钳夹技术、示踪葡萄糖输注和间接测热法的组合，已经证明原发性高血压的胰岛素抵抗定位于外周组织(主要是肌肉)，并直接与高血压的严重程度相关(Diabetes Care，14，173，1991)。在肥胖的高血压中，胰岛素抵抗产生高胰岛素血症，其作为通过产热作用限制进一步的体重增加的机制而发挥作用，但胰岛素也增加了肾的钠再吸收并刺激肾脏、心脏和脉管系统的交感神经系统，从而产生高血压。
现在可以理解，胰岛素抵抗通常是胰岛素受体信号系统在胰岛素结合受体的位点处的缺陷导致的。证明响应胰岛素的主要组织(肌肉、肝、脂肪)中的胰岛素抵抗的累积的科学证据强烈地表明，胰岛素信号转导中的缺陷存在于这一级联中的早期步骤，尤其是在胰岛素受体激酶活性中，该酶活性表现为降低(Diabetalogia，34(12)，848-861，1991)。
最近，开发了一类通过减少外周胰岛素抵抗来发挥作用的新药。这些药物是主要在脂肪组织中表达的核受体，过氧物酶体增殖子(proliferator)活化受体的γ-同种型(isoform)(PPARγ)，的配体。这些药物作为胰岛素敏化剂在降低血糖和高胰岛素血症方面发挥作用。这些PPARγ活化剂的最常见的副作用是体重增加、水肿、发生中风和心脏病发作的危险增加。
糖尿病患者由于如血脂异常、肥胖、高血压、葡萄糖不耐症的危险因素，具有发生心血管病事件的较高危险。在个体中上述危险因素的存在统称为代谢综合症。根据国家胆固醇专家组的ATP III标准(NationalCholesterol Expert Panel’s ATP III criteria)，血脂异常定义为个体显示以下状态的组合：150mg/dl及其以上的甘油三酯水平和男性为低于40mg/dl的HDL胆固醇水平、女性为低于50mg/dl的HDL胆固醇水平(J.Am.Med.Association，285，2486-2497，2001)。
US 6583157公开了作为PPAR调节剂的喹啉和苯并噻唑化合物。
US 6403607公开了在治疗消化性溃疡方面显示出效果的磺酰胺衍生物，和包括该衍生物作为活性成分的药物。
US 6262112和US 6573278公开了芳基磺酰胺和类似物，及其在治疗神经退化疾病方面的用途。
需要用于治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍的改进和替代的药物。
发明概述
本发明提供了通式(I)代表的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物：
Figure A20078003969500201
式(I)
其中：
Ar是取代或未取代的喹啉或异喹啉基团；
B是-O-、-S-或-NH-；
R1是氢或S(O)2R4；
R2是S(O)2R4、C(O)OR5或C(O)(CH2)n-C(O)OR6；
R3是卤素、氰基、(CO)OR7或C(O)NR8R9；
R4是芳基；
R5是(C1-C6)烷基或芳基；
R6是氢、(C1-C4)烷基或芳基；
R7是氢或(C1-C4)烷基；
R8和R9独立地为氢或(C1-C6)烷基；
n是1-3的整数。
本发明也涉及制备通式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物和含有该化合物的药物组合物的方法。
本发明涉及用于治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍的通式(I)代表的化合物、使用这样的化合物的方法和这样的化合物的用途。
根据本发明的另一方面，提供了制备包含用于治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍的通式(I)化合物的药物的方法。
发明详述
定义：
以下列出的是用于整个说明书和附加的权利要求书中的术语的定义(除非它们在特定的情况中另外有所限制)，不论它们是单独的或是作为一个大组的一部分。
除非另外指出，术语“烷基”指具有1-8个碳原子的、可以是全饱和的、单-或多不饱和的直链或支链或环烃基或其组合。饱和的烃基的例子包括，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基等的基团。不饱和的烷基为具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和的烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基等。
除非另外指出，烷基可以是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基取代的。存在于取代的烷基残基中的任何种类的取代基可以存在于任意需要的位置，只要取代不会导致不稳定的分子。取代的烷基指其中一个或多个氢原子(如1、2、3、4或5个氢原子)被如烷基、卤素、羟基、酰基、羧基、烷氧基、酯基、氨基、酰胺基、乙酰胺基、氟代烷基、芳烷基、酰氧基、芳基、杂芳基、杂环基等的取代基取代的烷基残基。
如本文中所用，术语“烷氧基”(“alkoxyl”或“alkoxy”)指具有连接的氧基的烷基，其中，烷基如上所定义。因而，该术语包括被一个或多个相同或不同的基团取代的烷氧基或烷氧基团。代表性的烷氧基包括甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基。
如本文中所用，术语“酰基”指连在羰基上的任何基团或有机基，如烷基(其可以进一步被烷基、烷氧基、环烷基氨基、羟基或卤素取代)，其中，烷基如上所定义。
术语“杂原子”指氮、氧和硫。应该指出，任何具有不饱和的价键的杂原子假定具有氢原子，以使其价键饱和。
如本文中所用，术语“芳基”指具有多达10个环碳原子的单环或双环芳香环。芳基的例子包括苯基、萘基、联苯基等。除非另外指出，例如苯基或萘基的芳基残基可以是未取代的或任选地被一个或多个取代基取代，例如，多达5个相同或不同的选自卤素、烷基、氟代烷基、羟基、烷氧基、三氟甲氧基、氰基、酰胺、CH3CONH-、酰基、羧基、-COOH、磺酰基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基。
芳基残基可以通过任何需要的位置键合，且在取代的芳基残基中，取代基可以位于任何需要的位置。例如，在单取代的苯基残基中，取代基可以位于2-位、3-位、4-位或5-位。如果苯基携带2个取代基，它们可以位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。
除非另外指出，术语“杂芳基”意味着含有1-4个选自N、O和S的杂原子的芳香基。环杂原子可以以任何需要的数量存在于相对于彼此的任何位置，只要产生的杂芳基系统是稳定的。
杂芳基的非限制性的例子包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基等。
术语“杂环基”、“杂环的”、“杂环”(“heterocycle”)和“杂环”(“heterocyclo”)指含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子的饱和的或部分不饱和的单环或双环系统，其中1、2、3或4个环原子是相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基可以，例如，在环上具有1或2个氧原子和/或1或2个硫原子和/或1-4个氮原子。单环杂环基包括3-元、4-元、5-元、6-元和7-元环。这样的杂环基的合适的例子是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基(azepanyl)等。
双环杂环基可以包括两个稠和的环，其中一个是5-元、6-元或7-元杂环，另一个是5-元或6-元碳环或杂环。示例性的双环杂环基包括四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢吲哚基等。
除非另外指出，杂芳基和杂环基可以是未取代的或被一个或多个(例如，多达5个)相同或不同的取代基取代的。对环碳原子或环氮原子的取代基的例子是：烷基、烷氧基、卤素、羟基、羟烷基、氟代烷基、芳氧基、氨基、氰基、酰胺、羧基、酰基、芳基、杂环基等。取代基可以存在于一个或多个位置上，只要产生稳定的分子。
术语“芳烷基”意味着包括其中芳基连在烷基上的那些残基(例如，苄基、苯乙基、吡啶甲基等)。
除非另外指出，术语“卤素”意味着氟、氯、溴或碘原子。
术语“氨基”指可以任选地被烷基、酰基、环烷基、芳基或杂环基取代的-NH2基团，其中，术语烷基、酰基、环烷基、芳基或杂环基如上文定义。
可以理解，“取代”或“被取代”包括隐含的条件：这样的取代根据满足取代的原子和取代基的允许的价键，以及产生稳定的化合物，其不会轻易地发生如重排、环化、消去等的转化。
术语“药学上可接受的盐”意味着包括，根据在本文所述的化合物上发现的特定的取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过将这样的化合物的中性形式与纯的或在合适的惰性溶剂中的足量的需要的碱接触而获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的例子，包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨盐或镁盐，或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过将这样的化合物的中性形式与纯的或在合适的惰性溶剂中的足量的需要的酸接触而获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括由像盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢酸(monohydrogencarbonic)、磷酸、磷酸一氢酸(monohydrogenphosphoric)、磷酸二氢酸(dihydrogenphosphoric)、硫酸、硫酸氢酸(monohydrogensulfuric)、氢碘酸或亚磷酸等的无机酸得到的盐，以及由像乙酸、丙酸、异丁酸、草酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的相对无毒的有机酸得到的盐。也包括如精氨酸等的氨基酸的盐，和像葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物同时含有碱性和酸性官能团，其允许化合物转化为碱或酸加成盐。
可以通过以下方式再生化合物的中性形式：将盐与碱或酸接触，并以常规方式分离母体化合物。化合物的母体形式在某些物理性质方面可能不同于各种盐形式，如在极性溶剂中的溶解性。
本发明的某些化合物能够以非溶剂合物以及溶剂合物的形式存在，包括水合形式。一般地，溶剂合物的形式和非溶剂合物的形式都包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多晶型或无定形的形式存在。一般地，所有物理形式都在本发明的范围内。
除了盐的形式，本发明提供了前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是那些在生理条件下易于发生化学变化以提供本发明的化合物的化合物。另外，前药能够在活体外的环境中通过化学或生物化学方法转化为本发明的化合物。例如，当置于含有适当的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前药能够缓慢地转化为本发明的化合物。
实施方式：
本发明提供了通式(I)代表的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物：
式(I)
其中：
Ar是取代或未取代的喹啉或异喹啉基团；
B是-O-、-S-或-NH-；
R1是氢或S(O)2R4；
R2是S(O)2R4、C(O)OR5或C(O)(CH2)n-C(O)OR6；
R3是卤素、氰基、(CO)OR7或C(O)NR8R9；
R4是芳基；
R5是(C1-C6)烷基或芳基；
R6是氢、(C1-C4)烷基或芳基；
R7是氢或(C1-C4)烷基；
R8和R9独立地为氢或(C1-C6)烷基；
n是1-3的整数。
在某些实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中：
Ar是取代或未取代的喹啉或异喹啉基团；
B是-O-；
R1和R2独立地为H或S(O)2R4；
R3是卤素，优选氯；
R4是取代或未取代的苯基；如被烷氧基、卤素、氰基、羧酸、乙酰胺基、取代烷基或未取代烷基取代的苯基；如：
甲基取代的苯基或取代甲基取代的苯基(例如，2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基或3-氯-4-甲基苯基)；
单或二甲氧基取代的苯基(例如，2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或4-三氟甲氧基苯基)；
卤素取代的苯基，如氟取代的苯基(例如，4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基或2-氟-4-氯苯基)、氯取代的苯基(例如，4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基)或氯和氟取代的苯基(例如，2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基)；或
4-氰基苯基；苯基-3-羧酸[苯基-3-COOH]；或4-乙酰胺基苯基[CH3CONH-苯基]。
在一种实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中：
Ar是异喹啉-3-基；
B是-O-；
R1是H；
R2是-S(O)2R4；
R3是卤素，优选氯；
R4是取代或未取代的苯基；如被烷氧基、卤素或未取代烷基取代的苯基；如：
甲基取代的苯基(例如，2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基)；
单或二甲氧基取代的苯基(例如，4-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基或4-三氟甲氧基苯基)；
卤素取代的苯基，如氟取代的苯基(例如，4-氟苯基、2，4-二氟苯基)、氯取代的苯基(例如，2-氯-4-氟苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、4-氯苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基)；氯和氟取代的苯基(例如，2-氟-4-氯苯基)；或氟烷基取代的苯基(例如，3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基)；或
4-氰基苯基；苯基3-羧酸[苯基-3-COOH]；或4-乙酰胺基苯基[CH3CONH-苯基]。
在一种实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中：
Ar是喹啉-3-基；
B是-O-；
R1是H；
R2是-S(O)2R4；
R3是卤素，优选氯；
R4是取代或未取代的苯基；如被烷氧基、卤素或未取代烷基取代的苯基；如：
甲基取代的苯基(例如，4-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基或3-氟-4-甲基苯基)；
单或二甲氧基取代的苯基(例如，2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基)；
卤素取代的苯基，如氟取代的苯基(例如，4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基)、氯取代的苯基(例如，4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基或2-氯-4-三氟甲基苯基)；或氯和氟取代的苯基(例如，2-氟-4-氯苯基)。
在一种实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中：
Ar是喹啉-6-基；
B是-O-；
R1是H；
R2是-S(O)2R4；
R3是卤素，优选氯；
R4是取代或未取代的苯基；如被烷氧基、卤素或未取代烷基取代的苯基；如：
单或二甲氧基取代的苯基(例如，3，4-二甲氧基苯基)；
卤素取代的苯基，如氟取代的苯基(例如，2，4-二氟苯基)，或氯取代的苯基(例如，2，4-二氯苯基)。
在一种实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中：
Ar是取代或未取代的喹啉或异喹啉基团；
B是-O-、-S-或-NH-；
R1是S(O)2R4；
R2是S(O)2R4；
R3是卤素；
R4是取代的芳基。
在一种实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中：
Ar是喹啉-3-基；
B是-O-；
R1是S(O)2R4；
R2是S(O)2R4；
R3是氯；
R4是2，4-二氯苯基。
在一种实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中：
Ar是取代或未取代的喹啉或异喹啉基团；
B是-O-、-S-或-NH-；
R1是H；
R2是C(O)OR5；
R3是卤素；
R5是(C1-C6)烷基或芳基。
在一种实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中：
Ar是喹啉-3-基；
B是-O-；
R1是H；
R2是C(O)OR5；
R3是氯；
R5是苯基。
在一种实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中：
Ar是取代或未取代的喹啉或异喹啉基团；
B是-O-、-S-或-NH-；
R1是H；
R2是C(O)(CH2)n-C(O)OR6；
R3是卤素；
R6是氢、(C1-C4)烷基或芳基；
n是1-3的整数。
在一种实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中：
Ar是喹啉-3-基；
B是-O-；
R1是H；
R2是C(O)(CH2)2-C(O)OR6；
R3是氯；
R6是氢。
本发明的化合物选自，但不限于以下化合物：
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
3-(N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)氨磺酰)苯甲酸，
3-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-氰基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，5-二甲基苯磺酰胺，
3，5-二氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2-甲基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，
4-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
4-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
2-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺，
3，4-二氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，5-二甲氧基苯磺酰胺，
2-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，
N-(4-(N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺，
3，4-二氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，
2-氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺，
4-氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，6-二氟苯磺酰胺，
3，5-二氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3-氟-4-甲基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，5-二甲基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺，
4-氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-[(2，4-二氯苯基)磺酰基]-N-[5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基]-苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基氨基甲酸苯酯，或
4-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基氨基)-4-氧代丁酸，
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
本发明的合适的化合物选自，但不限于，以下化合物：
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
2-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺，
3，4-二氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺，或
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
如本文中所用，术语“治疗”和“疗法”等指缓解、延缓所存在疾病的进程、预防、减弱或治愈存在的疾病(例如，2型糖尿病或血脂异常)。
本文所用的术语“治疗有效量”指本发明的化合物在患有与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍的特定患者中有效地产生需要的治疗反应的量。
根据本发明的另一方面，提供了制备包括通式(I)的化合物的药物的方法，其可用于治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍。
根据本发明的另一方面，提供了制备包括通式(I)的化合物的药物的方法，其可用于治疗哺乳动物的与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍，该药物被制备成与至少一种其它的药学活性化合物相继或同时施用。
尽管本发明的化合物可以以原始化学物质的形式治疗性地施用，但仍优选该活性成分以药物制剂形式存在。因此，本发明进一步提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药的药物制剂，例如，它们与一种或多种药学上可接受的载体和，任选地，其它治疗和/或预防性成分共同存在。
药物组合物可以是通常采用的形式，如特别地配制成用于口服施用、口腔(buccal)施用、肠胃外施用、透皮施用、吸入施用、鼻内施用、经粘膜施用、植入施用或直肠施用的片剂、锭剂、胶囊、粉末、糖浆剂、溶液、悬浮液等，但是，优选口服施用。对于口腔施用，制剂可以采取以常规方式制成的片剂或锭剂的形式。用于口服施用的片剂和胶囊可以含有常规的赋形剂：如粘合剂(例如，糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶、淀粉胶浆或聚乙烯吡咯烷酮)、填料(例如，乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或硅石)、崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)或如月桂基硫酸钠的润湿剂。可以根据本领域内公知的方法对片剂进行包衣。
或者，本发明的化合物可以混入如水性或油性悬浮剂、溶液、乳液、糖浆剂或酏剂的口服液体制剂中。另外，含有这些化合物的制剂可以作为干产物出现，其可在使用前用水或其它合适的赋形剂(vehicle)复原(constitution)。这样的液体制剂可以包含常规添加剂：例如，悬浮剂，如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化的食用脂肪；乳化剂，如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯(sorbitan mono-oleate)或阿拉伯胶；非水赋形剂(其可以包括食用油)，如杏仁油、分馏的椰子油、油性酯类、丙二醇或乙醇；和防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸。这类制剂也可以制成栓剂，例如，含有如可可脂或其它甘油酯的常规栓剂基质。而且，本发明的制剂可以制成通过注射或连续注入的肠胃外给药的制剂。注射制剂可以采取在油或水性赋形剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式，且可以含有如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配方剂(formulatory agent)。或者，活性成分可以采取在使用前用合适的赋形剂(例如，无菌、不含热源的水)复原的粉末形式。
本发明的制剂也可以制成长效制剂(depot preparation)。这样的长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌肉内)或肌肉注射来施用。因此，本发明的化合物可以用合适的聚合材料或疏水材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)、离子交换树脂制成制剂或制成微溶的衍生物(例如，微溶的盐)。
本领域的技术人员可以理解，本文提及的治疗扩展到对确认的疾病或症状的预防以及治疗。而且，可以理解，治疗所需的本发明化合物的量随着需治疗的病症的性质及患者的年龄和状态而变化，且最终由负责的医师或兽医决定。但是，一般地，成年人治疗采用的剂量典型地为0.02-5000mg/天或1-1500mg/天。需要的剂量可以按照适当的间隔以单一剂量或分剂量方便地施用，例如，每天2、3、4或更多分剂量。
本发明的制剂可以含有0.1-99％的活性成分，对于片剂和胶囊适当地为30-95％，对于液体制剂适当地为3-50％。
更进一步，除了至少一种通式(I)的化合物作为活性成分外，药物组合物也可以包含一种或多种其它治疗活性成分。
根据本发明的一种实施方式，提供了治疗与胰岛素抵抗或高血糖症有关的代谢障碍的方法，包括向需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物。
根据本发明的一种实施方式，提供了治疗包括2型糖尿病、肥胖、葡萄糖不耐症、血脂异常、高胰岛素血症、动脉粥样硬化疾病、多囊卵巢综合症、冠状动脉病、高血压、老化、非酒精性脂肪肝疾病、感染、癌症和中风的与胰岛素抵抗或高血糖症有关的代谢障碍的方法，包括向需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物。
根据本发明的一种实施方式，提供了治疗2型糖尿病和与其有关的病症的方法，包括向需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物。
根据本发明的一种实施方式，提供了治疗血脂异常和与其有关的病症的方法，包括向需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物。
根据一种实施方式，本发明的化合物用于治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍。
根据一种实施方式，本发明的化合物用于治疗包括2型糖尿病、葡萄糖不耐症、血脂异常、高胰岛素血症、动脉粥样硬化疾病、多囊卵巢综合症、冠状动脉病、高血压、老化、非酒精性脂肪肝疾病、感染、癌症和中风的与胰岛素抵抗或高血糖症有关的代谢障碍。
根据一种实施方式，本发明的化合物用于治疗2型糖尿病。
根据一种实施方式，本发明的化合物用于治疗血脂异常。
根据本发明，用于治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍的代表性的化合物选自，但不限于，以下化合物：
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
3-(N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)氨磺酰)苯甲酸，
3-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-氰基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，5-二甲基苯磺酰胺，
3，5-二氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2-甲基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，
4-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
4-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
2-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺，
3，4-二氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，5-二甲氧基苯磺酰胺，
2-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，
N-(4-(N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺，
3，4-二氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，
2-氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺，
4-氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，6-二氟苯磺酰胺，
3，5-二氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3-氟-4-甲基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，5-二甲基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺，
4-氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-[(2，4-二氯苯基)磺酰基]-N-[5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基]-苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基氨基甲酸苯酯，
4-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基氨基)-4-氧代丁酸，
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
根据本发明，用于治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍的合适的化合物选自，但不限于，以下化合物：
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
2-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺，
3，4-二氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺，或
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
化合物的制备
根据本发明的更另外的一方面，提供了制备通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物的方法，
Figure A20078003969500381
式(I)
其中：
Ar是取代或未取代的喹啉或异喹啉基团；
B是-O-、-S-或-NH-；
R1是氢或S(O)2R4；
R2是S(O)2R4、C(O)OR5或C(O)(CH2)n-C(O)OR6；
R3是卤素、氰基、(CO)OR7或C(O)NR8R9；
R4是芳基；
R5是(C1-C6)烷基或芳基；
R6是氢、(C1-C4)烷基或芳基；
R7是氢或(C1-C4)烷基；
R8和R9独立地为氢或(C1-C6)烷基；
n是1-3的整数。
可以通过标准合成方法或模拟标准合成方法，尤其是根据或模拟合成路线1，制备本发明的通式(I)的化合物。
如路线1所示，可以如下制备本发明的化合物：在溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二氧六环或乙腈的存在下，任选在碱如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氟化钾的存在下，通过将其中R3如上定义和Hal选自氟、氯、溴或碘的式(II)的化合物与其中Ar和B如上定义的式(III)的化合物反应，以提供其中Ar、B和R3如上定义的式(IV)化合物。将式(IV)化合物的硝基还原为相应的氨基，以获得其中Ar、B和R3如上定义的式(V)的化合物。可以通过在溶剂如乙酸乙酯的中使用SnCl2，或通过使用Fe/HCl，或在气态氢和催化剂如Pd-C、Rh-C、Pt-C的存在下，或通过本领域中已知的任何合适的方法，进行硝基的还原。
路线1
Figure A20078003969500391
在作为碱的吡啶或三乙胺和选自乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃或二氧六环的溶剂的存在下，式(V)的化合物通过与1当量的其中Hal代表氟、氯、溴或碘且R4如上定义的Hal-SO2R4反应，进一步转化为其中R1是H，R2是-SO2R4且Ar、B、R3和R4如上定义的需要的式(I)化合物。
在作为碱的三乙胺和选自乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃或二氧六环的溶剂的存在下，在45℃下，式(V)的化合物通过与2当量的其中Hal代表氟、氯、溴或碘且R4如上定义的Hal-SO2R4反应，转化为其中R1和R2是-SO2R4且Ar、B、R3和R4如上定义的需要的式(I)化合物。
在选自苯、甲苯、四氢呋喃、二氧六环的溶剂的存在下，通过与酸酐[(CH2)n(CO)2O]回流，式(V)的化合物也可以转化为其中R1是H，R2是C(O)(CH2)n-C(O)OH且Ar、B、n和R3如上定义的需要的式(I)的化合物。式(I)的酸可以通过文献中已知的标准酯化反应转化为酯，其中，R2是C(O)(CH2)n-C(O)OR6，Ar、B、n、R1和R3如上定义，且R6是(C1-C4)烷基或芳基。
在作为碱的吡啶或三乙胺和选自乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃或二氧六环的溶剂的存在下，式(V)的化合物通过与氯代甲酸R5酯回流，也可以转化为其中R1是H，R2是C(O)OR5且Ar、B、R3和R5如上定义的需要的式(I)的化合物。
其中Ar、B、R1、R2和R3如上定义的通式(I)的化合物通过文献中已知的标准方法可以转化为药学上可接受的盐。
本发明的化合物可以如所附的工作实施例所示进行制备。下面的实施例用以说明本发明的某些特定的化合物的合成，并举例说明一般的方法。因此，下面的实施例部分并不以任何方式限制本文预期的本发明的范围。
实施部分
缩略语列表
HCl：盐酸；
POCl3：磷酰氯；
Cs2CO3：碳酸铯
DCM：二氯甲烷
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
CPM：每分钟计数
mpk：毫克每千克(mg/Kg)
od：每日一次
bid：每日两次
HEPES：N-(2-羟乙基)-哌嗪-N′-2-乙磺酸
MP(DSC)：熔点(差示扫描量热法)
CMC：羧甲基纤维素
制备1：5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺
步骤i.2-羟基-3-氯-5-硝基吡啶
在持续搅拌下向4.5mL的浓HCl中逐部分地加入2-羟基-5-硝基吡啶(1g，7.14mmol)，然后加热到50℃。向此混合物中加入氯酸钠(266mg，2.5mmol)的水溶液(4mL)。在同样的温度下再维持该反应1小时，然后冷却到0℃。过滤获得的沉淀物，用水洗涤，并干燥以获得2-羟基-3-氯-5-硝基吡啶。
产量：850mg(68.2％)；m.p.：195-197℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.36(d，1H，J＝2.5Hz)，8.65(d，1H，J＝2.5Hz)。
步骤ii.2，3-二氯-5-硝基吡啶
在氮气中、0℃下将喹啉(0.3mL，2.34mmol)加到POCl3(0.5mL，4.68mmol)中。向此搅拌的混合物加入2-羟基-3-氯-5-硝基吡啶(816mg，4.68mmol)(步骤i获得的产物)。将此反应混合物在120℃加热2小时，接着通过加入冰水冷却至0℃。过滤获得的沉淀物，用水洗涤，并干燥以获得2，3-二氯-5-硝基吡啶。
产量：630mg(70.3％)；m.p.：53℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.94(d，1H，J＝2.5Hz)，9.16(d，1H，J＝2.5Hz)。
步骤iii.3-(3-氯-5-硝基-吡啶-2-基氧)-喹啉
在搅拌下，向3-羟基喹啉(459mg，3.16mmol)中加入干的二甲基甲酰胺(10mL)。室温下，向搅拌的溶液中加入Cs2CO3(1.03g，3.16mmol)。30分钟后，加入步骤ii中获得的2，3-二氯-5-硝基吡啶(610mg，3.16mmol)，并再继续搅拌18小时。真空下除去溶剂，并向产生的物质加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，并真空浓缩，以获得粗产物3-(3-氯-5-硝基-吡啶-2-基氧)-喹啉，粗产物通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯在石油醚中10-30％的梯度)纯化，以获得标题化合物。
产量：911mg(96％)；m.p.：123-127℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：7.69(t，1H，J＝6.99)，7.82(t，1H，J＝6.89)，7.98(d，1H，J＝8.09Hz)，8.09(d，1H，J＝8.39Hz)，8.35(d，1H，J＝2.8Hz)，8.95(d，1H，2.51Hz)，9.03(d，2H，J＝2.5Hz)；MS：302(M+1)。
步骤iv.5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺
室温下，向3-氯-2-喹啉氧-5-硝基吡啶(2.51g，8.34mmol)(步骤iii中获得)的乙酸乙酯溶液(50mL)中加入氯化亚锡二水合物(7.52g，33.36mmol)。再继续搅拌18小时。真空下除去溶剂，并加入氯仿(50mL)。向搅拌的混合物中加入1N的氢氧化钠溶液，直至获得澄清溶液。分离有机层，并用氯仿萃取。用盐水和水依次洗涤氯仿层，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯在石油醚中30-50％的梯度)纯化，以获得标题化合物。
产量：1.85g(81.5％)；m.p.：156-159℃；1H NMR(DMSO-d6)，δ：5.49(s，2H)，7.26(d，1H，J＝2.56Hz)，7.49(d，1H，J＝2.57Hz)，7.60(td，1H，J＝8.07和1.19Hz)，7.70(td，1H，J＝6.9和1.46Hz)，7.85(d，1H，J＝2.7Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.4和1.0Hz)，8.01(d，1H，J＝2.7Hz)，8.75(d，1H，J＝2.7Hz)；MS：272(M+1)。
制备2：5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺
异喹啉-3-醇与2，3-二氯-5-硝基吡啶反应以获得3-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基氧)异喹啉，其进一步通过制备1的步骤iii和iv所描述的步骤转化为5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺。
1H NMR(CDCl3)δ：5.49(s，2H)，7.21(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.51(t，J＝7.2Hz，1H)，7.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.70(t，J＝7.2Hz，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，9.00(s，1H)；MS(ES)：272(M+1)。
制备3：5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-胺
喹啉-6-醇与2，3-二氯-5-硝基吡啶反应以获得6-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基氧)喹啉，其进一步通过制备1的步骤iii和iv所描述的步骤转化为5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：5.53(s，2H)，7.27(brs，1H)，7.37(brs，1H)，7.48-7.56(m，3H)，8.02(d，1H)，8.27(d，1H)，8.81(d，1H)；MS(ES)：272.05(M+1)。
制备喹啉和异喹啉化合物的一般过程
向搅拌的胺(如通过制备1、2或3获得的)(1mmol)的DCM溶液中加入吡啶(1-5mmol)，接着加入取代的苯磺酰氯(1mmol)。在室温(25℃)下搅拌反应混合物。使用DCM稀释反应混合物，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。使用柱色谱(硅胶)纯化粗产物，以获得需要的化合物。
通过这一过程制备实施例1-44和46-48的化合物。
形成盐的一般过程
方法A：式(I)的化合物溶于1∶1的乙酸乙酯和DCM溶剂混合物中。向澄清的溶液加入1当量的相应的酸(如甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸)，并在室温(25℃)下搅拌30-45分钟。过滤出盐，并通过1H NMR和MP(DSC)鉴定。
方法B：将式(I)的化合物溶于乙醇(需要较大过量和加热以获得澄清的溶液)中。向澄清的溶液加入1当量的相应的酸(如甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸)。回流3小时后，除去溶剂，并通过1H NMR和MP(DSC)鉴定获得的盐。
实施例1
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与2，4-二氯苯磺酰氯反应制备标题化合物。
m.p.：203℃-205℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：7.50-7.57(m，3H)，7.67-7.71(m，2H)，7.77(d，1H)，7.84-7.87(m，2H)，7.97(d，1H)，8.04(d，1H)，8.98(s，1H)，11.06(s，1H)；MS(ES)：479.9(M-1)。
甲磺酸盐：
m.p.：211℃-213℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：2.33(s，3H)，7.64-7.56(m，3H)，7.78-7.73(m，2H)，7.85(d，1H)，7.94-7.90(m，2H)，8.05(d，1H)，8.11(d，1H)，9.05(s，1H)，11.10(s，1H)。
钠盐：
实施例1的化合物(250mg，0.522mmol)溶于过量的甲醇(40-50mL)中，并将反应混合物在60℃保温以获得澄清溶液。向搅拌的溶液中加入1.0当量的氢氧化钠甲醇溶液。溶液回流2-3小时。在反应完成后，除去溶剂并干燥。
m.p.：291℃-293℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：7.52(s，1H)，7.60-7.57(dd，2H)，7.68(d，1H)，7.74(t，1H)，7.79(d，1H)，7.85(d，1H)，7.93(d，1H)，8.03(d，1H)，8.10(d，1H)，9.04(s，1H)，11.10(s，1H)。
实施例2
3-(N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)氨磺酰)苯甲酸
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与3-(氯磺酰)苯甲酸反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.56-7.62(m，2H)，7.70-7.79(m，4H)，7.91-7.99(m，2H)，8.10(d，1H)，8.27(d，1H)，8.48(s，1H)，9.06(s，1H)，10.78(s，1H)；MS(ES)：456(M+1)，454(M-1)。
实施例3
3-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与3-氯-4-甲基苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.38(s，3H)，7.56-7.65(m，4H)，7.74-7.83(m，4H)，7.94(d，1H)，8.12(d，1H)，9.07(s，1H)，10.71(s，1H)；MS(ES)：458.02(M-1)。
实施例4
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与2，4，6-三甲基苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.24(s，3H)，2.50(s，3H)，2.54(s，3H)，7.05(s，2H)，7.56-7.62(m，2H)，7.68(d，1H)，7.74-7.79(m，2H)，7.94(d，1H)，8.12(d，1H)，9.06(s，1H)，10.77(s，1H)；MS(ES)：454.08(M+1)。
实施例5
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-氰基苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与4-氰基苯-1-磺酰氯反应获得制备化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.59-7.64(m，2H)，7.75-7.82(m，2H)，7.94-7.97(m，3H)，8.08-8.14(m，3H)，9.09(s，1H)，10.94(s，1H)；MS(ES)：435.0(M-1)。
实施例6
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，5-二甲基苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与3，5-二甲基苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.33(s，6H)，7.3(s，1H)，7.41(s，1H)，7.61(m，2H)，7.77(m，3H)，7.94(d，1H)，8.12(d，1H)，9.07(s，1H)；MS(ES)：440.15(M+1)。
实施例7
3，5-二氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与3，5-二氯苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.61(m，2H)，7.77-7.85(m，5H)，7.97(m，2H)，8.13(d，1H)，9.19(s，1H)，10.90(s，1H)；MS(ES)：479.97(M+1)。
实施例8
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2-甲基苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与2-甲基苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.62(s，3H)，7.38(m，2H)，7.54-7.63(m，3H)，7.71(d，1H)，7.76(t，1H)，7.84(d，1H)，7.88-7.96(m，2H)，8.12(d，1H)，9.06(s，1H)，10.82(s，1H)；MS(ES)：426.11(M+1)。
实施例9
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与3-甲基苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.73(s，3H)，7.49(d，2H)，7.58-7.63(m，4H)，7.71-7.82(m，3H)，7.95(d，1H)，8.12(d，1H)，9.37(s，1H)，10.62(s，1H)；MS(ES)：426.11(M+1)。
实施例10
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.57-7.62(m，2H)，7.72-7.87(m，4H)，7.92(d，1H)，8.03-8.12(m，4H)，9.06(s，1H)，10.80(s，1H)；MS(ES)：480.04(M+1)。
实施例11
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.57-7.62(m，2H)，7.72-7.81(m，3H)，7.91-7.94(m，1H)，7.98(m，4H)，8.11(d，1H)，9.06(s，1H)，10.90(s，1H)；MS(ES)：478.0(M-1)。
实施例12
4-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与4-氯苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.56-7.62(m，2H)，7.63-7.68(m，2H)，7.72-7.81(m，5H)，7.92(d，1H)，8.10(d，1H)，9.06(s，1H)，10.75(s，1H)；MS(ES)：444.0(M-1)。
实施例13
4-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与4-氯-2-氟苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.48(d，1H)，7.58-7.61(m，2H)，7.74-7.77(m，3H)，7.83-7.87(m，2H)，7.93(d，1H)，8.11(d，1H)，9.06(s，1H)，11.08(s，1H)；MS(ES)：462.0(M-1)。
实施例14
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与2，4-二氟苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.28(dt，1H)，7.54-7.63(m，3H)，7.73-7.79(m，2H)，7.85(d，1H)，7.89-7.97(m，2H)，8.12(d，1H)，9.07(s，1H)，11.03(s，1H)；MS(ES)：448.08(M+1)。
实施例15
2-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与2-氯-4-氟苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.41(dt，1H)，7.56-7.61(m，2H)，7.72-7.77(m，3H)，7.83(d，1H)，7.92(d，1H)，8.09-8.14(m，2H)，9.05(s，1H)，11.08(s，1H)；MS(ES)：461.95(M-1)。
实施例16
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与4-甲基苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.33(s，3H)，7.35(d，2H)，7.54-7.57(m，2H)，7.59-7.70(m，2H)，7.73-7.90(m，3H)，7.91(d，1H)，8.08(d，1H)，9.03(s，1H)，10.58(s，1H)；MS(ES)：424.02(M-1)。
实施例17
3，4-二氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与3，4-二氯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.57-7.62(m，2H)，7.79-7.94(m，5H)，7.97(m，2H)，8.10(d，1H)，9.07(s，1H)，10.80(s，1H)；MS(ES)：477.92(M-1)。
实施例18
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.25-7.32(m，2H)，7.47(s，3H)，7.54-7.62(m，3H)，7.72(t，1H)，7.80-7.85(m，3H)，7.85-8.03(m，2H)，9.10(s，1H)；MS(ES)：493.98(M-1)。
实施例19
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，5-二甲氧基苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与2，5-二甲氧基苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：3.78(s，3H)，3.98(s，3H)，6.96(d，1H)，7.04-7.08(m，2H)，7.30(d，1H)，7.42(s，1H)，7.54(t，1H)，7.65-7.70(m，2H)，7.79-7.81(m，2H)，7.96(d，1H)，9.01(s，1H)；MS(ES)：472.11(M+1)。
实施例20
2-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与2-氯-4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.57-7.62(m，2H)，7.73-7.78(m，2H)，7.86(d，1H)，7.96(d，2H)，8.12(d，1H)，8.16(s，1H)，8.25(d，1H)，9.05(s，1H)，11.28(s，1H)；MS(ES)：511.92(M-1)。
实施例21
N-(4-(N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与4-乙酰胺基苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.06(s，3H)，7.56-7.62(m，2H)，7.68-7.73(m，4H)，7.76-7.78(m，3H)，7.93(d，1H)，8.11(d，1H)，9.06(s，1H)，10.36(s，1H)，10.54(s，1H)；MS(ES)：466.98(M-1)。
实施例22
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与3，4-二甲氧基苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.35(s，3H)，3.79(s，3H)，7.08(d，2H)，7.59-7.76(m，5H)，7.94(d，1H)，8.03(d，1H)，8.15(s，1H)，8.78(d，1H)，10.45(s，1H)；MS(ES)：469.98(M-1)。
实施例23
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二甲氧基苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与2，4-二甲氧基苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，6.59-6.67(m，2H)，7.54-7.61(m，2H)，7.68-7.81(m，5H)，7.92(d，1H)，8.10(d，1H)，9.04(s，1H)；MS(ES)：472.11(M-1)。
实施例24
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与4-甲氧基苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.81(s，3H)，7.10(d，2H)，7.59(m，2H)，7.73(m，5H)，7.92(d，1H)，8.10(d，1H)，9.05(s，1H)，10.14(s，1H)；MS(ES)：442.08(M+1)。
实施例25
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备2所述步骤获得)与4-氟苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.43(br s，2H)，7.57(br s，2H)，7.83-7.93(m，5H)，8.11(m，2H)，9.06(s，1H)，10.75(s，1H)；MS(ES)：430.08(M+1)。
实施例26
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备1所述步骤获得)与4-甲氧基苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.80(s，3H)，7.10(dd，2H)，7.64(t，1H)，7.69(d，2H)，7.70(d，1H)，7.72-7.75(m，2H)，7.95(d，1H)，8.04(d，1H)，8.15(d，1H)，8.78(d，1H)，10.44(s，1H)；MS(ES)：440.06(M-1)。
实施例27
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备1所述步骤获得)与2，4-二氯苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.59-7.64(m，2H)，7.71-7.76(m，3H)，7.90-7.94(m，2H)，8.00(d，1H)，8.03(d，1H)，8.15(d，1H)，8.77(d，1H)，11.05(s，1H)；MS(ES)：479.98(M+1)。
实施例28
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备1所述步骤获得)与4-甲基苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.3(s，3H)，7.35(d，2H)，7.59-7.75(m，6H)，7.92(d，1H)，8.01(d，1H)，8.15(s，1H)，8.77(d，1H)，10.52(s，1H)；MS(ES)：424.09(M-1)，426.08(M+1)。
实施例29
3，4-二氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备1所述步骤获得)与3，4-二氯苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.62(t，1H)，7.66(d，1H)，7.72-7.74(m，2H)，7.79(d，1H)，7.84(d，1H)，7.93-7.95(m，2H)，8.02(d，1H)，8.17(d，1H)，8.78(d，1H)，10.48(s，1H)；MS(ES)：479.89(M+1)。
实施例30
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备1所述步骤获得)与3，4-二甲氧基苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.76(s，3H)，3.79(s，3H)，7.06(d，1H)，7.23(d，1H)，7.30(d m，1H)，7.62(t，1H)，)，7.70-7.75(m，3H)，7.92(d，1H)，8.02(d，1H)，8.14(d，1H)，8.76(d，1H)，10.40(s，1H)；MS(ES)：469.98(M-1)。
实施例31
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二甲氧基苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备1所述步骤获得)与2，4-二甲氧基苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.79(s，3H)，3.83(s，3H)，6.57(d，1H)，6.65(s，1H)，7.58-7.75(m，5H)，7.91(d，1H)，8.01(d，1H)，8.12(s，1H)，8.75(d，1H)，10.23(s，1H)；MS(ES)：470.02(M-1)。
实施例32
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备1所述步骤获得)与4-三氟甲氧基苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.56-7.64(m，3H)，7.71-7.79(m，2H)，7.86-7.94(m，3H)，8.01(d，1H)，8.16(s，1H)，8.78(s，1H)，9.06(s，1H)，10.74(s，1H)；MS(ES)：493.99(M-1)。
实施例33
2-氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备1所述步骤获得)与2-氯-4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.60(s，1H)，7.72-7.77(m，3H)，7.90(s，2H)，8.00(s，1H)，8.13-8.20(m，3H)，8.75(s，1H)，11.21(s，1H)；MS(ES)：513.99(M+1)。
实施例34
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备1所述步骤获得)与2，4-二氟苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.23-7.29(dt，1H)，7.52-7.64(m，2H)，7.70-7.78(m，3H)，7.86-7.94(m，2H)，8.01(d，1H)，8.16(d，1H)，8.77(d，1H)，10.99(s，1H)；MS(ES)：445.92(M-1)。
实施例35
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备1所述步骤获得)与4-氟苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.12(d，1H)，7.36(t，2H)，7.57-7.62(m，2H)，7.68-7.78(m，3H)，7.91(d，1H)，8.01(d，1H)，8.08(s，1H)，8.71(s，1H)，10.40(s，1H)；MS(ES)：429.95(M+1)。
实施例36
4-氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备1所述步骤获得)与4-氯苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.58-7.66(m，4H)，7.70-7.76(m，4H)，7.91(dd，1H)，8.01(d，1H)，8.15(d，1H)，8.77(d，1H)，10.97(s，1H)；MS(ES)：446.00(M+1)。
实施例37
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二氟苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备1所述步骤获得)与3，4-二氟苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.61-7.69(m，3H)，7.74-7.78(m，2H)，7.80(d，1H)，7.84(t，1H)，7.94(d，1H)，8.04(d，1H)，8.19(d，1H)，8.80(d，1H)，10.71(s，1H)；MS(ES)：448.03(M+1)。
实施例38
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，6-二氟苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备1所述步骤获得)与2，6-二氟苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.29(t，2H)，7.60(dt，1H)，7.70-7.75(m，2H)，7.81(d，1H)，7.84(d，1H)，7.94(d，1H)，8.03(d，1H)，8.18(d，1H)，8.92(d，1H)，11.27(s，1H)；MS(ES)：448.03(M+1)。
实施例39
3，5-二氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备1所述步骤获得)与3，5-二氯苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.64(d，1H)，7.74-7.78(m，3H)，7.82(d，1H)，7.94(d，2H)，8.01(s，1H)，8.04(d，1H)，8.19(d，1H)，8.80(d，1H)，10.79(s，1H)；MS(ES)：479.94(M+1)。
实施例40
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3-氟-4-甲基苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备1所述步骤获得)与3-氟-4-甲基苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.28(s，3H)，7.48-7.54(m，3H)，7.64(d，1H)，7.72(d，1H)，7.75(d，1H)，7.78(d，1H)，7.94(d，1H)，8.04(d，1H)，8.18(d，1H)，8.79(d，1H)，10.65(s，1H)；MS(ES)：444.04(M+1)。
实施例41
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，5-二甲基苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备1所述步骤获得)与3，5-二甲基苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.31(s，6H)，7.29(s，1H)，7.39(s，2H)，7.61(t，1H)，7.71-7.78(m，3H)，7.94(d，1H)，8.04(d，1H)，8.17(d，1H)，8.79(d，1H)，10.51(s，1H)；MS(ES)：440.06(M+1)。
实施例42
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备1所述步骤获得)与2，4，6-三甲基苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.31(s，3H)，2.50(s，6H)，7.04(s，2H)，7.62-7.66(m，3H)，7.71(dt，1H)，7.92(d，1H)，8.03(d，1H)，8.14(d，1H)，8.77(d，1H)，10.52(s，1H)；MS(ES)：454.09(M+1)。
实施例43
4-氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备1所述步骤获得)与4-氯-2-氟苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.44(dd，1H)，7.58(dt，1H)，7.70-7.80(m，5H)，7.86(d，1H)，8.01(d，1H)，8.15(d，1H)，8.77(d，1H)，11.03(s，1H)；MS(ES)：464(M+1)。
实施例44
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备1所述步骤获得)与苯磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.57-7.76(m，9H)，7.92(d，1H)，8.01(d，1H)，8.15(s，1H)，8.77(s，1H)，10.59(s，1H)；MS(ES)：411.99(M+1)。
实施例45
2，4-二氯-N-[(2，4-二氯苯基)磺酰基]-N-[5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基]-苯磺酰胺
向制备1中获得的5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基胺(250mg，1mmol)中加入干的二氯甲烷(15mL)。向搅拌的溶液中加入2，4-二氯苯磺酰氯(492mg，2.2mmol)，接着加入三乙胺(2.2mmol)。然后保持反应混合物在45℃下15小时，冷却至室温(25℃)，并用二氯甲烷稀释。用水洗涤二氯甲烷层，经硫酸钠干燥，并真空浓缩，以获得粗产物，粗产物进一步通过柱色谱(硅胶)纯化。
产量：483mg(76％)；1H NMR(CDCl3)δ：7.47(dd，2H)；7.54(d，2H)；7.59(td，1H)；7.72(ddd，1H)；7.84(d，1H)；7.86(d，1H)；7.90(d，1H)；8.00(d，1H)；8.14(m，3H)，8.82(d，1H)。
实施例46
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-胺(经过制备3所述步骤获得)与2，4-二氯苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.55-7.70(m，3H)，7.77-7.92(m，4H)，8.03-8.06(m，2H)，8.31(m，1H)，8.88(m，1H)，11.15(m，1H)；MS(ES)：479.9(M+1)。
实施例47
N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-胺(经过制备3所述步骤获得)与3，4-二甲氧基苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.78(s，3H)，3.80(s，3H)，7.07-7.17(m，1H)，7.34(s，2H)，7.83-7.96(m，5H)，8.31(d，1H)，8.83(d，1H)，9.15(d，1H)，10.70(s，1H)；MS(ES)：472.07(M+1)。
实施例48
N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
通过将5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-胺(经过制备3所述步骤获得)与2，4-二氟苯-1-磺酰氯反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：6.97-7.17(m，1H)，7.27-7.55(m，1H)，7.66-7.74(m，1H)，7.86-7.99(m，3H)，8.08(t，1H)，8.36(m，1H)，8.63(t，1H)，8.88(d，1H)，8.94(d，1H)，11.20(brs，1H)；MS(ES)：448.04(M+1)。
实施例49
5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基氨基甲酸苯酯
通过将5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-胺(经过制备1所述步骤获得)与氯代甲酸苯酯反应获得标题化合物。
1H NMR：(DMSO-d6)δ：10.59(s，1H)，8.82(d，1H)，8.21(d，1H)，8.16(d，2H)，8.04(d，1H)，7.95(d，1H)，7.73(dt，1H)，7.61(t，1H)，7.42(t，2H)，7.26(d，1H)，7.23(d，2H)。
实施例50
4-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基氨基)-4-氧代丁酸
在加热下，5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基胺(1mmol)(经过制备1所述步骤获得)溶于甲苯中。向澄清的溶液中加入丁二酸酐(1mmol)，并在120℃下回流6小时。蒸发溶剂，且通过柱色谱纯化获得的粗产物，以提供标题化合物。
1H NMR：(DMSO-d6)δ：12.14(brs，1H)，10.36(s，1H)，8.80(s，1H)，8.39(s，1H)，8.02(m，4H)，7.64(d，2H)，2.48(m，4H)。
药理学
本发明的化合物的效力可以如下所述进行测定。已经使用本发明的化合物及其药学上可接受的盐完成了例举的药理分析。
表现胰岛素抵抗的体外模型(IR分析)
实施例51
分析试验如参考文献British Journal of Pharmacology，130，351-58，2000中所述进行设计，该文献的公开内容通过引用引入有关分析试验的记载。
制备测试化合物的DMSO溶液(10μM/mL)。
罗格列酮(Rosiglitazone)(在DMSO中为0.1μM)作为标准物。
通过以下所述的已知方法诱导脂肪细胞的分化(也参见，J.Biol.Chem.，260，2646-2652，1985，其公开内容通过引用引入有关脂肪细胞分化的记载)。
在DMEM培养基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)中含有0.5nM 1-甲基-3-异丁基黄嘌呤(IBMX)、0.25μM地塞米松、5μg/ml胰岛素(牛/人)、10mM HEPES缓冲液和10％体积的胎牛血清(FBS)的培养基用于分化。
在24-或6-孔板中以0.5-2×104细胞/孔的密度接种3T3L1成纤维细胞，并使其达到最大融合。
融合的成纤维细胞暴露于培养基2天。这一阶段后，使用只含有胰岛素的新鲜培养基(DMEM)，加入10％FBS，并培养4天，每2天改换培养基。7天后，培养物接受含有10％FBS的DMEM，而不接触胰岛素。在8-10天的末期时，超过95％的细胞已分化为脂肪细胞。
成熟的成纤维细胞暴露于培养基中的地塞米松(100nM在乙醇中加入)，并孵育2天。第3天，加入测试化合物的溶液和含有100nM地塞米松的培养基，培养4天，每2天改换培养基。溶剂对照含有1％v/v的DMSO。罗格列酮用作标准物，并以0.1μM浓度的DMSO溶液加入，并用含有100nM地塞米松的培养基，培养4天，每2天改换培养基。在6天的总时间之后，按如下方法处理细胞而进行葡萄糖摄取分析。
胰岛素抵抗的脂肪细胞在37℃下、在CO2气氛中暴露于含有0.1％牛血清白蛋白的无血清DMEM，培养3-4小时。测试化合物也在这期间加入。3-4小时之后，抽取培养基，并用pH7.4和具有200nM的人/猪胰岛素的克林二氏磷酸盐(Kreb’s Ringer phosphate)(KRP)缓冲液置换。在37℃下培养细胞30分钟。在30分钟的末期，分别向24-或6-孔板的每孔中加入0.05或0.1μCi的14C-2-脱氧葡萄糖，并培养整5分钟。恰好5分钟后，将板转移到冰盘中，并快速抽取培养基。用冰冷的pH7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞层2次。最终用150μl的0.1％的十二烷基磺酸钠(SDS)溶解细胞层，并在液体闪烁计数器中测定细胞溶解产物的放射性。在暴露于葡萄糖转运抑制剂-细胞松弛素B(cytochalasin B)的孔中分析非特异性的葡萄糖摄取。葡萄糖转运/摄取水平(表示为CPM/孔)比暴露于胰岛素溶剂的细胞的水平显示出统计学显著的增长的化合物，被认为在这一分析中是活性物。在该IR分析中，活性的截止限确定为溶剂的1.5倍增长，溶剂的分析值为1.0。活性也表示为罗格列酮的百分率，罗格列酮用作比较的标准。使用不成对的t-检验进行统计分析。
结果总结于表1中。
表1：化合物在胰岛素抵抗模型中的活性
  系列号   实施例编号的化合物   活性倍数*   罗格列酮的百分率**
  罗格列酮   2.60±0.1   100
  01   1   2.41±0.06   78.75±3.55
  02   3   2.30±0.16   52±6.5
  03   5   2.41±0.12   55.1±4.8
  04   13   1.40±0.07   19.5±3.51
  05   15   1.70±0.02   45.25±1.04
  06   16   1.60±0.13   38.47±7.98
  07   17   1.26±0.02   21.20±1.5
  08   18   1.77±0.10   65
  09   19   1.67±0.13   50±10.12
  10   20   2.40±0.68   36.7±0.96
  11   22   1.76±0.58   15.8±1.8
  12   24   1.80±0.32   46.2±23.8
  13   26   2.19±0.09   66.48±5.26
  14   27   2.01±0.23   57±15.64
  15   28   2.60±0.17   71.77±7.48
  16   29   2.01±0.09   76±6.11
  17   30   1.84±0.02   62.51±1.0..12
  18   33   2.58±0.11   68.59±4.81
  19   34   1.70±0.08   43.59±4.77
  20   35   2.44±0.08   62.36±3.51
  21   45   2.13±0.04   59.5±2.26
  22   48   1.82±0.13   36.7±7.3
*超过溶剂的活性倍数
**与罗格列酮比较
结论：本发明的代表化合物在胰岛素抵抗模型中显示出增加葡萄糖摄取的胰岛素敏化活性。
实施例52
(a)人PPARγ反式激活分析
按参考文献Biochem.Biophys.Res.Comm.175：865-871，1991设计该分析，该文献的公开通过引用引入有关该分析的记载。
使用荧光素酶报道基因通过反式激活评估人PPARγ活性。pBL-TK-荧光素酶报道质粒AOX-3X PPRE-TK-LUC包含在最小单纯疱疹病毒胸苷激酶(TK)启动子的上游克隆的大鼠酰基辅酶A氧化酶PPRE的三个副本。将人全长PPARγcDNA克隆到pSG5表达载体(Stratagene，LoJolla，CA)中。
在24孔板上接种HEK293细胞，并在补充有10％(v/v)FCS的DMEM中生长。24小时后，使用Fugen 6转染试剂(Roche，Indianapolis，IN)以每孔100ng hPPARγ受体和300ng AOX-3X PPRE-LUC报道构建体(reporter construct)转染细胞。在转染24小时后，加入测试化合物或罗格列酮(溶于DMSO中)。对照是0.1％DMSO。48小时后，使用Steady Glow试剂(Promega，Madison，WI)通过荧光素酶分析测定反式激活活性。结果总结于表2中。
表2：化合物1在人PPAR反式激活分析中的活性
  实施例编号的化合物 PPARγ活性(罗格列酮的百分率)
  罗格列酮   100
  1   23
  26   19.3
(b)小鼠PPARγ分析
按参考文献Blood，104(5)，1361-8，2004设计分析试验，该文献的公开通过引用引入有关该分析试验的记载。
在6孔板中以4×104细胞/孔的密度接种3T3-L1成纤维细胞，并在含有10％小牛血清的DMEM中培养。4-5天后，当细胞融合时，向补充有10％FCS的DMEM中加入各测试化合物(来自20mM的DMSO原液)至终浓度50μM。加入罗格列酮(来自10mM的原液)至终浓度10μM。板在37℃下、在CO2培养器中用新鲜的含有在第一个48小时后加入的测试物质的培养基培养72小时。72小时后，除去培养基；并根据厂家说明书(Active Motif，North America，California，USA)洗涤和处理细胞层，以用于PPARγ分析。根据使用说明书(TransAM PPARγ.Active Motif，Cat.40196)，使用96孔ELISA分析测定PPARγ活化。分析读数是分光光度计对于小鼠PPARγ分析的吸光率输出。对于人PPARγ分析记录发光数据输出。
化合物的活性以与罗格列酮比较的相对活性表示，基准化合物用作阳性对照。表3概括了分析结果。
表3：化合物1在小鼠PPAR分析中的活性
  实施例编号的化合物 PPARγ活性(罗格列酮的百分率)
  罗格列酮   100
  1   12.4
  15   0
  16   18.85
  17   12.57
  30   8.18
  34   8.17
结论：在对于人类和小鼠PPARγ的选择性分析中，本发明的化合物没有显示任何PPARγ活化。
体内生物学实验
注意：所有动物实验过程经动物伦理委员会(Animal EthicsCommittee)批准。
在实施例51中发现活性的化合物在胰岛素抵抗动物模型中进行体内评估。
实施例53
在db/db BL/6J小鼠中进行筛选
按以下参考文献设计方案：
1.Metabolism，53(12)，1532-1537，2004.
2.American Journal of Hypertension，17(5)，Supplement 1，S32，2004.
这两篇文献的公开通过引用引入有关该方案的记载。
化合物的筛选基于其降低遗传性糖尿病db/db BL/6J小鼠的血糖水平的能力进行。
将雄性db/db小鼠(从Animal House of Nicholas Piramal ResearchCentre，Goregaon，Mumbai，India获得)用于该研究(体重范围为30-40g，鼠龄为6-8周)，并在单独通风的笼子中、在控制的温度(22±1℃)和湿度(45±5％)下以每笼8只进行饲养。除了在采集血样前禁食4小时外，在其实验室停留期间任意供给食物和水。在整个研究期间采取12小时光照和黑夜的周期。
4小时禁食后，从小鼠采集血样。对血糖水平在300-500mg/dl之间的小鼠进行分组(8-10只/组)，使得各组的平均血糖水平和组内的差异接近相同。分组后，在各组中的小鼠接受10天的0.5％CMC溶剂、标准化合物或测试化合物的处理。罗格列酮用作标准。
4小时禁食后，使用异氟烷(吸入麻醉剂)麻醉小鼠，并通过眼球后血管丛收集血样。在4℃以7000rpm离心收集的血样10分钟；分离的血浆使用诊断试剂盒(Diasys，Germany)对血糖进行评估。使用下面公式用对照组将处理组的血糖水平归一化，所述公式解释了对照组中的变化。
用于归一化的公式为：
*：{1-(对照组在第10天与第0天的平均血糖水平的比值)/(处理组在第10天与第0天的血糖水平的比值)}x100。
表4总结了分析结果。
表4：遗传性糖尿病db/db BL/6J小鼠中血糖水平的降低
Figure A20078003969500631
用于归一化的公式：
*：{1-(对照组在第10天与第0天的平均血糖水平的比值)/(处理组在第10天与第0天的血糖水平的比值)}x100。
结论：本发明的代表化合物在糖尿病动物模型中显示出明显的葡萄糖降低活性。
实施例54
脂质水平的评估(血脂异常)
按文献Metabolism，49(1)，22-31，2000设计分析，其公开内容引入有关该分析的记载。
使用7组雄性db/db小鼠(8只动物/组)。在15天的延长期内，用溶剂或化合物1(5mpk、25mpk、50mpk、100mpk和200mpk)或标准药物罗格列酮(5mpk)每天两次(bid)向动物口服给药。每天测量体重。在第15天，在最后一次给药后，使动物禁食4小时。在4小时的末期，通过眼球后穿刺使用肝素化的毛细管采集血液。使用自动分析仪分析血样的葡萄糖、甘油三酯、胆固醇。
在所有测试的剂量中，实施例1的化合物在db/db小鼠中显示出降低甘油三酯的能力。该化合物导致血浆甘油三酯降低28％-42％，较高的剂量诱导较多的降低。罗格列酮在同样的研究中导致血浆甘油三酯水平降低40％。
实施例1的化合物以高于50mpk的剂量进行测试，诱导胆固醇水平降低26％。罗格列酮使胆固醇水平降低27％的类似程度。
结论：在db/db小鼠中，实施例1的化合物在降低脂质水平方面与罗格列酮同样有效。
应该指出，除非内容另外明确指出，如本说明书和所附的权利要求书所用的，单数形式“一”(″a，″″an，″)和该(“the”)包括复数指代。因此，例如，所称的包含“一种化合物”的组合物包括两种或多种化合物的混合物。也应该指出，除非内容另外明确指出，术语“或”一般包括“和/或”的意义。
所有本说明书中的公开文献和专利申请表明本发明所属领域的一般技术人员的水平。
本发明参照各种特定的和优选的实施方式和技术进行了说明。但是，应该理解，在本发明的精神和范围之内，可以做出许多变化和改进。

Claims (33)

1.一种通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure A2007800396950002C1
其中，
Ar是取代或未取代的喹啉或异喹啉基团；
B是-O-、-S-或-NH-；
R1是氢或S(O)2R4；
R2是S(O)2R4、C(O)OR5或C(O)(CH2)n-C(O)OR6；
R3是卤素、氰基、(CO)OR7或C(O)NR8R9；
R4是芳基；
R5是(C1-C6)烷基或芳基；
R6是氢、(C1-C4)烷基或芳基；
R7是氢或(C1-C4)烷基；
R8和R9独立地为氢或(C1-C6)烷基；
n是1-3的整数。
2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，
Ar是取代或未取代的喹啉或异喹啉基团；
B是-O-；
R1和R2独立地为H或S(O)2R4；
R3是氯；
R4是苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟-4-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氰基苯基、苯基-3-羧酸[苯基-3-COOH]或4-乙酰胺基苯基[CH3CONH-苯基]。
3.如权利要求1或2所述的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，
Ar是异喹啉-3-基；
B是-O-；
R1是H；
R2是-S(O)2R4；
R3是氯；
R4是2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、4-氯苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟-4-氯苯基、4-氰基苯基、苯基3-羧酸[苯基-3-COOH]或4-乙酰胺基苯基[CH3CONH-苯基]。
4.如权利要求1或2所述的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，
Ar是喹啉-3-基；
B是-O-；
R1是H；
R2是-S(O)2R4；
R3是氯；
R4是苯基、4-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基或2-氟-4-氯苯基。
5.如权利要求1或2所述的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，
Ar是喹啉-6-基；
B是-O-；
R1是H；
R2是-S(O)2R4；
R3是氯；
R4是3，4-二甲氧基苯基、2，4-二氟苯基或2，4-二氯苯基。
6.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，
Ar是取代或未取代的喹啉或异喹啉基团；
B是-O-、-S-或-NH-；
R1是S(O)2R4；
R2是S(O)2R4；
R3是卤素；
R4是芳基。
7.如权利要求1、2或6中的任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，
Ar是喹啉-3-基；
B是-O-；
R1是S(O)2R4；
R2是S(O)2R4；
R3是氯；
R4是2，4-二氯苯基。
8.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，
Ar是取代或未取代的喹啉或异喹啉基团；
B是-O-、-S-或-NH-；
R1是H；
R2是C(O)OR5；
R3是卤素；
R5是(C1-C6)烷基或芳基。
9.如权利要求1或8所述的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，
Ar是喹啉-3-基；
B是-O-；
R1是H；
R2是C(O)OR5；
R3是氯；
R5是苯基。
10.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，
Ar是取代或未取代的喹啉或异喹啉基团；
B是-O-、-S-或-NH-；
R1是H；
R2是C(O)(CH2)n-C(O)OR6；
R3是卤素；
R6是氢、(C1-C4)烷基或芳基；
n是1-3的整数。
11.如权利要求1或10所述的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，
Ar是喹啉-3-基；
B是-O-；
R1是H；
R2是C(O)(CH2)2-C(O)OR6；
R3是氯；
R6是氢。
12.如前述权利要求1-11中的任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，所述化合物是：
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
3-(N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)氨磺酰)苯甲酸，
3-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-氰基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，5-二甲基苯磺酰胺，
3，5-二氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2-甲基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，
4-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
4-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
2-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺，
3，4-二氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，5-二甲氧基苯磺酰胺，
2-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，
N-(4-(N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺，
3，4-二氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，
2-氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺，
4-氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，6-二氟苯磺酰胺，
3，5-二氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3-氟-4-甲基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，5-二甲基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺，
4-氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-[(2，4-二氯苯基)磺酰基]-N-[5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基]-苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基氨基甲酸苯酯，
4-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基氨基)-4-氧代丁酸。
13.如前述权利要求1-12中的任一项所述的化合物，其中，所述化合物是：
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
2-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺，
3，4-二氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，及
其药学上可接受的盐或溶剂合物。
14.一种制备通式(I)的化合物的方法：
Figure A2007800396950008C1
其中，
Ar是取代或未取代的喹啉或异喹啉基团；
B是-O-、-S-或-NH-；
R3是卤素、氰基、(CO)OR7或C(O)NR8R9；
R7是氢或(C1-C4)烷基；
R8和R9独立地为氢或(C1-C6)烷基；
R1是H，R2是S(O)2R4，且R4是芳基；该方法包括：
a)将其中Hal是氟、氯、溴或碘的通式(II)的化合物：
Figure A2007800396950008C2
在碱如碳酸铯的存在下，与式(III)：Ar-BH的化合物反应，以获得通式(IV)的化合物；
Figure A2007800396950009C1
b)将上述式(IV)的硝基化合物还原，以获得相应的通式(V)的氨基化合物；
Figure A2007800396950009C2
c)在碱的存在下，将通式(V)的氨基化合物与一当量的其中Hal是氟、氯、溴或碘的Hal-SO2R4反应，以获得式(I)的化合物；和
d)任选地，将产生的化合物转化为药学上可以接受的盐。
15.一种制备通式(I)的化合物的方法：
Figure A2007800396950009C3
其中，
Ar是取代或未取代的喹啉或异喹啉基团；
B是-O-、-S-或-NH-；
R3是卤素、氰基、(CO)OR7或C(O)NR8R9；
R7是氢或(C1-C4)烷基；
R8和R9独立地为氢或(C1-C6)烷基；
R1和R2是S(O)2R4，且R4是芳基；该方法包括：
a)将其中Hal是F、Cl、Br或I的通式(II)的化合物：
Figure A2007800396950010C1
在碱如碳酸铯的存在下，与式(III)：Ar-BH的化合物反应，以获得通式(IV)的化合物；
Figure A2007800396950010C2
b)将上述式(IV)的硝基化合物还原，以获得相应的通式(V)的氨基化合物；
Figure A2007800396950010C3
c)在作为碱的三乙胺的存在下，在45℃下，将通式(V)的氨基化合物与2当量的其中Hal是氟、氯、溴或碘的Hal-SO2R4反应，以获得式(I)的化合物；和
d)任选地，将产生的化合物转化为药学上可以接受的盐。
16.一种制备通式(I)的化合物的方法：
Figure A2007800396950010C4
其中，
Ar是取代或未取代的喹啉或异喹啉基团；
B是-O-、-S-或-NH-；
R3是卤素、氰基、(CO)OR7或C(O)NR8R9；
R7是氢或(C1-C4)烷基；
R8和R9独立地为氢或(C1-C6)烷基；
R1是H，R2是C(O)(CH2)n-C(O)OR6，n是1-3的整数，且R6是氢、(C1-C6)烷基或芳基；
该方法包括：
a)将其中Hal是氟、氯、溴或碘的通式(II)的化合物：
Figure A2007800396950011C2
在碱如碳酸铯的存在下，与式(III)：Ar-BH的化合物反应，以获得通式(IV)的化合物；
Figure A2007800396950011C3
b)将上述式(IV)的硝基化合物还原，以获得相应的通式(V)的氨基化合物；
c)将上述通式(V)的氨基化合物与酸酐[(CH2)n(CO)2O]回流，以获得式(I)的酸；
d)任选地，将式(I)的酸转化为其中，R2是C(O)(CH2)n-C(O)OR6式(I)的酯，其中n是1-3的整数且R6是(C1-C4)烷基或芳基；和
e)任选地，将产生的酸或酯转化为药学上可以接受的盐。
17.一种制备通式(I)的化合物的方法：
Figure A2007800396950012C1
其中，
Ar是取代或未取代的喹啉或异喹啉基团；
B是-O-、-S-或-NH-；
R3是卤素、氰基、(CO)OR7或C(O)NR8R9；
R7是氢或(C1-C4)烷基；
R8和R9独立地为氢或(C1-C6)烷基；
R1是H，R2是C(O)OR5，且R5是(C1-C6)烷基或芳基；该方法包括：
a)将其中Hal是氟、氯、溴或碘的通式(II)的化合物：
Figure A2007800396950012C2
在碱如碳酸铯的存在下，与式(III)：Ar-BH的化合物反应，以获得通式(IV)的化合物；
Figure A2007800396950012C3
Figure A2007800396950013C1
b)将式(IV)的硝基化合物还原，以获得相应的通式(V)的氨基化合物；
Figure A2007800396950013C2
c)在作为碱的吡啶或三乙胺的存在下，将通式(V)的氨基化合物与氯代甲酸R5酯回流，以获得式(I)的化合物；和
d)任选地，将产生的化合物转化为药学上可以接受的盐。
18.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如前述权利要求1-13中的任一项所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，和药学上可接受的载体或稀释剂。
19.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如前述权利要求1-13中的任一项所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，和至少一种另外的药学活性化合物，连同药学上可接受的载体或稀释剂。
20.一种制备药物组合物的方法，包括将至少一种如前述权利要求1-13中的任一项所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，与药学上适合且生理耐受的赋形剂，及如果合适的话，另外的合适的活性化合物、添加剂或辅剂一起制成适当的施用形式。
21.一种治疗与胰岛素抵抗或高血糖症有关的代谢障碍的方法，包括向需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。
22.如权利要求21所述的方法，其中，所述与胰岛素抵抗或高血糖症有关的代谢障碍包括2型糖尿病、肥胖、葡萄糖不耐症、血脂异常、高胰岛素血症、动脉粥样硬化疾病、多囊卵巢综合症、冠状动脉病、高血压、老化、非酒精性脂肪肝疾病、感染、癌症或中风。
23.如权利要求21或22所述的方法，其中，所述与胰岛素抵抗或高血糖症有关的代谢障碍是2型糖尿病。
24.如权利要求21或22所述的方法，其中，所述与胰岛素抵抗或高血糖症有关的代谢障碍是血脂异常。
25.如前述权利要求1-13中的任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物在制备治疗哺乳动物的与胰岛素抵抗或高血糖症有关的代谢障碍的药物中的用途。
26.如权利要求25所述的用途，其中，所述与胰岛素抵抗或高血糖症有关的代谢障碍包括：2型糖尿病、肥胖、葡萄糖不耐症、血脂异常、高胰岛素血症、动脉粥样硬化疾病、多囊卵巢综合症、冠状动脉病、高血压、老化、非酒精性脂肪肝疾病、感染、癌症或中风。
27.如权利要求25或26所述的用途，其中，所述与胰岛素抵抗或高血糖症有关的代谢障碍是2型糖尿病。
28.如权利要求25或26所述的用途，其中，所述与胰岛素抵抗或高血糖症有关的代谢障碍是血脂异常。
29.如权利要求25或26所述的用途，其中，所述式(I)化合物是以下化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物：
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
3-(N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)氨磺酰)苯甲酸，
3-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-氰基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，5-二甲基苯磺酰胺，
3，5-二氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2-甲基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，
4-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
4-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
2-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺，
3，4-二氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，5-二甲氧基苯磺酰胺，
2-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，
N-(4-(N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺，
3，4-二氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，
2-氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺，
4-氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，6-二氟苯磺酰胺，
3，5-二氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3-氟-4-甲基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，5-二甲基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺，
4-氯-N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-[(2，4-二氯苯基)磺酰基]-N-[5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基]-苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺，
5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基氨基甲酸苯酯，
4-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基氨基)-4-氧代丁酸。
30.如权利要求25或26所述的用途，其中，所述式(I)化合物是以下化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物：
2，4-二氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
2-氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺，
3，4-二氯-N-(5-氯-6-(异喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺。
31.如前述权利要求1-13中的任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物在制备治疗哺乳动物的与胰岛素抵抗或高血糖症有关的代谢障碍的药物中的用途，所述药物制备成与至少一种其它药学活性化合物相继或同时施用。
32.如权利要求1-13中的任一项所述的式(I)的化合物在治疗需要治疗的哺乳动物的与胰岛素抵抗或高血糖症有关的代谢障碍中的用途。
33.如权利要求32所述的用途，其中，所述与胰岛素抵抗或高血糖症有关的代谢障碍包括：2型糖尿病、肥胖、葡萄糖不耐症、血脂异常、高胰岛素血症、动脉粥样硬化疾病、多囊卵巢综合症、冠状动脉病、高血压、老化、非酒精性脂肪肝疾病、感染、癌症或中风。
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