EA004887B1 - СОЕДИНЕНИЯ, МОДУЛИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ PPARγ - Google Patents

СОЕДИНЕНИЯ, МОДУЛИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ PPARγ Download PDF

Info

Publication number
EA004887B1
EA004887B1 EA200200105A EA200200105A EA004887B1 EA 004887 B1 EA004887 B1 EA 004887B1 EA 200200105 A EA200200105 A EA 200200105A EA 200200105 A EA200200105 A EA 200200105A EA 004887 B1 EA004887 B1 EA 004887B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
aryl
halogen
heteroalkyl
Prior art date
Application number
EA200200105A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200105A1 (ru
Inventor
Лоренс Р. МакДжи
Джонатан Б. Хауз
Стивен М. Рубенштейн
Ацуси Хагивара
Нобору Фурукава
Хисаси Синкаи
Original Assignee
Туларик Инк.
Джапэн Тобэкоу Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Туларик Инк., Джапэн Тобэкоу Инк. filed Critical Туларик Инк.
Publication of EA200200105A1 publication Critical patent/EA200200105A1/ru
Publication of EA004887B1 publication Critical patent/EA004887B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Предложены модуляторы активности PPARγ, которые используются в фармацевтических композициях и способах лечения таких состояний, как диабет типа II и ожирение.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается соединений, которые модулируют активность рецептора ΡΡΑΚγ и используются для диагностики и лечения диабета типа II (и его осложнений), гиперхолестеринемии (и заболеваний, связанных с патологически повышенным или пониженным уровнем липопротеинов или триглицеридов в плазме), а также воспалительных заболеваний.
Уровень техники
Пероксисомальные пролифераторноактивируемые рецепторы (ΡΡΑΚδ) представляют собой преобразующие белки, принадлежащие к суперсемейству стероидных/тироидных/ретиноидных рецепторов. ΡΡΛΚ.8 были первоначально идентифицированы как рецепторы без известных лигандов, но получили свое название, исходя из их способности регулировать множественные воздействия пероксисомальных пролифераторов жирных кислот. Эти рецепторы действуют так, как регулируемые лигандом факторы транскрипции, которые управляют экспрессией целевых генов, связываясь с определенной последовательностью ДНК в виде гетеродимеров с ΚΧΚ. Целевые гены кодируют ферменты, участвующие в липидном обмене и дифференцировании жировых клеток. Соответственно, открытие факторов транскрипции, участвующих в управлении липидным обменом, помогло понять механизм регулирования энергетического гомеостаза у позвоночных животных и затем обеспечило новые мишени для разработки терапевтических агентов против таких заболеваний, как ожирение, диабет и дислипидемия.
ΡΡΑΚγ является одним из членов суперсемейства ядерных рецепторов ряда лигандактивируемых факторов транскрипции и было показано, что он специфическим образом экспрессируется в жировой ткани. Его экспрессия индуцируется по ходу раннего дифференцирования нескольких линий жирообразующих клеток в жировые клетки. В настоящее время дополнительные исследования показали, что ΡΡΑΚγ играет основную роль в жирообразующем сигнальном каскаде. ΡΡΆΚγ также регулирует оЬ/1ерйп ген, который участвует в регулировании энергетического гомеостаза и дифференцировании жировых клеток, которое является критической стадией для борьбы с ожирением и диабетом.
В попытке понять роль ΡΡΑΚγ в дифференцировании жировых клеток исследования были направлены на идентификацию активаторов ΡΡΑΚγ. При этом было продемонстрировано, что соединения, относящиеся к классу тиазолидиндионов, которые, как известно, оказывают способствующее жирообразованию воздействие на жирообразующие клетки и мезенхимные исходные клетки ίη νίίτο, а также анти диабетическое воздействие в животных моделях инсулиннезависимого сахарного диабета (МЭЭМ). могут быть ΡΡΑΚγ-селективными лигандами. Еще раньше было показано, что соединения, которые селективно активируют мышиный ΡΡΑΚγ, обладают антидиабетической активностью ίη νίνο у мышей.
Несмотря на успехи, достигнутые при помощи антидиабетических препаратов класса тиазолидиндионов, недопустимые побочные эффекты ограничивают их клиническое использование. Соответственно сохраняется потребность в создании мощных, селективных активаторов ΡΡΑΚγ, которые будут полезными для лечения ΝΙΌΌΜ и других заболеваний, связанных с энергетическим гомеостазом и липидным обменом. Более того, соединения, которые блокируют активность ΡΡΑΚγ, были бы полезны для предотвращения созревания жировых клеток из жирообразующих клеток и, таким образом, были бы полезны для лечения ожирения и других болезней, связанных с нежелательным созреванием жировых клеток. Таким образом, настоящее изобретение предлагает соединения, которые являются полезными и как активаторы, и как антагонисты активности ΡΡΑΚγ, а также содержащие их композиции, наряду с методами их использования.
Сущность изобретения
В соответствии с одним из аспектов, настоящее изобретение обеспечивает способы модулирования состояний, которые связаны с ΡΡΑΚγ. Обычно эти способы включают контактирование организма с ΡΡΑΚγ-модулирующим количеством соединения, имеющим формулу
где символ Аг1 представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу; X представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из группы, состоящей из замещенного или незамещенного -(С1-С6)алкилена, замещенного или незамещенного -(С1-С6)алкиленокси, замещенного или незамещенного -(С1-С6)алкиленамино, замещенного или незамещенного -(С1Сб)алкилен-8(О)к-, -О-, С(О)-, Ν(Κ11)-, -Ν(Κ11)Ό(Ο)-, -8(О)к- и простой связи, где Κ11 является заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, (С1-С8)алкила, (С2С8)гетероалкила и арил(С1-С4)алкила и индекс к представляет собой целое число от 0 до 2. Υ в приведенной выше формуле представляет собой двухвалентный мостик, в любой ориентации, выбранный из группы, состоящей из замещенного или незамещенного (С1-С6)алкилена, -О-, -С(О)-, -Ν(Κ12)-8(Ο)™, -Ν(ΚΙ2^(Ο)-, -Ν(Κ12)8(Ο)Μ(Κ13)-, -8(Ο)η-, простой связи и их комби наций, где Я12 и Я13 являются заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного (С1-С8)алкила, замещенного или незамещенного (С2-С8)гетероалкила и арил(С1-С4)алкила; и ин дексы т и η независимо являются целыми числами от 0 до 2.
Я1 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, циано, нитро, (С1-С8)алкила, (С1-С8)алкокси, -СО2Я14,
-С(О)ЫЯ15Я16, -С(О)Я14, -8(О)г-Я14, -8(О)ЧЫЯ15Я16, -О-С(О)-ОЯ17, -О-С(О)-Я17, -О-С(О)ЫЯ15Я16, -Ы(Я14)-С(О)-ИЯ15Я16, -Ы(Я14)-С(О)-Я17 и -Ы(Я14)-С(О)-ОЯ17, где Я14 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, арила и арил(С1-С4)алкила; Я15 и Я16 являются заместителями, независимо выбранными из водорода, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, арила и арил(С1-С4)алкила, или взятые вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо; и Я17 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, арила и арил(С1-С4)алкила. Во всех определениях заместителей, например алкила, алкокси и гетероалкила, группы могут быть замещенными или не замещенными.
Я2 представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу. Предпочтительно Я2 представляет собой фенильную, наф тильную, пиридазинильную или пиридильную группу. Более предпочтительно Я2 представляет собой фенильную, нафтильную, пиридазинильную или пиридильную группу, замещенную 0-3 заместителями, выбранными из галогена, -ОСБ3, -ОН, -О(С1-С8)алкила, -СЫ, -СБз, -С(О)-(С1С8)алкила, -(С1-С8)алкила и -ΝΗ2. Несмотря на то, что приведены определенные предпочтительные заместители (например, -ОСБ3 и -СБ3), подразумевается, что определения “алкил и алкокси” также включают их производные, пред почтительно галогензамещенные производные, включая те, которые отмечены особо.
Я3 представляет собой галоген, циано, нитро или замещенную или незамещенную (С1С8)алкоксигруппу, предпочтительно галоген, циано или (С1-С4)алкоксигруппу. Наиболее предпочтительно галоген, метокси или триф торметокси.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы, приведенной выше, а также фармацевтические компози ции, содержащие описанные выше соединения.
Подробное описание изобретения
Сокращения и определения.
В описании используют следующие сокращения: ΡΡΆΚγ: пероксисомальный пролифераторно-активируемый рецептор γ; ΝΙΌΌΜ: инсулиннезависимый сахарный диабет; Εΐ3Ν:
триэтиламин; МеОН: метанол и ДМСО: диметилсульфоксид.
Термин алкил сам по себе или как часть другого заместителя означает, если не утверждается другое, прямую или разветвленную цепь или циклический углеводородный радикал или их комбинацию, которые могут быть полностью насыщенными, моно- или полиненасыщенными и могут включать ди- и поливалентные радикалы, имеющие указанное число атомов углерода (т.е. С1-С10 означает от одного до десяти атомов углерода). Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, (циклогексил)этил, циклопропилметил, их гомологи и изомеры, например, нпентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и тому подобное. Ненасыщенная алкильная группа - это такая группа, которая имеет одну или более двойных или тройных связей. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и их высшие гомологи и изомеры. Подразумевается, что термин алкил, если не указано другое, также включает те алкильные производные, которые более подробно определены ниже как гетероалкил, циклоалкил и алкилен. Термин алкилен сам по себе или как часть другого заместителя означает двухвалентный радикал, являющийся производным алкана, например, -СН2СН2СН2СН2-. Обычно алкильная группа содержит от 1 до 24 атомов углерода, при этом те группы, которые содержат 10 или менее атомов углерода, являются предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением. Низший алкил или низший алкилен представляет собой алкильную или алкиленовую группу с короткой цепью, обычно содержащую восемь или менее атомов углерода.
Термин гетероалкил сам по себе или в комбинации с другим термином означает, если не утверждается другое, устойчивую прямую или разветвленную цепь или циклический углеводородный радикал, или их комбинации, состоящие из указанного числа атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, Ν, 81 и 8, и при этом атомы азота и серы необязательно окислены и гетероатом азота может быть необязательно кватернизованным. Гетероатом(ы) О, N и 8 могут находиться в любом внутреннем положении гетероалкильной группы. Гетероатом 81 может находиться в любом положении гетероалкильной группы, включая положение, которым алкильная группа присоединяется к остатку молекулы. Примеры включают -СН2-СН2-О-СН3, -СН2-СН2-ЫН-СН3, -СН2-СН2-Ы(СН3)-СН3, -СН28-СН2-СН3, -СН2-СН2-8(О)-СН3, -СН2-СН28(О)2-СН3, -СН=СН-О-СН3, -81(0¾^ -СН2
СНХ-ОСН; и -СН=СН-Ы(СН3)-СН3. Последовательно могут располагаться вплоть до двух гетероатомов, так как, например, -СН2-ИНОСН3 и -СН2-О-81(СН3)3. Кроме того, термин гетероалкил включает радикалы, которые описаны ниже более детально как гетероалкилен и гетероциклоалкил. Термин гетероалкилен сам по себе или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, являющийся производным гетероалкила, как, например, -СН2-СН2-8-СН2СН2- и -СН2-8-СН2СН2-ИН-СН2-. В гетероалкиленовых группах гетероатомы могут также занимать либо один из концов цепи, либо оба. Кроме того, для алкиленовых и гетероалкиленовых мостиковых групп, а также всех остальных мостиковых групп по настоящему изобретению ориентация мостиковой группы не имеет значения.
Термины циклоалкил и гетероциклоалкил сами по себе или в комбинации с другими терминами представляют собой, если не утверждается другое, циклические производные соответственно алкила и гетероалкила. Кроме того, в гетероциклоалкиле гетероатом может занимать положение, которым гетероцикл присоединен к остатку молекулы. Примеры циклоалкилов включают циклопентил, циклогексил,
1- циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и тому подобное. Примеры гетероциклоалкилов включают 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиенил-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил,
2- пиперазинил и тому подобное.
Термины гало или галоген сами по себе или как часть другого заместителя означают, если не утверждается другое, атом фтора, хлора, брома или иода. Кроме того, такие термины, как фторалкил, означают, что они включают монофторалкил и полифторалкил.
Термин арил, используемый сам по себе или в комбинации с другими терминами (например, арилокси, арилтиокси, арилалкил), означает, если не утверждается другое, ароматический заместитель, который может быть одним кольцом или системой колец (до трех колец), которые могут быть сконденсированы или связаны друг с другом ковалентно. Каждое из колец может содержать от нуля до четырех гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где атомы азота и серы являются необязательно окисленными и атом(ы) азота являются необязательно кватернизированными. Арильные группы, которые содержат гетероатомы, могут быть определены как гетероарил и они могут присоединяться к остатку молекулы через гетероатом. Не ограничивающие примеры арильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил,
3- пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4 оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4- тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 2-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 2-бензоксазолил, 5бензоксазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5индолил, 1-изохинолинил, 5-изохинолинил, 2хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолинил и 6-хинолинил. Заместители для каждых из упомянутых выше арильных кольцевых систем выбраны из групп приемлемых заместителей, описанных ниже. Подразумевается, что термин арилалкил включает те радикалы, где арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил, фенэтил, пиридилметил и тому подобное) или гетероалкильной группе (например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил,
3-(1-нафтилокси)пропил и тому подобное).
Под каждым из перечисленных выше терминов (например, алкил, гетероалкил и арил) подразумевается, что они включают как замещенную, так и незамещенную формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикалов определены ниже.
Заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов (включая те группы, которые часто определяют как алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил и гетероциклоалкенил) могут быть разнообразными группами, выбранными из: -ОЯ', =О, =ИЯ', =ΝОЯ', -ИЯ'Я, -8Я', -галогена, -81Я'ЯЯ',
-ОС(О)Я', -С(О)Я', -СО2Я', СОИЯ'Я,
-ОС(О)ИЯ'Я, -ИЯС(О)Я', -ЫЯ'-С(О)ИЯЯ', -ИЯС(О)2Я', -ИН-С(ИН2)=ИН, -ИЯ'С(ИН2)=:ИН, -Х1Н-С(МН2)=МЯ', -8(О)Я', -8(О)2Я',
-8(О)2ИЯ'Я, -ΟΝ и -ЫО2 в количестве от нуля до (2Ν+1), где Ν обозначает общее количество атомов углерода в таком радикале. Я', Я и Я', каждый независимо, означает водород, незамещенный(С1-С8)алкил и гетероалкил, незамещенный арил, арил, замещенный 1-3 галогенами, незамещенный алкил, алкокси- или тиоалкоксигруппу или арил-(С1-С4)алкильную группу. Когда Я' и Я присоединены к одному атому азота, они могут вместе с этим атомом азота образовывать 5-, 6- или 7-членное кольцо. Например, подразумевается, что -ИЯ'Я включает 1пирролидинил и 4-морфолинил. Исходя из представленного выше обсуждения, специалист в этой области поймет, что термин алкил также включает такие группы, как галогеналкил (например, -СЕ3 и -СН2СЕ3) и ацил (например, -С(О)СН3, -С(О)СЕ3, -С(О)СН2ОСН3 и тому подобное). Предпочтительно алкильные группы (и соответствующие алкокси, гетероалкильные группы, и так далее) являются незамещенными или имеют от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОЯ', =О, -ИЯ'Я, -8Я', -ОС(О)Я', -С(О)Я', -СО2Я', -СОИЯ'Я,-ИЯС(О)Я',
Ί
-8(О)2К', -8(О)2ЫК'К, -СЫ и -ΝΟ2. Более предпочтительно алкильные и соответствующие группы имеют 0, 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, -ОК/, =Ο, -ЫК'К, -8К', -СО2К', -СОЫК'К, -ЫКС(О)К', -СЫ и -ΝΟ2.
Аналогично варьируются заместители для арильных групп, и их выбирают из галогена, -ОК', -ОС(О)К', -ЫК'К, -8К', -К', -СЫ, -ЫО2-, -СО2К', -СОЫК'К, -С(О)К', -ОС(О)ЫК'К, -ЫКС(О)К', -ЫК”С(О)2К', -ЫК'-С(О)ЫКК',
-ЫН-С(ЫН2)=ЫН, -ЫК'С(ЫН2)=ЫН, -ΝΗС(ЫН2)=ЫК', -8(О)К', -8(О)2К', -8(О)2ЫК'К, -N3, -СН(Рй)2, перфтор(С1-С4)алкокси и перфтор(С1С4)алкила, в количестве, которое находится в интервале от 0 до общего числа свободных валентностей в ароматической кольцевой системе; и где К', К и К' независимо выбраны из водорода, (С1-С8)алкила и гетероалкила, незамещенного арила, (незамещенный арил)-(С1-С4)алкила и (незамещенный арил)окси-(С1-С4)алкила. Предпочтительно арильные группы являются незамещенными или имеют от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОК', -ОС(О)К', -ЫК'К, -8К', -К', -СЫ, -ЫО2-, -СО2К', -СОЫК'К, -С(О)К', -ЫКС(О)К', -8(О)2К', -8(О)2ЫК'К, перфтор(С1-С4)алкокси и перфтор(С1-С4)алкила. Еще более предпочтительно арильные группы имеют 0, 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, -ОК', -ЫК'К, -8К', -К', -СЫ, -ЫО2-, -СО2К', -СОЫК'К, -ЫКС(О)К', -8(О)2К', -8(О)2ЫК'К, перфтор(С1-С4)алкокси и перфтор (С1-С4)алкила.
Два заместителя у соседних атомов арильного кольца могут быть необязательно замещены заместителем формулы -Т-С(О)-(СН2)Ч-И-, где Т и и независимо представляют собой -ЫН-, -О-, -СН2- или простую связь и с.| является целым числом от 0 до 2. Альтернативно, два заместителя у соседних атомов арильного кольца могут быть необязательно замещены заместителем формулы -А-(СН2)г-В-, где А и В независимо представляют собой -СН2-, -О-, -ЫН-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -8(О)2ЫК'- или простую связь и г представляет собой целое число от 1 до 3. Одна из простых связей полученного таким образом нового кольца может быть необязательно заменена двойной связью. Альтернативно, два заместителя у соседних атомов арильного кольца могут быть необязательно заменены заместителем формулы -(СН2)8-Х-(СН2)1, где 8 и ΐ независимо представляют собой целые числа от 0 до 3, и X представляет собой -О-, -ЫК'-, -8-, -8(О)-, -8(О)2- или -8(О)2ЫК'-. Заместитель К' в -ЫК'- и -8(О)2ЫК'- выбран из водорода или незамещенного (С1-С6)алкила.
Термин гетероатом включает кислород (О), азот (Ы), серу (8) и кремний (81). Термин фармацевтически приемлемые соли включает соли активных соединений с относительно нетоксичными кислотами и основаниями, которые получают в зависимости от конкретных замес тителей, которые присутствуют в описанных здесь соединениях. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, могут быть получены основные аддитивные соли при взаимодействии нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемых оснований в чистом виде или в пригодном инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых основных аддитивных солей включают натриевые, калиевые, кальциевые, аммонийные, аминоорганические или магниевые соли, или им подобные. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, могут быть получены кислотные аддитивные соли при взаимодействии нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты в чистом виде или в пригодном инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей включают те, которые образуются из таких неорганических кислот, как соляная, бромоводородная, азотная, угольная, кислая угольная, ортофосфорная, пирофосфорная, метафосфорная, серная, сернистая, иодоводородная или фосфористая кислота и тому подобное, также как и соли, полученные из относительно не токсичных органических кислот, подобных уксусной, пропионовой, изомасляной, щавелевой, малеиновой, малоновой, бензойной, янтарной, субериновой, фумаровой, миндальной, фталевой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой, лимонной, винной, метансульфоновой и тому подобное. Кроме того, к ним относятся и соли аминокислот, таких как аргинин и тому подобное, и соли органических кислот, подобных глюкуроновой или галактуроновой кислотам и тому подобное (см., например, Вегде 8.М., с1 а1., Рйагтасеийса1 8а11з. 1оита1 о£ Рйагтасеибса1 8с1епсе, 1977, 66, 1-19). Ряд конкретных соединений по настоящему изобретению содержит как кислотную, так и основную функциональные группы, что позволяет превратить эти соединения либо в основные, либо в кислотные аддитивные соли.
Нейтральные формы соединений могут быть регенерированы путем обработки соли основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм рядом физических свойств, таких как растворимость в полярных растворителях, но, тем не менее, соли являются эквивалентом исходной формы соединения с точки зрения настоящего изобретения.
В дополнение к солевым формам настоящее изобретение обеспечивает соединения в пролекарственной форме. Пролекарства соединений, описанные здесь, это те соединения, которые легко подвергаются химическим превращениям в физиологических условиях с получе9 нием соединений по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединения по настоящему изобретению химическими и биохимическими способами в среде ех νίνο. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения по настоящему изобретению, когда их помещают в резервуар трансдермального пластыря вместе с пригодным ферментом или химическим реагентом.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, также как и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В целом, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и подразумевается, что они входят в рамки настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в многочисленных кристаллических или аморфных формах. В целом, все физические формы эквивалентны с точки зрения использования в соответствии с настоящим изобретением и подразумевается, что они входят в рамки настоящего изобретения.
Некоторые соединения по настоящему изобретению содержат асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; подразумевается, что все рацематы, диастереоизомеры, геометрические изомеры и индивидуальные изомеры входят в рамки настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению могут также содержать неприродные соотношения атомных изотопов одного или более атомов, из которых состоят эти соединения. Например, в соединения могут быть введены радиоактивные метки с помощью радиоактивных изотопов, таких как, например, тритий (3Н), иод-125 (1251) или углерод-14 (14С). Подразумевается, что все изотопные варианты соединений по настоящему изобретению, как радиоактивные, так и нерадиоактивные, входят в рамки настоящего изобретения.
Общие положения.
В настоящее время открыт новый класс соединений, которые взаимодействуют с РРАКу. В зависимости от биологического окружения (например, типа клетки, патологического состояния организма и так далее), эти соединения могут активировать или блокировать активность РРАКу. Активируя рецептор РРЛКу, соединения будут находить применение в качестве терапевтических агентов, способных модулировать состояния, связанные с рецептором РРАКу. Как отмечено выше, примером таких состояний является ΝΙΌΌΜ. Кроме того, эти соединения пригодны для предотвращения и лечения осложнений диабета (например, нейропатии, ретинопатии, гломерулосклероза и сердечнососудистых заболеваний) и для лечения гипер липидемии. Кроме того, эти соединения пригодны для модулирования воспалительных состояний, которые, как недавно было обнаружено, регулируются РРАКу (см., К1ео1е, е1 а1., Να1иге, 391:79-82 (1998) и ,11апд, е1 а1., \а1иге, 391:82-86 (1998). Примеры воспалительных состояний включают ревматоидный артрит и атеросклероз.
Соединения, которые действуют как антагонисты РРАКу, пригодны для лечения ожирения, гипертензии, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинемии и метаболических заболеваний.
В одном из аспектов настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые представлены формулой
В формуле (I) Аг1 представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу. Предпочтительно Аг1 представляет собой моноциклическую или конденсированную бициклическую арильную группу, имеющую от нуля до четырех гетероатомов в качестве членов кольца. Более предпочтительно Аг1 представляет собой моноциклическую или конденсированную бициклическую арильную группу, содержащую два конденсированных шестичленных кольца, два конденсированных пятичленных кольца или шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов азота в кольце или кольцах. Особенно предпочтительными вариантами осуществления изобретения являются те, в которых Аг1 представляет собой фенил, нафтил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-пиримидил, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-изохинолинил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, 3-пиразолил, 2-фенил-4-изоксазолил и тому подобное. Аг1 может быть как незамещенным, так и замещенным. В предпочтительных вариантах осуществления, Аг1 замещен с помощью от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСР3, -ОН, -О-(С1-Сб)алкила, -СР3, (С1С6)алкила или -ΝΟ2. В одной группе предпочтительных вариантов осуществления Аг1 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, содержащую от 1 до 2 атомов азота в кольце и монозамещенную галогеном, -ОСР3 или -СР3. В другой группе предпочтительных вариантов осуществления Аг1 представляет собой фенильную или нафтильную группу, имеющую от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, циано, нитро, (С1-С8)алкила или (С1С8)алкокси.
X представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из замещенного или незаме11 щенного (С1-С6)алкилена, замещенного или незамещенного (С1-С6)алкиленокси, замещенного или незамещенного (С1-С6)алкиленамино, замещенного или незамещенного (С1-С6)алкилен8(О)к, -О-, -С(О)-, -\(1К)-. -М(Н11)С(О)-, -8(О)ки простой связи, где К. представляет собой заместитель, выбранный из водорода, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила и арил(С1С4)алкила, и индекс к представляет собой целое число от 0 до 2. В предпочтительных вариантах X представляет собой -О-,-С(О)-, замещенный или незамещенный (С1-С6)алкилен, -Ы(КП)- или -8(О)к-. Более предпочтительно X представляет собой -О-, -СН2-, -СН(СН3)-, -СН(СН2СН3)-, -СН(изопропил)-, -СН(СЦ)-, -С(О)-, -Ы(КП)- или -8(О)к-. Более предпочтительными являются те варианты, в которых X представляет собой -О-, -СН2-, -СН(СНз)-, -С(О)-, -ΝΚ11)- или -8(О)к-, где К11 представляет собой водород, метил, этил, пропил и изопропил.
Υ в приведенной выше формуле представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из замещенного или незамещенного (С1С6)алкилена, -О-, -С(О)-, -\(К)-8(О)...-Ν(Κ12)8(О)т-Ы(К13)-, -Ы(К12)С(О)-, -8(О)П-, простой связи и их комбинации, в которых К12 и К13 представляют собой заместители, независимо выбранные из водорода, замещенного или незамещенного (С1-С8)алкила, замещенного или незамещенного (С2-С8)гетероалкила и замещенного или незамещенного арил(С1-С4)алкила; и индексы тип независимо представляют собой целые числа от 0 до 2. В предпочтительных вариантах Υ представляет собой -Ы(К12)-8(О)2или -Ы(К12)-С(О)-. Более предпочтительно Υ представляет собой -Ы(К12)-8(О)2-, в котором К12 представляет собой водород или замещенный или незамещенный (С1-С8)алкил. Более предпочтительно Υ представляет собой -ΝΗ8(О)2-. Кроме того, приведенные здесь мостики (представленные как X и Υ) могут располагаться в любой ориентации. Например, более конкретно, атом азота в -Ы(К12)-8(О)2- может быть присоединен либо к центральному бензольному кольцу, либо к группе К2.
К1 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, циано, нитро, (С1-С8)алкила, (С1-С8)алкокси, -СО2К14,
-С(О)\К'К6. -С(О)К14, -8(О)р-К14, -8(О)ЧΝΚ15Κ16, -О-С(О)-ОК17, -О-С(О)-К17, -О-С(О)ΝΚ15Κ16, -\(К )-С(О)-\К'К6. -Ы(К14)-С(О)-К17 и -Ы(К14)-С(О)-ОК17, где К14 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, арила и арил(С1-С4)алкила; К15 и К16 представляют собой заместители, независимо выбранные из водорода, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, арила и арил(С1-С4)алкила, или взятые вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо; и К17 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, арила и арил(С1-С4)алкила. В каждом из определений заместителей, например, алкила, алкокси и гетероалкила, имеется ввиду, что группы могут быть замещенными или незамещенными. Предпочтительно, если они замещены такими заместителями, как галоген (например, -СБ3, -ОСБ3). В предпочтительных вариантах К1 представляет собой водород, галоген, циано, (С1С8)алкил, (С1-С8)алкокси, -СО2К14 и -С(О)ИК15К16 Более предпочтительно К1 представляет собой водород, галоген, циано, (С1С8)алкил, (С1-С8)алкокси, -СО2К14 и -С(О)ИК15К16, где К14 представляет собой (С1С8)алкил и К15 и К16 представляют собой независимо водород или (С1-С8)алкил или взятые вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо. Другие предпочтительные группы К1 обсуждаются ниже в отношении групп соединений, в которых Аг1 представляет собой фенил, пиридил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, бензоксазолил, бензотиазолил и бензимидазолил.
К2 представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу. Предпочтительно К2 представляет собой фенильную, нафтильную, пиридазинильную или пиридильную группу. Более предпочтительно К2 представляет собой фенильную, нафтильную, пиридазинильную или пиридильную группу, замещенную 0-3 заместителями, выбранными из галогена, -ОСБ3, -ОН, -О(С1-С8)алкила, -ϋΝ, -СБ3, -С(О)-(С1С8)алкила, -(С1-С8)алкила и -ΝΗ2. В то время когда приводится ряд предпочтительных заместителей (например, -ОСБ3 и -СБ3), подразумевается, что термины алкил и алкокси также включают их замещенные варианты, предпочтительно галогензамещенные варианты, включая отмеченные особо.
К3 представляет собой галоген, циано, нитро или замещенную или незамещенную (С1С8)алкоксигруппу, предпочтительно галоген, циано или (С1-С4)алкоксигруппу. Более предпочтительно галоген, метокси и трифторметокси.
Далее приводится ряд предпочтительных вариантов. Например, в одном предпочтительном варианте X представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из -СН2-, -СН(СН3)-, -О-,-С(О)-, -Ы(К11)- и -8-, и Υ представляет собой -Ы(К12)-8(О)2-, где К12 представляет собой заместитель, выбранный из водорода и (С1-С8)алкила. В другом предпочтительном варианте X представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из -СН2-, -СН(СН3)-, -О-, -С(О)-, -Ы(КП)- и -8-; Υ представляет собой -Ы(К12)-8(О)2-, где К12 представляет собой заместитель, выбранный из водорода и (С1С8)алкила; и К2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, выбранный из фенила, пиридила, нафтила и пиридазинила. И еще в одном предпочтительном варианте X представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из -СН2-, -СН(СНз)-, -О-, -С(О)-, -ХСК11)- и -8-, Υ представляет собой -Ν(ΚΙ2)-8(Ο)2-, где К12 представляет собой заместитель, выбранный из водорода и (С1-С8)алкила; К2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, выбранный из фенила, пиридила, нафтила и пиридазинила; и Аг1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, выбранный из пиридила, фенила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, бензоксазолила, бензотиазолила и бензимидазолила.
Специалисту в данной области понятно, что формула I включает ряд структурных изомеров. В одной группе вариантов осуществления изобретения изомерами являются те соединения, в которых группы на фенильном кольце не занимают смежные положения. В других вариантах к изобретению относятся соединения, имеющие структурную ориентацию, представ-
Более предпочтительными являются те соединения, которые имеют структурную ориентацию, представленную формулами 1а или 1Ь. Еще более предпочтительными являются соединения формулы 1а или 1Ь, в которых положения К1 и К3 являются обращенными (или противоположными).
Наиболее предпочтительными соединениями являются те, в которых Аг1-Х- и -Υ-К2 находятся в орто-положении по отношению друг к другу (пример Щ).
Еще одна группа предпочтительных соединений представлена формулой
Аг1 представляет собой замещенный или незамещенный фенил.
В одной из групп особенно предпочтительных соединений Аг1 представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу. Более предпочтительными являются варианты, в которых соединение представлено любой формулой от 1а до Щ. Еще более предпочтительными являются те соединения, в которых X является -О-, -ΝΗ- или -8-; Υ является -ΝΗ8Ο2-; К1 - это заместитель, выбранный из водорода, галогена, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С1-С8)алкокси, -С(О)К14, -СО2К14,
-С(О^К15К16, -8(О)р-К14 и -8(ОД^К15К16; К2 представляет собой фенильную группу, имеющую от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСЕ3, -ОН, -О(С1-С8)алкила, -С(О)-(С1С8)алкила, -ΟΝ, -СЕ3, (С1-С8)алкила и -ΝΗ2; и К3 выбран из галогена, метокси и трифторметокси.
Другими особенно предпочтительными соединениями, в которых Аг1 представляет собой замещенный или незамещенный фенил, являются те, которые представлены формулой Ιί или I]. В этой группе соединений X представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из -СН2-, -СН(СН3)-, -О-, -С(О)-, -\(1<)- и -8-, где К11 это заместитель, выбранный из водорода и (С1С8)алкила; Υ представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из ^(К12)-8(О)2-, где К12 это заместитель, выбранный из водорода и (С1С8)алкила, К1 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С1-С8)алкокси, -С(О)К14, -СО2К14, -С(О^К15К16, -8(О)р-К14, -8(ОД^К15К16, -О-С(О)-К17 и ^(К14)-С(О)-К17, где К14 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, (С1-С8)алкила, (С2С8)гетероалкила, арила и арил(С1-С4)алкила; К15 и К16 являются заместителями, независимо выбранными из водорода, (С1-С8)алкила и (С2С8)гетероалкила или взятые вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо, К17 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, (С1С8)алкила и (С2-С8)гетероалкила; индекс р представляет собой целое число от 0 до 2; индекс ς 2 имеет значение 2; К является замещенным или незамещенным фенилом; и К3 - это галоген или (С1-С8)алкокси.
В более предпочтительных соединениях X представляет собой -О-, -ΝΗ- или -8-; Υ представляет собой -ХИ-8О2-; К1 - это заместитель, выбранный из водорода, галогена, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С1-С8)алкокси, -С(О)К14, -СО2К14, -С(О^К15К16, -8(О)р-К14 и -8(ОД^К15К16; К2 - это фенильная группа, имеющая от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСЕ3, -ОН, -О(С1-С8)алкила, -С(О)(С1-С8)алкила, -ΟΝ, -СЕ3, (С1-С8)алкила и -ΝΗ2; и К3 выбран из галогена, метокси и трифторметокси.
В еще более предпочтительных соединениях Аг1 представляет собой фенильную группу, имеющую от 1 до 3 заместителей, выбранК.
(Н) ных из галогена, -ОСР3, -ОН, -О(С1-С6)алкила, -СР3, (С1-С8)алкила и -ΝΟ2; Я1 - это заместитель, выбранный из галогена, (С1-С8)алкила, (С2С8)гетероалкила и (С1-С8)алкокси; Я2 - это фенильная группа, имеющая от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСР3, -ОН, -О(С1С8)алкила, -С(О)-(С1-С8)алкила, -СН -СР3, (С1С8)алкила и -ΝΗ2, более предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСР3 и -СР3; и Я3 выбран из галогена, метокси и трифторметокси. Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых каждый из Я1 и Я3 независимо представляет собой галоген и Я2 представляет собой фенильную группу, имеющую от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСР3 и -СР3.
Аг1 представляет собой замещенный или незамещенный пиридил.
В другой группе особенно предпочтительных соединений Аг1 представляет собой замещенную или незамещенную пиридильную группу. Более предпочтительными являются варианты, в которых соединение представлено любой из формул от 1а до I). Еще более предпочтительными являются соединения, в которых X представляет собой -О-, -ΝΗ- или -8-; Υ представляет собой -НН-8О2-; Я1 - это заместитель, выбранный из водорода, галогена, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С1-С8)алкокси, -С(О)Я14, -СО2Я14, -С(О)НЯ15Я16, -8(О)р-Я14 и -8(О)ЧНЯ15Я16; Я2 представляет собой фенильную группу, имеющую от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСР3, -ОН, -О(С1С8)алкила, -С(О)-(С1-С8)алкила, -СН, -СР3, (С1С8)алкила и -ΝΗ2; и Я3 выбран из галогена, метокси и трифторметокси.
Другими особенно предпочтительными соединениями, в которых Аг1 представляет собой замещенный или незамещенный пиридил, являются те, которые представлены формулой Ιί или I). В этой группе соединений X представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из -СН2-, -СН(СН3)-, -О-, -С(О)-, -НЯ11)- и -8-, где Я11 - это заместитель, выбранный из водорода и (С1-С8)алкила; Υ представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из -Н(Я12)-8(О)2-, где Я12 - это заместитель, выбранный из водорода и (С1-С8)алкила; Я1 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С1-С8) алкокси, -С(О)Я14, -СО2Я14, -С(О)НЯ15Я16, -8(О)р-Я14, -8Ю!-\КГ, -О-С(О)-Я17 и -Н(Я14)-С(О)-Я17, где Я14 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, арила и арил(С1-С4)алкила; Я15 и Я16 являются заместителями, независимо выбранными из водорода, (С1-С8)алкила и (С2-С8)гетероалкила или взятые вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо; Я17 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, (С'-С8)алкила и (С2-С8)гетероалкила;
индекс р представляет собой целое число от 0 до 2; индекс с.| имеет значение 2; Я2 является замещенным или незамещенным фенилом; и Я3
- это галоген или (С'-С8)алкокси.
В более предпочтительных соединениях X представляет собой -О-, -ΝΗ- или -8-; Υ представляет собой -NΗ-8Ο2-; Я1 - это заместитель, выбранный из водорода, галогена, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С'-С8)алкокси, -С(О)Я14, -СО2Я14, -ΟνίΝΚ'Ή16, -8(О)р-Я14 и -8(О)Ч-ХК.15Я16; Я2 - это фенильная группа, имеющая от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСР3, -ОН, -О(С1-С8)алкила, -С(О)(С'-С8)алкила, -ΟΝ, -СР3, (С'-С8)алкила и -ΝΗ2; и Я3 выбран из галогена, метокси и трифторметокси.
В еще более предпочтительных соединениях Аг1 представляет собой пиридильную группу, имеющую от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСР3, -ОН, -О(С1С6)алкила, -СР3, (С1-С8)алкила и -ЫО2; Я1 - это заместитель, выбранный из галогена, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила и (С'С8)алкокси; Я2 - это фенильная группа, имеющая от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСР3, -ОН, -О(С1-С8)алкила, -С(О)-(С1С8)алкила, -ΟΝ, -СР3, (С'-С8)алкила и -ΝΗ2, более предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСР3 и -СР3; и Я3 выбран из галогена, метокси и трифторметокси. Кроме того, другими предпочтительными соединениями являются те, в которых каждый из Я1 и Я3 независимо представляет собой галоген и Я2 представляет собой фенильную группу, имеющую от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСР3 и -СР3. Наиболее предпочтительно, когда Аг1 представляет собой 3пиридильную группу, имеющую предпочтительные заместители, обозначенные выше.
В других особенно предпочтительных вариантах соединения представлены формулой I, в которой Аг1 представляет собой пиридильное кольцо, имеющее один заместитель, выбранный из галогена, -ОСР3 и -СР3; X представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из группы -О-, -С(О)-, -СН2- и их комбинаций; Υ - это двухвалентный мостик, выбранный из группы -ΝΗ^^Ή и -ΝΗ^^)-; Я1 выбран из водорода, галогена, циано, (С1-С8)алкила, (С'-С8)алкокси и -Ο^ΝΕ^Ε16, в которых Я15 выбран из водорода, (С1-С8)алкила, арила и арил(С1-С4)алкила; Я2 представляет собой фенильное или пиридильное кольцо, необязательно замещенное 0-3 группами, выбранными из галогена, (С'-С8)алкила, -О(С'-С8)алкила и -СЫ; и Я3 представляет собой галоген, циано или (С'-С4)алкокси.
Аг1 представляет собой замещенный или незамещенный нафтил.
В другой группе особенно предпочтительных соединений Аг1 представляет собой замещенную или незамещенную нафтильную группу. Более предпочтительными являются те ва17 рианты, в которых соединение представлено любой из формул от 1а до 1). Еще более предпочтительными являются те соединения, в которых X представляет собой -О-, -ΝΗ- или -8-; Υ представляет собой -ΝΗ-8Ο2-; В1 - это заместитель, выбранный из водорода, галогена, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С1-С8)алкокси, -С(О)В14, -СО2В14, -С(О)ХВ15В16, -8(О)р-В14 и -8(Ο)4-ΝΚ15Κ16; В2 представляет собой фенильную группу, имеющую от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСБ3, -ОН, -О(С1С8)алкила, -С(О)-(С1-С8)алкила, -ΟΝ, -СБ3, (С1С8)алкила и -ΝΗ2; и В3 выбран из галогена, метокси и трифторметокси.
Другими особенно предпочтительными соединениями, в которых Аг1 представляет собой замещенный или незамещенный нафтил, являются те, которые представлены формулой 11 или Ц. В этой группе соединений X представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из -СН2-, -СН(СНз)-, -О-, -С(О)-, -НВ11)- и -8-, где В11 - это заместитель, выбранный из водорода и (С1-С8)алкила; Υ представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из -Ν(Β12)-8(Ο)2-, где В12 - это заместитель, выбранный из водорода и (С1-С8)алкила; В1 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С1-С8)алкокси, -С(О)В14, -СО;В \ -С(О)ХВ15В16, -8(Ο)ρВ14, -8(О).-\В'В6. -О-С(О)-В17 и -НВ14)-С(О)В17, где В14 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, (С1-С8)алкила, (С2С8)гетероалкила, арила и арил(С1-С4)алкила; В15 и В16 являются заместителями, независимо выбранными из водорода, (С1-С8)алкила и (С2С8)гетероалкила или взятые вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо; В17 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, (С1С8)алкила и (С2-С8)гетероалкила; индекс р представляет собой целое число от 0 до 2; индекс с.| имеет значение 2; В2 является замещенным или незамещенным фенилом; и В3 - это галоген или (С1-С8)алкокси.
В более предпочтительных соединениях X представляет собой -О-, -ΝΗ- или -8-; Υ представляет собой -ΝΗ-8Ο2-; В1 - это заместитель, выбранный из водорода, галогена, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С1-С8)алкокси, -С(О)В14, -СО2В14, -С(О)ЫВ15В16, -8(О)р-В14 и -8(О)Ч-ХВ15В16; В2 - это фенильная группа, имеющая от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСБ3, -ОН, -О(С1-С8)алкила, -С(О)(С1-С8)алкила, -СЫ, -СБ3, (С1-С8)алкила и -ΝΗ2; и В3 выбран из галогена, метокси и трифторметокси.
В еще более предпочтительных соединениях, Аг1 представляет собой нафтильную группу, имеющую от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСБ3, -ОН, -О(С1-С6)алкила, СБ3, (С1-С8)алкила и -ΝΟ2; В1 - это заместитель, выбранный из галогена, (С1-С8)алкила, (С2
С8)гетероалкила и (С1-С8)алкокси; В2 - это фенильная группа, имеющая от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСБ3, -ОН, -О(С1С8)алкила, -С(О)-(С1-С8)алкила, -ΟΝ, -СБ3, (С1С8)алкила и -ΝΗ2, более предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСБ3 и -СБ3; и В3 выбран из галогена, метокси и трифторметокси. Наиболее предпочтительными соединениями являются те, в которых каждый из В1 и В3 независимо представляет собой галоген и В2 представляет собой фенильную группу, имеющую от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСБ3 и -СБ3.
Аг1 представляет собой замещенный или незамещенный бензотиазолил.
В другой группе особенно предпочтительных соединений Аг1 представляет собой замещенную или незамещенную бензотиазолильную группу. Более предпочтительными являются варианты, в которых соединение представлено любой из формул от 1а до 1). Еще более предпочтительными являются соединения, в которых X представляет собой -О-, -ΝΗ- или -8-; Υ представляет собой -ΝΗ-8Ο2-; В1 - это заместитель, выбранный из водорода, галогена, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С1-С8)алкокси, -С(О)В14, -СО2В14, -С(О)ХВ15В16, -8(О)р-В14 и -8(О)Ч-ХВ15В16; В2 представляет собой фенильную группу, имеющую от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСБ3, -ОН, -О(С1С8)алкила, -С(О)-(С1-С8)алкила, -ΟΝ, -СБ3, (С1С8)алкила и -ΝΗ2; и В3 выбран из галогена, метокси и трифторметокси.
Другими особенно предпочтительными соединениями, в которых Аг1 представляет собой замещенный или незамещенный бензотиазолил, являются те, которые представлены формулой 11 или 1). В этой группе соединений X представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из -СН2-, -СН(СН3)-, -О-, -С(О)-, -ИЩ11)- и -8-, где В11 - это заместитель, выбранный из водорода и (С1-С8)алкила; Υ представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из -Ν(Κ.Ι2)-8(Ο)2-. где В12 - это заместитель, выбранный из водорода и (С1-С8)алкила; В1 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С1С8)алкокси, -С(О)В14, -СО2В14, -С(О)ХВ15В16, -8(О)р-В14, -8(О).-\В'В Б -О-С(О)-В17 и -НВ14)-С(О)-В17, где В14 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, арила и арил(С1-С4)алкила; В15 и В16 являются заместителями, независимо выбранными из водорода, (С1-С8)алкила и (С2-С8)гетероалкила, или взятые вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо; В17 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, (С1-С8)алкила и (С2-С8)гетероалкила, индекс р представляет собой целое число от 0 до 2; индекс с.| имеет значение 2; В2 является замещенным или незамещенным фенилом; и К3 - это галоген или (С1-С8)алкокси.
В более предпочтительных соединениях X представляет собой -О-, -ΝΗ- или -δ-; Υ представляет собой -ΝΗ-δΟ2-; К1 - это заместитель, выбранный из водорода, галогена, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С1-С8)алкокси, -С(О)К14, -СО2К14, -0(Ο)ΝΒ15Β16, -δ(Ο)Ρ-Κ14 и -δ(Ο)4-ΝΚ15Β16; К2 - это фенильная группа, имеющая от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -Οί.Έ3. -ОН, -О(С1-С8)алкила, -С(О)(С1-С8)алкила, -ΟΝ, -СР3, (С1-С8)алкила и -ΝΗ2, и К3 выбран из галогена, метокси и трифторметокси.
В еще более предпочтительных соединениях Аг1 представляет собой бензотиазолильную группу, имеющую от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, ЮСР3, -ОН, -О(С1С6)алкила, -СР3, (С1-С8)алкила и -ΝΟ2; К1 выбран из галогена, (С1-С8)алкила, (С2-С8) гетероалкила и (С1-С8)алкокси; К2 - это фенильная группа, имеющая от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, ЮСР3, -ОН, -О(С1С8)алкила, -СфНСгСДалкила, -ΟΝ, -СР3, (С1С8)алкила и -ΝΗ2, более предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, ЮСР3 и -СР3; и К3 выбран из галогена, метокси и трифторметокси. Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых каждый из К1 и К3 независимо представляет собой галоген и К2 представляет собой фенильную группу, имеющую от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, ЮСР3 и -СР3. В наиболее предпочтительных соединениях бензотиазолильная группа представляет собой 2-бензотиазольную группу.
Аг1 представляет собой замещенный или незамещенный бензоксазолил.
В другой группе особенно предпочтительных соединений Аг1 представляет собой замещенную или незамещенную бензоксазолильную группу. Более предпочтительными являются варианты, в которых соединение представлено любой из формул от 1а до Ιρ Кроме того, предпочтительными являются соединения, в которых X представляет собой -Ο-, -ΝΗ- или -δ-; Υ представляет собой -ΝΗ-δΟ2-; К1 - это заместитель, выбранный из водорода, галогена, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С1-С8)алкокси, -ОДК14, ΦΟφ14, -Сф^К^К16, -δ(Ο)Ρ-Κ14 и ^(Ο^-ΝΕ/Ή16; К2 представляет собой фенильную группу, имеющую от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСР3, -ОН, -О(С1С8)алкила, -С(О)-(С1-С8)алкила, -СЫ, -СР3, (С1С8)алкила и -ΝΗ2; и К3 выбран из галогена, метокси и трифторметокси.
Еще более предпочтительными соединениями, в которых Аг1 представляет собой замещенный или незамещенный бензоксазолил, являются те, которые представлены формулой Ιί или Ц. В этой группе соединений X представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из -СН2-, -СН(СН3)-, -О-, -С(О)-, -Ν(Β11)- и -δ-, где
К11 - это заместитель, выбранный из водорода и (С1-С8)алкила; Υ представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из -Ν(Β.12)-δ(Ο)2-, где К12 - это заместитель, выбранный из водорода и (С1-С8)алкила; К1 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С1-С8) алкокси, -ОДК14, -СС);К\ -ОДМ^16, -ЗЮ^-К14, -δίΟΐ.-ΧΡΉ, -Ο-(·(Ο)-Ρ и -N(К14)-С(Ο)-К17, где К14 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, арила и арил(С1-С4)алкила; К15 и К16 являются заместителями, независимо выбранными из водорода, (С1-С8)алкила и (С2-С8)гетероалкила, или взятые вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо; К17 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, (С1-С8)алкила и (С2-С8)гетероалкила; индекс р представляет собой целое число от 0 до 2; индекс с.| имеет значение 2; К2 является замещенным или незамещенным фенилом; и К3 - это галоген или (С1-С8)алкокси.
В более предпочтительных соединениях X представляет собой -О-, -ΝΗ- или -δ-; Υ представляет собой -ΝΗ-δΟ2-; К1 - это заместитель, выбранный из водорода, галогена, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С1-С8)алкокси, -ОДК14, ΦΟφ14, -ОЩКК^К16, -ЗЮк-К14 и -δ(Ο),-ΝΡΎ16; К2 - это фенильная группа, имеющая от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, ЮСР3, -ОН, -О(С1-С8)алкила, -С(О)(С1-С8)алкила, -ΟΝ, -СР3, (С1-С8)алкила и -ΝΗ2; и К3 выбран из галогена, метокси и трифторметокси.
В еще более предпочтительных соединениях Аг1 представляет собой бензоксазолильную группу, имеющую от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, ЮСР3, -ОН, -О(С1С6)алкила, -СР3, (С1-С8)алкила и -ΝΟ2; К1 - это заместитель, выбранный из галогена, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила и (С1-С8)алкокси; К2 - это фенильная группа, имеющая от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, ЮСР3, -ОН, -О(С1-С8)алкила, -С(О)-(С1-С8)алкила, -ΟΝ, -СР3, (С1-С8)алкила и -ΝΗ2, более предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, ЮСР3 и -СР3; и К3 выбран из галогена, метокси и трифторметокси. Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых К1 и К3, каждый независимо, представляет собой галоген и К2 представляет собой фенильную группу, имеющую от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, ЮСР3 и -СР3. В особенно предпочтительных соединениях бензоксазолильная группа представляет собой 2бензоксазолильную группу.
Аг1 представляет собой замещенный или незамещенный бензимидазолил.
В другой группе особенно предпочтительных соединений Аг1 представляет собой замещенную или незамещенную бензимидазолиль21 ную группу. Более предпочтительными являются варианты, в которых соединение представлено любой из формул от 1а до I). Еще более предпочтительны те соединения, в которых X представляет собой -О-, -ΝΗ- или -8-; Υ представляет собой -ΝΗ-8Ο2-; К.1 - это заместитель, выбранный из водорода, галогена, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С1-С8)алкокси, -С(О)К14, -СО2К14, -С(О^К15К.16, -8(О)р-К14 и -8(0),ΝΚ15Κ16; К2 представляет собой фенильную группу, имеющую от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСБ3, -ОН, -О(С1С8)алкила, -С(О)-(С1-С8)алкила, -ϋΝ, -СБ3, (С1С8)алкила и -ΝΗ2; и К3 выбран из галогена, метокси и трифторметокси.
Еще более предпочтительными соединениями, в которых Аг1 представляет собой замещенный или незамещенный бензимидазолил, являются те, которые представлены формулой 11 или I]. В этой группе соединений X представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из -СН2-, -СН(СНз)-, -О-, -С(О)-, -Ν(Κ11)- и -8-, где К11 - это заместитель, выбранный из водорода и (С1-С8)алкила; Υ представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из -Н(К12)-8(О)2-, где К12 - это заместитель, выбранный из водорода и (С1-С8)алкила; К1 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С1С8)алкокси, -С(О)К14, -СО2К14, -С(О)НК15К16, -8(О)р-К14, -8(О).-\К'К6. -О-С(О)-К17 и -Н(К14)-С(О)-К17, где К14 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, арила и арил(С1-С4)алкила; К15 и К16 являются заместителями, независимо выбранными из водорода, (С1-С8)алкила и (С2-С8)гетероалкила или взятые вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо; К17 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, (С1-С8)алкила и (С2-С8)гетероалкила; индекс р представляет собой целое число от 0 до 2; индекс с.| имеет значение 2, К2 является замещенным или незамещенным фенилом, и К3 - это галоген или (С1-С8)алкокси.
В более предпочтительных соединениях X представляет собой -О-, -ΝΗ- или -8-; Υ представляет собой -ХИ-8О2-; К1 - это заместитель, выбранный из водорода, галогена, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С1-С8)алкокси, -С(О)К14, -СО2К14, -С^Ж^К16, -8(О)Р-К14 и -8(О)ч-ХК15К16; К2 - это фенильная группа, имеющая от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСБ3, -ОН, -О(С1-С8)алкила, -С(О)(С1-С8)алкила, -ΟΝ, -СБ3, (С1-С8)алкила и -ΝΗ2; и К3 выбран из галогена, метокси и трифторметокси.
В еще более предпочтительных соединениях Аг1 представляет собой бензимидазолильную группу, имеющую от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСБ3, -ОН, -О(С1С6)алкила, -СБ3, (С1-С8)алкила и -ИО2; К1 - это заместитель, выбранный из галогена, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила и (С1-С8)алкокси; К2 - это фенильная группа, имеющая от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСБ3, -ОН, -О(С1-С8)алкила, -С(О)-(С1-С8)алкила, -СК, -СБ3, (С1-С8)алкила и -ΝΗ2, более предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСБ3 и -СБ3; и К3 выбран из галогена, метокси и трифторметокси. Наиболее предпочтительны те соединения, в которых каждый из К1 и К3 независимо представляет собой галоген и К2 представляет собой фенильную группу, имеющую от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСБ3 и -СБ3. В особенно предпочтительном варианте бензимидазолильная группа представляет собой 2-бензимидазолильную группу.
Аг1 представляет собой замещенный или незамещенный хинолинил или изохинолинил.
В другой группе особенно предпочтительных соединений, Аг1 представляет собой замещенную или незамещенную хинолинильную или изохинолинильную группу. Более предпочтительными являются варианты, в которых соединение представлено любой из формул от 1а до I). Еще более предпочтительны те соединения, в которых X представляет собой -О-, -ΝΗили -8-; Υ представляет собой -NΗ-8Ο2-; К1 это заместитель, выбранный из водорода, галогена, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С1С8)алкокси, -С(О)К14, -СО2К14, -С(Ο)NК15К16, -8(О)Р-К14 и -8(О)4-ХК|5К16; К2 представляет собой фенильную группу, имеющую от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ОСБ3, -ОН, -О(С1-С8)алкила, -С(О)-(С1-С8)алкила, -ϋΝ, -СБ3, (С1-С8)алкила и -ΝΗ2; и К3 выбран из галогена, метокси и трифторметокси.
Особенно предпочтительными соединениями, в которых Аг1 представляет собой замещенную или незамещенную хинолинильную или изохинолинильную группу, являются те, которые представлены формулой 11 или Ц. В этой группе соединений X представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из -СН2-, -СН(СНэ)-, -О-, -С(О)-, -НК11)- и -8-, где К11 это заместитель, выбранный из водорода и (С1С8)алкила; Υ представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из -НК12)-8(О)2-, где К12 это заместитель, выбранный из водорода и (С1С8)алкила; К1 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С1-С8)алкокси, -С(О)К14, -СО2К14, -С(О)Б1К15К16, -8(О)Р-К14, -8(О)д-ХК15К16, -О-С(О)-К17 и -НК14)-С(О)-К17, где К14 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, (С1-С8)алкила, (С2С8)гетероалкила, арила и арил(С1-С4)алкила; К15 и К16 являются заместителями, независимо выбранными из водорода, (С1-С8)алкила и (С2С8)гетероалкила, или взятые вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют 5-,
6- или 7-членное кольцо; К17 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, (С1С8)алкила и (С2-С8)гетероалкила; индекс р представляет собой целое число от 0 до 2; индекс с.| имеет значение 2; Κ2 является замещенным или незамещенным фенилом; и Κ3 - это галоген или (С1-С8)алкокси.
В более предпочтительных соединениях X представляет собой -О-, -ΝΗ- или -8-; Υ представляет собой -ΝΗ-8Ο2-; Κ1 - это заместитель, выбранный из водорода, галогена, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С1-С8)алкокси, -С(С))Н\ -СО-Н \ ^(Ο)ΝΚ15Κ16, -8(Ο)ρ-Κ14 и -8(Ο)4-ΝΚ15Κ16; Κ2 - это фенильная группа, имеющая от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, ЮСЕ3, -ОН, -О(С1-С8)алкила, -С(О)(С1-С8)алкила, -СН -СЕ3, (С1-С8)алкила и -ΝΗ2; и Κ3 выбран из галогена, метокси и трифторметокси.
В еще более предпочтительных соединениях Аг1 представляет собой хинолинильную или изохинолинильную группу, имеющую от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, ЮСЕз, -ОН, -О(С1-Сб)алкила, -СЕз, (С1С8)алкила и -ΝΟ2; Κ1 - это заместитель, выбранный из галогена, (С1-С8)алкила, (С2С8)гетероалкила и (С1-С8)алкокси, Κ2 - это фенильная группа, имеющая от 0 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ΟΟΕ3, -ОН, -О(С1С8)алкила, -С(О)-(С1-С8)алкила, -СН -СЕ3, (С1С8)алкила и -ΝΗ2, более предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ΟΕΈ3 и -СЕ3; и Κ3 выбран из галогена, метокси и трифторметокси. Наиболее предпочтительны те соединения, в которых каждый из Κ1 и Κ3 независимо представляет собой галоген и Κ2 представляет собой фенильную группу, имеющую от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, -ΟΕΈ3 и -СЕ3. В особенно предпочтительных соединениях хинолинильная или изохинолинильная группа выбрана из 2хинолинильной, 3-хинолинильной, 4-хинолинильной, 3-изохинолинильной и 4-изохинолинильной групп.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно из указанных выше соединений в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способы модулирования состояний организма, связанных с ΡΡΑΚγ. В частности, эти состояния выбирают из инсулиннезависимого сахарного диабета, ожирения, из состояний, связанных с аномальным уровнем липопротеинов и триглециридов в плазме, а также различных воспалительных состояний, таких как, например, ревматоидный артрит и атеросклероз.
Получение соединений
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью известных способов синтеза.
В качестве примера на схеме 1 приведены способы получения соединений структурной формулы (1а). Среднему специалисту в данной области понятно, что подобные методики могут использоваться для синтеза соединений других структурных классов.
Как показано на схеме 1, соединения по настоящему изобретению могут быть получены, исходя из коммерчески доступного 2-хлор-5нитробензонитрила (ί). Обработка 1 с фенолом, тиофенолом или необязательно защищенным анилином в присутствии основания при нагревании приводит к получению аддукта (и). Восстановление нитрогруппы в (ΐΐ), например, при помощи Н2 в присутствии катализатора никеля Ренея, приводит к получению производного анилина (ш). Сульфирование (ш) соответствующим арилсульфонилгалогенидом (А^18Ο2С1) в присутствии оснований (обычно третичных аминов) приводит к получению целевого соединения (ίν). Соединение (ш) может быть также преобразовано в соответствующее соединение формулы (νί), в котором ориентация сульфамидной связи является обращенной. Таким образом, превращение анилина (ш) в бензолсульфонилхлорид (ν), может быть выполнено, с использованием методов, описанных в публикации НоГГтап, ΟΓ^απίο 8у пШезез С.’о11ес1Ае Уо1ите VII, стр. 508-511. Последующая обработка (ν) подходящим анилином, приводит к получению целевого соединения (νί).
Другие соединения по настоящему изобретению могут быть получены, исходя, например, из 3,4-дифторнитробензола, 3-хлор-4-фторнитробензола, 2-хлор-5-нитроанизола, 3-бром-4фторнитробензола и им подобных.
Анализ соединений
Модуляцию ΡΡΑΚγ рецептора соединениями по настоящему изобретению можно оценить с помощью методик, которые описаны в статьях Лапд е1 а1., №11иге 391:82-86 (1998), Κί25 со!е, е! а1., ИаШге 391:79-82 (1998) и йеНтапп. е! а1., 1. Вю1. Сйет. 270 (12): 12953-12956 (1995). Альтернативно, способность этих соединений вытеснять радиоактивно меченный ВКЬ 49653 из объединенного белка РРАКу-ΟδΤ можно оценить следующим образом.
Материалы.
РРАКу-ΟδΤ объединенный белок (подготовленный согласно стандартным процедурам), [3Н]-ВКЬ 49653, имеющий специфическую активность 50 Ки/ммоль, фильтрующие планшеты Ро1уП11гоп1С8 ип1П11ег 350 и гранулы глутатион8ерйатозе ® (от фирмы Рйагтааа: дважды промытые 10х связывающим буфером, в котором могут отсутствовать В8А и ΌΤΤ).
Метод.
Связывающий буфер (10 мМ Трис - НС1, рН 8,0, 50 мМ КС1, 10 мМ ΌΤΤ, 0,02% В8А и 0,01% ИР-40) добавляют в количестве 80 мкл в лунки фильтрующего планшета. Затем добавляют тестируемое соединение в 10 мкл ДМСО. Объединенный белок РРАКу-ΟδΤ и радиоактивно меченное соединение ВКТ предварительно смешивают в связывающем буфере, содержащем 10 мМ ΌΤΤ и добавляют в количестве 10 мкл в лунки планшета, чтобы обеспечить конечные концентрации объединенного белка РРАК.у-ΟδΤ 1 мкг/лунка и 10 нМ соединения [3Н]-ВКЬ 49653. Планшет инкубируют в течение 15 мин. Добавляют глутатион-агарозные гранулы в 50 мкл связывающего буфера и планшет энергично встряхивают в течение одного часа. Затем планшет промывают четыре раза связывающим буфером (без В8А и ΌΤΤ) по 200 мкл/ячейку. Основание планшета герметизируют и в каждую лунку добавляют по 200 мкл смеси для сцинтилляции. Затем герметизируют верхнюю часть планшета и определяют радиоактивность.
Изготовление и введение соединений (композиций)
Соединения по настоящему изобретению можно изготавливать и вводить в виде разнообразных пероральных и парентеральных лекарственных форм. Так, соединения по настоящему изобретению можно вводить путем инъекции, т.е. внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально или внутрибрюшинно. Также описанные здесь соединения можно вводить путем ингаляции, например, интраназально. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить трансдермально. Соответственно, настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, включающие фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) в эффективном количестве.
Фармацевтически приемлемые носители для получения фармацевтических композиций из соединений по настоящему изобретению могут быть твердыми или жидкими. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, свечи и растворимые гранулы. Твердым носителем может быть одно или более веществ, которые при этом могут также действовать как растворители, ароматизирующие агенты, связующие компоненты, консерванты, агенты для разложения таблеток или материалы для заключения в капсулу.
В порошках носитель является тонко размельченным твердым веществом и находится в смеси с тонко размельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан с носителем, имеющим необходимые связывающие свойства, в подходящем соотношении и сформирован в таблетку желаемой формы и размера.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат от 5 или 10 до 70% активного соединения. Подходящие носители представляют собой карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, низкоплавкий воск, масло какао и т. п. Подразумевается, что термин получение включает изготовление композиции активного соединения с материалом для заключения в капсулу в качестве носителя с получением капсулы, в которой активный компонент присутствует вместе с носителем или без других носителей, окруженный носителем, который с ним связан. То же самое относится к облаткам и лепешкам. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки могут использоваться как твердые лекарственные формы, подходящие для перорального приема.
Для получения свеч сначала расплавляют низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и гомогенно распределяют в нем активный компонент при перемешивании. Расплавленную гомогенную смесь затем разливают в формы подходящего размера, позволяют охладиться и таким образом застыть.
Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии, например, водные или водно/пропиленгликолевые растворы. Для парентеральных инъекций жидкие препараты могут быть изготовлены в виде раствора в водном растворе полиэтиленгликоля.
Водные растворы, подходящие для перорального использования, могут быть получены путем растворения активного компонента в воде и добавления, при необходимости, подходящих пигментов, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии, подходящие для перорального использования, могут быть получены путем распределения мелко раздробленного активного компонента в воде с вязким материалом, типа природных или синтетических смол, камедей, метилцеллюлозы, натрие27 вой соли карбоксиметилцеллюлозы и других известных суспендирующих агентов.
Также сюда относятся твердые формы препаратов, которые предназначены для превращения, незадолго перед использованием, в жидкие формы препаратов для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, в дополнение к активному компоненту, пигменты, ароматизаторы, стабилизаторы, буферные растворы, искусственные и природные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизирующие агенты и им подобные.
Фармацевтический препарат получают предпочтительно в форме единичных доз. В такой форме препарат разделяется на единичные дозы, содержащие соответствующее количество активного компонента. Форма единичной дозы может быть в виде упакованного препарата, при этом упаковка содержит дискретные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки в пробирках или ампулах. Кроме того, формой единичной дозы может быть сама по себе капсула, таблетка, облатка или лепешка, или это может быть соответствующее число любой из них в упаковке.
Количество активного компонента в единичной дозе препарата может быть различным или установленным от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг, в зависимости от конкретного применения и силы активного компонента. Композиция также может, по желанию, содержать другие совместимые терапевтические агенты.
При терапевтическом использовании для лечения ожирения, ΝΙΌΌΜ или воспалительных состояний соединения, используемые в фармацевтическом способе по изобретению, вводят в начальной дозе от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг ежедневно. Предпочтительный диапазон суточной дозы составляет приблизительно от 0,1 до приблизительно 10 мг/кг. Дозы, однако, могут отличаться в зависимости от требований пациента, серьезности состояния, которое лечат, и используемого соединения. Определение надлежащей дозы в конкретной ситуации осуществляется практикующим врачом. Как правило, лечение обычно начинают с небольших доз, которые меньше, чем оптимальная доза соединения. После этого понемногу дозу увеличивают, пока не будет достигнут оптимальный эффект при данных обстоятельствах. Для удобства полная ежедневная доза может быть, при желании, разделена и вводиться по частям в течение дня.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Следующие примеры предлагаются лишь в качестве иллюстрации и никоим образом не ограничивают объем изобретения.
Примеры
Реагенты и растворители, используемые ниже, могут быть получены из коммерческих источников, таких как АМпсй СЪеш1са1 Со. (МЙАаикее, А1§сопс1п, И8А). !Н-ЯМР спектры снимались на Уапап Сеш1ш 400 МГц спектрометре. Обозначения пиков приведены в следующем порядке: число протонов, мультиплетность (с, синглет; д, дуплет, т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет; бр. с, уширенный синглет) и константы спин-спинового взаимодействия в Гц. Электронный Ионизационный (ΕΙ) массспектр записывали на Не\у1е11 Раскагб 5989 А масс-спектрометре. Данные масс-спектрометрии приведены в виде соотношения массы к заряду, с последующим относительным избытком каждого иона (в скобках). В таблицах единичное значение т/е приведено для М+Н (или если указано М-Н) ионного содержания наиболее распространенных атомных изотопов. Структуры изотопов соответствует формулам во всех случаях. Электрораспылительная ионизация (Ε8Ι) масс-спектрометрического анализа снята на приборе Не\у1е11 Раскагб 1100 Μ8Ό электрораспылительном масс-спектрометре при использовании НР1 100 жидкостной хроматографии высокого разрешения (НРЬС) для доставки образца. Обычно анализируемый образец растворяют в метаноле при 0,1 мг/мл и 1 мкл растворителя вводят в масс-спектрометр, который сканирует в интервале от 100 до 1500 дальтон. Все соединения могут быть анализированы при положительном Ε8Ι значении, используя 1:1 ацетонитрил/воду с 1% уксусной кислоты как до став ляющего растворителя. Соединения, получаемые ниже, могут анализироваться при отрицательном значении Ε8Ι при использовании 2 мМ NН4ΟΑС в ацетнитриле/воде в качестве растворителя для доставки.
Сокращения: Ν-гидроксибензотриазол (НОВТ), 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (ΗΒΤϋ), Νметилморфолин (ΝΜΜ), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (НОАТ), О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,ΙΝ,Ν',Ν'-тетраметилуроний гексафторфосфат (НАТи), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (1Т)С1).
Пример 1.
Этот пример иллюстрирует получение 5нитро-2-(3-хлор-5-пиридилокси)бензонитрила (1.1).
К раствору 2-хлор-5-нитробензонитрила (18,3 г, 100 ммоль) и 5-хлор-3-пиридинола (13 г,
100 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляют размельченный К2СО3 (13,9 г, 100 ммоль). После нагревания при 60 °С в течение 12 ч суспензию выливают в воду (1 л). Полученное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат под вакуумом, чтобы получить 27,6 г (100%) названного соединения, т.пл. 104107°С.
1Н ЯМР (400 МГц) (ΌΜδΟΧ) δ 8.755 (д, 1=2.8 Гц, 1Н); 8.734 (уширенный синглет, 1Н); 8.576 (уширенный синглет, 1Н); 8.542 (дд, 1=9.2, 2.7 Гц, 1Н); 7.689 (т, 1=2.2 Гц, 1Н); 7.122 (д, 1=9.2 Гц, 1Н).
Пример 2.
Этот пример иллюстрирует получение 5амино-2-(3-хлор-5-пиридилокси)бензонитрила (2.1).
К энергично перемешиваемому раствору промежуточного соединения из примера 1 (6,23 г) в этаноле и ТГФ добавляют взвесь никеля Ренея (-300 мг, АИпсй).
Колбу заполняют с помощью Н2 при атмосферном давлении и давление отслеживают с помощью ТСХ. Исходный продукт быстро исчезает с образованием нитрозопромежуточного, которое постепенно превращается в необходимое производное анилина в течение примерно более 5 ч. Перемешивание останавливают, и никель Ренея притягивается к магнитному стержню мешалки. Оставшийся раствор фильтруют через Целит®, который затем промывают этанолом и хлористым метиленом. Объединенные органические порции концентрируют, в результате чего получают 5,75 г производного анилина в виде масла, которое используют без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (400 МГц) (СЭС13) δ 8.456 (д, 1=1.9 Гц, 1Н); 8.389 (д, 1=2.6 Гц, 1Н); 7.38 (м, 1Н); 7.03 (м, 3Н); 4.06 (м, 2Н).
Пример 3.
Этот пример иллюстрирует синтез 3.1.
К смеси 5-амино-2-(3-хлор-5-пиридилокси) бензонитрила из примера 2 (0,457 г) в хлористом метилене добавляют 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (0,456 г, МауЪпТде), с последующим добавлением пиридина (150 мкл). Протекание реакции отслеживают с помощью ТСХ и после ее завершения растворитель удаляют под вакуумом. Полученный остаток распределяют между хлористым метиленом и водой. Органический слой отделяют и концентрируют. Остаток растирают с эфиром, получая в результате 0,447 г указанного соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 154-156°С.
1Н ЯМР (400 МГц) (СЭС13) δ 8.59 (с, 1Н);
8.42 (с, 1Н) 8.08 (д, 1=8.5 Гц, 1Н); 7.72 (т, 1=1.8, 1Н); 7.605 (д, 1=27 Гц, 1Н); 7.53 (дд, 1=8.5, 2 Гц, 1Н); 7.48 (дд, 1=9.4 Гц, 1Н); 7.22 (с, 1Н); 7.0 (д, 1=9.0 Гц, 1Н). т/е (М-Н) 456.
Полученное соединение окисляют до соответствующего Ν-оксида пиридина, используя 3хлорпероксибензойную кислоту в хлористом метилене, с получением 3.2 в виде белого твердого вещества, т/е 470 (М+Н).
Пример 4.
Этот пример иллюстрирует синтез 4.1.
2.1 4.1
Указанное соединение получают, используя методику, аналогичную описанной в примере 3, начиная с 1,6 г производного анилина, согласно методике в соответствии с примером 2 и 1,6 г 4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида (от МауЪпТде). Сырой продукт, оставшийся после обработки, очищают с помощью флэшхроматографии на кремнеземе, элюируя 10% этилацетатом/дихлорметаном, затем растирают с этиловым эфиром и собирают в виде белого порошка (1,04 г, 35% выход), т.пл. 143-144°С.
Пример 5.
Этот пример иллюстрирует синтез 5.1.
2.1 5.1
Указанное соединение получают аналогично тому, как описано в примере 3, начиная с 397 мг производного анилина, полученного как описано в примере 2, и 345 мг 2-хлорпиридил-5сульфонилхлорида (полученного согласно Нойтап, К.У., Огд. 8уп. Со11. Уо1. VII., р. 508511). Сырой продукт, оставшийся после обработки, очищают с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя 15% этилацетатом/дихлорметаном. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из дихлорметана и получают указанное соединение (270 мг, 40%) в виде белого твердого вещества, т/е 419 (М-Н).
Пример 6.
Этот пример иллюстрирует синтез 6.1
2.1 6.1
Указанное соединение получают аналогично тому, как описано в примере 3, начиная с 400 мг производного анилина, полученного, как описано в примере 2, и 349 мг 3пиридилсульфонилхлорида (полученного при использовании способов, аналогично описанным в 1. Меб. СЬет. 40:1149 (1997)). Сырой продукт, оставшийся после обработки, очищают с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя 1% этанолом/дихлорметаном. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из дихлорметана/диэтилового эфира и собирают в виде белого твердого вещества (121 мг, 19%), т.пл. 161-2°С.
Аналогично, 6.2 получают из производного анилина 2.1 и 5-трифторметил-2-пиридинсульфонилхлорида, т.пл. 174-176°С.
Этот пример иллюстрирует получение 7.1.
2.1 7.1
В круглодонную колбу загружают производное анилина, полученное согласно примеру 2 (229 мг, 0,94 ммоль), 4-ацетилбензолсульфонилхлорид (205 мг, 0,94 ммоль, полученный согласно Нойтап, К..У., Огд. 8уп. Со11. Уо1. VII, р. 508-511), пиридин (75 мг, 0,94 ммоль, А1бг1сй СЬет1са1 Со.) и каталитическое количество 1)МАР (диметиламинопиридин) (А1бг1сЬ СЬет1са1 Со.). Добавляют 5 мл дихлорметана и реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем реакционную массу разбавляют 25 мл дихлорметана и тщательно промывают 10 мл 1Ν НС1 и рассолом. Органическую часть сушат над М§8О4 и пропускают через слой из силикагеля, чтобы удалить основные примеси. Полученное твердое вещество растирают в гексане, получая в результате 362 мг (90%) указанного соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц) (бб-ОМ8О) δ 10.81 (1Н, с); 8.52 (1Н, д, 6=1.8 Гц); 8.43 (1Н, д, 1=2.3 Гц);
8.11 (2Н, дд, 1=6.8 Гц, 2.0 Гц), 7.90 (2Н, дд, 1=6.8 Гц, 2.0 Гц); 7.85 (1Н, дд, 1=4.4 Гц, 2.2 Гц); 7.53 (1Н, д, 1=2.7 Гц); 7.35 (1Н, дд, 1=9.1 Гц, 2.8 Гц); 7.35 (1Н, д, 1=9.1 Гц); 2.61 (3Н, с).
М8 Ε8Ι т/е: 425.8 (М-Н).
Соединения, приведенные в табл. 1, получают, используя методики, описанные в примерах 1-7.
Таблица 1
ΟΝ
Ка КЬ Ке Кб т.пл., °С
72 С1 Н С1 СН3 181-182
73 Н Н ОСЕ3 Н 118-120
74 Н Н СN Н 160-163
75 Н Н 8О2СН3 Н 174-175
Пример 8.
Этот пример иллюстрирует получение 3фтор-4-(3-хлор-5-пиридилокси)нитробензола (8.1).
Е
8.1
3,4-Дифторнитробензол (5,0 г, 32 ммоль) и 5-хлор-3-пиридинол объединяют, используя способ, описанный в примере 1, чтобы получить 8,2 г названного соединения.
1Н ЯМР (400 МГц) (ЭМ8О-б6) δ 8.562 (д, 1=1.9 Гц, 1Н), 8.537 (д, 1=2.5 Гц, 1Н), 8.384 (дд, 1=10.8, 2.8 Гц, 1Н), 8.117 (ддд, 1=9.1, 2.7, 1.5 Гц, 1Н), 7.967 (т, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.418 (дд, 1=9.2, 8.4 Гц, 1Н).
Пример 9.
Этот пример иллюстрирует получение 3фтор-4-(3-хлор-5-пиридилокси)анилина (9.1).
Используя методику, описанную в примере 2, 3-фтор-4-(3-хлор-5-пиридилокси)нитробензол (8.1, 8,0 г) превращают в названное соединение, которое используют непосредственно в последующих реакциях.
М8 (М+Н) 239.1.
1Н ЯМР (400 МГц) (СЭС1э) δ 8.242 (уширенный синглет, 2Н); 7.142 (д, 1=2.2 Гц, 1Н); 6.937 (т, 1=8.7 Гц, 1Н); 6.512 (дд, 1=12, 2.6 Гц, 1Н); 6.444 (ддд, 1=8.4, 2.7, 1.4 Гц, 1Н); 3.62 (уширенный синглет, 2Н).
Пример 10.
Этот пример иллюстрирует получение
3-Фтор-4-(3-хлор-5-пиридилокси)анилин (239 мг, см. пример 9) и 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (416 мг, МауЬпбде),
Пример 13.
Этот пример иллюстрирует синтез 5-(4ацетилбензолсульфонамидо-2-фторфенокси)-3объединяют аналогично методике, описанной в примере 3. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя 5% этилацетатом/дихлорметаном. Фракции продукта концентрируют и твердое вещество перекристаллизовывают из диэтилового эфира/ гексана, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (350 мг, 45%), т.пл. 149-151°С.
Пример 11.
Этот пример иллюстрирует получение
11.1.
9.1 11.1
3-Фтор-4-(3-хлор-5-пиридилокси)анилин (310 мг, см. пример 9) и 4-метилтиобензолсульфонилхлорид (298 мг, получают, как описано у ВиПоп. е! а1., I СИет. 8ос, 604-5 (1948)), объединяют аналогично методике, описанной в примере 3. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя этилацетатом/гексаном/дихлорметаном (1:5:4). Фракции продукта концентрируют и твердое вещество перекристаллизовывают из гексана/диэтилового эфира, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (315 мг, 57%), т.пл. 130-131°С.
Указанное соединение окисляют с помощью тСРВА в соответствующий сульфоксид (11.2, т.пл. 140-144°С). Соответствующий сульфон (11.3) получают, используя 4-(метилсульфонил)бензолсульфонилхлорид (т.пл. 165168°С).
Пример 12.
Этот пример иллюстрирует получение
Указанное соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной описанной в примере 3, исходя из 3-пиридилсульфонилхлорида (335 мг, см. пример 6) и 3-фтор-4-(3хлор-5-пиридилокси)анилина (310 мг, см. пример 9) с добавлением каталитического количества 4-диметиламинопиридина. Когда реакция завершается по данным ТСХ, смесь фильтруют, чтобы удалить аминовые соли. Фильтрат концентрируют и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя 5% метанолом/дихлорметаном. Фракции продукта объединяют, концентрируют и остаток растирают с диэтиловым эфиром, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (221 мг, 32%), т.пл. 129°С.
Этот продукт получают, используя методику, описанную в примерах 10-12, исходя из 238 мг (1,0 ммоль) анилина 9.1, 218 мг (1,0 ммоль) 4-ацетилбензолсульфонилхлорида, 79 мг (1,0 ммоль) пиридина, каталитического количества ΌΜΑΡ и 5 мл хлористого метилена. Названное соединение получают в виде белого твердого вещества (269 мг, 64%).
1Н ЯМР (400 МГц) (с1-1)\18О) δ 10.75 (1Н, д, 1=4.7 Гц); 8.38 (1Н, дд, 11=4.8 Гц, 12=2.1 Гц);
8.26 (1Н, дд, 1)=5.0 Гц, 12=2.4 Гц); 8.09 (2Н, м);
7.91 (2Н, м); 7.52 (1Н, дд, 11=4.7, Гц 12=2.6 Гц);
7.21 (1Н, дт, 11=5 Гц 12=1.0 Гц); 7.12 (1Н, дд, 1)=12.2 Гц 12=1.0 Гц); 6.92 (1Н, д, 1=8.8 Гц); 2.59 (3Н, т, 1=2.1 Гц).
М8 Ε8Ι т/е: 418.7 (М-Н).
Пример 14.
Этот пример иллюстрирует синтез 3-хлор4-(3-хлор-5-пиридилокси)нитробензола (14.1).
С1
С1
14.1
3-Хлор-4-фторнитробензол (5,0 г, 28 ммоль) и 5-хлор-3-пиридинол объединяют, используя процесс, описанный в примере 1, для получения 7,9 г названного соединения.
'|| ЯМР (400 МГц) (1)\18О-с1.) δ 8.571 (д, 1=2.0 Гц, 1Н); 8.509 (д, 1=2.4 Гц, 1Н); 8.499 (д, 1=2.7 Гц, 1Н); 8.208 (дд, 1=9.0, 2.7 Гц, 1Н); 7.949 (т, 1=2.3 Гц, 1Н); 7.335 (д, 1= 9.1 Гц, 1Н).
Пример 15.
Этот пример иллюстрирует получение 3хлор-4-(3-хлор-5-пиридилокси)анилина (15.1).
С1
15.1
Используя методику примера 2, 3-хлор-4(3-хлор-5-пиридилокси)нитробензол (7,6 г) превращают в названное соединение (7,2 г), которое используют непосредственно на следующей стадии.
'Н ЯМР (400 МГц) (СОС13) δ 8.244 (уширенный синглет, 1Н); 8.211 (уширенный синглет, 1Н); 7.096 (уширенный синглет, 1Н); 6.929 (д, 1=8.6 Гц, 1Н); 6.785 (д, 1=2.6 Гц, 1Н); 6.592 (дд, 1=8.6, 2.6 Гц, 1Н); 3.577 (уширенный синглет, 2Н).
М8 (М+Н) 255.1.
Пример 16.
Этот пример иллюстрирует получение
16.1.
С1
16.1.
3-Хлор-4-(3 -хлор-5-пиридилокси)анилин (410 мг, 15.1) и 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (390 мг, МауЬпбде), объединяют аналогично тому, как описано в примере 3. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя 5% этилацетатом/ дихлорметаном. Фракции продукта концентрируют и остаток растирают в гексане, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (538 мг, 73%), т.пл. 128-130°С.
Ή ЯМР (400 МГц) (ЭМ8О) δ 8.40 (д, 1=1.8 Гц, 1Н); 8.24 (д, 1=2.4 Гц, 1Н); 8.06 (б, 1=8.5 Гц, 1Н); 7.90 (д, 1=2.0 Гц, 1Н); 7.65 (дд, 1=2,8.5 Гц, 1Н); 7.48 (т, 1=2.2, 1Н); 7.28 (д, 1=2.5 Гц, 1Н);
7.21 (д, 1=8.84 Гц, 1Н); 7.10 (дд, 1=2.5, 7.1, 1Н).
М8 т/е 465 (М+1).
Соединение 16.1 окисляют с помощью 3хлорпероксибензойной кислоты с получением соответствующего Ν-оксида пиридина, 16.2, в виде белого твердого вещества. После растирания в диэтиловом эфире, т.пл. 205-207°С.
С1
16.2
Пример 17.
Этот пример иллюстрирует получение
17.1.
15.1 17.1
3-Хлор-4-(3-хлор-5-пиридилокси)анилин (309 мг, 15.1) и 4-метилтиобензолсульфонилхлорид (223 мг, получают как описано у ВнгЮп. е! а1. I. СЬет. 8ос. 604-5 (1948)), объединяют аналогично тому, как описано в примере 3. Сырой продукт очищают с помощью флэшхроматографии на кремнеземе, элюируя этилацетатом/гексаном/дихлорметаном (1:5:4).
Фракции продукта концентрируют и полученный остаток растирают в гексане, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (200 мг, 37%), т.пл. 96-98°С.
Окисление 17.1 в сульфоксид 17.2.
Соединение 17.1 окисляют до соответствующего сульфоксида, используя окисление в сульфоксид с помощью пероксимоносульфата калия в метаноле и ацетоне. Реакцию отслеживают с помощью ТСХ. После того как реакция завершается, смесь фильтруют, фильтрат промывают водой, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя с помощью от 50 до 100% этилацетатом/дихлорметаном. Растворитель удаляют из фракций продукта и остаток растирают в гексане. Продукт - белое твердое вещество собирают фильтрованием, получая 121 мг продукта 17.2 (63%), т.пл. 127-128°С.
Пример 18.
Этот пример иллюстрирует получение
Указанное соединение получают, используя методику, аналогичную описанной в примере 3, начиная с 3-пиридилсульфонилхлорида (335 мг, см. пример 6) и 3-хлор-4-(3-хлор-5пиридилокси)анилина (411 мг, 15.1) с добавлением каталитического количества 4диметиламинопиридина. Когда реакция завершается по ТСХ, смесь фильтруют, чтобы удалить соли амина. Фильтрат концентрируют и остаток очищают с помощью флэшхроматографии на кремнеземе, элюируя с помощью 5% метанола/дихлорметана. Фракции продукта объединяют, концентрируют и остаток растирают с дихлорметаном, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (149 мг, 22%), т.пл. 164-165°С.
Аналогично 18.2 (т.пл. 174-175°С) получают из производного анилина 15.1 и 5трифторметил-2-пиридинсульфонилхлорида.
Соединения, приведенные в табл. 2, получают, используя коммерчески доступные промежуточные соединения и/или используя промежуточные соединения и способы, описанные в примерах выше.
Таблица 2
Таблица 3
Ка КЬ Кс КТ т.пл., °С или т/е
18.3 Н Н СР3 Η 172-174°С
18.4 С1 Η СР3 Η 111-113°С
18.5 Η Η СОСН3 Η 434.7
18.6 Η С1 С1 Η 460.9
Пример 19.
Этот пример иллюстрирует получение 3бром-4-(3-хлор-5-пиридилокси)нитробензола (19.1).
3-Бром-4-фторнитробензол (доступный от Ке1Те1) и 5-хлор-3-пиридинол объединяют, используя способ, описанный в примере 1, чтобы получить названное соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-06) δ 8.61 (д, 1=2.6 Гц, 1Η), 8.57 (д, 1=2.2 Гц, 1Η), 8.49 (д, 1=2.5 Гц, 1Н), 8.24 (дд, 1=9.3, 2.6 Гц, 1Н), 7.94 (дд, 1=2.4, 2.2 Гц, 1Н), 7.3 (д, 1=9.0 Гц, 2Н).
М8 (ΕΙ) т/ζ 333 (25, М+Н), 332 (15, М+Н), 331 (100, М+Н), 330 (10, М+Н), 329 (76, М+Н).
Пример 20.
Этот пример иллюстрирует получение 3бром-4-(3-хлор-5-пиридилокси)анилина (20.1).
Используя способ по примеру 2, 3-бром-4(3-хлор-5-пиридилокси)нитробензол (19.1) превращают в названное соединение, которое используют непосредственно на следующих стадиях.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-06) δ 8.32 (д, 1=2.1 Гц, 1Н), 8.19 (д, 1=2.5 Гц, 1Н), 7.28 (дд, 1=2.4, 2 Гц, 1Н), 7.2 (д, 1=8.7 Гц, 1Н), 6.9 (д, 1=
2.6 Гц, 1Η), 6.62 (дд, 1=8.7, 2.6 Гц, 1Н).
М8 (ΕΙ) т/е 304 (5, М+Н), 303 (35, М+Н), 302 (20, М+Н), 301 (100, М+Н), 300 (15, М+Н), 299 (90, М+Н).
Соединения, приведенные в табл. 3, получают, используя 20.1 и коммерчески доступные промежуточные соединения и/или используя промежуточные соединения и способы, описанные в примерах, приведенных выше.
Ка КЬ Кс КТ т.пл., °С
20.2 С1 Η С1 Н 114-115
20.3 Н Η 8(Ή. Н 160-162
20.4 Η Η 8(О)С^ Η 169-171°
Аналогично, 20.5 получают из анилина 20.1 и 5-трифторметил-2-пиридинсульфонилхлорида, т.пл. 202-204°С.
Пример 21.
Этот пример иллюстрирует получение 5(4-нитро-2-метоксифенокси)-3-хлорпиридина
В круглодонную колбу загружают 2-хлор5-нитроанизол (1,03 г, 5,49 ммоль, ЛуосаТо СИет1са1 Со.), 5-хлор-3-пиридинол (750 мг, 5,76 ммоль, Л1ТпсГ СИет1са1 Со.), карбонат цезия (1,97 г, 6,04 ммоль, Л1ТпсГ СГет1са1 Со.) и безводный ДМФА (16 мл). Смесь нагревают при 100°С в течение 18 ч. Затем температуру повышают до 130°С дополнительно еще в течение 2 ч, после чего реакционной массе дают охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в 800 мл дистиллированной воды и экстрагируют три раза с помощью 300 мл этилацетата. Объединенные экстракты сушат над Мд8О4 и фильтруют. Растворитель удаляют из фильтрата под вакуумом и сырой продукт очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (5% гексан в СН2С12 в качестве элюента), получая названное соединение (1,42 г, 93%) в виде желтого твердого вещества.
М8 Ε8Ι т/е: 281.1 (М + Н).
Пример 22.
Этот пример иллюстрирует синтез 5-(4амино-2-метоксифенокси)-3-хлорпиридина (22.1).
Используя способ, описанный в примере 2, нитросоединение, полученное в примере 21 (1,54 г, 6,56 ммоль), превращают в 1,38 г (99%) названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества. Продукт используют без дальнейшей очистки (при стоянии в течение нескольких дней на воздухе соединение приобретает темно-коричневый цвет).
М8 Ε8Ι т/е: 251.1 (М + Н).
Пример 23.
Этот пример иллюстрирует синтез 5-(4(2,4-дихлорбензолсульфонамидо)-2-метоксифенокси)-3-хлорпиридина (23.1).
В круглодонную колбу загружают производное анилина 22.1 (96 мг, 0,39 ммоль), 2,4дихлорбензолсульфонилхлорид (104 мг, 0,42 ммоль, МауЬпйде С11ет1са1 Со.), пиридин (28 мг, 0,39 ммоль, А1йпс11 С11ет1са1 Со.) и каталитическое количество ИМАР (А1йпс11 СНет1са1 Со.). Добавляют 3 мл дихлорметана и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Полученную смесь затем разбавляют 15 мл дихлорметана и тщательно промывают с помощью 10 мл 1Ν НС1 и рассола. Объединенные органические порции сушат над Мд8О4, затем пропускают через слой силикагеля, чтобы удалить основные примеси. Растворитель удаляют из фильтрата и полученное твердое вещество растирают в гексане, получая названное соединение (69 мг, 40%) в виде белого порошка.
Ή ЯМР (400 МГц) (й6-ИМ8О) δ 10.81 (1Н, с); 8.29 (1Н, д, 1=2.1 Гц); 8.11 (1Н, д, 1=2.4 Гц); 8.07 (1Н, д, 1=8.5 Гц); 7.88 (1Н, д, 1=2.0 Гц); 7.63 (1Н, дд, 1=8.7 Гц, 2.1 Гц); 7.20 (1Н, дд, 1=4.4 Гц,
2.1 Гц), 7.07 (1Н, д, 1=8.7 Гц); 6.91 (1Н, д, 1= 2.4 Гц); 6.68 (1Н, дд, 1=8.7 Гц, 2.5 Гц); 3.65 (3Н, с).
М8 Ε8Ι т/е: 459.0 (М + Н).
Пример 24.
Этот пример иллюстрирует синтез 5-(4метилсульфонилбензолсульфонамидо-2-метоксифенокси)-3-хлорпиридина (24.1).
Названное соединение получают, используя общую методику, описанную в примере 22, исходя из 150 мг (0,61 ммоль) производного анилина, 155 мг (0,61 ммоль, А1йпс11 Сйет1са1 Со.) 4-метилсульфонбензолсульфонилхлорида, 48 мг (0,61 ммоль) пиридина, каталитического количества ИМАР и 5 мл хлористого метилена. Проведя процесс, получают названное соединение (67 мг, 24%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц) (й6-ИМ8О) δ 10.63 (1Н, с), 8.30 (1Н, д, 1=2.0 Гц), 8.14 (2Н, м), 8.04 (1Н, дд, 1=8.6 Гц, 1.9 Гц), 7.27 (1Н, дд, 1=4.5 Гц, 2.2 Гц), 7.08 (1Н, д, 1=8.6 Гц), 6.93 (1Н, д, 1=2.4 Гц),
6.70 (1Н, дд, 1=8.6 Гц, 2.4 Гц), 3.67 (3Н, с), 3.28 (3Н, с)
М8 Ε8Ι т/е 4670 (М-Н).
Пример 25.
Этот пример иллюстрирует синтез 5-(4ацетилбензолсульфонамидо-2-метоксифенокси)-
Названное соединение получают, используя методику, описанную в примере 7, исходя из 82 мг (0,33 ммоль) производного анилина 22.1, 72 мг (0,33 ммоль) 4-ацетилбензолсульфонилхлорида, 26 мг (0,33 ммоль) пиридина, каталитического количества ИМАР и 2 мл хлористого метилена. Названное соединение получают (92 мг, 65%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц) (й6-ИМ8О) δ 10.52 (1Н, с), 8.29 (1Н, д, 1=1.9 Гц), 8.10 (3Н, м), 7.92 (2Н, дд, 1=8.0 Гц, 2.3 Гц), 7.23 (1Н, дд, 1=4.5 Гц, 2.4 Гц), 7.06 (1Н, д, 1=8.6 Гц), 6.93 (1Н, дд, 1=8.6 Гц,
2.4 Гц), 6.70 (1Н, дд, 1=8.6 Гц, 2.4 Гц), 3.65 (3Н, с), 2.60 (3Н, с).
М8 Ε8Ι т/е 431.1 (М-Н).
Аналогично, 25.2 и 25.3 получают из производного анилина 22.1 и подходящего сульфо-
25.2 Ζ = N
25.3 Ζ = СН
Пример 26.
Этот пример иллюстрирует получение 5нитро-2-(3,5-дифторфенокси)бензонитрила (26.1).
Р
сы
26.1
2-Хлор-5-нитробензонитрил (4,6 г, 25 ммоль) и 3,5-дифторфенол подвергают взаимодействию, используя методику, описанную в примере 1, с образованием 6,6 г названного соединения.
Ή ЯМР (400 МГц) (СЭС13) δ 8.598 (д, 1=2.8 Гц, 1Н); 8.396 (ддд, 1=9.3, 2.8, 1.2 Гц, 1Н); 7.259 (д, 1=0.8 Гц, 1Н); 7.044 (д, 1=9.6 Гц, 1Н); 6.821 (м, 1Н); 6.722 (м, 2Н).
Аналогично, подвергают взаимодействию 4-хлор-3-нитробензонитрил (4,6 г, 25 ммоль) и 3,5-дифторфенол для того, чтобы получить 6,9 г 3-нитро-4-(3,5-дифторфенокси)бензонитрила (26.2), т.пл. 132-136°С.
Ή ЯМР (400 МГц) (ΏΜδΟ-ά6) δ 8.72 (д, 1=2.0 Гц, 1Н); 8.165 (дд, 1=8.8, 1.9 Гц, 1Н); 7.422 (д, 1=8.8 Гц, 1Н); 7.227 (м, 1Н); 7.103 (м, 2Н).
Пример 27.
Этот пример иллюстрирует получение 5амино-2-(3,5-дифторфенокси)бензонитрила (27.1).
СЫ
27.1
Используя методику, описанную в примере 2, 5-нитро-2-(3,5-дифторфенокси)бензонитрил (26.1, 6,6 г) превращают в названное соединение (5,47 г, т.пл. 80-84°С), которое используют непосредственно на следующих стадиях.
2Н ЯМР (400 МГц) (ΤΡΑ/ΏΜδΟΧ) δ 11.2 (уширенный синглет, 2Н); 7.083 (д, 1=9.2 Гц, 1Н); 7.077 (д, 1=2.8 Гц, 1Н); 7.033 (дд, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н); 6.998 (тт, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н); 6.727 (дд, 1=8.4, 2.0 Гц, 2Н).
Аналогично, 3-амино-4-(3,5-дифторфенокси)бензонитрил (27.2) получают из 26.2.
2Н ЯМР (400 МГц) (ΏΜδΟΧ) δ 7.14 (д, 1=2.0 Гц, 1Н); 7.03-6.96 (м, 3Н); 6.70 (дд, 1=8.6,
2.3 Гц, 2Н); 5.60 (с, 2Н).
Соединения, приведенные в табл. 4, получают, используя 27.1 и коммерчески доступные замещенные бензолсульфонилхлориды и/или используя промежуточные соединения и способы, описанные в примерах, приведенных выше.
Таблица 4
Кб
гы
Ка КЪ Кс кй т.пл., °С или т/е
27.3 С1 Н С1 Н 452.7
27.4 Н Н ОСН3 Н 414.8
27.5 Н Н I Н 510.6
27.6 Н Н С(О)СН3 Н 482.7
27.7 Н Н СР3 Н 141-144°С
Пример 28.
Этот пример иллюстрирует получение
3-Амино-4-(3,5-дифторфенокси)бензонитрил (201 мг, 27.2) и 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (302 мг, ΜауЪ^^άде), подвергают взаимодействию так, как описано в примере 3, затем нагревают до 40°С. Сырой продукт, полученный после обработки, очищают с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя дихлорметаном. Фракции продукта концентрируют и остаток растирают с диэтиловым эфиром, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (150 мг, 37%), т.пл. 197200°С.
Пример 29.
Этот пример иллюстрирует получение 5нитро-2-(3,5-дихлорфенокси)бензонитрила (29.1).
2-Хлор-5-нитробензонитрил (0,9 г, 5 ммоль) и 3,5-дихлорфенол подвергают взаимодействию, используя методику, описанную в примере 1, чтобы получить 1,5 г названного соединения, т.пл. 188-190°С.
1Н ЯМР (400 МГц) (СПС1з) δ 8.597 (д, 1=2.4 Гц, 1Н); 8.397 (ддд, 1=9.2, 2.8, 0.8 Гц, 1Н); 7.360 (дд, 1=3.2, 2.0 Гц, 1Н); 7.089 (дд, 1=1.6, 0.8 Гц, 2Н) 7.008 (д, 1=9.6 Гц, 1Н).
Пример 30.
Этот пример иллюстрирует получение 5амино-2-(3,5-дихлорфенокси)бензонитрила (30.1).
К раствору 5-нитро-2-(3,5-дихлорфенокси)бензонитрила (29.1, 1,5 г) в этилацетате (45 мл) добавляют дигидрат хлорида олова (5,47 г). Смесь нагревают при 85°С 30 мин, в течение которых образуется толстый белый осадок. Реакционный сосуд охлаждают и смесь обрабатывают 100 мл 0,5Ν ЫаОН. Полученную смесь экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О.| и концентрируют под вакуумом, получая названное соединение, которое используют без дальнейшей очистки.
М8 т/е 279 (М+Н).
Соединения, приведенные в табл. 5, получают, используя 30.1 и коммерчески доступные замещенные бензолсульфонилхлориды и/или используя промежуточные соединения и способы, описанные в приведенных выше примерах.
Таблица 5
Ка КЬ Кс Кб т.пл., °С
30.2 С1 Н С1 Н 143-144
30.3 Н Н СР3 Н 148-149
Пример 31.
Этот пример иллюстрирует получение 5нитро-2-(3,5-диметоксифенокси)бензонитрила (31.1).
ную в примере 1, получая названное соединение, в виде твердого вещества коричневого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц) (ΌΜ8Ο) δ 8.84 (д, 1=2.8, 1Н), 8.44 (дд, 1=9.3, 2.8 Гц, 1Н), 7.07 (д, 1=9.3 Гц, 1Н), 6.51 (с, 3Н), 3.76 (с, 6Н).
Пример 32.
Этот пример иллюстрирует получение 5амино-2-(3,5-диметоксифенокси)бензонитрила (32.1).
К раствору 5-нитро-2-(3,5-дихлорфенокси) бензонитрила (31.1, 8,76 г) в этилацетате добавляют хлорид олова (33 г). Смесь нагревают до кипения в течение часа. Полученную смесь охлаждают и добавляют раствор 0,5Ν гидроксида натрия, чтобы вызвать выпадение в осадок соли олова, которую удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют, получая 7,5 г названного соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета, которое используют на последующих стадиях без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (400 МГц) (ΌΜ8Ο-66) δ 6.95-6.87 (м, 3Н); 6.25 (т, 1=2.2 Гц, 1Н); 6.04 (д, 1=2.2 Гц, 2Н); 5.49 (с, 2Н); 3.70 (с, 6Н).
Соединения, приведенные в табл. 6, получают, используя 32.1 и коммерчески доступные замещенные бензолсульфонилхлориды и/или используя промежуточные соединения и способы, описанные в приведенных выше примерах.
Таблица 6
Ка КЬ Кс Кб Т.пл., °С или т/е
32.2 С1 Н С1 Н 477
32.3 С1 Н СР3 Н 101-105°С
32.4 Н Н I Н 439
32.5 Н Н ОСН3 Н 162-164°С
Пример 33.
Этот пример иллюстрирует получение 3метокси-4-(3,5-дифторфенокси)нитробензола (33.1).
осн3
2-Хлор-5-нитробензонитрил (5,3 г) и 3,5диметоксифенол (4,5 г, А1бг1сй) подвергают взаимодействию, используя методику, описан33.1
4-Хлор-3-метоксинитробензол (2,64 г) и
3,5-дифторфенол (А1бг1'с11) подвергают взаимодействию, используя методику, описанную в примере 1, и нагревают до 125°С, получая на45 званное соединение в виде густого масла коричневого цвета, которое затвердевает при растирании в гексане/метаноле с выходом 1,33 г
33.1, в виде твердого вещества красного цвета.
1Н ЯМР (400 МГц) (ВМ8О-б6) δ 7.963 (д, 1=2.6 Гц, 1Н); 7.903 (дд, 6=8.8, 2.7 Гц, 1Н); 7.316 (д, 1=8.8 Гц, 1Н); 7.035 (м, 1Н); 6.796 (м, 2Н); 3.909 (с, 3Н).
Аналогично, 3-метокси-4-(3,5-дихлорфенокси)нитробензол (33.2) и 3-метокси-4-(3,5диметоксифенокси)нитробензол (33.3) получают, исходя из 3,5-дихлорфенола и 3,5-диметоксифенола соответственно.
33.2 ззз
33.2: 3 -метокси-4-(3,5-дихлорфенокси) нитробензол.
1Н ЯМР (400 МГц) (ОМ8О-б6) δ 7.960 (д, 1=2.6 Гц, 1Н); 7.900 (дд, 1=8.9, 2.7 Гц, 1Н); 7.394 (т, 1=1.7 Гц, 1Н); 7.310 (д, 1=8.8 Гц, 1Н); 7.107 (т, 1=1.4 Гц, 2Н); 3.907 (с, 3Н).
33.3: 3-метокси-4-(3,5-диметоксифенокси) нитробензол.
1Н ЯМР (400 МГц) (ВМ8О-б6) δ 7.910 (д, 1=2.6 Гц, 1Н); 7.862 (дд, 1=8.8, 2.6 Гц, 1Н); 7.064 (д, 1=8.8 Гц, 1Н); 6.353 (т, 1=2.2 Гц, 1Н); 6.207 (д, 1=2.2 Гц, 2Н); 3.927 (с, 3Н); 3.716 (с, 6Н).
Каждое из производных нитробензола (33.1, 33.2 и 33.3) восстанавливают до соответ ствующего производного анилина, используя никель Ренея по методике, описанной в примере 2. Производные анилина затем превращают в соединения, представленные в табл. 7, используя коммерчески доступные замещенные бензолсульфонилхлориды и/или используя промежуточные соединения и способы, описанные в приведенных выше примерах.
Таблица 7
ОСН3
Аг Ка КЬ Кс Кб Т.пл.,°С
33.4 3,5-дихлорфенил С1 Н С1 Н 128-131
33.5 3,5-дифторфенил Н Н С?3 Н 141-143
33.6 3,5-дихлорфенил Н Н С?3 Н 165-166
33.7 3,5-дифторфенил С1 Н С1 Н 120-124
33.8 3,5-дифторфенил Н Н ОСН3 Н 129-133
Пример 34.
Этот пример иллюстрирует синтез 5-(4хлорсульфонил-2-цианофенокси)-3-хлорпиридина (34.1).
Производное анилина 2.1 (3,11 г, 12,69 ммоль) превращают в соответствующий сульфонилхлорид согласно методике, описанной К. V. Нойтап (Огд. 8уп. Со11. ^1., VII, 508-511), с выходом 770 мг (18%) 34.1 в виде белого твердого вещества.
М8 Ε8I т/е: 331.0 (М + Н).
Пример 35.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 35.1.
Указанное соединение получают, используя методику описанную в примере 3, исходя из 4-иоданилина (136 мг, 0,6197 ммоль, А1бпсЪ СЬет1са1 Со.), 5-(4-хлорсульфонил-2-цианофенокси)-3-хлорпиридина (136 мг, 0,4131 ммоль, 34,1), пиридина (49 мг, 0,6197 ммоль), каталитического количества ОМАР и 3 мл хлористого метилена. Получают продукт в виде белого твердого вещества (187 мг, 89%).
1Н ЯМР (400 МГц) (б6-ЭМ8О) δ 10.57 (1Н, с); 8.62 (1Н, д, 1=1.8 Гц); 8.60 (1Н, д, 1=2.2 Гц);
8.28 (1Н, д, 1=2.4 Гц); 8.12 (1Н, д, 1=2.2 Гц); 7.93 (1Н, дд, Ί1=8.9 Гц Ί2=2.3 Гц); 7.61 (2Н, дд, 11=8.8 Гц Ί2=2.0 Гц); 7.17 (1Н, д, 1=9.0); 6.93 (2Н, дд, 11=8.8 Гц Ί2=2.0 Гц).
М8 Ε8I т/е: 509.9 (М-Н).
Пример 36.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 36.1.
Указанное соединение получают, используя способ, описанный в примере 35, исходя из 4-ацетиланилина (100 мг, 0,31 ммоль, А1бпсЬ СЬет1са1 Со.), 5-(4-хлорсульфонил-2-цианофенокси)-3-хлорпиридина (62 мг, 0,46 ммоль), пиридина (36 мг, 0,46 ммоль), каталитического количества ОМАР и 3 мл хлористого метилена. Указанное соединение 36.1 получают в виде белого твердого вещества (120 мг, 92%).
1Н ЯМР (400 МГц) (б6-ОМ8О) δ 10.53 (1Н,
с); 8.58 (1Н, д, 1=1.9 Гц); 8.53 (1Н, д, 1=2.4 Гц);
8.15 (1Н, д, 1=2.5 Гц); 7.99 (1Н, дд, 11=4.4 Гц
12=2.2 Гц); 7.86 (1Н, дд, ί1=8.8 Гц 12=2.5 Гц);
7.59 (2Н, дд, Д!=8.8 Гц Ь=2.0 Гц); 7.13 (1Н, д, 1=8.7 Гц); 6.93 (2Н, дд, Д1=8.8 Гц 12=2.0 Гц); 2.61 (1Н, с).
М8 Ε8Ι т/е: 425.9 (М-Н).
Пример 37.
Этот пример иллюстрирует синтез 5-(4хлорсульфонил-2-хлорфенокси)-3-хлорпириди-
Производное анилина 15.1 (2,10 г, 8,24 ммоль) превращают в соответствующий сульфонилхлорид 37.1, в соответствии с методикой, описанной К.У. НоГГшап (Огд. 8уп. Со11. Уо1. VII, 508-511). Названное соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (1,65 г, 59%).
М8 Ε8Ι т/е: 338.0 (М+Н).
Пример 38.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 38.1.
37.1 38.1
Указанное соединение получают, используя методику, описанную в примере 35, исходя из 4-иоданилина (101 мг, 0,46 ммоль), 5-(4хлорсульфонил-2-хлорфенокси)-3-хлорпиридина (104 мг, 0,31 ммоль), пиридина (35 мг, 0,46 ммоль), каталитического количества ЭМЛР и 3 мл хлористого метилена. Соединение 38.1 получают в виде белого твердого вещества (150 мг, 94%).
Ή ЯМР (400 МГц) (б6-ЭМ8О) δ 10.50 (1Н, с), 8.55 (1Н, д, 1=2.1 Гц), 8.45 (1Н, д, 1=2.5 Гц),
7.93 (1Н, д, 1=2.2 Гц), 7.89 (1Н, дд, ^=4.4 Гц 12=2.2 Гц), 7.67 (1Н, дд, Д1=8.7 Гц 12=2.2 Гц),
7.61 (2Н, дд, ί1=8.8 Гц 12=2.0 Гц), 7.22 (1Н, д, 1=8.7 Гц), 6.94 (2Н, дд, Д1=8.8 Гц 12=2.0 Гц).
М8 Ε8Ι т/е 518.9 (М-Н).
Пример 39.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 39.1.
Указанное соединение получают, используя способ по примеру 38, исходя из 4-ацетиланилина (55 мг, 0,41 ммоль), 5-(4-хлорсульфонил-2-хлорфенокси)-3-хлорпиридина (92 мг, 0,27 ммоль), пиридина (33 мг, 0,41 ммоль), каталитического количества ЭМЛР, 3 мл хлористого метилена. После обработки получают 39.1 в виде белого твердого вещества (130 мг, 93%).
Ή ЯМР (400 МГц) (б6-ЭМ8О) δ 10.94 (1Н, с); 8.54 (1Н, д, 1=2.0 Гц); 8.44 (1Н, д, 1=2.2 Гц); 8.01 (1Н, д, 1=2.1 Гц); 7.90 (1Н, дд, ^=4.4 Гц 12=2.2 Гц); 7.86 (2Н, дд, ^=8.8 Гц 12=1.6 Гц); 7.75 (1Н, дд, Д!=8.7 Гц 12=2.2 Гц), 7.23 (3Н, м).
М8 Ε8Ι т/е: 435.0 (М-Н).
Пример 40.
Этот пример иллюстрирует получение 5(4 -амино -2,5 -дибромфенокси)-3 -хлорпиридина (40.1), 5-(4-амино-2,3-дибромфенокси)-3-хлорпиридина (40.2) и 5-(4-амино-2,3,5-трибромфенокси)-3-хлорпиридина (40.3).
пиридилокси)анилина (20.1) в уксусной кислоте добавляют бром (Л1<!пс11). Полученный раствор перемешивают два дня. Большую часть уксусной кислоты удаляют азеотропно, используя гексан, и остаток доводят до рН 6, используя 4М водный ЫаОН. Водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенные органические порции промывают рассолом (2Х), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Продукты разделяют хроматографически, получая 5-(4-амино-2,5дибромфенокси)-3-хлорпиридин (40.1, 32%), 5(4-амино-2,3-дибромфенокси)-3-хлорпиридин (40.2, 15%) и 5-(4-амино-2,3,5-трибромфенокси)-3-хлорпиридин (40.3, 13%).
40.1: Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 8.35 (д, 1=1.5 Гц, 1Н), 8.22 (д, 1=2.5 Гц, 1Н), 7.46 (д, 1=1.0 Гц, 1Н), 7.39 (дд, 1=2.8, 2.6 Гц, 1Н), 7.14 (с, 1Н), 5.6 (с, 2Н).
М8 (ΕΙ): т/ζ 383 (18, М+Н), 382 (10, М+Н), 381 (75, М+Н), 380 (15, М+Н), 379 (100, М+Н), 378 (7, М+Н), 377 (50, М+Н).
40.2: Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 8.34 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8.21 (д, 1=2.6 Гц, 1Н), 7.36 (дд,
1=2.4, 2.2 Гц, 1Н), 7.32 (дд, 1=8.8 Гц, 1Н), 6.49 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 5.7 (с, 2Н).
Μ8 (ΕΙ): т/ζ 383 (18, М+Н), 382 (10, М+Н), 381 (75, М+Н), 380 (15, М+Н), 379 (100, М+Н), 378 (7, М+Н), 377 (50, М+Н).
40.3: 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 8.36 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 8.26 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.63 (с, 1Н), 7.48 (дд, 1=2.4, 1.9 Гц, 1Н), 5.65 (с, 2Н).
Μ8 (ΕΙ): т/ζ 463 (10, М+Н), 462 (5, М+Н), 461 (50, М+Н), 460 (12, М+Н), 459 (100, М+Н), 458 (12, М+Н), 457 (85, М+Н), 456 (5, М+Н), 455 (25, М+Н).
Пример 41.
Этот пример иллюстрирует получение 5(4-(2,4-дихлорбензолсульфонамидо)-2,5дибромфенокси)-3-хлорпиридина (41.1).
5-(4-(2,4-Дихлорбензолсульфонамидо)(2,5-дибромфенокси)-3-хлорпиридин получают с 39% выходом из 40.1 и 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида, используя методику, описанную в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-66) δ 10.6 (с, 1Н), 8.47 (уширенный синглет, 1Н), 8.33 (уширенный синглет, 1Н), 7.9 (с, 1Н), 7.88 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.68 (уширенный синглет, 1Н), 7.61 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.57 (с, 1Н), 7.52 (с, 1Н).
Μ8 (ΕΙ) т/ζ 593 (6, М+Н), 592 (4, М+Н), 591 (27, М+Н), 590 (10, М+Н), 589 (50, М+Н), 588 (10, М+Н), 587 (45, М+Н), 586 (3, М+Н), 585 (17, М+Н).
Пример 42.
Этот пример иллюстрирует получение 5(4-амино-2-циано-3-бромфенокси)-3-хлорпири-
3-Циано-4-(3-хлор-5 -пиридилокси)анилин (см. пример 2) подвергают взаимодействию с бромом в уксусной кислоте по методике, аналогичной описанной в примере 40, с получением 5-(4-амино-2-циано-3-бромфенокси)-3-хлорпиридина (37%) после хроматографической обработки.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-66) δ 8.44 (д, 1=
1.8 Гц, 1Н), 8.37 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.7 (дд, 1=2.2,
1.8 Гц, 1Н), 7.13 (1/2АВ квартет, 1=9.1 Гц, 1Н),
7.11 (1/2АВ квартет, 1=9.1 Гц, 1Н), 5.83 (с, 2Н).
Μ8 (ΕΙ) т/ζ 328 (30, М+Н), 327 (13, М+Н), 326 (100, М+Н), 325 (10, М+Н), 324 (75, М+Н).
Пример 43.
Этот пример иллюстрирует синтез 5-(4(2,4-дихлорбензолсульфонамидо)-2-циано-3бромфенокси)-3-хлорпиридина (43.1).
5-(4-(2,4-Дихлорбензолсульфонамидо)-2циано-3-бромфенокси)-3-хлорпиридин получают с 28% выходом из 42.1 и 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида, используя методику, описанную в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 10.7 (с, 1Н), 8.59 (д, 1=1.6 Гц, 1Н), 8.53 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8.05 (уширенный синглет, 1Н), 7.9 (с, 1Н), 7.84 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.6 (дд, 1=8.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.41 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.01 (д, 1=9.2 Гц, 1Н).
Μ8 (ΕΙ): т/ζ 537 (20, М+Н), 535 (73, М+Н), 533 (100, М+Н), 531(52, М+Н).
Пример 44.
Этот пример иллюстрирует получение 5(4-амино-5-бром-2-метоксифенокси)-3-хлорпиридина (44.1).
К 0,2М раствору 5-(4-амино-2-метоксифенокси)-3-хлорпиридина (200 мг, 0,8 ммоль, 22.1) в СН2С12 при 0°С добавляют 2,4,4,6тетрабром-2,5-циклогексадиенона (334 мг, 0,82 ммоль, Ьапса^ег). Полученный раствор перемешивают 21 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 (50 мл), промывают дважды 2М водным раствором гидроксида натрия (50 мл), один раз рассолом (50 мл), сушат над Ка28О4 и концентрируют под вакуумом. Сырое твердое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии (0-2% МеОН в СН2С12) и получают 133 мг (50%) названного соединения в виде твердого вещества коричневого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 8.27 (д, 1=
2.2 Гц, 1Н), 8.17 (д, 1=2.6 Гц, 1Н), 7.26 (дд, 1=
2.3, 1.9 Гц, 1Н), 7.24 (с, 1Н), 6.64 (с, 1Н), 5.38 (с, 2Н), 3.65 (с, 3Н).
М8 (ΕΙ): т/ζ 329 (80, М+Н), 330 (12, М+Н), 331 (100, М+Н), 332 (16, М+Н), 333 (28, М+Н), 334 (4, М+Н).
Пример 45.
Этот пример иллюстрирует получение 5(4-(2,4-дихлорбензолсульфонамидо)-5-бром-2метоксифенокси)-3-хлорпиридина (45.1).
5-(4-(2,4-Дихлорбензолсульфонамидо)-5бром-2-метоксифенокси)-3-хлорпиридин получают с 25% выходом из 44.1 и 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида, используя методику, приведенную в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6) δ 10.4 (с, 1Н), 8.36 (д, 1=1.8 Гц, 1Н), 8.2 (д, 1=2.5 Гц, 1Н),
7.9 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.9-7.65 (м, 1Н), 7.68 (уширенный синглет, 1Н), 7.59 (дд, 1=8.6, 2.2 Гц, 1Н),
7.45 (8, 1Н), 7.42 (дд, I = 2.4, 1.9 Гц, 1Н), 6.99 (с, 1Н), 3.65 (с, 3Н).
М8 (ΕΙ): т/ζ 537 (58, М+Н), 538 (10, М+Н), 539 (100, М+Н), 540 (20, М+Н). 541 (70, М+Н), 542 (15, М+Н), 543 (25, М+Н).
Пример 46.
Этот пример иллюстрирует получение 5(4-амино-5-бром-2-хлорфенокси)-3-хлорпиридина (46.1).
5-(4-Амино-5-бром-2-хлорфенокси)-3хлорпиридин синтезируют (43%) по методике, аналогичной описанной в примере 44, используя 3-хлор-4-(3-хлор-5-пиридилокси)анилин (15.1).
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-06) δ 8.35 (д, I =
1.9 Гц, 1Н), 8.23 (д, 1=2.5 Гц, 1Н), 7.48 (с, 1Н),
7.41 (дд, 1=2.4, 2.2 Гц, 1Н), 6.98 (с, 1Н), 5.62 (с, 2Н).
М8 (ΕΙ): т/ζ 333 (55, М+Н), 334 (12, М+Н), 335 (90, М+Н), 336 (12, М+Н), 337 (40, М+Н), 338 (5, М+Н).
Пример 47.
Этот пример иллюстрирует получение 5(4-(2,4-дихлорбензолсульфонамидо)-5-бром-2хлорфенокси)-3-хлорпиридина (47.1).
5-(4-(2,4-Дихлорбензолсульфонамидо)-5бром-2-хлорфенокси)-3-хлорпиридин получают с 17% выходом из 46.1 и 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида, используя методику, приведенную в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6) δ 10.6 (с, 1Н), 8.47 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 8.34 (д, 1=2.6 Гц, 1Н),
7.89 (д, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.88 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 71 (дд, 1=2.3, 2.2 Гц, 1Н), 7.6 (дд, 1=8.5, 2.0 Гц, 1Н),
7.55 (с, 1Н), 7.47 (с, 1Н).
М8 (ΕΙ): т/ζ 539 (40, М-Н), 540 (10, М-Н), 541 (100, М-Н), 542 (20, М-Н), 543 (80, М-Н), 544 (25, М-Н), 545 (35, М-Н), 546 (5, М-Н).
Пример 48.
Этот пример иллюстрирует получение 5(3-хлор-4-амино-2-(Ы-этилкарбоксамидофенокси))-3-хлорпиридина (48.1) и 5-(5-хлор-4-амино2-(Ы-этилкарбоксамидофенокси))-3-хлорпири-
К 0,1М раствору 5-(4-амино-2-(Ы-этилкарбоксамидофенокси))-3-хлорпиридина (1 г, 3,6 ммоль, полученного как описано в и.8.8. Ν. 09/234,327) в АсОН добавляют бром (194 мкл, 3,8 ммоль) и полученный раствор перемешивают 2 дня. Большую часть АсОН удаляют азеотропно, используя гексан, и полученный раствор доводят до значения рН 6, используя 4М водный раствор ЫаОН. Водный слой экстрагируют три раза с помощью ЕЮАс (50 мл) и объединенные органические слои промывают дважды водным раствором рассола (100 мл), сушат над Ыа28О4 и концентрируют под вакуумом. Сырое твердое вещество очищают хроматографически (50-100% ΕΐОΑс в гексане) для отделения продуктов 48.1 и 48.2 от исходных веществ и дибромсодержащих продуктов. Необходимые продукты затем вновь подвергают хроматографии (1-3% СН3ОН в СН2С12) с получением 478 мг (36%) 48.1 и 198 мг (15%) 48.2 в виде белого твердого вещества.
48.1: *Н ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-φ,) δ 8.37 (τ, 1=5.2 Гц, ΙΗ), 8.3 (уширенный синглет, ΙΗ),
8.24 (д, 1=2.2 Гц, ΙΗ), 7.38 (м, ΙΗ), 6.94 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 6.84 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 3.1 (пентет, I = 7.0 Гц, 2Н), 0.91 (т, 1=7.1 Гц, ЗН).
М8 (ΕΙ): т/ζ 370 (80, М+Н), 371 (15, М+Н), 372 (100, М+Н), 373 (18, М+Н), 374 (25, М+Н).
48.2: *Н ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-φ,) δ 8.3 (д, 1=1.75 Гц, 1Н), 8.23 (т, 1=5.4 Гц, 1Н), 8.2 (д, I = 2.0 Гц, 1Н), 7.34-7.28 (м, 2Н), 6.99 (д, 1=1.6 Гц, 1Н), 3.08 (пентет, 1=7.2 Гц, 2Н), 0.88 (т, 1=7.3 Гц, ЗН).
М8 (ΕΙ): т/ζ 370 (80, М+Н), 371 (15, М+Н), 372 (100, М+Н). 373 (18, М+Н), 374 (25, М+Н).
Пример 49.
Этот пример иллюстрирует получение 5(5-бром-4-(2,4-дихлор-5-метилбензолсульфонамидо)-2-^-этилкарбоксамидо)фенокси)-3хлорпир идина (49.1).
49Л
Названное соединение получают с 67% выходом из 48.1 и 2,4-дихлор-5-метилбензолсульфонилхлорида, используя методику, приведенную в примере 3.
*Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-сЦ) δ 10.41 (с, 1Н), 8.48 (д, 1=2.1 Гц, 1Н), 8.35 (т, 1=5.4 Гц, 1Н),
8.31 (д, 1=2.5 Гц, 1Н), 7.85 (уширенный синглет, 2Н), 7.6 (дд, 1=2.3, 2.2 Гц, 1Н), 7.41 (с, 1Н), 7.39 (δ, 1Н), 3.14 (пентет, 1=7.2 Гц, 2Н), 2.34 (с, ЗН), 0.94 (т, 1=7.2 Гц, ЗН).
М8 (ΕΙ): т/ζ 597 (8, М-Н), 596 (25, М-Н), 595 (20, М-Н), 594 (70, М-Н), 593 (30, М-Н), 592 (100, М-Н), 591 (12, М-Н), 590 (50, М-Н).
Пример 50.
Этот пример иллюстрирует получение 5(5-бром-4-(2,4-дихлорбензолсульфонамидо)-2(Ν-этилкарбоксамидо)фенокси)-3 -хлорпиридина (50-1).
Названное соединение получают с 28% выходом из 48.1 и 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида, используя методику, приведенную в примере 3.
*Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ 10.5 (с, 1Н), 8.44 (д, 1=2.1 Гц, 1Н), 8.34 (т, 1=5.6 Гц, 1Н),
8.31 (д, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.9 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.85 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.62 (дд, 1=2.4, 2.1 Гц, 1Н),
7.59 (дд, 1=8.6, 2.2 Гц, 1Н), 7.41 (с, 1Н), 7.38 (с, 1Н), 3.14 (пентет, 1=7.0 Гц, 2Н), 0.94 (т, 1=7.3 Гц, ЗН).
М8 (ΕΙ) т/ζ 585 (8, М+Н), 584 (25, М+Н), 583 (18, М+Н), 582 (70, М+Н), 581 (25, М+Н), 580 (100, М-Н), 579 (12, М+Н), 578 (50, М+Н).
Пример 51.
Этот пример иллюстрирует получение 5(3-бром-4-(2,4-дихлор-5-метилбензолсульфонамидо)-2-^-этилкарбоксамидо)фенокси)-3-
51.1
Названное соединение получают с 37% выходом из 48.2 и 2,4-дихлор-5-метилбензолсульфонилхлорида, используя методику, приведенную в примере 3.
*Н ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-φ,) δ 10.39 (с, 1Н), 8.55 (τ, 1Н), 8.42 (д, 1Н), 8.31 (д, 1Н), 7.89 (с, 1Н), 7.88 (с, 1Н), 7.6 (дд, 1Н), 7.12 (д, 1Н), 7.02 (д, 1Н), 3.14 (пентет, 2Н), 2.35 (с, ЗН), 0.94 (т, ЗН).
М8 (ΕΙ) т/ζ 599 (8, М+Н), 598 (25, М+Н), 597 (18, М+Н), 596 (70, М+Н), 595 (25, М+Н), 594 (100, М-Н), 593 (12, М+Н), 592 (50, М+Н).
Пример 52.
Этот пример иллюстрирует синтез 5-(5бром-4-хлорсульфонил-2-метоксифенокси)-3хлорпиридина (52.1).
Соединение 44.1 (1,20 г, 3,66 ммоль) превращают в названное соединение, используя общую методику, приведенную К.У. Нойтап (Огд. 8уп. Сой. Уо1., VII, 508-511), получая 1,26 г (84%) 52.1 в виде прозрачного масла, которое используют без очистки.
М8 Ε8Ι т/е: 412.0 (М+Н).
Пример 53.
Этот пример иллюстрирует получение
53.1.
4-Хлоранилин (73 мг, 0,57 ммоль, ЛМпеН СНеш1еа1 Со.), 5-(5-бром-4-хлорсульфонил-2метоксифенокси)-3-хлорпиридин (236 мг, 0,57 ммоль), пиридин (45 мг, 0,57 ммоль), каталитическое количество ΌΜΆΡ и 2 мл хлористого метилена подвергают взаимодействию, используя общую методику, приведенную в примере 35. Названное соединение получают (245 мг, 85%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц) (б6-ЭМ8О) δ 10.80 (1Н, с); 8.43 (1Η, д, 1=2.0 Гц); 8.30 (1Н, д, 1=2.4 Гц);
7.74 (1Н, с); 7.64 (1Н, дд, 1=4.4 Гц, 2.2 Гц); 7.52 (1Н, с); 7.31 (2Н, дд, 1=8.8 Гц, 2.1 Гц); 7.14 (1Н, дд, 1=8.8 Гц, 2.1 Гц); 3.83 (3Н, с).
М8 Ε8Ι т/е: 435.0 (М-Н).
Пример 54.
Этот пример иллюстрирует получение
Используя аналогичную методику, описанную в примере 53, 4-иоданилин (83 мг, 0,38 ммоль), 5-(5-бром-4-хлорсульфонил-2-метоксифенокси)-3-хлорпиридин (155 мг, 0,38 ммоль), пиридин (30 мг, 0,38 ммоль), каталитическое количество ΌΜΆΡ и 2 мл хлористого метилена подвергают взаимодействию и перемешивают. После обработки указанное соединение получают (162 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц) (б6-ЭМ8О) δ 10.80 (1Н, с); 8.43 (1Η, д, 1=2.0 Гц); 8.31 (1Η, д, 1=2.4 Гц);
7.75 (1Η, с); 7.64 (1Н, дд, 1=4.4 Гц, 2.2 Гц); 7.58 (2Н, м); 7.51 (1Н, с) 6.95 (1Н, дд, 1=8.6 Гц, 2.2 Гц); 3.84 (3Н, с).
М8 Ε8Ι т/е: 592.8 (М-Н).
Пример 55.
Этот пример иллюстрирует получение
55.1.
52.1 55.1
Используя аналогичную методику, описанную в примере 53, 4-ацетиланилин (69 мг, 0,51 ммоль), 5-(5-бром-4-хлорсульфонил-2метоксифенокси)-3-хлорпиридин (210 мг, 0,51 ммоль), пиридин (40 мг, 0,51 ммоль), каталитическое количество ОМАР и 2 мл хлористого метилена объединяют и перемешивают. После обработки указанное соединение получают (192 мг, 74%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц) (66-ЭМ8О) δ 10.80 (1Н, с); 8.43 (1Н, д, 1=2.0 Гц); 8.31 (1Н, д, 1=2,4 Гц);
7.75 (1Н, с); 7.64 (1Н, дд, 1=4.4 Гц, 2.2 Гц); 7.58 (2Н, м); 7.51 (1Н, с) 6.95 (1Η, дд, 1=8.6 Гц, 2.2 Гц); 3.84 (3Н, с).
М8 Ε8Ι т/е: 509.0 (М-Н).
Пример 56.
Этот пример иллюстрирует получение 3хлор-4-(2-нафтилокси)нитробензола (56.1).
В колбу объемом 250 мл добавляют 3хлор-4-фторнитробензол (ЛМпеН) (5,0 г, 28 ммоль), 2-нафтол (ЛМпеН) (4,5 г, 31 ммоль), Сз2СО3 (ЛМпеН) (9,7 г, 30 ммоль) и ДМФА (80 мл). Смесь нагревают при 100°С в течение ночи. После удаления ДМФА под вакуумом смесь выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Органический раствор затем промывают рассолом, сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют под вакуумом, получая сырой продукт, который затем хроматографируют с элюентом (30% дихлорметан/ гексан), получая названное соединение (6,8 г, 24 ммоль, 86%).
Пример 57.
Этот пример иллюстрирует получение соединений 57.1, 57.2, 57.3 и 57.4.
Соединение 56.1 восстанавливают до соответствующего производного анилина (57.1), используя методику, приведенную в примере 2, и превращают в соединения, приведенные в табл. 8, используя коммерчески доступные замещенные бензолсульфонилхлориды и/или используя промежуточные соединения и способы, описанные в приведенных выше примерах.
Κά
С1
Яа ЯЬ Яс Яб т/е
57.2 С1 Н С1 Н 476
57.3 С1 Н I Н 534
57.4 Н Н ОСН3 Н 438
Пример 58.
Этот пример иллюстрирует синтез 3-хлор(2,4-дихлорбензолсульфонамидо)бензола (58.1).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 3, исходя из 800 мг (6,29 ммоль) 3-хлоранилина, 1,53 г (6,29 ммоль) 2,4-дихлорсульфонилхлорида, 497 мг (6,29 ммоль) пиридина, каталитического количества ОМАР и 10 мл хлористого метилена. Названное соединение получают в виде белой пены (928 мг, 44%).
М8 Ε8Ι т/е: 334.0 (М-Н).
Пример 59.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 59.1.
В круглодонную колбу загружают 330 мг (0,99 ммоль) 3-хлор-(2,4-дихлорбензолсульфонамидо)бензола (58,1), 397 мг (2,97 ммоль, А1бпсЬ СЬетка1 Со.) безводного треххлористого алюминия и 2 мл сухого дихлорэтана. Затем по каплям добавляют 210 мг (1,19 ммоль, А1бпсЬ СЬет1са1 Со.) 3,5-дифторбензоилхлорида и полученный темно-красный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную массу разбавляют 30 мл хлористого метилена, промывают последовательно 2Ν НС1 и рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют до получения темного масла. Затем его очищают на силикагеле с помощью флэш-хроматографии (элюируя 1,24 этилацетатом/хлористым метиленом). Полученную прозрачную глазурь перекристаллизовывают из эфира/гексана с выходом 273 мг (58%) белого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц) (б6-ЭМ8О) δ 8.15 (1Н, д, 1=8.5 Гц), 7.91 (1Н, д, 1=2.1 Гц), 7.68 (1Н, дд, 1=8.6 Гц, 2.1 Гц), 7.63 (1Н, т, 1=8.6 Гц), 7.46 (1Н, д, 1=8.4 Гц), 7.31 (2Н, дд, 1=7.8 Гц, 2.1 Гц), 7.23 (1Н, д, 1=1.9 Гц), 7.17 (1Н, дд, 1=8.4 Гц, 2.2 Гц).
М8 Ε8Ι т/е: 473.9 (М-Н).
Пример 60.
Этот пример иллюстрирует синтез соеди-
Указанное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 59, исходя из 286 мг (0,85 ммоль) 3-хлор-(2,4дихлорбензолсульфонамидо)бензола (58.1), 341 мг (1,02 ммоль) безводного треххлористого алюминия, 214 мг (1,02 ммоль, А1бпсЬ СЬетка1 Со.) 3,5-дихлорбензоилхлорида и 2 мл сухого дихлорэтана. Указанное соединение получают в виде белого твердого вещества (139 мг, 32%).
'Н ЯМР (400 МГц) (б6-ЭМ8О) δ 11.49 (1Н, с) 8.15 (1Н, д, 1=8.6 Гц); 7.97 (1Н, д, 1=3.8 Гц);
7.91 (1Н, д, 1=2.1 Гц); 7.69 (1Н, дд, 1=8.5 Гц, 2.0 Гц); 7.58 (2Н, д, 1=1.9 Гц), 7.47 (1Н, д, 1=8.4 Гц);
7.24 (1Н, д, 1=2.0 Гц); 7.17 (1Н, дд, 1=8.4 Гц, 2.1 Гц).
М8 Ε8Ι т/е: 505.9 (М-Н).
Пример 61.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 61.1.
59.1 61 1
Диарилкетон 59.1 (103 мг, 0,22 ммоль) восстанавливают до метиленового соединения
61.1 в соответствии с методикой приведенной
АеМ, е1. а1., I. От§. СЬет., 38(15):2675-2681 (1973). Указанное соединение получают в виде белого твердого вещества (86 мг, 86%).
1Н ЯМР (400 МГц) (ά6-ΏΜδΟ) δ 10.96 (1Н, с) 8.05 (1Η, д, 1=8.6 Гц); 7.87 (1Η, д, 1=2.0 Гц);
7.63 (1Н, дд, 1=8.5 Гц, 2.1 Гц); 7.23 (1Η, д, 1=8.5 Гц); 7.14 (1Н, д, 1=2.2 Гц); 7.02 (2Н, м); 7.17 (2Н, м).
Μδ ΕδΙ т/е: 460.0 (М-Н).
Пример 62.
Этот пример иллюстрирует получение 2хлор-4-(3-хлор-5-пиридилокси)нитробензола
62.1.
«4.1
5-Хлор-3-пиридинол (5 г, Л1бпсй) и 2,4дихлорнитробензол (7,4 г, Л1бпсй) подвергают взаимодействию, как описано в примере 1. Названное соединение выделяют как побочный продукт, используя градиентную хроматографию на кремнеземе, элюируя 10% этилацетатом/гексаном.
1Н ЯМР (400 МГц) (ΏΜδΟ-ά6) δ 8.53 (с, 1Н), 8.4 (с, 1Η), 8.0 (д, 1=8.9 Гц, 1Η), 7.44 (т, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.26 (д, 1=1.5 Гц, 1Н), 7.14 (д, 1=2.7 Гц, 1Н), 6.99 (дд, 1=9.0, 2.6 Гц, 1Н), 1.6 (примесь).
Пример 63.
Этот пример иллюстрирует получение 2 хлор-4-(3-хлор-5-пиридилокси)анилина 63.1
«3.1
Соединение 62.1 восстанавливают, используя методику, приведенную в примере 2, получая названное соединение в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц) (ΏΜδΟ) δ 8.33 (д, 1=2.1 Гц, 1Н), 8.25 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.41 (т, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.12 (д, 1=2.6 Гц, 1Η), 6.91 (дд, 1=2.6, 8.8 Гц, 1Η), 6.84 (д, 1=8.8 Гц, 1Η), 5.35 (с, 2Н).
Пример 64.
Этот пример иллюстрирует получение
64.1.
Соединение 63.1 и 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорид подвергают взаимодействию с пиридином и ΏΜΆΡ, используя методику, описанную в примере 3. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя дихлорметаном. Полученный продукт затем растирают с этиловым эфиром/гексаном с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества.
Μδ ΕδΙ т/е: 461 (М-Н).
Пример 65.
Этот пример иллюстрирует получение
65.1.
Соединение 63.1 и 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид подвергают взаимодействию с пиридином и ΏΜΆΡ, используя методику, описанную в примере 3. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя 5% этилацетатом/дихлорметаном. Полученный продукт затем растирают в гексане с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества.
Μδ ΕδΙ т/е: 461 (М-Н).
Пример 66.
Этот пример иллюстрирует получение
66.1.
66.1
Соединение 63.1 и 4-иодобензолсульфонилхлорид подвергают взаимодействию с пиридином и ΏΜΑΡ, используя методику, описанную в примере 3. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя дихлорметаном. Образовавшийся продукт затем растирают в гексане с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества/
М8 Е81 т/е: 519 (М-Н).
Пример 67.
Этот пример иллюстрирует получение
67.1.
Соединение 63.1 и 2-хлор-4-трифторметилбензолсульфонилхлорид подвергают взаимодействию с пиридином и ΏΜΑΡ, используя методику, описанную в примере 3.
Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя 5% этилацетатом/дихлорметаном. Полученный продукт затем растирают в гексане с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества.
М8 Е81 т/е: 495 (М-Н).
Пример 68.
Этот пример иллюстрирует получение 2хлор-4-(3-пиридилокси)нитробензола (68.1).
68.1
2,4-Дихлорнитробензол (10,2 г, А1бпсЬ) и 3-гидроксипиридин (5 г, А1бпсЬ) подвергают взаимодействию, используя методику, описанную в примере 1, получая 0,82 г названного соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц) (СЭС13) δ 8.58 (с, 1Н),
8.52 (с, 1Η), 8.0 (д, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.44 (с, 2н),
7.10 (д, 1=2.6 Гц, 1Н) 696 (дд, 1=9.0, 6.65 Гц).
Пример 69.
Этот пример иллюстрирует получение 2хлор-4-(3-пиридилокси)анилина.
Соединение 68.1 восстанавливают, используя методику, описанную в примере 2, получая названное соединение в виде масла коричневого цвета, которое используют без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (400 МГц) (ΏΜ8Ο) δ 8.29-8.26 (м, 2Н), 7.35 (дд, 1=4.6, 8.4, 20 Гц, 1Н), 7.29-7.26 (м, 1Н), 7.04 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 6.85-6.84 (м, 2Н), 5.29 (с, 2Н)
Пример 70.
Этот пример иллюстрирует получение
70.1.
Соединение 69.1 и 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорид подвергают взаимодействию с пиридином и ΏΜΑΡ, используя методику, описанную в примере 3. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя 5% этилацетатом/дихлорметаном. Полученный продукт затем растирают с этиловым эфиром с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества.
Μ8 Е81 т/е: 429 (М-Н).
Пример 71.
Этот пример иллюстрирует получение
71.1.
а
71.1
Соединение 69.1 и 4-иодобензолсульфонилхлорид подвергают взаимодействию с пиридином и ΏΜΑΡ, используя методику, описанную в примере 3. Сырой продукт очищают, используя флэш-хроматографию на кремнеземе, элюируя 5-20% этилацетатом/дихлорметаном.
Полученный продукт затем растирают с этиловым эфиром с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества.
М8 Ε8Ι т/е: 485 (М-Н).
Пример 72.
Этот пример иллюстрирует получение
72.1.
К раствору 3,4-дихлоротиофенола (0,87 мл) и 4-фтор-3-хлорнитробензола (1,2 г) в ТГФ (12 мл) добавляют раствор бутилата калия в ТГФ (1М, 3,7 мл). Затем добавляют этанол с образованием осадка, после чего смесь нагревают для растворения твердого вещества. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой. Продукт растворяют в хлористом метилене, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая промежуточное нитросоединение желтого цвета (2,08 г).
8пС12 гексагидрат (7 г) добавляют к раствору промежуточного нитросоединения в этилацетате (40 мл) при 85°С. После 12 ч реакцию обрабатывают 420 мл раствором 0,5Ν №ОИ и разбавляют ЕЮАс (100 мл). Мутную суспензию фильтруют через целит и промывают дополнительным количеством ЕЮАс. Слои разделяют и водный слой экстрагируют еще одним дополнительным количеством ЕЮАс. Объединенные органические порции сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют под вакуумом, что обеспечивает производное анилина 72.1, которое используют без очистки.
Соединения, приведенные в табл. 9, получают, используя 72.1 и коммерчески доступные замещенные бензолсульфонилхлориды и/или используя промежуточные соединения и методики, описанные в приведенных выше примерах.
Таблица 9 ка
С1
Ка КЬ Кс КТ т/е (М-Η)
72.2 Η С1 С1 Η 510
72.3 С1 Η С1 Η 510
72.4 Η Η Ι Η 568
Соединение 72.3 превращают в соответствующий диарильный сульфоксид (72.5, т/е 526) и диарильный сульфон (72.6, т/е 542), используя оксосинтез (см., например, Тгок1, е1 а1. Те1гаНеТгоп Ьей, 22 1287 (1981) и АеЬЬ, Те1гайейгоп Ьей, 35 3457-3460 (1994)). Аналогично соединение 72.2 превращают в диарильный сульфоксид (72.7, т/е 526), используя обычное окисление с помощью тСРВА.
Пример 73.
Этот пример иллюстрирует получение 73.4 через 73.9.
73.4 73.3
2,3 Дихлоронитробензол (19,04 г) суспендируют в 40% растворе №ьС83 в воде (66 мл) с 5 мл этанола и нагревают на бане при температуре 130°С в течение 3 дней. После охлаждения остаток разбавляют водой и подкисляют 5Ν НС1 (предупреждение: бурное выделение газа). Желтовато-коричневое твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат под вакуумом, что дает 19,9 г промежуточного комплекса (73.1). Сырой 73.1 (6,03 г) осторожно добавляют к чистому сульфурилхлориду (20 мл) в течение более 5 мин. Смесь затем нагревают при 50°С. Характер твердого вещества меняется, но оно не растворяется. Реакцию захолаживают, выливая на лед. Ледяную смесь перемешивают до тех пор, пока первоначальное темное масло не затвердеет. Твердое вещество собирают фильтрованием, растворяют в этиловом эфире и промывают водой. Продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, используя гексан, затем 20% хлористый метилен/гексан, чтобы получить 3,2 г 2,7-дихлорбензотиазола (73.2) в виде низкоплавкого твердого вещества.
1Н ЯМР (ΟΌΟ13) δ 7.823 (д, 1=8.4 Гц), 7.417 (т, 1=8.4 Гц), 7.371 (д, 1=8.4 Гц). Вычислено: 41.20% С, 1.48% Н, 6.86% Ν; Найдено: 41.06% С, 1.46% Н, 6.75% Ν.
3-Хлор-4-меркаптонитробензол (полученный по методике Рйсе и 81асу. 1. Атег. СНет. 8ос. 68,498-500 (1946)) (1,33 г) и 2,7дихлорбензотиазол (73.2) (1,43 г) растворяют в этаноле (20 мл) при нагревании. Добавляют пиридин (1,1 г, 2 экв.). После образования твердого вещества, добавляют дополнительное количество этанола (20 мл) и смесь выдерживают при 50°С в течение ночи. Твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой. Твердое вещество сушат в виде раствора в хлористом метилене и концентрируют, чтобы получить нитросоединение 73.3 (2,22 г) в виде грязно-белого твердого вещества (т.пл. 210212°С).
1Н ЯМР (ΏΜ8Θ) δ 8.544 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 8.273 (дд, 1=8.8, 2.5 Гц, 1Н) 8.081 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.961 (дд, 1=6.3, 2.4 Гц, 1Н), 7.60 (м, 2Н).
Используя методику, приведенную в примере 32, нитропроизводное 73.3 превращают в соответствующее производное анилина (73.4). Флэш-хроматография приводит к белому твердому веществу (т.пл. 165-167°С).
1Н ЯМР (ЭМ8О) δ 7.775 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.606 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.367 (т, 1=8.0 Гц, 1Н),
7.265 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.931 (д, 1=2.0 Гц, 1Н),
6.672 (дд, 1=8.4, 2.4 Гц, 1Н), 4.15 (уширенный синглет, 2Н).
Ε8Ι М8 327 (М+Н). Вычислено: 47.71% С, 2.46% Н, 8.56 % Ν; Найдено. 47.93% С, 2.48% Н, 8.47% Ν.
Реакция 2-хлор-4-трифторметилбензолсульфонилхлорида с анилином 73.4 согласно методике, приведенной в примере 3, приводит к сульфонамиду 73.5 (см. табл. 10).
1Н ЯМР (ЭМ8О) δ 11.712 (уширенный синглет, 1Н) 8.377 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.187 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7.995 (дд, 1=8.4, 1.2 Гц, 1Н), 7.880 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.822 (дд, 7.2, 2.0 Гц, 1Н), 7.509 (т, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.474 (дд, 1=7.6, 2.0 Гц, 1Н), 7.443 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.256 (дд, 1=8.8, 2.4 Гц, 1Н).
М8 (М+Н) 569, М8 (М-Н) 567. Вычислено 42.15% С, 1.77% Н, 4.92% Ν, Найдено 42.30% С, 1.76% Н, 4.94% Ν.
Дополнительные соединения, приведенные в табл. 10, получают аналогично, используя анилин 73.4 и соответствующие сульфонилхлориды в соответствии с методикой, приведенной в примере 3.
Ка КЪ Кс Кй т/е (М-Н)
73.5 С1 Н СГ3 Н 567
73.6 Н С1 С1 Н 533
73.7 С1 Н С1 Н 533
73.8 Н Н I Н 591
73.9 С1 Н С1 СН3 547
Пример 74.
Следующие бензолсульфонилхлориды получают в соответствии с методикой, описанной К.У. НоНтап (Огд. 8уп. Со11. Уо1. VII, 508-511) из соответствующих коммерчески доступных производных анилина и используют для проведения указанных ниже примеров.
74а: 2-хлор-4-трет-бутилбензолсульфонилхлорид, выход 34% для примеров 76.8 и
79.9.
1Н ЯМР (СЭС13) δ 8.06 (1Н, д, 1= 8.4 Гц),
7.62 (1Н, с), 7.48 (1Н, д, 1=8.4 Гц), 1.37 (9Н, с), т. пл. 68.8 °С.
74Ъ: 2-трифторметил-4-хлорбензолсульфонилхлорид, выход 76% в виде твердого вещества для примеров 176 и 347.
1Н ЯМР (СЭС13) δ 8.325 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.966 (уширенный синглет, 1Н), 7.829 (уширенный д, 1=8.4 Гц, 1Н), т.пл. 37.0°С.
74с: 2-хлор-4-метилбензолсульфонилхлорид, выход 47% в виде масла для примеров 76.9, 79.8 и 351.
1Н ЯМР (СЭС13) δ 8.02 (1Н, д, 1=8.8 Гц),
7.46 (1Н, с), 7.28 (1Н, д, 1=8.8 Гц), 2.47 (3Н, с).
Пример 75.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 75.
По методике, приведенной в примере 201, 2-хлорбензоксазол (5 г) и 2-хлор-4-нитроанилин (6,1 г) подвергают взаимодействию, получая нитросоединение 75.1 (2,6 г) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (б6-ацетон) δ 9.514 (с, 1Н), 9.01 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8.4 (с, 1Н), 8.37 (дд, 1=8.4, 2 Гц, 1Н), 7.58 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.52 (д, 1=8 Гц, 1Н),
7.34 (т, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.28 (т, 1= 7.6 Гц, 1Н).
М8 (М-Н) 288, (2М-21 Г\а) 599.
Восстановление в соответствии с методикой, приведенной в примере 32, дает производное анилина 75 (93%) в виде твердого вещества серого цвета.
1Н ЯМР (б6-ацетон) δ 8.45 (уширенный синглет, 1Н), 7.796 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.353 (д, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.335 (д, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.191 (т, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.088 (т, 1=8 Гц, 1Н), 6.846 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.673 (дд, 1=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 4.912 (уширенный синглет, 2Н).
М8 (М+Н) 260.1.
Пример 76.
Этот пример иллюстрирует получение 76.2 и производных от них сульфонамидов.
3,5-Дихлор-4-меркаптонитробензол (полученный по методике Рисе и 8!асу, I. Атег. СПет. 8ос. 68, 498-500 (1946)) (0,65 г) и 2,7дихлорбензотиазол (73.2) конденсируют в соответствии с методикой, приведенной в примере 73, чтобы получить нитропроизводное (76.1) в виде твердого вещества желтого цвета (0,95 г).
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο) δ 8.587 (с, 2Н), 7.852 (м, 1Н), 7.54 (м 2Н). Вычислено: 39.87% С, 1.29% Н, 7.15% Ν; Найдено 39.62% С, 1.21% Н, 7.00% Ν.
Восстановление нитропроизводного (76.1) (0,92 г) в соответствии с методикой, приведенной в примере 32, дает производное анилина (76.2) (0,76 г) после флэш-хроматографии.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο) δ 7.822 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7.509 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7.465 (д, 1=6.8 Гц, 1Н), 6.882 (с, 2Н), 6.529 (уширенный синглет, 2Н). Μ8 (Μ+Н) 361. Вычислено: 43.177% С, 1.95% Н, 7.74% Ν; Найдено: 43.10% С, 2.05% Н, 7.65% Ν.
Реакция производного анилина 76.2 согласно методике, приведенной в примере 3, с различными сульфонилхлоридами дает сульфонамиды представленные в табл. 11.
Таблица 11
Ка КЪ Кс Кб т/е (Μ-Н)
76.3 С1 Н СРэ Н 601
76.4 Н Н ί-Би Н
76.5 С1 Н С1 Н 567
76.6 С1 Н Н Н 535 (Μ+Н)
76.7 Н Н Н Н
76.8 С1 Н ί-Ви Н 589
76.9 С1 Н Μβ Н 547
Пример 76.3.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο) δ 11.96 (уширенный синглет, 1Н), 8.417 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.209 (с, 2Н), 8.013 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7.819 (д, 1=6.8 Гц, 1Н), 7.514 (м, 2Н), 7.411 (с, 2Н). Вычислено 39.75% С, 1.50% Н, 4.64% Ν; Найдено 39.48% С, 1.73% Н, 4.37% Ν.
Μ8 (М-Н) 601.
Пример 76.4.
Вычислено для М+0.5 Н2О 48.72% С, 3.56% Н, 4.94% Ν; Найдено 48.80% С, 3.68% Н, 4.8% Ν.
Пример 76.5.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο) δ 11.83 (уширенный синглет, 1Н), 8.212 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.962 (д, 1=2Н, 1Н), 7.827 (дд, 1=6.8, 2 Гц, 1Н), 7 723 (дд, 1=8.5, 2.1 Гц, 1Н), 7.518 (т, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.492 (дд, 1=7.8, 2.0 Гц, 1Н), 7.385 (с, 2Н).
Μ8 (М-Н) 567, т.пл. 216°С. Вычислено 39.98% С, 1.59% Н, 4.91% Ν; Найдено 39.81% С, 1.59% Н, 4.85% Ν.
Пример 76.6.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο) δ 11.72 (уширенный синглет, 1Н), 8.222 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7.822 (дд, 1=7.2, 2.0 Гц, 1Н), 7.730 (д, 1=4 Гц, 2Н), 7.636 (м, 1Н), 7.516 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7. 490 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7.379 (с, 2Н).
Μ8 (Μ+Н) 535.
Пример 76.7.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο) δ 11.38 (уширенный синглет, 1Н), 8.906 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7.827 (дд, 1=7.2, 2.0 Гц, 1Н), 7.721 (т, 1=6.8 Гц, 1Н), 7.655 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7.519 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7.493 (д, 1=6.8 Гц, 1Н), 7.412 (с, 2Н).
Пример 76.8.
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο) δ 11.70 (1Н, с), 8.13 (1Н, д, 8.4). 7.80-7.87 (1Н, м), 7.63-7.71 (2Н, м), 7.48-
7.55 (2Н, м), 7.39 (2Н, с).
Μ8 (М-Н) 589, т.пл. 131.3°С. Вычислено С 46.63, Н 3.06, Ν 4.73; Найдено С 48.09, Н 3.65, Ν 4.35.
Пример 76.9.
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο) δ 11.70 (1Н, с), 8.07-8.20 (1Н, м), 7.80-7.93 (1Н, м), 7.35-7.65 (6Н, м).
Μ8 (М-Н) 546.8. т.пл. 220.9°С.
Пример 77.
Этот пример иллюстрирует получение анилинов 77.7, 77.8 и 77.9.
77.8 Х = С1, Υ-Н 77.5Х-С1.У-Н
77.9 Χ = Γ,Υ = Η 77.« Χ-Ε,Υ-Η
По аналогии с методикой, описанной \Уетк1оск е1. а1. (1. Μеά. СНет. 30:1166-1176 (1987), концентрированную серную кислоту медленно добавляют (8,74 г) к раствору 5-хлор2-метиланилина (25 г) в хлорбензоле (120 мл) с образованием густой взвеси. Добавляют размельченный Nа8СN (18,6 г). Смесь нагревают до 110°С в течение одного часа и затем выдерживают всю ночь при 50°С. После разбавления гексаном (300 мл) твердое вещество собирают фильтрованием, промывают горячей водой и затем - этиловым эфиром, получая 15,65 г промежуточной тиомочевины 77.1, которую используют непосредственно на следующей стадии.
Получение 2-амино-4-метил-7-хлорбензотиазола (77.2).
Бром (25,44 г) добавляют к суспензии 77.1 (15 г) в хлороформе (110 мл), выдерживая при температуре ниже +10°С. После того как добавление завершено, реакционной массе дают нагреться до комнатной температуры, затем нагревают при кипении с обратным холодильником 30 мин. После охлаждения твердое вещество оранжевого цвета собирают фильтрованием и суспендируют в ацетон (100 мл), который снимает окрашивание. Твердое вещество собирают фильтрованием и промывают этиловым эфиром, чтобы получить НВг-соль.
1Н ЯМР (ЭМ8О) δ 7.182 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7.137 (д, 1=8 Гц, 1Η), 2.40 (с, 3Н).
Соль суспендируют в воде при 95°С. Значение рН суспензии доводят до рН 9 с помощью 0,5Ν NаΟΗ. После охлаждения твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и растворяют в этиловом эфире/хлористом метилене. Органический слой сушат сульфатом магния. После концентрирования 2-амино-4метил-7-хлоробензотиазол (77.2) (7,47 г) получают в виде белого твердого вещества.
М8 (М+Н) 199. Вычислено: 48.36% С, 3.55% Н, 14.10% Ν; Найдено: 48.29% С, 3.55% Н, 14.01%Ν.
Получение 2,7-дихлор-4-метилбензотиазола (77.3).
К взвеси 2-амино-4-метил-7-хлоробензотиазола (77.2) (6,37 г) в Н3РО4 (85%, 213 мл) в 3горлой колбе объемом 500 мл с механическим перемешиванием и внутренней температурой <(-10)°С добавляют по каплям раствор NаNΟ2 (6,87 г) в воде (11 мл). Смесь нагревают до 0° в течение 30 мин и затем вновь охлаждают. Затем взвесь медленно добавляют к охлажденному (~5°С) раствору Си8О4-5 Н2О (32 г) и №1С1 (40 г) в воде (128 мл) при энергичном перемешивании. После дополнительного вспенивания и нагревания до комнатной температуры (КТ), твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой. Твердое вещество растворяют в эфире, оставляя нерастворенный остаток. Эфирный раствор промывают водой и раствором бикарбоната натрия. Затем органический слой концентрируют, остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с помощью 10% хлористого метилена в гексане, чтобы получить 2хлор-4-метил-7-хлоробензотиазол (77.3) (4,48 г).
1Н ЯМР (СБС1з) δ 7.288 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7.231 (д кв, 1=8, 0.8 Гц, 1Н), 2.651 (д, 1=0.8 Гц, 3Н). Вычислено: 44.06% С, 2.31% Н, 6.42% Ν; Найдено: 44.16% С, 2.34% Н, 6.32% Ν.
Конденсация 77.3 (0,65 г) с 3,5-дихлор-4меркаптонитробензолом в соответствии с методикой, приведенной в примере 73, дает после флэш-хроматографии нитропроизводное 77.4 (0,97 г) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (ЭМ8О) δ 8.394 (с, 2Н), 7.237 (д, 1=8 Гц, 1Η), 7.209 (д, 1=8 Гц, 1Н), 2.621 (с, 3Н).
М8 (М+Η) 405.
Конденсация 77.3 (0,7 г) с 3-хлор-4меркаптонитробензолом в соответствии с методикой, приведенной в примере 73, дает нитропроизводное 77.5 (1,02 г) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Η ЯМР (ЭМ8О) δ 8.535 (уширенный синглет, 1Н), 8.261 (дд, 1=8.4, 2 Гц, 1Η), 8.040 (д, 1=8.4 Гц, 1Η), 7.496 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.419 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 2.601 (с, 3Н).
М8 (М+Н) 371. Вычислено 45.40% С, 2.18% Н, 7.57% Ν, Найдено 45.25% С, 2.23% Н, 7.49% Ν.
Конденсация 77.3 (1,12 г) с 3-фтор-4меркаптонитробензолом в соответствии с методикой, приведенной в примере 73, дает после флэш-хроматографии нитропроизводное 77.6 (8Υ 1904-2) (1.8 г).
Восстановление 77.4 (0.96 г) с дихлоридом олова в соответствии с методикой, приведенной в примере 32, дает производное анилина (77.7) (0,84 г), используемое непосредственно в последующих реакциях.
1Н ЯМР (ЭМ8О) δ 7.352 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7.322 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6.884 (с, 2Н), 6.533 (уширенный синглет, 2Н), 2.565 (с, 3Н).
Восстановление 77.5 (1,13 г) с дихлоридом олова в соответствии с методикой, приведенной в примере 32, дает производное анилина (77.8) (1,04 г), используемое непосредственно в последующих реакциях.
1Н ЯМР (ЭМ8О) δ 7.543 (д. 1=8.4 Гц, 1Н), 7.329 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7.301 (д, 1=8 Гц, 1Η), 6.889 (д, 1=2 Гц, 1Н), 6.663 (дд, 1=8.4, 2.4 Гц, 1Н), 6.231 (уширенный синглет, 2Н), 2.557 (с, 3Н).
М8 (М+Η) 341. Вычислено для М+0.25 Н2О 48.63% С, 3.06% Н, 8.10% Ν; Найдено 48.67% С, 3.06% Н, 7.96% Ν.
Восстановление 77.6 (1,75 г) с дихлоридом олова в соответствии с методикой, приведенной в примере 32, после хроматографии дает производное анилина (77.9) (12 г).
1Η ЯМР δ 7.43 (1Н, т, 8.3), 7.30-7.37 (2Н, м), 6.53-6.58 (2Н, м), 6.28 (2Н, с).
Пример 78.
Обработка анилинов 77.7, 77.8 или 77.9 в соответствии с методикой, приведенной в примере 3, различными сульфонилхлоридами дает сульфонамиды представленные в табл. 12.
Таблица 12
X Υ Ка КЬ Кс Кд т/е (М-Η)
78.1 С1 С1 С1 Н С1 Н 581
78.2 С1 С1 С1 Η СР3 Н 615
78.3 С1 С1 С1 Η С1 Ме 595
78.4 С1 Η С1 Η СР3 Н 581
78.5 С1 Η С1 Η С1 Н 565
78.6 г Η С1 Η СГ3 Н 565
78.7 г Η С1 Η С1 Н 531
Пример 78.1.
1Н ЯМР (ЭМ8О) δ 11.813 (уширенный синглет, 1Н), 8.208 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.951 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7.716 (дд, 1=8.4, 2 Гц, 1Н), 7.396 (с, 2Н), 7.377 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.334 (д, 1=8 Гц, 1Η), 2.516 (с, 3Н).
М8 (М-Н) 581. Вычислено для М+Н2О
39.85% С, 2.17% Н, 4.65% ^Найдено 40.10% С,
1.89% Н, 4.57% Ν.
Пример 78.2.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο) δ 11.975 (уширенный синглет, 1Н), 8.416 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.205 (уширенный синглет, 1Н), 8.012 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7.423 (с, 2Н), 7.376 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7.332 (д, 1=8 Гц, 1Н), 2.512 (с, 3Н).
М8 (М-Н) 615. Вычислено 40.79% С, 1.79% Н, 4.53% Ν; Найдено 41.05% С, 1.86% Н,
4.7 %Ν.
Пример 78.3.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο) δ 11.748 (с, 1Н), 8.233 (с, 1Н), 7.880 (с, 1Н), 7.407 (с, 2Н), 7.370 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7.330 (д, 1=8 Гц, 1Н), 2.408 (с, 3Н).
М8 (М-Н) 595. Вычислено 42.12% С, 2.19% Н, 4.68% Ν; Найдено 41.84% С, 2.23% Н, 4.51% Ν.
Пример 78.4.
Ή ЯМР (ЭМБО) δ 11.73 (1Н, с), 8.38 (1Н, д, 1= 8.3 Гц), 8.19 (1Н, с) 7.99 (1Н, д, 1=8.3 Гц),
7.88 (1Н, д, 1=8.6 Гц), 7.45 (1Н, д, 1=2.3 Гц), 7.23-7.40 (3Н, 5 м).
М8 (М-Н) 580.8 (М-Н), т.пл. 189.0°С.
Пример 78.5.
Ή ЯМР (ЭМБО) δ 11.57 (1Н, с), 8.17 (1Н, д, 1=8.6 Гц), 7.92 (1Н, д, 1=2.1 Гц), 7.78 (1Н, д, 1=
8.5 Гц), 7.69 (1Н, дд, 1=8.6, 2.1 Гц), 7.43 (1Н, д, 1=2.3 Гц), 7.30-7.38 (2Н, м), 7.25 (1Н, дд, 1=8.6,
2.4 Гц).
М8 (М-Н) 546.9. т.пл. 218.1°С.
Пример 78.6.
Ή ЯМР δ 8.04 (1Н, д, 8.3), 8.18 (1Н, с),
7.99 (1Н, д, 8.3), 7,80 (1Н, т, 8.3), 7.30-7 .40 (2Н, м), 7.10-7.22 (2Н, м).
М8 (М-Н) 565.0, т.пл. 221.2°С. Вычислено С 44.45, Н 2.13, N 4.94, Найдено С 44.01, Н 2.18, Ν 4.67.
Пример 78.7.
Ή ЯМР (ЭМБО) δ 11.60 (1Н, с), 8.18 (1Н, д, 8.6), 7.91 (1Н, д, 2.0), 7.79 (1Н, т, 8.4), 7.69 (1Н, дд, 8.6, 2.1), 7.30-7.40 (2Н, м), 7.10-7.20 (2Н, м).
М8 (М-Н) 530.9, т.пл. 230.4°С. Вычислено С 44.99, Н 2.27, N 5.25, Найдено С 44.49, Н 2.26, N 5.08.
Пример 79.
Этот пример иллюстрирует получение соединений с 79.1 по 79.7.
К раствору 5-хлор-2-меркаптобензотиазола (Асгок) (2 г), КОН (630 мг) в воде (8 мл) при 100°С добавляют раствор 3,4-дихлоронитробензола (1,88 г) в н-пропаноле (24 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 72 ч. После охлаждения твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой. Твердое вещество сушат под вакуумом, чтобы получить нитропроизводное 79.1 (2,25 г) в виде твердого вещества желтого цвета, которое используют непосредственно на следующей стадии.
Ή ЯМР (ЭМБО) δ 8.54 (д, 1=2.4 Гц, 1Н),
8.26 (дд, 1=8.6, 2.4 Гц, 1Н), 8.123 (д, 1=8.6 Гц,
1Н), 8.08 (д, 1=1.9 Гц, 1Н), 8.03 (д, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.533 (дд, 1=8.6, 2.1).
Восстановление 79.1 (2,2 г) с дихлоридом олова в соответствии с методикой, приведенной в примере 32, дает после обработки производное анилина (79.2) (12 г), которое используют непосредственно на следующей стадии.
Ή ЯМР (ЭМБО) δ 7.94 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.891 (д, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.537 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.371 (дд, 1=8.4, 2.1 Гц, 1Н), 6.877 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.651 (дд, 1=8.4, 2.4 Гц, 1Н), 6.203 (с, 2Н). М8 (М+Н) 327.
Обработка анилина 79.2 в соответствии с методикой, приведенной в примере 3, различными сульфонилхлоридами дает сульфонамиды, представленные в табл. 13.
Таблица 13
Ка КЬ Кс Кб т/е (М-Н)
79.3 С1 Н С1 Ме 547
79.4 С1 Н С1 Н 533 (М+Н)
79.5 С1 Н СР3 Н 567
79.6 Н С1 С1 Н 533
79.7 Ме Н С1 Ме 527
Пример 79.3.
Ή ЯМР (ЭМБО) δ 11.52 (1Н, с), 8.20 (1Н, с), 7.84-8.00 (4Н, м), 7.35-7.43 (2Н, м), 7.22 (1Н, д, 1= 8.5 Гц). 2.41 (3Н, с).
М8 (М-Н) 546.8, т.пл. 203.7°С.
Пример 79.4.
Ή ЯМР (ЭМБО) δ 11.57 (1Н, с), 8.18 (1Н, д, 1= 8.5 Гц), 7.90-7.98 (2Н, м), 7.86 (1Н, д, 1= 8.5 Гц), 7.72 (1Н, д, 1= 8.7 Гц), 7.37-7.43 (2Н, м),
7.22 (1Н, д, 1= 8.8 Гц).
М8 (М+Н) 532.8, т.пл. 174.7°С.
Пример 79.5.
Ή ЯМР (ЭМБО) δ 8.38 (1Н, д, 8.4 Гц), 8.21 (1Н, с), 8.01 (1Н, д, 1=8.2 Гц), 7.90-7.96 (2Н, м),
7.86 (1Н, д, 1=7.7 Гц), 7.42 (2Н, с), 7.23 (1Н, д, 1=
8.6 Гц).
М8 (М-Н) 566.9, т.пл. 158.8°С.
Пример 79.6.
Ή ЯМР (ЭМБО) δ 11.25 (1Н, с), 8.06 (1Н, д, 1=1.5 Гц), 7.80-7.96 (5Н, м), 7.40-7.46 (2Н, м), 7.27-7.32 (1Н, м).
М8 (М-Н) 532.8, т.пл. 201.2°С.
Пример 79.7.
Ή ЯМР (ЭМБО) δ 11.30 (1Н, с), 8.00 (1Н, с), 7.90-7.98 (2Н, м), 7.84 (1Н, д, 1= 8.6 Гц), 7.57 (1Н, с), 7.35-7.44 (2Н, м), 7.18-7.23 (1Н, м), 2.57 (3Н, с), 2.37 (3Н, с), т. пл. 205.1°С.
Таблица 14
Ка КЬ Кс Кд т/е (М-Н)
79.3 С1 Н С1 Ме 547
79.4 С1 Н С1 Н 533 (М+Н)
79 5 С1 Н С?3 Н 567
79.6 Н С1 С1 Н 533
79.7 Ме Н С1 Ме 527
79.8 С1 Н Ме Н 513
79 9 С1 Н ΐ-Ви Н 555
Пример 79.8.
Ή ЯМР (д6-ОМ8О) δ 11.43 (1Н, с), 8.08 (1Н, д, 1=8.0 Гц), 7.90-8.00 (2Н, м), 7.85 (1Н, д, 1=8.5 Гц), 7.57 (1Н, с), 7.37-7.47 (3Н, м), 7.21 (1Н, д, 1=8.4 Гц), 2.38 (3Н, с).
М8 (М-Н) 512.9, т.пл. 201.0°С. Вычислено С 46.56, Н 2.54, N 5.43, Найдено С 46.93, Н 2.58, N 5.40.
Пример 79.9.
Ή ЯМР (д6-ЭМ8О) δ 11.44 (1Н, с) 8.10 (1Н, д, 1=8.3 Гц), 7.90-7.97 (2Н, м), 7.86 (1Н, д, 1=8.6 Гц), 7.60-7.68 (2Н, м), 7.37-7.43 (2Н, м),
7.23 (1Н, дд, 1=8.5, 2.4 Гц), 1.29 (9Н, с).
М8 (М-Н) 554.9. Т.пл. 177.8°С. Вычислено С 49.51, Н 3.43, N 5.02, Найдено С 49.67, Н 3.44, N 4.97.
Пример 80.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 80.4.
2,6-Диметил-4-нитрофенол (4,93 г, 29,5 ммоль) суспендируют в безводном СН2С12 (30 мл), добавляют основание Ханига (Нишд'з) (12,4 мл, 70 ммоль), получая гомогенный темнокрасный раствор. Реакционную смесь охлаждают до -15°С и медленно добавляют трифторуксусный ангидрид (10 г, 35 ммоль). Очень темную реакционную смесь перемешивают при -15°С в течение 15 мин, затем выливают в 3N НС1 (100 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют 1 х 150 мл СН2С12. Объединенные органические слои промывают 1 х 50 мл насыщенным рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют до масла темно-красного цвета. Это масло фильтруют через 2 см слой силикагеля (элюируя с помощью 3:1 гексана:этилацетата) и концентрируют до масла оранжевого цвета, которое разбавляют 10 мл гексана и выдерживают при комнатной температуре до тех пор, пока не произойдет кристаллизация продукта. Кристаллы собирают и сушат под вакуумом. Маточную жидкость концентрируют, затем разбавляют 5 мл СН2С12 и 25 мл гексана и вновь выдерживают, пока не завершится кристаллизация. Второй сбор собирают фильтрованием и сушат под вакуумом. Общий выход от двух сборов составляет 7,87 г трифлата 80.1.
Ή ЯМР (СЭС13) δ 8.03 (с, 2Н); 2.50 (с, 6Н).
80.1 80.2 80.3
5-Метил-2-меркаптобензотиазол (1,45 г, 8 ммоль) суспендируют в безводном ТГФ (3,5 мл). В один прием добавляют раствор третбутилата калия (7,35 мл, 1^ в ТГФ). После чего очень густой осадок меркаптобензотиазола калия растворяют путем добавления ДМФА (1 мл). Трифлат 80.1 (2 г, 6,7 ммоль) растворяют в ДМФА (1 мл) и добавляют к реакционной смеси, которую затем нагревают до 50°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь выливают в 100 мл дистиллированной воды и экстрагируют 2 х 50 мл этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором рассола, сушат над Мд8О4, фильтруют, концентрируют и остаток очищают с помощью флэшхроматографии (силикагель, с 19:1 до 4:1 гексан:этилацетатом). Фракции, содержащие необходимый продукт, концентрируют и остаток перекристаллизовывают из горячего гексана:этилацетата. Фильтрование и сушка приводят к 8-арильному соединению 80.2 в виде кристаллов ярко-желтого цвета (0,90 г).
Ή ЯМР (СО3СН) δ 8.12 (с, 2Н), 7.68 (д, 1 Н); 7.61 (с, 1 Н); 7.17 (д, 1Н), 2.60 (с, 6Н); 2.42 (с, 3Н).
М8 (М+Н) 331.1.
Восстановление 80.2 (0,88 г) в соответствии с методикой, приведенной в примере 32, дает производное анилина 80.3 (0,4 г) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ 7.723 (м, 1Н), 7.598 (с, 1Н), 7.122 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.706 (с, 2Н), 5.304 (уширенный синглет, 2Н), 2.399 (с, 3Н), 2.338 (с, 6Н).
Сульфонилирование 80.3 (400 мг) в соответствии с методикой, приведенной в примере 3, дает 80.4 (табл. 15) (0,36 г).
Ή ЯМР (ОМ8О) δ 11.284 (с, 1Н), 8.369 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.170 (с, 1Н), 7.969 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.676 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.591 (с, 1Н), 7.126 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.056 (с, 2Н), 2.372 (с, 3Н), 2.326 (с, 6Н). М8 (М+Н) 543.
Пример 81.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 81.4.
81.1
2-Хлор-6-метил-4-нитрофенол (2,5 г, 13,3 ммоль) превращают в трифлат 81.1 в соответствии с методикой, приведенной в примере 80. Трифлат 81.1 находится в виде масла и не может быть перекристаллизован. Получают 4,0 г трифлата 81.1.
1Н ЯМР (ϋϋ3€Ν) δ 8.24 (д, 1Н); 8.77 (д, 1Н); 2.56 (с, 3Н).
81.1 81.2 81.3
5-Метил-2-меркаптобензотиазол (1,36 г, 7,5 ммоль) и трифлат 81.1 (2 г, 6,26 ммоль) взаимодействуют согласно методике, приведенной в примере 80. δ-арильное соединение 81.2 получают в виде кристаллов ярко-желтого цвета (1,2 г). Этот продукт содержит небольшое количество примесей неизвестной структуры. Эти примеси не оказывают влияния на последующие реакции и их не обнаруживают в продуктах, полученных впоследствии.
1Н ЯМР (ϋϋ3€Ν) δ 8.28 (д, 1Η); 8.14 (д, 1Η); 7.67 (с, 1Н); 7.56 (д, 1Н); 7.14 (д, 1Н); 2.68 (с, 3Н); 2.45 (с, 3Н).
Μδ (Μ+Η) 351.
Восстановление 81.2 (0,88 г) в соответствии с методикой, приведенной в примере 32, приводит к производному анилина 81.3 (0,4 г) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (ΌΜδΟ) δ 7.740 (д, 1=8 Гц, 1Η), 7.608 (с, 1Η), 7.131 (д, 1=8 Гц, 1Η), 6.732 (д, 1=2.6 Гц, 1Η), 6.588 (д, 1=2.6 Гц, 1Н), 6.048 (с,2Н), 2.403 (с, 3Н), 2.334 (с, 3Н).
Сульфонилирование 81.3 в соответствии с методикой, приведенной в примере 3, дает 81.4 (см. табл. 15).
1Н ЯМР (ΌΜδΟ) δ 11.610 (с, 1Η), 8.398 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.210 (с, 1Н), 8.005 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.730 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7.621 (с, 1Η), 7.276 (д, 1=2.8 Гц, 1Н), 7.167 (м, 2Н), 2.409 (с, 3Н), 2.397 (с, 3Н).
Пример 82.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 82.3.
5-Хлор-2-меркаптобензотиазол (202 мг, 1 ммоль) и трифлат 80.1 (270 мг, 0,9 ммоль) взаимодействуют согласно методике, приведенной в примере 80. δ-арильное соединение 82.1 полу чают в виде твердого вещества ярко-желтого цвета (203 мг).
1Н ЯМР (СБС13) δ 8.09 (с, 2Н), 7.83 (д, 1Н),
7.56 (д, 1Н), 7.26 (дд, 1Η), 2.63 (с, 3Н).
Μδ (Μ+Η) 351.0.
Восстановление 82.1 (0,7 г) в соответствии с методикой, приведенной в примере 32, дает производное анилина 82.2 (0,62 г).
1Н ЯМР (ΌΜδΟ) δ 7.884 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.846 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7.29 (дд, 1=8.4, 2 Гц, 1Η), 6.495 (с, 2Н), 5.669 (с, 2Н), 2.283 (с, 3Н).
Μδ (Μ+Η) 321.
Сульфонилирование 82.2 в соответствии с методикой, приведенной в примере 3, дает 82.3 (см. табл. 15).
1Н ЯМР (ΌΜδΟ) δ 11.304 (с, 1Н), 8.377 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8.180 (д, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.980 (уширенный д, 1=8.4, 1Н), 7.874 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.866 (д, 1=8 Гц, 1Η), 7.365 (дд, 1=8.4, 2 Гц, 1Н), 7.068 (уширенный синглет, 2Н), 2.341 (с, 3Н). Μδ (Μ-Η) 561.
Пример 83.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 83.3.
5-Хлор-2-меркаптобензотиазол (0,76 г, 3,75 ммоль) и трифлат 81.1 (1,0 г, 3,44 ммоль) взаимодействуют согласно методике, приведенной в примере 80. Получают δ-арильное соединение 83.1 в виде твердого вещества яркожелтого цвета (0,83 г).
1Н ЯМР (СБС13) δ 8.30 (с, 1Н), 8.17 (с, 1Н),
7.85 (с, 1Н), 7.61 (д, 1Н), 7.30 (д, 1Н), 2.71 (с, 3Н).
Μδ (Μ+Η) 371.
Восстановление 83.1 (0,8 г) в соответствии с методикой, приведенной в примере 32, дает производное анилина 83.2 (0,47 г).
1Н ЯМР (ΌΜδΟ) δ 7.918 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.874 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7.356 (дд, 1=8.4, 2 Гц, 1Н), 6.745 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.600 (д, 1=2 Гц, 1Η), 6.089 (уширенный синглет, 2Н), 2.336 (с, 3Н).
Μδ (Μ+Η) 341.
Сульфонилирование 83.2 в соответствии с методикой, приведенной в примере 3, дает 83.3 (см. табл. 15).
1Н ЯМР (ΌΜδΟ) δ 11.647 (с, 1Н), 8.407 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.213 (уширенный синглет, 1Н), 8.008 (уширенный д, 1=8.4, 1Н), 7.910 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7.90 (с, 1Н), 7.396 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.290 (уширенный синглет, 1Н), 7.188 (уширенный синглет, 1Н), 2.416 (с, 3Н).
Μδ (Μ-Η) 581.
Таблица 15
X V т/е (М-Н)
80.4 Ме Ме Ме 543 (М+Н)
81.4 Ме Ме С1
82.3 С1 Ме Ме 561
83.3 С1 Ме С1 581
84.3 С1 Н Ме 547
Пример 84.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 84.3.
84.1 84.2
Гидрид натрия (1 г, 60% в масле) добавляют к раствору 5-хлор-2-меркаптобензотиазола (5,4 г) в ДМФА (50 мл). После прекращения выделения газа добавляют раствор 2-хлор-5нитротолуола в ДМФА и смесь нагревают при 60°С в течение 2 дней. После охлаждения раствор фильтруют. Фильтрат разбавляют водой и экстрагируют этиловым эфиром. Органические слой концентрируют до масла коричневого цвета, которое обрабатывают гексаном с образованием твердого осадка, который собирают фильтрованием в виде 84.1 (0,624 г).
1Н ЯМР (ЭМ8О) 555 8.372 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 8.171 (дд, 1=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 8.027 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 8.003 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7.988 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7.454 (дд, 1=8.4, 1.6 Гц, 1Н), 2.553 (с, 3Н).
Восстановление 84.1 (0, 6 г) с 8пС12 в соответствии с методикой, приведенной в примере 32, дает после хроматографии 84.2 (0,48 г) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (ЭМ8О) δ 7.899 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.853 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7.345 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.336 (дд, 1=8.4, 2 Гц, 1Н), 6.631 (д, 1=2 Гц, 1Н), 6.531 (дд, 1=8.4, 2 Гц, 1Н), 5.766 (уширенный синглет, 2Н).
М8 (М+№) 329.
Сульфонилирование 84.2 (0,4 г) в соответствии с методикой, приведенной в примере 3, дает 84.3 (табл. 15) (0,66 г) в виде пены.
1Н ЯМР (ЭМ8О) δ 11.376 (с, 1Н), 8.355 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8.180 (д, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.983 (дд, 1=8.4, 2 Гц, 1Н), 7.893 (д, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.88 (с, 1Н), 7.656 (д, 1=8.4 Н, 1Н), 7.377 (дд, 1=8.8, 1.6 Гц, 1Н), 7.211 (д, 1=2.8 Гц, 1Н), 7.108 (дд, 1=8.4, 2 Гц, 1Н), 2.334 (с, 3Н).
М8 (М-Н) 547.
Пример 85.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 85.3.
85.1 85.2 85.3
Соединение 85.1 получают путем модификации известной методики А1Ьег1 и Ваг1ш (1. СЬет. 8ос. 2384-2396 (1959). 3-Аминохинолин (15,0 г, 105 ммоль) суспендируют в смесь 10Ν НС1 (40 мл), льда (21 г) и воды (100 мл) при 05°С, прежде чем медленно добавить нитрит натрия (7,6 г, 110 ммоль). Смесь затем добавляют порциями к другому раствору этилксантагената калия (20,8 г, 125 ммоль) в воде (60 мл) при 45°С. Смесь нагревают 1 ч, затем охлаждают. Затем ее экстрагируют простым (диметиловым) эфиром. Эфирный раствор промывают 2Ν раствором №ЮН. водой и рассолом, затем сушат над сульфатом магния. После фильтрования удаление растворителя дает коричневое масло (15 г), которое затем растворяют в этаноле (150 мл) и нагревают при кипении с обратным холодильником с КОН (25 г) в токе азота в течение ночи. Этанольный растворитель удаляют под вакуумом и остаток разделяют между водой и простым эфиром. Эфирный раствор отбрасывают. Водный раствор подкисляют до рН~4, прежде чем его экстрагируют простым эфиром. Затем эфирный раствор промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом, что дает сырой продукт (7,5 г) в виде коричневого масла. Последующая флэш-хроматография с элюентом (0,510% этилацетатом/дихлорметаном) дает 3меркаптохинолин (85.1) (5,35 г, 32% выход) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (ЭМ8О) δ 9.02 (1Н, д, 1=2.3 Гц),
8.63 (1Н, д, 1=2.2 Гц), 7.95-8.05 (2Н, м), 7.758.02 (1Н, м), 7.60-7.67 (1Н, м).
Смесь 3-меркаптохинолина (85.1) (1,18 г, 7,33 ммоль) и 1,2,3-хлор-5-нитробензола (1,66 г, 7,33 ммоль) растворяют в этаноле (100 мл), добавляют раствор трет-ВиОК в ТГФ (7,5 мл, 1М). Затем смесь нагревают при 80°С в течение ночи, прежде чем охлаждают. После удаления этанола как растворителя, смесь разделяют между этилацетатом и водой. Органический раствор промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Затем фильтрат концентрируют, что дает сырой продукт, который затем подвергают флэш-хроматографии с элюентом (10% гексан/ дихлорметан), чтобы получить 85.2 (1,80 г, 70% выход) в виде масла желтого цвета.
1Н ЯМР (ЭМ8О) δ 8.75 (1Н, д, 1=2.3), 8.51 (1Н, с), 8.22 (1Н, с), 8.01 (1Н, д, 1=8.4 Гц), 7.92 (1Н, д, 1=7.6 Гц), 714-7.80 (1Н, м), 7.60-7.66 (1Н, м).
Этилацетатный раствор (100 мл) 85.2 (1,80 г, 5,1 ммоль) и дигидрат хлорида олова(П) (6,88 г, 30 ммоль) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи, затем охлажда79 ют. Затем раствор выливают в 1Ν раствор №1ОН (400 мл). После перемешивания в течение 30 мин смесь разделяют и органический раствор промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. После сушки над сульфатом магния раствор фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток смешивают с дихлорметаном (10 мл) и обрабатывают ультразвуком. Последующее вакуумное фильтрование дает производное анилина 85.3 (1,35 г, 82% выход) в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο) δ 8.61 (1Н, д, 1=2.4), 7.96 (1Н, д, 1=8.4 Гц), 7.88 (1Н, д, 1=8.2 Гц), 7.83 (1Н, д, 1= 2.2 Гц), 7.67-7,72 (1Н, м), 7.54-7.60 (1Н, м), т.пл. 213.2°С.
Пример 86.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 86 (см. табл. 16).
Производное анилина 85.3 (250 мг, 0,78 ммоль) и 2-хлорбензолсульфонилхлорид (339 мг, 1,60 ммоль) растворяют в смеси растворителей ТГФ (5 мл) и дихлорметана (5 мл). К раствору добавляют пиридин (0,185 мл, 2,34 ммоль) и каталитическое количество ΌΜΑΡ. Раствор нагревают при 50°С, чтобы отогнать дихлорметан и затем ТГФ при помощи вакуума. Остаток подвергают флэш-хроматографии с элюентом (2,5% этилацетат/дихлорметан), что дает сульфонамид 86 (302 мг, 78%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯΜР (ΌΜ8Ο) δ 11.58 (1Н, с), 8.61 (1Н, д, 1=2.4 Гц), 8.19 (1Н, д, 1=7.6 Гц), 7.83-8.00 (3Н, м), 7.67-7.75 (3Н, м), 7.56-7.65 (2Н, м), 7.31 (2Н, с).
Μ8 (Μ+Н) 494.9, т.пл. 219.6°С. Вычислено: С 50.87, Н 2.64, Ν 5.65; Найдено С 50.86, Н 2.62, Ν 5.52.
Соединения, представленные в табл. 16, получают в соответствии с методикой, приведенной в примере 86, из соединения 84.3 и соответствующего арилсульфонилхлорида.
Таблица 16
к Ка КЬ Кс Кб т/е (Μ+Н)
86 0 С1 Н Н Н 495
87.1 0 С1 Н С1 Н 529
87.2 0 Н Н Н Н 461
87.3 0 С1 Н СР, Н 561 (М-Н)
88.1 1 С1 Н Н Н 511
88.2 1 С1 Н С1 Н 543 (М-Н)
88.3 1 Н Н Н Н 477
Пример 87.
Пример 87.1.
1Н ЯМР (БМ8О) δ 11.66 (1Н, широкий),
8.63 (1Н, д, 1=2.3 Гц), 8.18 (1Н, д, 1=8.6 Гц), 7.85-8.00 (4Н, м), 7.70-7.75 (2Н, м), 7.57-7.62 (1Н, м), 7.32 (2Н, с).
Μ8 (Μ+Н) 529.0, т.пл. 214.0°С. Вычислено С 47.56, Н 2.28, Ν 5.28, Найдено С 47.30, Н 2.36, Ν 5.37.
Пример 87.2.
1Н ЯΜР (ΌΜ8Ο) δ 11.22 (1Н, с), 8.61 (1Н, д, 1=2.3 Гц), 7.82-7.98 (5Н, м), 7.57-7.75 (5Н, м),
7.34 (2Н, с).
Μ8 (Μ+Н) 461.0, т.пл. 246.8°С. Вычислено С 54.67, Н 3.06, Ν 6.07; Найдено С 54.71, Н 3.05, Ν 5.94.
Пример 87.3.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο) δ 11.70-12.00 (1Н, широкий), 8.60-8.67 (1Н, м), 8.35-8.43 (1Н, м), 8.20-
8.25 (1Н, м), 7.56-8.06 (6Н, м), 7.32-7.38 (2Н, м).
Μ8 (М-Н) 560.9, т.пл. 225.1°С. Вычислено С 46.86, Н 2.15, Ν 4.97, Найдено С 47.01, Н 2.26, Ν 4.98.
Пример 88. Общий процесс окисления серы до сульфоксида.
Нафтилтиоэфир, полученный в примере 86 или 87 (0,2 ммоль) растворяют в смеси растворителей дихлорметана (10 мл) и метанола (5 мл). К раствору добавляют тСРВА (120 мг, 0,7 ммоль, 77% чистота) в шесть порций с интервалом 20 мин. Затем раствор промывают раствором 5% тиосульфата натрия, 1% раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют, получая сырой продукт, который затем подвергают флэш-хроматографии с элюентом (5-30% этилацетат/дихлорметан), получая соответствующий сульфоксид.
Пример 88.1.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο) δ 11.75 (1Н, с), 8.82 (1Н, с), 8.68 (1Н, с), 8.15-8.20 (2Н, м), 8.09 (1Н, д, 1=
8.5 Гц), 7.85-7.91 (1Н, м), 7.67-7.75 (3Н, м), 7.57-
7.64 (1Н, м), 7.17 (2Н, с).
Μ8 (М+Н) 511, т.пл. 239.5°С с разложением. Вычислено С 49.28, Н 2.56, Ν 5.47; Найдено С 49.30, Н 2.63, Ν 5.37.
Пример 88.2.
1Н ЯМР (БМ8О) δ 11.5-12.0 (широкий),
8.83 (1Н, с), 8.68 (1Н, с), 8.15-8.20 (2Н, м), 8.09 (1Н, д, 1=8.5 Гц), 7.85-7.92 (2Н, м), 7.55-7.75 (2Н, м), 7.17 (2Н, с).
Μ8 (М-Н) 542.9, т.пл. 234.4. Вычислено С 46.17, Н 2.21, Ν 5.13; Найдено С 45.97, Н 2.26, Ν 4.92.
Пример 88.3.
1Н ЯΜР (ΌΜ8Ο) δ 11.43 (1Н, с), 8.81 (1Н,
с), 8.68 (1Н, с), 8.18 (1Н, д, 1=8.2 Гц), 8.09 (1Н, д,
1=8.5 Гц), 7.82-7.90 (3Н, м), 7.58-7.74 (4Н, м),
7.21 (2Н, с),
М8 (М+Η) 476.9, т.пл. 261.8°С с разложением. Вычислено: С 52.83, Н 2.96, Ν 5.87; Найдено: С 52.71, Н 3.05, Ν 5.71.
2-(2,6-Дихлор-4-нитрофенилсульфанил) нафталин (89).
2-(2,6-Дихлор-4-нитрофенилсульфанил) нафталин синтезируют (100%) из 3,4,5трихлорнитробензола (Асгоз) и нафталин-2тиола (Ауосабо) в соответствии с методикой, аналогичной описанной в примере 1, используя диметилсульфоксид в качестве растворителя вместо ДМФА.
'Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 8.48 (с, 2Н), 7.95-7.85 (м, 1Η), 7.88 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.85-7.8 (м, 1Н),
7.75 (д, 1=1.8 Гц, 1Η), 7.55-7.45 (м, 2Н), 7.25 (дд, 1=8.7, 2.0 Гц, 1Н).
Пример 90.
3,5-Дихлор-4-(нафталин-2-илсульфанил) фениламин (90).
К 0,1М раствору 2-(2,6-дихлор-4-нитрофенилсульфанил)нафталина (89) (774 мг, 2,2 ммоль) в ЕЮАс добавляют дигидрат хлорида олова(11), полученного от А1бпсН, (2,49 г, 11,05 ммоль). Образовавшуюся смесь нагревают при кипении в течение 2 ч. Сырую реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и добавляют избыток 2М водного раствора №О11, после чего перемешивают в течение 15 мин. Твердый осадок солей олова, выпавший из раствора, отфильтровывают через слой целита и промывают ЕЮАс (200 мл). Органический слой промывают дважды рассолом (200 мл), сушат над Иа28О4 и концентрируют под вакуумом с выходом 592 мг (84%) (90), который используют без дальнейшей очистки.
'Н ЯМР (ОМ8О-66) δ 7.88-7.82 (м, 1Н),
7.83 (д, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.75 (д, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.5-
7.4 (м, 3Н), 7.13 (дд, 1=8.7, 1.9 Гц, 1Н), 6.83 (с, 2Н), 6.21 (с, 2Н).
М8 (М-Η) 3'8.
Пример 91.
2-(2-Хлор-4-нитрофенилсульфанил) нафталин (91).
2-(2-Хлор-4-нитрофенилсульфанил)нафталин синтезируют (100%) из 3-хлор-4фторнитробензола (А1бпсН) и нафталин-2-тиола (Ауосабо) в соответствии с методикой, аналогичной описанной в примере 89.
'Н ЯМР (ОМ8О-б6) δ 8.4-8.34 (м, 2Н), 8.14 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 8.09-8.0 (м, 3Н), 7.72-76 (м,
3Н), 6.88 (д, I = 8.9 Гц, 1Н). Пример 92.
ΝΗ-,
3-Хлор-4-(нафталин-2-илсульфанил)фениламин.
3-Хлор-4-(нафталин-2-илсульфанил)фениламин (92) синтезируют (97%) из 2-(2-хлор-4нитрофенилсульфанил)нафталина (91) в соответствии с методикой, аналогичной описанной в примере 90.
'Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 7.88-7.8 (м, 2Н), 7.75 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.5-7.42 (м, 3Н), 7.35 (д, 1=8.4 Гц, 1Η), 7.18 (дд, 1=8.6, 1.8 Гц, 1Н), 6.82 (д, 1=
2.4 Гц, 1Η), 6.6 (дд, 1=8.4, 2.4 Гц, 1Н).
М8 (М+Η) 286.
2,4-Дихлор-К-[3,5-дихлор-4-(нафталин-2илсульфанил)фенил]бензолсульфонамид (93).
К 0,4М раствору 3,5-дихлор-4-(нафталин2-илсульфанил)фениламина (90) (153 мг, 0,48 ммоль) в ТГФ добавляют пиридин, полученный от А1бпсН, (0,19 мл, 2,4 ммоль) с последующим добавлением 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида, полученного от МауЬпбде (129 мг, 0,53 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 6 дней. Добавляют 1М водный раствор НС1 (20 мл) и сырую реакционную смесь экстрагируют 3х ЕЮАс (20 мл). Органические слои объединяют и промывают один раз раствором рассола (20 мл), сушат над Иа28О4 и концентрируют под вакуумом. Сырое твердое вещество хроматографируют (5-15% ЕЮАс в гексане) с выходом 125 мг (49%) 93 в виде грязнобелого твердого вещества.
'Н ЯМР (ОМ8О-б6) δ 11.6 (с, 1Н), 8.17 (д,
1=8.6 Гц, 1Η), 7.96 (д, 1=2.1 Гц, 1Η), 7.88-7.83 (м,
1Н), 7.83 (д, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.76-7.73 (м, 1Η), 7.1 (дд, 1=8.6, 2.1 Гц, 1Н), 7.52-7.44 (м, 3Н), 7.32 (с,
2Н), 7.21 (с, 2Н), 7.1 (дд, 1=8.6, 2.0 Гц, 1Н).
М8 (М-Η) 526.
Пример 96.
6-Хлорпиридин-3-сульфоновая кислота [3хлор-4-(нафталин-2-илсульфанил)фенил]амид (94).
К 0,35М раствору 3-хлор-4-(нафталин-2илсульфанил)фениламина (90) (150 мг, 0,53 ммоль) в ТГФ добавляют пиридин (АМпсЬ, 0,21 мл, 2,63 ммоль) с последующим добавлением 6хлорпиридина-3-сульфонилхлорида ^ограгк, 122 мг, 0,58 ммоль). Полученную смесь перемешивают 15 ч. Вводят 1М водный раствор НС1 (20 мл) и сырую реакционную смесь экстрагируют 3х ЕЮАс (50 мл). Органические слои объединяют и промывают дважды раствором рассола (100 мл), сушат над №28О.| и концентрируют под вакуумом. Сырое твердое вещество хроматографируют (5-15% ЕЮАс в гексане) с выходом 140 мг (58%) 94 в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (ВМ8О-б6) δ 10.93 (с, 1Н), 8.77 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 8.19 (дд, 1=8.4, 2.6 Гц, 1Н), 7.97-
7.90 (м, 2Н), 7.90-7.84 (м, 2Н), 7.78 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.59-7.52 (м, 2Н), 7.36 (дд, 1=8.6, 1.9 Гц, 1Н), 7.29 (д, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.12-7.04 (м, 2Н).
М8 (М-Н).
Пример 95.
2-Хлор-М-[3-хлор-4-(нафталин-2-илсульфанил)фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид (95).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 94, исходя из 3-хлор-4-(нафталин-2-илсульфанил) фениламина (150 мг, 0,53 ммоль), пиридина (А1бпсЬ, 0,21 мл, 2,63 ммоль) и 2-хлор-4метилбензолсульфонилхлорида МауЬпбде, 162 мг, 0,58 ммоль) в ТГФ 250 мг (90%) названного соединения (95) получают в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (ОМ8О-б6) δ 11.30 (с, 1Н), 8.23 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 8.18 (д, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.97-7.84 (м, 3Н), 7.84-7.80 (м, 2Н), 7.58-7.50 (м, 2Н), 7.32 (дд, 1=8.6, 1.9 Гц, 1Н), 7.28 (д, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.11 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.04 (дд, 1=8.6, 2.3 Гц, 1Н).
М8 (М-Н) 526.
6-Хлорпиридин-3-сульфоновая кислота [3,5-дихлор-4-(нафталин-2-илсульфанил)фенил] амид (96).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 94, исходя из 3,5-дихлор-4-(нафталин-2-илсульфанил) фениламина (90) (150 мг, 0,47 ммоль), пиридина (АМпсЬ, 0,19 мл, 2,34 ммоль) и 6хлорпиридина-3 - сульфонилхлорида (С)о грагк, 109 мг, 0,52 ммоль) в ТГФ. 130 мг (56%) 96 получают в виде бледно-желтого твердого вещест ва.
1Н ЯМР (ВМ8О-б6) δ 11.40 (уширенный синглет, 1Н), 8.88 (д, 1=1.9 Гц, 1Н), 8.28 (дд, 1=
8.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.88-7.80 (м, 3Н), 7.76 (д, 1=9.1,
1.8 Гц, 1Н), 7.52-7.42 (м, 3Н), 7.38 (с, 2Н), 7.14 (дд, 1=8.7, 2.0 Гц, 1Н).
М8 (М-Н) 493.
Пример 97.
2-Хлор-М-[3,5- дихлор-4-(нафталин-2-илсульфанил)фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид (97).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 94, исходя из 3,5-дихлор-4-(нафталин-2-илсульфанил) фениламина (90) (150 мг, 0,47 ммоль), пиридина (АМпск, 0,19 мл, 2,34 ммоль) и 2-хлор-4трифторметилбензолсульфонилхлорида (МауЬпбде, 144 мг, 0,52 ммоль) в ТГФ. 137 мг (52%) 97 получают в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (ВМ8О-б6) δ 8.38 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 8.21 (д, 1=1.4 Гц, 1Н), 8.01 (дд, 1=8.4, 1.1 Гц, 1Н), 7.88-7.80 (м, 2Н), 7.76-7.71 (м, 1Н), 7.51-
7.42 (м, 2Н), 7.34 (с, 2Н), 7.12 (дд, 1=8.6, 2.0 Гц, 1Н).
М8 (М-Н) 560.
6-Хлоримидазо [2,1 -Ь]тиазол-5-сульфоновая кислота [3-хлор-4-(нафталин-2-илсульфанил)фенил]амид (98).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 94, исходя из 3-хлор-4-(нафталин-2-илсульфанил) фениламина (92) (150 мг, 0,53 ммоль), пиридина (Л1бпсй, 0,21 мл, 2,63 ммоль) и 6хлоримидазо[2,1 -Ь]тиазол-5-сульфонилхлорида (МауЬпбде, 149 мг, 0,58 ммоль) в ТГФ. 172 мг (65%) 98 получают в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 11.26 (с, 1Н), 7.98 (д, 1=4.4 Гц, 1Н), 7.96-7.88 (м, 2Н), 7.88-7.84 (м, 2Н), 7.68 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.58-7.52 (м, 2Н), 7.33-7.28 (м, 2Н), 7.14 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.01 (дд, 1=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 7.04 (дд, 1=8.6, 2.3 Гц, 1Н).
М8 (М-Н) 504.
2.4- Дихлор-Ы-[3-хлор-4-(нафталин-2илсульфанил)фенил]бензолсульфонамид (99).
2.4- Дихлор-Ы-[3-хлор-4-(нафталин-2-илсульфанил)фенил]бензолсульфонамидамид синтезируют (67%) из 3-хлор-4-(нафталин-2илсульфанил)фениламина (92) и 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида, полученного от МауЬпбде, аналогично тому, как описано в примере 93.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 11.1 (с, 1Н), 8.06 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.95-7.88 (м, 3Н), 7.86-7.81 (м, 2Н), 7.65 (дд, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.57-7.51 (м, 2Н),
7.31 (дд, 1=8.6, 1.9 Гц, 1Н), 7.26 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.12 (д, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.03 (дд, 1=8.6, 2.3 Гц, 1Н).
М8 (М-Н) 492.
Пример 100.
са
Ы-[3-Хлор-4-(нафталин-2-илсульфанил) фенил]-4-иодобензолсульфонамид (100).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 94, исходя из 3-хлор-4-(нафталин-2-илсульфанил) фениламина (92) (150 мг, 0,53 ммоль), пиридина (Л1блсЬ, 0,21 мл, 2,63 ммоль) и 4иодобензолсульфонилхлорида (Лсгоз, 175 мг, 0,58 ммоль) в ТГФ. 153 мг (53%) 100 получают в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ПМ8О-06) δ 10.75 (с, 1Н), 8.01-
7.95 (м, 2Н), 7.95-7.89 (м, 2Н), 7.87-7.82 (м, 2Н),
7.59-7.50 (м, 4Н), 7.32 (дд, 1=8.6, 1.9 Гц, 1Н),
7.26 (д, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.13 (д, 1=8.6 Гц, 1н), 7.04 (дд, 1=8.5, 2.2 Гц, 1Н).
М8 (М-Н) 550.
Пример 101.
Ы-[3,5-Дихлор-4-(нафталин-2-илсульфанил)фенил]-4-иодобензолсульфонамид (101).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 94, исходя из 3,5-дихлор-4-(нафталин-2-илсульфанил) фениламина (90) (150 мг, 0,47 ммоль), пиридина (Л1бпсй, 0,19 мл, 2,34 ммоль) и 4-иодобензолсульфонилхлорида (Лсгоз, 155 мг, 0,52 ммоль) в ТГФ. 254 мг (93%) 101 получают в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 11.22 (с, 1Н), 8.088.02 (м, 2Н), 7.88-7.82 (м, 2Н), 7.74 (д, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.65-7.58 (м, 2Н), 7.52-7.40 (м, 3Н), 7.35 (с, 2Н), 7.12 (дд, 1=8.7, 1.9 Гц, 1Н).
М8 (М-Н) 584.
6-Хлороимидазо [2,1-Ь]тиазол-5-сульфоновая кислота [3,5-дихлор-4-(нафталин-2-илсульфанил)фенил]амид (102).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 94, исходя из 3,5-дихлор-4-(нафталин-2-илсульфанил) фениламина (90) (150 мг, 0,47 ммоль), пиридина (Л1бпсй, 0,19 мл, 2,34 ммоль) и 6-хлороимидазо [2,1-Ь] тиазол-5 - сульфонилхлорида (МауЬпбде, 132 мг, 0,52 ммоль) в ТГФ. 172 мг (65%) 102 получают в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 11.71 (уширенный синглет, 1Н), 8.02 (д, 1=4.4 Гц, 1Н), 7.89-7.82 (м, 2Н), 7.77 (м, 1Н), 7.72 (д, 1=4.4 Гц, 1Н), 7.527.432 (м, 3Н), 7.35 (с, 2н), 7.11 (дд, 1=8.7, 2.0 Гц, 1Н).
М8 (М-Н) 504.
Пример 103.
6-Хлоропиридин-3-сульфоновой кислоты [3-хлор-4-(нафталин-2-сульфинил)фенил]амид (103).
К раствору 6-хлорпиридин-3-сульфоновой кислоты [3-хлор-4-(нафталин-2-илсульфанил) фенил]амиду (94,55 мг, 0,12 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют по каплям раствор мхлорпероксибензойной кислоты (тСРВА, А1ёпсГ, 36 мг, 0,12 ммоль) в СН2С12 (1 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч и разбавляют ΕΐОΑс (60 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (50 мл), дважды раствором рассола (50 мл), сушат над Ыа28О4 и концентрируют под вакуумом. Сырое твердое вещество хроматографируют (10-25% ΕΐОΑс в гексане) с выходом 17 мг (30%) 103 в виде грязно-белого твердого вещества.
2Н ЯМР (ОМ8О-а6) δ 11.25 (с. 1Н), 8.82 (д, 1=2.6 Гц, 1Н), 8.43 (д, 1=1.5 Гц, 1Н), 8.19 (дд, 1=
8.4, 2.6 Гц, 1Н), 8.10 (м, 1Н), 8.04 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.98 (м, 1Н), 7.88 (д, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.74 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.70-7.60 (м, 2Н), 7.53 (дд, 1=8.7,
1.8 Гц, 1Н), 7.40 (дд, 1=8.5, 2.2 Гц, 1Н), 7.19 (д, 1=2.1 Гц, 1Н),
М8 (М-Н) 475.
Пример 104.
6-Хлорпиридин-3-сульфоновой кислоты [3,5-дихлор-4-(нафталин-2-сульфонил)фенил] амид (104).
К раствору 6-хлорпиридин-3-сульфоновой кислоты [3,5-дихлор-4-(нафталин-2-илсульфанил)фенил]амида (96,20 мг, 0,04 ммоль) в СН2С12 (1 мл), добавляют по каплям раствор тСРВА (АИпсГ, 36 мг, 0,12 ммоль) в СН2С12 (1 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и разбавляют ΕΐОΑс (60 мл). Органический слой промывают дважды 5% водным раствором Ыа282О3 (20 мл), дважды 1% водным раствором ЫаНСО3 (20 мл) и раствором рассола (20 мл), сушат над Ыа28О4. Удаление растворителя под вакуумом дает 21 мг (99%) 104 в виде грязнобелого твердого вещества.
'Н ЯМР (ПМ8О-06) δ 8.68 (д, 1=2.5 Гц, 1Н),
8.58 (д, 1=1.8 Гц, 1Н), 8.22 (д, 1=8.1 Гц, 1н), 8.12-8.05 (м, 2Н), 8.02 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.79 (дд, 1=8.7, 2.0 Гц, 1Н), 7.76-7.64 (м, 2Н), 7.58 (д, 1=
8.4 Гц, 1Н), 6.93 (с, 2Н).
М8 (М-Н) 525.
Пример 105.
2-Хлор-Ы-[3-хлор-4-(нафталин-2-сульфонил)фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид (105).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 104, исходя из 2-хлор-Ы-[3-хлор-4-(нафталин-2-илсульфанил)фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамида (95, 35 мг, 0,066 ммоль), тСРВА (А1ёпсГ, 100 мг, 0,33 ммоль) в СН2С12. 38 мг (100%) 105 получают в виде грязно-белого твердого вещества.
2Н ЯМР (ОМ8О-а6) δ 11.90 (уширенный синглет, 1Н), 8.62 (д, 1=1.8 Гц, 1Н), 8.28 (д, 1=8.1 Гц, 1Н), 8.20 (д, 1=8.1 Гц, 1Н), 8.16-8.00 (м, 4Н),
7.90 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.77-7.64 (м, 3Н), 7.20 (д, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.09 (с, 1Н).
М8 (М-Н) 558.
Пример 106.
6-Хлорпиридин-3-сульфоновой кислоты [3-хлор-4-(нафталин-2-сульфонил)фенил]амид (106).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 104, исходя из 6-хлорпиридин-3-сульфоновой кислоты [3-хлор-4-(нафталин-2-илсульфанил)фенил] амида (94, 15 мг, 0,03 ммоль), тСРВА (АИпсГ, 50 мг, 0,15 ммоль) в СН2С12. 16 мг (100%) 106 получают в виде грязно-белого твердого вещества.
2Н ЯМР (ОМ8О-а6) δ 11.60 (уширенный синглет, 1Н), 8.82 (д, 1=2.5 Гц, 1Н), 8.62 (д, 1=
1.8 Гц, 1Н), 8.24-8.16 (м, 2Н), 8.14 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 8.08 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 8.03 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.76-7.64 (м, 4Н), 7.27 (дд, 1=8.8, 2.0 Гц, 1Н),
7.10 (д, 1=2.1 Гц, 1Н).
М8 (М-Н) 491.
Пример 107.
2-Хлор-К-[3,5-дихлор-4-(нафталин-2-сульфонил)фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид (107).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 104, исходя из 2-хлор-И-[3,5-дихлор-4-(нафталин-2илсульфанил)фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамида (97, 30 мг, 0,05 ммоль), тСРВА (А1бпсЬ, 80 мг, 0,26 ммоль) в СН2С12. 32 мг (100%) 107 получают в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ΏΜ8Ο-66) δ 8.59 (д, 1=1.1 Гц, 1Н),
8.22 (д, 1=8.1 Гц, 1Н), 8.15 (д, 1=8.1 Гц, 1Н), 8.10 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 8.03 (д, 1=8.1 Гц, 1Η), 7.90 (с, 1Н), 7.84-7.77 (м, 2Н), 7.75-7.64 (м, 2Н), 6.92 (с, 2Н).
Μ8 (Μ-Η) 592.
Пример 108.
Этот пример иллюстрирует получение
108.1 через 108.6.
Раствор трет-бутилата калия (1Μ в ТГФ, 26.5 мл) добавляют к раствору 3,4,5-трихлорнитробензола (3 г) и 5-хлор-3-гидроксипиридина (1,7 г) в ТГФ (15 мл). Темно-красный раствор нагревают при 50°С в течение ночи, затем выливают в воду Осадок собирают фильтрованием и очищают с помощью хроматографии на кремнеземе (10% этилацетат/гексан в качестве элюента), получая 108.1.
1Н ЯМР (400 МГц) (ΏΜ8Ο-ά6) δ 8.58 (с, 2Н); 8.47 (д, 1=2 Гц, 1Н); 8.41 (д, 1=2.6 Гц, 1Η);
7.72 (дд, 1=2.6, 2 Гц, 1Н).
Используя методику, приведенную в примере 2, 108.1 (2,2 г) превращают в анилин 108.2.
1Н ЯМР (400 МГц) (ΏΜ8Ο-66) δ 8.35 (д, 1=2 Гц, 1Н); 8.21 (д, 1=2.5 Гц, 1Н); 7.37 (дд, 1=2.5, 2 Гц, 1Н); 6.73 (с, 2Н); 5.78 (уширенный синглет, 2Н).
Соединения, приведенные в табл. 17, получают, используя 108.2 и коммерчески доступные замещенные бензолсульфонилхлориды и/или используя промежуточные соединения и способы, описанные в приведенных выше примерах.
Таблица 17
108.5 Η Η 1 Η 211-214
108.6 С1 Η СГэ Η 185-189
Пример 109.
Этот пример иллюстрирует синтез 109.1.
. 109.1
В круглодонную колбу загружают 2-хлор4-нитробензоилхлорид (3,50 г, 15,9 ммоль), 2этилбензофуран (2,11 г, 14,4 ммоль) и безводный хлористый метилен (20 мл). Реакционную массу охлаждают на бане со льдом/водой и добавляют по каплям тетрахлорид титана (5,49, 28,9 ммоль) при энергичном перемешивании. После завершения прибавления реакционную массу перемешивают при 0°С в течение 20 мин и затем нагревают до комнатной температуры дополнительно в течение еще 4 ч. Затем реакционную массу разбавляют 80 мл хлористого метилена и промывают дважды 50 мл 2Ν НС1 и затем один раз 50 мл рассола. Органический слой сушат над Να28Ο4 и концентрируют до желтого масла. Это масло в дальнейшем очищают, используя силикагельную флэшхроматографию (элюируя 20% гексаном в хлористом метилене). Требуемые фракции концентрируют, что дает 2,9 г (61%) кетона 109.1 в виде грязно-белого твердого вещества.
Μ8 Е81 т/е: 330.0 (М+Н).
Пример 110. (2,6-Дихлор-4-нитрофенил) уксусная кислота (110).
К раствору диэтилмалоната (А1бпсЬ, 13,8 мл, 90 ммоль) в ДМФА (60 мл) добавляют карбонат цезия (А1бпсЬ, 48,9 г, 150 ммоль). Смесь нагревают до 70°С, после чего добавляют 1,2,3трихлор-5-нитробензол (А1бпсЬ, 13,56 г, 60 ммоль). Смесь перемешивают при 70°С в течение 3 ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 2М водный раствор НС1 (50 мл) и сырую реакционную смесь экстрагируют 3х ЕЮ Ас (150 мл). Органические слои объединяют и промывают дважды раствором рассола (150 мл), сушат над Να28Ο4 и концентрируют под вакуумом. Светло-желтое масло используют в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Масло суспендируют в 90 мл 6Ν водного раствора Ж1. Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи (15 ч). Затем реакционную смесь охлаждают на ледяной бане 2 ч и фильтруют. Сырой твердый продукт растирают с помощью СН2С12/гексана, что дает 110 (115 г, 77%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (ΏΜ8Ο-ά6) δ 13.00 (уширенный синглет, 1Η), 8.23 (с, 2Н), 4.16 (с, 2Н).
Пример 111. (2-Хлор-4-нитрофенил) уксусная кислота (111).
Ва ВЪ Вс Вб т.пл., °С
108.3 Н С1 С1 Н 199-200
108.4 С1 Η С1 Η 166-169
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 110, исходя из диэтилмалоната (А1ТпсН, 30,5 мл, 200 ммоль), 3,4-дихлорнитробензола (А1ТпсН, 19,2 г, 100 ммоль), карбоната цезия (А1ТпсН, 81,5 г, 250 ммоль) и 150 мл водного раствора 6Ν ΗΟ1 18,8 г (87%). Соединения 111 получают в виде бледножелтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ОМ8О-Т6) δ 12.80 (уширенный синглет, 1Н), 8.29 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 8.18 (дд, 1=
8.4, 2.4 Гц, 1Н), 7.73 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.90 (с, 2Н).
Пример 112. 2-Амино-4-хлорбензолтиол гидрохлорид (112).
С помощью способа КХ. Гап!еу и ΌΑ. Ζаζа^^8 (Сап. I. СНет. 43, 2610-2612 (1965) получают тетрасульфид натрия, растворяя серу (АТпсН, 9,6 г, 300 ммоль) в расплавленном нонагидрате сульфида натрия (АТпсН, 24,0 г, 100 ммоль). Указанную горячую жидкость добавляют к раствору 2,5-дихлорнитробензола (А1ТпсН, 38,4 г, 200 ммоль) в 95% этаноле (140 мл). После прекращения экзотермической реакции, смесь кипятят в течение 2 ч и фильтруют горячей. Осадок промывают водой (50 мл) и этанолом (50 мл), что дает 37,7 г промежуточного трисульфида в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (СЭС13) δ 8.83 (д, 1=2.3 Гц, 1Η),
7.76 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.55 (дд, 1=8.6, 2.3 Гц, 1Н).
Концентрированную соляную кислоту (125 мл) медленно (в течение ночи, 15 ч) добавляют к хорошо перемешиваемой суспензии трисульфида (37,7 г) описанного выше и олова (А1ТпсН, 88 г, 737 ммоль) в 95% этаноле (200 мл). После фильтрования горячего раствора фильтрат выдерживают при комнатной температуре в течение ночи до выпадения в осадок сырого продукта. Осадок собирают фильтрованием, промывают 1:1 этанол/концентрированная НС1. Перекристаллизация из 1:1 СН3ОН/концентрированная 11С1 дает соединение 112 (13,8 г) в виде белых игл.
1Н ЯМР (ВМ8О-Тв) δ 6.96 (д, 1=8.3 Гц, 1Η),
6.86 (д, 1=2.3 Гц, 1Н), 6.50 (дд, 1=8.3, 2.3 Гц, 1Η).
Пример 113. 2-Амино-4-метилбензолтиол гидрохлорид (113).
бис-(4-Метил-2-нитрофенил)трисульфид получают, используя методику, приведенную в примере 112, исходя из 4-хлор-3-нитротолуола (АТпсН, 34,3 г, 200 ммоль), серы (АТпсН, 9,6 г, 300 ммоль) и нонагидрата сульфида натрия (А1ТпсН, 24,0 г, 100 ммоль) в 95% ЕЮН (150 мл). 27,7 г трисульфида получают в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 8.21 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 8.07 (уширенный синглет, 1Η), 7.58 (дд, 1=8.3, 1.3 Гц, 1Н), 2.48 (с, 3Н).
Восстановление бис-(4-метил-2-нитрофенил)трисульфида, в соответствии с методи кой, приведенной в примере 112, дает соединение 113 (11,3 г) в виде смеси после перекристаллизации, но которое используют непосредственно на следующих стадиях.
Пример 114. 5-Хлор-2-(2,6-дихлор-4нитробензил)бензотиазол (114).
Модифицируя процесс, описанный ΏΧ. Водег (I. Огд. СНет. 43, 2296-2297 (1978), раствор Р2О5/Ме8О3Н (А1ТпсН, 7,5 г, 1:10, вес./вес.) обрабатывают 2-амино-4-хлорбензолтиолгидрохлоридом (пример 112, 1,96 г, 10,0 ммоль) и (2,6-дихлор-4-нитрофенил)уксусной кислотой (пример 110, 2,50 г, 10,0 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревают при 90°С в течение ночи (15 ч). После этого охлаждают до комнатной температуры, реакционную смесь выливают на лед и полученную смесь экстрагируют 3х ЕЮАс (50 мл). Органические слои объединяют и промывают дважды раствором рассола (100 мл), сушат над №28О.| и концентрируют под вакуумом. Сырое твердое вещество хроматографируют (СЫ2С12) с выходом 3,7 г (99%) соединения 114 в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (СЭС13) δ 8.28 (с, 2Н), 7.98 (д, 1=
1.9 Гц, 1Н), 7.76 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.38 (дд, 1=
8.5, 1.9 Гц, 1Н), 4.87 (с, 2Н).
М8 (М+Η) 373.
Соединения из табл. 18 получают, используя методику, приведенную в примере 114.
Таблица 18
Пример А В Выход
114 С1 С1 99%
115 С1 Η 98%
116 С?3 С1 96%
117 С?3 Η 89%
118 Н С1 92%
119 Η Η 77%
120 Ме С1 20%
121 Ме Η 28%
Пример 115. 5-Хлор-2-(2-хлор-4-нитробензил)бензотиазол.
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-Тв) δ 8.35 (д, 1= 2.3 Гц, 1Н), 8.25 (дд, 1=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 8.10 (д, 1=8.6 Гц, 1Η), 8.02 (д, 1=2.0 Гц, 1Η), 7.89 (д, 1=
8.5 Гц, 1Н), 7.48 (дд, 1=8.6, 2.0 Гц, 1Н), 4.77 (с, 2Н).
М8 (М+Η) 339.
Пример 116. 2-(2,6-Дихлор-4-нитробензил)-5-трифторметилбензотиазол.
1Н ЯМР (ОМ8О-Т6) δ 8.42 (с, 2Н), 8.34 (д,
1=8.4 Гц, 1Н), 8.28 (уширенный синглет, 1Н),
7.76 (д, 1=8.4 Гц, 1Η), 4.94 (с, 2Н).
Μδ (Μ+Η) 407.
Пример 117. 2-(2-Хлор-4-нитробензил)-5трифторметилбензотиазол.
1Н ЯМР (СБС13) δ 8.33 (д, 1=2.3 Гц, 1Н), 8.27 (уширенный синглет, 1Н), 8.14 (дд, 1=8.5, 2.3 Гц, 1Η), 7.96 (уширенный д, 1=8.3 Гц, 1Н),
7.63 (д, 1=8.5 Гц, 2Н) 4.70 (с, 2Н).
Μδ (Μ+Η) 371.
Пример 118. 2-(2,6-Дихлор-4-нитробензил) бензотиазол.
1Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά6) δ 8.41 (с, 2Н), 8.06 (д, 1=8.0 Гц. 1Η), 7.90 (д, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.50-7.38 (м, 2Н), 4.94 (с, 2Н).
Μδ (Μ-Η) 337.
Пример 119. 2-(2-Хлор-4-нитробензил) бензотиазол.
1Н ЯМР (СБС13) δ 8.35 (д, 1=2.2 Гц, 1Н),
8.25 (дд, 1=8.4, 2.2 Гц, 1Н), 8.05 (д, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.93 (д, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.86 (д, 1=8.5 Гц, 1Н),
7.49 (т, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.42 (т, 1=7.6 Гц, 1Н), 4.76 (с, 2Н).
Μδ (Μ+Η) 305.
Пример 120. 2-(2,6-Дихлор-4-нитробензил)-5-метилбензотиазол.
1Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά6) δ 8.41 (с, 2Н), 7.91 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.71 (уширенный синглет, 1Н),
7.25 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 4.85 (с, 2Н), 2.41 (с, 3Н).
Μδ (Μ+Η) 353.
Пример 121. 2-(2-Хлор-4-нитробензил)-5метилбензотиазол.
1Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά6) δ 8.35 (д, 1=2.3 Гц, 1Η),
8.24 (дд, 1=8.5, 2.3 Гц, 1Н), 7.91 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.85 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.74 (уширенный синглет, 1Η), 7.25 (дд, 1=8.2, 1.0 Гц, 1Н), 4.73 (с, 2Н), 2.42 (с, 3Н).
Μδ (Μ-Η) 317.
Восстановление соединений, представленных в табл. 18, дает производные анилина, представленные в табл. 19.
Таблица 19
Пример А В Метод Выход
122 С1 С1 А 100%
123 С1 Η В 88%
124 СР3 С1 А 90%
125 СР3 Η В 89%
126 Н С1 В 97%
127 Н Η В 90%
128 Μе С1 В 97%
129 Μе Η В 97%
Метод А: см. пример 90
Метод В: см. пример 181 1Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά6) δ 8.03 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.01 (д, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.45 (дд, 1=8.5, 2.2 Гц, 1Η), 6.70 (с, 2Н), 5.79 (с, 2Н), 4.52 (с, 2Н).
Μδ (Μ+Η) 343.
Пример 123. 3-Хлор-4-(5-хлорбензотиазол2-илметил)фениламин.
1Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά6) δ 8.05-7.95 (м, 2Н),
7.43 (дд, 1=8.5, 2.1 Гц, 1Н), 7.17 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.66 (д, 1=2.2 Гц, 1Η), 6.53 (дд, 1=8.2, 2.2 Гц, 1Н), 5.44 (с, 2Н), 4.36 (с, 2Н).
Μδ (Μ+Η) 309.
Пример 124. 3,5-Дихлор-4-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметил)фениламин.
1Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά6) δ 8.29 (уширенный синглет, 1Н), 8.26 (д, 1=8.4 Гц, 1Η), 7.72 (д, 1=8.4 Гц, 1Η), 6.70 (с, 2Н), 5.81(с, 2Н), 4.56 (с, 2Н).
Μδ (Μ+Η) 377.
Пример 125. 3-Хлор-4-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметил)фениламин.
1Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά6) δ 8.25 (уширенный синглет, 1Н), 8.26 (д, 1=8.4 Гц, 1Η), 7.72 (дд, 1=
8.4, 1.3 Гц, 1Н), 7.19 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.67 (д, 1= 2.2 Гц, 1Η), 6.54 (дд, 1=8.2, 2.2 Гц, 1Н), 5.46 (с, 2Н), 4.40 (с, 2Н).
Μδ (Μ+Η) 343.
Пример 126. 4-Бензотиазол-2-илметил-3,5дихлорфениламин.
1Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά6) δ 7.99 (дд, 1=8.0, 0.6 Гц, 1Н), 7.92 (д, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.45 (тд, 1=8.2, 1.2 Гц, 1Н), 7.38 (тд, 1=8.0, 1.0 Гц, 1Н), 6.70 (с, 2Н),
5.78 (с, 2Н), 4.51 (с, 2Н).
Μδ (Μ+Η) 309.
Пример 127. 4-Бензотиазол-2-илметил-3хлорфениламин.
1Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά6) δ 7.98 (д, 1=8.0 Гц, 1Н),
7.92 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.47 (тд, 1=7.9, 1.2 Гц, 1н),
7.38 (тд, 1=7.9, 1.0 Гц, 1Н), 7.17 (д, 1=8.3 Гц, 1н),
6.66 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 6.54 (дд, 1=8.2, 2.2 Гц, 1Н), 5.44 (с, 2Н), 4.35 (с, 2Н).
Μδ (Μ+Η) 275.
Пример 128. 3,5-Дихлор-4-(5-метилбензотиазол-2-илметил)фениламин.
1Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά6) δ 7.84 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.73 (уширенный синглет, 1Н), 7.21 (дд, 1=8.2, 1.0 Гц, 1Н), 6.69 (с, 2Н), 5.77 (с, 2Н), 4.48 (с, 2Н), 2.43 (с, 3Н).
Μδ (Μ+Η) 323.
Пример 129. 3-Хлор-4-(5-метилбензотиазол-2-илметил)фениламин.
1Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά6) δ 7.84 (д, 1=8.2 Гц, 1Н),
7.73 (с, 1Η), 7.21 (д, 1=8.2 Гц, 1Η), 7.15 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.65 (д, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.52 (дд, 1=8.2,
2.1 Гц, 1Н), 5.41 (с, 2Н), 4.32 (с, 2Н), 2.43 (с, 3Н).
Μδ (Μ+Η) 289.
Соединения, представленные в табл. 20, получают, используя методику, приведенную в примере 94, из соединений, представленных в табл. 19, и соответствующих производных арилсульфонилхлорида.
Пример 122. 3,5-Дихлор-4-(5-хлорбензотиазол-2-илметил)фениламин.
Таблица 20
Пример А В Ό Ε Выход
130 С1 С1 СГ3 Н 83%
131 С1 С1 С1 Н 63%
132 С1 С1 С1 Ме 73%
133 С1 Н СЕ3 Н 78%
134 СЕ3 С1 СР3 Н 74%
135 СГэ С1 С1 Н 82%
136 СГз Н СЕ3 Н 55%
137 СГэ Н С1 Н 26%
138 Н С1 СЕ3 Н 67%
139 Н С1 С1 Н 55%
140 Н С1 С1 Ме 85%
141 Н Н СЕ3 Н 64%
142 СН3 С1 СГ3 Н 84%
143 СН3 Н СЕ3 Н 88%
Пример 130. 2-Хлор-№[3,5-дихлор-4-(5хлорбензотиазол-2-илметил)фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид.
Ή ЯМР (ЭМ8О-д6) δ 11.56 (уширенный синглет, 1Н), 8.35 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.20 (д, 1=
1.1 Гц, 1Н), 8.03 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 8.00-7.95 (м, 2Н), 7.45 (дд, 1=8.6, 2.1 Гц, 1Н), 7.23 (с, 2Н), 4.62 (с, 2Н).
М8 (М-Н) 583.
Пример 131. 2,4-Дихлор-№[3,5-дихлор-4(5-хлорбензотиазол-2-илметил)фенил]бензолсульфонамид.
Ή ЯМР (ЭМ8О-д6) δ 11.40 (уширенный синглет, 1Н), 8.14 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 8.05 (д, 1=
8.6 Гц, 1Н), 8.02 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.94 (д, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.70 (дд, 1=8.6, 2.1 Гц, 1Н), 7.46 (дд, 1=
8.6, 2.0 Гц, 1Н), 7.20 (с, 2Н), 4.62 (с, 2Н).
М8 (М-Н) 549.
Пример 132. 2,4-Дихлор-№[3,5-дихлор-4(5-хлорбензотиазол-2-илметил)фенил-5-метил] бензолсульфонамид.
Ή ЯМР (ЭМ8О-д6) δ 11.33 (уширенный синглет, 1Н), 8.28 (с, 1Н), 8.17 (с, 1Н), 8.04 (д, 1=
8.6 Гц, 1Н, 8.01 (д, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.87 (с, 1Н),
7.45 (дд, 1=8.6, 1.9 Гц, 1Н), 7.22 (с, 2Н), 4.61 (с, 2Н), 2.40 (с, 3Н).
М8 (М-Н) 563.
Пример 133. 2-Хлор-№[3-хлор-4-(5-хлорбензотиазол-2-илметил)фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид.
Ή ЯМР (ЭМ8О-д6) δ 11.24 (уширенный синглет, 1Н), 8.29 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 8.16 (уширенный синглет, 1Н), 8.02 (д, 1=8.6 Гц, 1Н). 8.00 (д, 1=18 Гц, 1Н), 7.96 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.45 (д, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.20 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.10 (дд, 1=
8.4, 2.0 Гц, 1Н). 4.47 (с, 2Н).
М8 (М-Н> 549.
Пример 134. 2-Хлор-^[З,5-дихлор-4-(5трифторметилбензотиазол-2-илметил)фенил]-4трифторметилбензолсульфонамид.
Ή ЯМР (ПМ8О-06) δ 11.56 (с, 1Н), 8.35 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.27 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 8.26 (уширенный синглет, 1Н), 8.20 (уширенный синглет, 1Н), 7.99 (дд, 1=8.3, 1.0 Гц, 1Н), 7.73 (дд, 1=8.2,
1.2 Гц, 1Н), 7.24 (с, 2Н), 4.67 (с, 2Н).
М8 (М-Н) 617.
Пример 135. 2,4-Дихлор-№[3,5-дихлор-4(5-трифторметилбензотиазол-2-илметил)фенил] бензолсульфонамид.
Ή ЯМР (ЭМ8О-д6) δ 11.41 (с, 1Н), 8.29 (уширенный синглет, 1Н), 8.27 (д, 1=8.6 Гц, 1Н),
8.15 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.94 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.73 (дд, 1=8.4, 1.4 Гц, 1Н), 7.70 (дд, 1=8.6, 2.0 Гц, 1Н), 7.21 (с, 2Н), 4.67 (с, 2Н).
М8 (М-Н).
Пример 136. 2-Хлор-№[3-хлор-4-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметил)фенил]-4трифторметилбензолсульфонамид.
Ή ЯМР (ЭМ8О-д6) δ 11.25 (уширенный синглет, 1Н), 8.32-8.22 (м, 3Н), 8.16 (уширенный синглет, 1Н), 7.96 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.72 (д, 1=
8.4 Гц, 1Н), 7.46 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.21 (с, 1Н),
7.11 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 4.52 (с, 2Н).
М8 (М-Н) 583.
Пример 137. 2,4-Дихлор-№[3-хлор-4-(5трифторметилбензотиазол-2-илметил)фенил] бензолсульфонамид.
Ή ЯМР (ЭМ8О-д6) δ 11.10 (уширенный синглет, 1Н), 8.28 (уширенный синглет, 1Н),
8.26 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 8.08 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.89 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.72 (дд, 1=8.4, 1.4 Гц, 1Н),
7.65 (дд, 1=8.6, 2.1 Гц, 1Н), 7.46 (д 1=8.4 Гц, 1Н),
7.18 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.10 (дд, 1=8.3, 2.2 Гц, 1Н), 4.52 (с, 2Н).
М8 (М-Н) 549.
Пример 138. №(4-Бензотиазол-2-илметил-
3.5- дихлорфенил)-2-хлор-4-трифторметилбензолсульфонамид.
Ή ЯМР (ЭМ8О-д6) δ 11.54 (с, 1Н), 8.35 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 8.20 (уширенный синглет, 1Н),
7.99 (д, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.88 (д, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.46 (тд, 1=8.0, 1.0 Гц, 1Н), 7.40 (тд, 1=7.8, 0.9 Гц, 1Н), 7.23 (с, 2Н), 4.61 (с, 2Н).
М8 (М-Н) 549.
Пример 139. №(4-Бензотиазол-2-илметил-
3.5- дихлорфенил)-2,4-дихлорбензолсульфонамид.
Ή ЯМР (ЭМ8О-д6) δ 11.38 (с, 1Н), 8.14 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 8.00 (д, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.94 (д, 1= 2.0 Гц, 1Н), 7.90 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.70 (дд, 1=
8.6, 2.0 Гц, 1Н), 7.46 (м, 1Н), 7.40 (м, 1Н), 7.20 (с, 2Н), 4.60 (с, 2Н).
М8 (М-Н) 515.
Пример 140. №(4-Бензотиазол-2-илметил-
3.5- дихлорфенил)-2,4-дихлор-5-метилбензолсульфонамид.
Ή ЯМР (ЭМ8О-д6) δ 11.32 (с, 1Н), 8.17 (с,
1Н), 8.00 (д, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.90 (д, 1=8.1 Гц, 1Н),
7.88 (с, 1Η), 7.46 (т, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.39 (т, 1=7.4 Гц, 1Η), 7.16 (с, 2Н), 4.60 (с, 2Н),2.40 (с, 3Н).
М8 (М-Η) 531.
Пример 141. N-(Бензотиазол-2-илметил-3хлорфенил)-2-хлор-4-трифторметилбензолсульфонамид.
1Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 11.23 (уширенный синглет, 1Н), 8.29 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 8.15 (уширенный синглет, 1Н), 7.98 (д, 1=7.9 Гц, 1Η), 7.96 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.90 (д, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.46 (тд, 1=7.9, 1.0 Гц, 1Η), 7.44 (д, 1=7.8 Гц, 1Η), 7.38 (т, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.20 (д, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.11 (дд, 1= 8.3, 2.1 Гц, 1Н), 4.46 (с, 2Н).
М8 (М-Η) 517.
Пример 142. 2-Хлор-N-[3,5-дихлор-4-(5метилбензотиазол-2-илметил)фенил-4-трифторметилбензолсульфонамид.
!Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 11.54 (с, 1Η), 8.36 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.19 (уширенный синглет, 1Н), 8.00 (дд, 1=8.2, 1.0 Гц, 1Н), 7.84 (д, 1=8.2 Гц, 1Η), 7.70 (уширенный синглет, 1Η), 7.26-7.18 (м, 3Н). 4.58 (с, 2Н), 2.40 (с, 3Н).
М8 (М-Η) 563.
Пример 143. 2-Хлор-N-[3-хлор-4-(5-метилбензотиазол-2-илметил)фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид.
|Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 11.22 (уширенный синглет, 1Н), 8.19 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.15 (уширенный синглет, 1Η), 7.45 (дд, 1=8.3, 1.1 Гц, 1Н), 7.83 (д, 1=8.2 Гц, 1Η), 7.71 (уширенный синглет, 1Н), 7.43 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.24-7.19 (м, 2Н), 7.05 (дд, 1=8.5, 2.2 Гц, 1Н), 4.43 (с, 2Н), 2.41 (с, 3Н).
М8 (М-Η) 529.
Пример 144.
Этот пример иллюстрирует синтез 144.1.
Нитросоединение 109.1 (1,91 г, 5,8 ммоль) восстанавливают до соответствующего производного анилина, используя 8пС12-2Н2О (6,54 г, 29,0 ммоль) в ЕЮАс (40 мл), согласно методике, ранее описанной в примере 30. Выход 692 мг (40%) для соединения 144.1, получаемого в виде белого порошка.
М8 Е81 т/е: 300.0 (М+Н).
Пример 145.
Этот пример иллюстрирует синтез 145.1.
В круглодонную колбу загружают анилин 144.1 (110 мг, 0,37 ммоль), 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (108 мг, 0,44 ммоль), 2,6лутидин (47 мг, 0,44 ммоль), каталитическое количество ОМАР и хлористый метилен (2,0 мл). Реакционную массу перемешивают в течение ночи. Затем ее разбавляют 20 мл хлористого метилена и промывают 10 мл 1Ν Ηί,Ί и 10 мл рассола. Органический слой сушат над №ь8О.-| и концентрируют до желтого масла. Затем масло очищают, используя флэш-хроматографию на силикагеле. Необходимые фракции объединяют и концентрируют, получая с выходом 60 мг (32%) соединения 145.1 в виде белой пены.
!Н ЯМР (400 МГц) (б6-ЭМ8О) δ 11.36 (1Н, с); 8.12 (1Η, д, 1=8.6 Гц); 7.94 (1Н, д, 1=2.1 Гц);
7.68 (1Н, дд, 1=8.6, 2.1 Гц); 8.63 (1Н, д, 1=8.4 Гц); 7.47 (1Н, д, 1=8.4 Гц); 7.36-7.32 (1Н, м); 7.27-7.19 (4Н, м); 2.54 (2Н, кв, 1= 7.6 Гц); 1.08 (3Н, т, 1=7.6 Гц).
М8 Е81 т/е: 506.0 (М-Н).
Пример 146.
Этот пример иллюстрирует синтез 146.1.
Производное анилина 144.1 (111 мг, 0,37 ммоль), пипсилхлорид (135 мг, 0,45 ммоль), 2,6лутидин (48 мг, 0,45 ммоль) и каталитическое количество ОМАР объединяют в хлористом метилене (2,0 мл) согласно методике, описанной в примере 77. Получают с выходом 140 мг (67%) соединение 146.1 в виде белой пены.
1Н ЯМР (400 МГц) (б6-ЭМ8О) δ 10.97 (1Η, с); 8.01 (2Н, д, 1=8.4 Гц); 7.63 (1Н, д, 1=8.4 Гц);
7.58 (2Н, д, 1=8.4 Гц); 7.46 (1Н, д, 1=8.4 Гц); 7.34 (1Η, м); 7.46-7.20 (4Н, м); 2.54 (2Н, кв, 1=7.5 Гц); 1.09 (3Н, т, 1=7.5 Гц).
М8 Е81 т/е: 563.9 (М - Н).
Пример 147.
Этот пример иллюстрирует синтез 147.1.
Производное анилина 144.1 (108 мг, 0,36 ммоль), 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (106 мг, 0,43 ммоль), 2,6 лутидин (46 мг, 0,43 ммоль) и каталитическое количество ОМАР объедини99
100 ют в хлористом метилене (2,0 мл) согласно методике, описанной в примере 77. Это дает выход 113 мг (62%) соединения 147.1 в виде белой пены.
1Н ЯМР (400 МГц) (СОС13) δ 7.96 (1Н, д, 1=2.2 Гц); 7.66 (1Н, дд, 1=8.4, 2.2 Гц); 7.57 (1Н, д, 1=8.4 Гц); 7.46 (1Н, д, 1=8.3 Гц); 7.34 (1Н, д, 1=8.3 Гц); 7.31-7.26 (3Н, м); 7.20-7.15 (2Н, м);
2.79 (2Н, кв, 1=7.6 Гц); 1.27 (3Н, т, 1=7.6 Гц).
М8 Ε8I т/е: 506.0 (М-Н).
Пример 148.
Этот пример иллюстрирует синтез (2фтор-4-нитрофенил)уксусной кислоты 148.
В круглодонную колбу загружают диэтилмалонат (8,6 г, 54 ммоль), карбонат цезия (29,3 г, 90 ммоль) и безводный ДМФА (36 мл). Смесь нагревают до 70°С и 2,4-дифторнитробензол (5,75 г, 36 ммоль) добавляют по каплям при энергичном перемешивании. Реакционная среда сразу же становится темно-фиолетовой. После завершения прибавления реакционную массу перемешивают при 70°С в течение 30 мин. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и захолаживают 4 мл уксусной кислоты, после чего выливают в 300 мл 0,3Ν НС1(вод). Фиолетовый цвет исчезает полностью после добавления к кислоте. Затем смесь нейтрализуют, вводя твердый NаНСО3, пока не заканчивается выделение газа. Смесь экстрагируют 2x150 мл 1:1 диэтиловый эфир:гексан. Объединенные органические слои промывают 2 х 100 мл дистиллированной водой и 1 х 50 мл насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Мд8О4 и концентрируют до желтого масла. Затем масло суспендируют в 40 мл 6Ν НС1(вод) и смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. После этого охлаждают, кристаллы отделяют и собирают фильтрованием. Кристаллы сушат под вакуумом с выходом 2-фтор-4-нитрофенилуксусной кислоты (148) в виде грязно-белых кристаллов (5 42 г).
1Н ЯМР (400 МГц) (бб-МеОН) δ 8.06 (1Н, д), 8.04 (1Н, д), 7.60 (1Н, т), 3.81 (2Н, с).
Пример 149.
Этот пример иллюстрирует синтез 7-хлор2-(2-фтор-4-нитробензил)бензоксазола 149.
Бензоксазол 149 образуется в соответствии со способом ТегазЫта и ЦЫ (8уп1Ье818 1982, 484-85). Фенилуксусную кислоту 148 (387 мг, 1,95 ммоль), 2-амино-6-хлорфенол (233 мг, 1,67 ммоль, описанный в 1. Меб. СЬет. 1996, 39, 3435-3450) и борную кислоту (120 мг, 1,95 ммоль) в ксилоле (24 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в колбе, снабженной насадкой Дина-Старка. После 8 ч реакционную смесь фильтруют, концентрируют и остаток очищают с помощью флэшхроматографии (силикагель, 3:1 гексан этилацетат). Фракции, содержащие бензоксазол 149, концентрируют до желтого твердого вещества (419 мг).
1Н ЯМР (СБС1з) δ 8.05 (д, 1Н), 8.00 (дд, 1Н), 7.61 (д, 1Н), 7.57 (д, 1Н), 7.33 (д, 1Н), 7.27 (д, 1Н) 4.38 (с, 2Н).
М8 (М+Н) 307.0.
Пример 150.
Этот пример иллюстрирует синтез соеди-
В круглодонную колбу загружают 2меркапто-5-метилбензимидазол (4,84 г, 29,5 ммоль), гидроксид калия (1,66 г, 29,5 ммоль) и воду (18 мл). Полученную суспензию нагревают до 120°С в течение 30 ч, затем добавляют по каплям растворенный 3,4,5-трихлорнитробензол (6,68 г, 29,5 ммоль) в 53 мл н-бутанола, при этом реакционную массу перемешивают при 120°С. Все белое твердое вещество переходит в раствор и раствор приобретает темно-красное окрашивание. Реакционную массу оставляют перемешиваться в течение пяти дней, и за это время появляется желтый осадок. Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, осадок фильтруют, промывают дистиллированной водой и получают соединение 150 в виде канареечно-желтых кристаллов, которые представляют собой 50/50 смесь обоих возможных таутомеров, с выходом 8,10 г (78%).
1Н ЯМР (400 МГц) (б6-ЭМ8О) δ 12.64 (1Н, с); 8.48 (2Н, д, 1=2.2 Гц); 7.34 и 7.27 (1Н, 2 таутомерных дуплета, 1=8.3 Гц); 7.26 и 7.19 (1Н, 2 таутомерных синглета); 6.99 и 6.95 (1Н, 2 таутомерных дуплета, 1=8.1 Гц), 2.38 и 2.35 (3Н, 2 таутомерных синглета).
Пример 151.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 151.
150 151
В круглодонную колбу загружают 8,1 г (22,8 ммоль) соединения 150, 20,6 г (91,4 ммоль) дигидрата дихлорида олова и 150 мл ЕЮАс. Эту смесь нагревают при 75°С в течение 3,0 ч. Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 300 мл ЕЮАс и промывают 250 мл 2Ν водным раствором КОН с последующим добавлением 200 мл рассола. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют до 7,4 г (94%) 151 в виде бледно-желтого твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки.
М8 (М+Н) 324.
101
102
Пример 152.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 152.
В круглодонную колбу загружают соединение 151 (749 мг, 2,31 ммоль), 4ацетилбензолсульфонилхлорид (1,01 г, 4,62 ммоль), лутидин (496 мг, 4,62 ммоль), ацетон (4,0 мл) и каталитическое количество ОМАР. Полученную реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем гидрохлорид лутидина выпадает в виде белого осадка. Реакционную смесь разбавляют 40 мл ЕЮАс и промывают 30 мл 1Ν водным раствором НС1 с последующим добавлением 30 мл рассола. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют до прозрачного масла, которое растворяют в 30 мл ТГФ. К полученной массе добавляют 30 мл 0,5Ν водного раствора КОН. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, и при этом цвет изменяется от светло-желтого до темно-оранжевого. Затем рН доводят до 7,0 с помощью 1,0Ν НС1 и ТГФ удаляют в вакууме. Оставшуюся водную фазу экстрагируют 100 мл ЕьО. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют до желтого масла, которое затем очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (3:2 гексан: ЕЮАс). Необходимые фракции объединяют и концентрируют до масла, которое перекристаллизовывают из горячего ЕЮАс/гексан, получая с выходом 312 мг (27%) 152 в виде грязнобелого твердого вещества.
М8 (М-Н) 504.
1Н ЯМР (б6-ОМ8О) δ 12.36 (1Н, уширенный с), 11.39 (1Н, уширенный с), 8.18 (2Н, т), 8.03 (2Н, т), 7.32 (2Н, с), 7.32-7.04 (2Н, м), 6.96 (1Н, м), 2.62 (3Н, с), 2.35 (3Н, с).
Пример 153.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 153.
Соединение 153 получают в соответствии с методикой, приведенной в примере 152. В этом случае 353 мг (1,1 ммоль) соединения 151 используют для получения 76 мг (14%) 153 в виде белых кристаллов.
1Н ЯМР (б6-ОМ8О) δ 12.31 (1Н, уширенный с), 11.42 (1Н, уширенный с), 8.90 (1Н, д),
8.29 (1Н, дд), 7.81 (1Н, д), 7.34 (2Н, с), 7.26 (1Н, уширенный с), 7.17 (1Н, уширенный с), 6.92 (1Н, д), 2.35 (3Н, с).
М8 (М-Н) 497.0.
Соединения, полученные в дополнительных примерах, приведенных в табл. 21, получают согласно методике, приведенной в примере 152.
Таблица 21
V А В с 1> т/е (М-И)
152 С1 н н -С(=О)МеН 504
153 С1 [2-хлор-5-пнридил] 497
154 С1 Ме н С1 Ме 524
155 С1 С1 н С1 н 530
156 С1 С1 н СР1 н 564
157 С! С1 н С1 Ме 544
158 н С1 н С1 н 496
159 н н С1 С1 н 496
160 н С1 н СР, н 530
161 н С1 н С1 Ме 510
162 н н н I Н 554
163 н |2-хлор-5-пнриднл1 463
164 н Ме н С1 Ме 490
Пример 154.
1Н ЯМР (б6-ОМ8О) δ 12.29 (1Н, уширенный с); 11.37 (1Н, уширенный с); 8.01 (1Н, с);
7.57 (1Н, с); 7.19-7.33 (4Н, м); 6.91 (1Н, с); 2.57 (3Н, с); 2.38 (3Н, с); 1.24 (3Н, с).
М8 (М-Н) 524.
Пример 155.
М8 (М-Н) 529.8.
1Н ЯМР (б6-ОМ8О) δ 12.31 (1Н, уширенный с), 11.64 (1Н, уширенный с), 8.18 (1Н, д),
7.94 (1Н, д), 7.71 (1Н, дд), 7.34-7.09 (4Н, м), 6.93 (1Н, д), 2.33 (3Н, с).
Пример 156.
М8 (М-Н) 564.
1Н ЯМР (б6-ОМ8О) δ 12.28 (1Н, уширенный с), 11.80 (1Н, уширенный с), 8.38 (1Н, д),
8.19 (1Н, с), 8.00 (1Н, д), 7.29 (2Н, с), 7.24 (1Н, уширенный с), 7.15 (1Н, уширенный с), 6.91 (1Н, д), 2.34 (3Н, с).
Пример 157.
М8 (М-Н) 544.
1Н ЯМР (б6-ОМ8О) δ 12.29 (1Н, уширенный с), 11.58 (1Н, с), 8.22 (1Н, с), 7.89 (1Н, с),
7.29 (2Н, с), 7.24 (1Н, уширенный с), 7.16 (1Н, уширенный с), 6.91 (1Н, д), 2.41 (3Н, с), 2.34 (3Н, с).
Соединения, полученные в примерах, приведенных в табл. 22, получают по аналогии с методиками, приведенными в примерах 150152.
103
104
Таблица 22
А В С Ώ т/е (Μ-Н)
165 С1 Н С1 Μе 496
166 С1 Н С1 Н 482
167 Н Н I Н 540
168 Н С1 С1 Н 482
169 С1 Н СР3 Н 516
170 Μе Н С1 Μе 476
Соединения, полученные в примерах, приведенных в табл. 23, получают по аналогии с методиками, приведенными в примерах 150152.
Таблица 23
А В С Ώ т/е (Μ-Н)
171 С1 Н С1 Н 584
172 С1 Н СР3 Н 618
173 Μе Н С1 Μе 578
3-Гидроксихинолин (полученный в соответствии со способом №итапп, е! а1., 8упШе818, 1990, 4, 279-281)) (3 г) и 1,2,3-трихлор-5нитробензол (4,7 г) растворяют в ДМФА (80 мл) и нагревают с карбонатом цезия (7,4 г) в течение 2 ч при 60°С. Реакционную массу выливают на лед/воду (500 мл). Полученный грязно-белый осадок собирают фильтрованием и промывают гексаном, чтобы получить соединение 174 в виде твердого вещества (6,9 г), пригодного для использования на следующей стадии.
1Н ЯМР в СВС13 8.863 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 8.360 (с, 2Н), 8.106 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.646 (м, 2Н), 7.529 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.160 (д, 1=2.2 Гц, 1Н).
Пример 175.
К раствору соединения 174 (6,9 г) в этаноле/ТГФ/воде (соотношение 40:20:10) добавляют хлорид аммония (3,3 г) и размельченное железо (3,4 г). Полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 5 ч. Горячую смесь затем фильтруют через целит и концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором NаНСΟз с последующим добавлением воды и затем рассола. Раствор сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая соединение 175 в виде грязно-белого твердого вещества (5,6 г).
1Н ЯМР в (ΌΜ8Ο) δ 8.846 (д, 1=2.9 Гц, 1Н), 8.010 (м, 1Н), 7.915 (м, 1Н), 7.645 (м, 1Н), 7.560 (м, 1Н), 7.401 (д, 1=2.9 Гц, 1Н), 6.778 (с, 2Н), 5.762 (с, 2Н).
Обработка производных анилина 175 различными сульфонилхлоридами согласно соответствующим методикам дает сульфонамиды, представленные в табл. 24.
Пример X Υ V А в с β
176 н н С1 СЕ3 н С1 н
177 н н С1 С1 н СЕз н
178 н н С1 С1 н С1 н
180 н н н С1 н С1 н
181 -СО2Ме н С1 С1 н С1 н
182 НССцМе С1 С1 н С1 н
183 -ССЬН н С1 С1 н С! н
184 Н -СОД! С1 С1 н С1 н
185 Ме и С1 С1 н С1 Ме
186 Н н Е С1 н С1 Ме
Пример 176.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο) δ 11.4-11.6 (1Н, широкий), 8.87 (1Н, д, 1=2.9 Гц), 8.15-8.22 (2Н, м), 8,00-8.08 (2Н, м), 7,87 (1Н, д, 1=8.0 Гц), 7.55-
7.68 (2Н, м), 7.47 (1Н, д, 1=2.9 Гц), 7.35 (2Н, с).
Μ8 (Μ-Н) 545, т.пл. 98.8°С.
Пример 177.
1Н ЯМР (БМ8О) δ 11.58 (1Н, с), 8.86 (1Н, д, 1=2.9 Гц), 8.38 (1Н, д, 1=8.4 Гц), 8.23 (1Н, с), 8.01 (1Н, д, 1=8.4 Гц), 7.86 (1Н, д, 1=8.1 Гц), 7.53-7.68 (2Н, м), 7.46 (1Н, д, 1=2.9 Гц), 7.34 (2Н, с).
Μ8 (Μ-Н) 545.0.
Пример 178.
1Н ЯМР(б6-ацетон) 9.9 (1 Н, уширенный синглет), 8.794 (1Н, д, 1=2.9 Гц), 8.23 (1Н, д, 1=
105
106
8.4 Гц), 8.035 (1Н, уширенный д, 1=8.4 Гц), 7.793 (1Н, д, 1=1.5 Гц), 7.78 (1Н, м), 7.62-7.70 (2Н, м), 7.57 (1Н, тд, 1=6.8, 1.2 Гц), 7.476 (2Н, с), 7.364 (1Н, д, 1=2.6 Гц).
М8 (М-Н) 511.0.
Пример 179.
Ή ЯМР (300 МГц/СОС13) δ 2.43 (3Н, с),
7.10 (1Н, д, 1=3 Гц), 7.26 (2Н, с), 7.48-7.64 (4Н, м), 7.96 (1Н, с), 8.09 (1Н, д, 1=8.7 Гц), 8.78 (1Н, д, 1=3 Гц).
М8 (М+Н) 527, т.пл. 233-235°С.
Пример 180.
Ή ЯМР (300 МГц/СОС13) δ 7.14 (1Н дд, 1=2.6 Гц, 1=8.9 Гц), 7.26 (1Н, д, 1=8.9 Гц), 7.33 (1Н, д, 1=2.6 Гц), 7.56-7.58 (2Н, м), 7.66-7.69 (2Н, м), 7.87 (1Н, м), 7.93 (1Н, д, 1=2.0 Гц), 8.00 (1Н, м), 8.09 (1Н, д, 1=8.5 Гц), 8.80 (1Н, д, 1=2.9 Гц), 11.06 (1Н, уширенный синглет).
М8 (М+Н)) 479.
Пример 181. 3-[2,6-Дихлор-4-(2,4-дихлорбензолсульфониламино)фенокси]хинолин-6карбоновая кислота метиловый эфир (181).
Раствор 3-(4-амино-2,6-дихлорфенокси) хинолин-6-карбоновой кислоты метиловый эфир (312) (0,93 ммоль) и 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (250 мг, 1,02 ммоль) в пиридине (0,13 мл, 1,53 ммоль)-СН2С12 (3,7 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционной массе добавляют насыщенный раствор NаНСО3, который затем экстрагируют дважды с АсОЕ! Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют. Сырой остаток очищают колоночной хроматографией (гексан/АсОЕ!=2/1, 80 г силикагель), получая соединение 181 (237 мг, 41%, на трех стадиях).
Ή ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с1.) δ 3.90 (3Н, с), 7.31 (2Н, с), 7.72 (1Н, дд, 1=1.8, 7.8 Гц), 7.79 (1Н, д, 1=3.0 Гц), 7.96 (1Н, д, 1=1.8 Гц), 8.11 (2Н, с), 8.18 (1Н, д, 1=7.8 Гц), 8.64 (1Н, с) 8.99 (1Н, д, 1=3.0 Гц), 11.42 (1Н, уширенный синглет).
М8 (М+Н) 571.
Пример 182. 3-[2,6-Дихлор-4-(2,4-дихлорбензолсульфониламино)фенокси]хинолин-8карбоновая кислота метиловый эфир (182).
К раствору метилового эфира 3-(4-амино2,6-дихлорфенокси)хинолин-8-карбоновой кислоты (315) метилового эфира (1,26 ммоль) в пиридине (0,15 мл, 1,80 ммоль) и СН2С12 (5 мл) добавляют 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (381 мг, 1,55 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционной массе добавляют насыщенный раствор NаНСО3, который затем экстрагируют дважды с АсОЕ! Органический слой промывают рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Сырой остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гексан/АсОЕ!=2/1, 80 г силикагеля), получая соединение 182 (506 мг, 70%) в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с1.) δ 3.91 (3Н, с), 7.31 (2Н, с), 7.57-7.65 (2Н, м), 7.72 (1Н, дд, 1=2.1, 8.6 Гц), 7.83 (1Н, д, 1=8.6 Гц), 7.96 (2Н, д, 1=2.1 Гц), 8.03 (1Н, д, 1=8.6 Гц), 8.18 (1Н, д, 1=8.6 Гц), 8.94 (1Н, д, 1=2.1 Гц), 11.4 (1Н, уширенный синглет),
М8 (М+Н) 571.
Пример 183. 3-[2,6-Дихлор-4-(2,4-дихлорбензолсульфониламино)фенокси]хинолин-6карбоновая кислота (183).
К раствору метилового эфира 3-[2,6дихлор-4-(2,4-дихлорбензолсульфониламино) фенокси]хинолин-6-карбоновой кислоты (181) (200 мг, 0,35 ммоль) в ТГФ/СН3ОН (2 мл/2 мл) добавляют 4Ν №1ОН (0,1 мл, 0,4 ммоль). Полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют 2Ν НС1 и концентрируют. Остаток экстрагируют дважды с АсОЕ!. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным Мд8О4, концентрируют и получают твердое вещество. Сырой продукт перекристаллизовывают из гексана/АсОЕ!, получая соединение 183 (153 мг, 78%).
'|| ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с1.) δ 7.16 (2Н, с), 7.62 (1Н, дд, 1=2.0, 8.5 Гц), 7.73 (1Н, д, 1=2.9 Гц), 7.82 (1Н, с), 8.08-8.11 (3Н, м), 8.60 (1Н, с), 8.95 (1Н, д, 1=2.9 Гц), 13.2 (1Н, уширенный синглет).
М8 (М+Н) 557, т.пл. 228-233°С.
Пример 184. 3-[2,6-Дихлор-4-(2,4-дихлорбензолсульфониламино)фенокси]хинолин-8карбоновая кислота (184).
К раствору метилового эфира 3-[2,6дихлор-4-(2-хлор-4-трифторметилбензолсульфониламино)фенокси]хинолин-8-карбоновой кислоты (183) (402 мг, 0,77 ммоль) в
ТГФ/СН3ОН = 0,1 мл/0,3 мл добавляют 4Ν №1ОН (0,2 мл, 0,77 ммоль). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить нерастворимые продукты. Фильтрат концентрируют, остаток растворяют в водном ХН4С1 и экстрагируют дважды АсОЕ!. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным Мд8О4, затем концентрируют, получая соединение 184 (197 мг, 50%) в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с1.) δ 7.32 (2Н, с), 7.70-7.81 (2Н, м), 7.90 (1Н, д, 1=2.2 Гц), 7.96 (1Н, д, 1=2.2 Гц), 8.17-8.19 (1Н, м), 8.22-8.24 (1Н, м), 8.38-8.39 (1Н, м), 9.11 (1Н, д, 1=2.2 Гц), 11.4 (1Н, уширенный синглет), 15.4 (1Н, уширенный синглет).
М8 (М+Н) 557, т.пл. 263-266°С.
Пример 185. 2,4-Дихлор-Ы-[3,5-дихлор-4(6-метилхинолин-3-илокси)фенил]-5-метилбензолсульфонамид (185).
107
108
К раствору 3,5-дихлор-4-(6-метилхинолин3-илокси)фениламина (339) (400 мг, 1,25 ммоль) в пиридине (0,12 мл, 1,48 ммоль)-СН2С12 (4 мл) добавляют 2,4-дихлор-5 - метилбензолсульфонилхлорид (325 мг, 1,25 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гексан/ΑсΟΕΐ=2/1, 80 г силикагеля), получая соединение (185) (453 мг, 66%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟΧ) δ 2.41 (3Н, с), 2.44 (3Н, с), 7.31 (3Н, с), 7.49 (1Н, д, 1=8.7 Гц), 7.61 (1Н, с), 7.88-7.91 (2Н, м), 8.19 (1Н, с),
8.74 (1Н, д, 1=3.0 Гц), 11.3 (1Н, уширенный синглет).
Μ8 (Μ+Н) 541, т.пл. 228-230°С.
Пример 186.
Часть 1. Получение 3-хлор-5-фтор-4(хинолин-3-илокси)нитробензола (186.1).
К раствору 3,4-дифторнитробензола 1,00 г в концентрированной ^8Ο4 (20 мл) добавляют порциями С12О в СС14 (25 мл, получают как описано Сабу О. Н. е1. а1, ΐπ Ыогд. 8уп11т Vο1 5, р. 156 (1957)). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в расколотый лед и экстрагируют с помощью Εΐ2Ο (30 мл х 3). Объединенные простые эфирные слои промывают 10% Nа28Ο3 и рассолом и сушат над Ν^Οψ Растворитель концентрируют до объема примерно 10 мл (этот раствор содержит 3-хлор-4,5-дифторнитробензол). Затем раствор разбавляют ацетоном (60 мл), а затем к нему добавляют 3гидроксихинолин 0,75 г и К2СО3 2,2 г. Смесь нагревают при кипении 1,5 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтруют через небольшой слой целита. Фильтрат концентрируют, получая масло, которое затем очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, А^ЕРге^ая = 1:5), что приводит к получению промежуточного соединения 186.1 (0,980 г) в виде желтого масла.
Часть 2. Получение 3-хлор-5-фтор-4(хинолин-3-илокси)фениламина (186.2).
К раствору 3-хлор-5-фтор-4-(хинолин-3илокси)нитробензола (186.1) (0,980 г) и КН4С1 (1,64 г) в ЕЮН (50 мл) - Н2О (5 мл) добавляют порошок железа (1,92 г). Смесь нагревают при кипении в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтруют через небольшой слой целита. Фильтрат концентрируют, разбавляют насыщенным раствором NаНСΟ3 и экстрагируют АсС)Е1 (30 мл х 3). Объединенные органические слои промывают рассолом и сушат над ^^Οψ Удаление растворителя приводит к сырому продукту, который очищают колоночной хроматографией (силикагель, ΑсΟΕΐ: гексан = 1:3), получая производное анилина 186.2 (0.420 г) в виде бесцветного твердого вещества.
Часть 3. Получение №[3-хлор-5-фтор-4(хинолин-3-илокси)фенил]-2,4-дихлор-5-метилбензолсульфонамида (186).
К раствору 3-хлор-5-фтор-4-(хинолин-3илокси)фениламина (186.2) ( 0,420 г) в пиридине (2,2 мл), добавляют 2,4-дихлор-5-метилбензолсульфонилхлорид 0,360 г. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь очищают колоночной хроматографией (силикагель, ΑсΟΕΐ: гексан = 1:3). Продукт растирают с гексаном, что приводит к названному соединению (0,522 г) (73%) в виде твердого вещества.
'н ямр (300 Μχ^υα3) δ 2.43 (3Н, с), 7.05 (1Н, д, 1=2.6 Гц), 7.09-7.11 (1Н, м), 7.21 (1Н, д, 1=2.6 Гц), 7.36 (1Н, уширенный синглет), 7.49-7.66 (4Н, м), 7.96 (1Н, с), 8.10 (1Н, д, 1=8.2 Гц), 8.80 (1Н, уширенный синглет).
Μ8 (М+Н) 511, т.пл. 187°С.
Пример 187.
Этот пример иллюстрирует синтез 7-хлор2-(2-фтор-4-аминобензил) бензоксазола 187.
К нитросоединению 149 (419 мг, 1,4 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляют 8ПСЦНЮ (1,2 г, 5,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры ее выливают в 13 мл насыщенного раствора 2Ν КОН(вод). Слои разделяют и водный слой экстрагируют 1х30 мл этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором рассола и сушат над №28Ο)|. После концентрирования желтое масло очищают радиальной хроматографией (2 мм силикагельный слой, хромататроновая пластина, 3:2 гексан-этилацетат). Элюент, содержащий необходимый продукт, концентрируют до 194 мг производного анилина 187.
1Н ЯМР (άβ-ацетон) δ 7.58 (дд, 1Н); 7.39-
7.31 (м, 2Н); 7.11 (т, 1Н); 6.50-6.43 (м, 2Н); 4.94 (уширенный с, 2Н); 4.21 (с, 2Н).
Μ8 (М+Н) 277.1.
Пример 188.
Этот пример иллюстрирует синтез сульфонамида 188.
с
Пример 188 А=С=С1
Пример 189 А=Н, С=СОСН3
К производному анилина 187 (95 мг, 0,34 ммоль) в ацетоне (1 мл) добавляют 2,6-лутидин (60 мкл, 0,51 ммоль) и 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (93 мг, 0,38 ммоль, ΜауЪ^^άде Сйет1са1 Со.). Через 16 ч реакционную смесь фильтруют через 1 см слой силикагеля. После концентрирования желтое масло очищают с помощью радиальной хроматографии (1 мм си109
110 ликагельный слой хроматотронная пластина, 3: 1 гексан:этилацетат). Элюент, содержащий продукт, концентрируют и остаток перекристаллизовывают из горячего гексана/этилацетата. Фильтрование и сушка под вакуумом приводит к получению сульфонамида 188 в виде светлых желтых кристаллов (65 мг).
'Н ЯМР (б6-ацетон) δ 9.70 (уширенный синглет, 1Н), 8.16 (д, 1Н), 7.71 (д, 1Н), 7.60-7.56 (м, 2Н), 7.42-7.32 (м, 3Н), 7.11-7.09 (м, 2Н), 4.32 (с, 2Н).
М8 (М-Η) 482.9.
Пример 189.
Этот пример иллюстрирует синтез сульфонамида 189. По методике, приведенной в примере 188, используя производное анилина 187 и 4-ацетилбензолсульфонилхлорид, соединение 189 получают в виде светлых желтых кристаллов.
1Н ЯМР (б6-ацетон) δ 9.50 (уширенный синглет, 1Н), 8.11 (д, 2Н), 8.11 (д, 2н), 7.98 (д, 2Н), 7.57 (д, 1Η), 7.42-7.32 (м, 3Н), 7.12-7.06 (м, 2Н), 4.33 (с, 2Н), 2. 61 (с, 3Н).
М8 (М-Η) 482.9.
Пример 190.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 190.
2-Хлор-4-нитрофенол (2 г, 115 ммоль) растворяют в ДМФА (5 мл) и обрабатывают С§2СО3 (3,7 г, 115 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 50°С до тех пор, пока не прекратится выделение газа. Добавляют 2хлорбензоксазол (2,65 г, 17,3 ммоль) и затем реакционную смесь нагревают до 75°С. После 5 ч нагревание прекращают и реакционную смесь выливают в 150 мл деионизированной воды при энергичном перемешивании. Осадок собирают фильтрованием и промывают несколько раз дистиллированной водой. Продукт сушат под струей воздуха в течение 15 мин, затем под вакуумом в течение ночи, получая соединение 190 в виде грязно-белого твердого вещества (3,4 г), гомогенного по данным ТСХ (Я{=0,55, 3:1 гексан: этилацетат).
М8 (М+Η) 291.0.
Пример 191.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 191, см. выше. В круглодонную колбу загружают 2,01 г (6,93 ммоль) соединения 190, мл изопропилового спирта и 20 мл ТГФ. Затем добавляют 0,5 мл 50/50 суспензии никеля
Ренея в воде. Реакционную массу перемешивают в токе водорода при комнатной температуре в течение 24 ч. Никель Ренея удаляют фильтрованием через целит и раствор концентрируют в вакууме. Перекристаллизация из этанола и гексана дает 1,01 г (60%) анилина 191 в виде грязно-белых игл.
М8 (М+Η) 261.0.
Пример 192.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 192 (см. таблицу ниже). В круглодонную колбу загружают производное анилина 191 (144 мг, 0,55 ммоль), 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (221 мг, 0,55 ммоль), 2,6-лутидин (97 мг, 0,55 ммоль), каталитическое количество ОМАР и ацетоном (3,0 мл). Реакционную массу перемешивают в течение ночи, затем разбавляют 20 мл хлористого метилена и промывают 10 мл 1Ν 11С1 и 10 мл рассола. Органический слой сушат над Иа28О4 и концентрируют до прозрачного масла. Затем масло очищают, используя флэшхроматографию на силикагеле. Необходимые фракции объединяют и концентрируют до устойчивой пены. Продукт перекристаллизовывают из хлористого метилена и гексана с выходом 165 мг (65%) соединения 192 в виде белых кристаллов.
'Н ЯМР (б6-ОМ8О) δ 11.21 (1Η, с); 8.12 (1Н, д, 1=8.6 Гц); 7.92 (1Η, д, 1=2.1 Гц); 7.69-7.63 (3Н, м); 7.48 (1Η, дд. 1=7.3, 4.3 Гц); 7.31-7.29 (3Н, м); 7.18 (1Н, дд, 1=9.0, 2.6 Гц).
М8 (М-Н) 467.0.
Соединения, полученные в дополнительных примерах, приведенных в табл. 25, получают из производного анилина 191 и соответствующего сульфонилхлорида по методике, приведенной в примере 192.
Таблица 25
Пример А В С Ώ (М-Н)
192 С1 Η С1 Н 467
193 С1 Η С1 Ме 481
194 Ме Η С1 Ме
195 С1 Η СР3 Н 501
196 Н Η -СОСН3 Н 441
197 [2-хлор-5-пиридил] 434
Пример 193.
'Н ЯМР (б6-ОМ8О) δ 11.14 (1Η, с), 8.14 (1Η, с), 7.87 (1Η, с), 7.65-7.61 (2Н, м), 7.50-7.48 (1Н, м), 7.32-7.28 (3Н, м), 7.19 (1Η, дд, 1=8.9, 2.7 Гц), 2.40 (3Н, с).
М8 (М-Η) 481.
Пример 194.
'Н ЯМР (б6-ОМ8О) δ 10.92 (1Н, с), 7.94 (1Η, с), 7.65-7.60 (2Н, м), 7.54 (1Н, с), 7.49 (1Η,
111
112 дд, 1=4.8, 1.6 Гц), 7.31-7.27 (3Н, м), 7.16 (1Н, дд, 1=8.9, 2.6 Гц), 2.56 (3Н, с), 2.36 (3Н, с).
Пример 195.
2Н ЯМР (бб-ЭМ8О) δ 11.36 (1Н, с), 8.32 (1Н, д), 8.18 (1Н, с), 7.97 (1Н, дд), 7.64 (2Н, дд),
7.47 (1Н, д), 7.31 (3Н, м), 7.20 (1Н, дд).
М8 (М-Н) 501.
Пример 196.
2Н ЯМР (400 МГц) (бб-ЭМ8О) δ 10.96 (1Н,
с) , 8.15 (2Н, дд), 7.97 (2Н, д), 7.62 (2Н, д), 7.49 (1Н, т), 7.31 (3Н, м), 7.22 (1Н, т), 2.62 (3Н, с).
М8 (М-Н) 441.0.
Пример 197.
2Н ЯМР (бб-ЭМ8О) δ 11.04 (1Н, с), 8.89 (1Н, с), 8.34 (1Н, дд), 8.05 (1Н, д), 7.87 (1Н, д),
7.67 (1Н, дд), 7 .52 (1Н, т), 7.38 (1Н, д), 7.25 (1Н,
т) , 7.19 (1Н, т), 2.62 (3Н, с).
М8 (М-Н) 434.0.
Пример 198. Получение 3-хлор-4(хинолин-3-илокси)нитробензола (198).
К раствору 3-гидроксихинолина (1,00 г) и 3-хлор-4-фторнитробензола (1,21 г) в ацетоне (20 мл) добавляют К2СО3 (2,86 г). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником 1 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтруют через небольшой слой целита. Фильтрат концентрируют, что приводит к получению соединения 198 (2,07 г, количественный) в виде коричневого масла.
Ή ЯМР (300 МГц/СБС13) δ 7.02 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7.61 (1Н, м), 7.72-7.80 (3Н, м), 8.10-
8.18 (2Н, м), 8.45 (1Н, д, 1=2.7 Гц), 8.82 (1Н, д, 1=2.8 Гц).
Пример 199. Получение 3-хлор-4-(хинолин-3-илокси)фениламина (199).
К раствору нитробензола 198 (2,07 г) и N^1 (1,84 г) в ЕЮН (40 мл) - Н2О (10 мл), добавляют порошок железа (1,92 г). Смесь нагревают при кипении 1 ч.
После охлаждения реакционную смесь фильтруют через небольшой слой целита. Фильтрат концентрируют, разбавляют насыщенным раствором Ш11СО3 (30 мл) и экстрагируют АсОЕ1 (30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл) и сушат над №28О.|. Концентрирование растворителя приводит к производному анилина 199 (1,77 г, 95%) в виде желтого твердого вещества.
2Н ЯМР (300 МГц/СОС13) δ 3.77 (2Н, уширенный синглет), 6.63 (1Н, дд, 1=2.7 Гц, 1=8.6 Гц), 6.83 (1Н, д, 1=2.7 Гц), 6.99 (1Н, д, 1=8.6 Гц),
7.24 (1Н, д, 1=2.8 Гц), 7.49 (1Н, м), 7.56-7.64 (2Н, м), 8.08 (1Н, м), 8.86 ( 1Н, 1=2.8 Гц).
Структуры соединений, полученных в примерах 200-208, приведены в табл. 26.
ПРИМЕР V X X Υ Ζ М8(М-Н)
200 С1 н С1 н н 372
201 н н н н н 304
203 н С1 н н Ме 352
204 С1 С1 н С! Н 406
205 С! н н Н Ме 354 (М+Н)
206 С1 н Ме Н Н 354 (М+Н)
207 С1 С1 Н н Н 372
208 С1 Н-802 Ме н н 416
Пример 200.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 200.
2-Амино-6-хлорбензотиазол (3,68 г, 20 ммоль) и 1,2,3-трихлор-5-нитробензол (4,53 г, 20 ммоль) растворяют в безводном диметилсульфоксиде (10 мл). Добавляют твердый К2СО3 (3,04 г, 22 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 150°С в течение 4 ч. Смеси дают охладиться, затем выливают в 200 мл деионизированной воды. В осадок выпадает тонкодисперсное желтое твердое вещество, которое собирают фильтрованием после того, как не удаются попытки растворить продукт в этилацетате. Желтое твердое вещество суспендируют в 100 мл этилацетата и нагревают при кипении. После охлаждения до комнатной температуры, фильтрования, промывания этилацетатом, а затем гексаном и сушкой под вакуумом, получают нитросоединение 200 в виде желтого порошка (1,06 г)· 2Н ЯМР (66-ЭМ8О) δ 8.37 (с, 2Н), 7.76 (уширенный синглет, 1Н), 7.30 (дд, 1Н), 7.23 (уширенный синглет, 1 Н).
М8 (М-Н) 372.
Пример 201.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 201.
К раствору 2-хлор-4-нитроанилина (2 г) и бутилата калия (12 ммоль) в ТГФ (18 мл) добавляют раствор 2-хлорбензотиазола (2,75 г) в ТГФ (6 мл). Смесь нагревают при кипении в течение ночи, затем быстро охлаждают, выливая в воду (100 мл). Продукт экстрагируют хлористым метиленом и очищают с помощью флэшхроматографии, получая соединение 201 (300 мг) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (б6-ацетон) δ 9.74 (уширенный синглет, 1Н), 9.214 (уширенный д, 1Н), 8.346 (м,
2Н), 7.891 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7.794 (д, 1=8 Гц, 1Н),
7.466 (т, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.321 (т, 1=7. 2 Гц, 1Н).
113
114
М8 (М-Н) 304.
Пример 202.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 202.
По способу ΑόιιζπΓ е! а1. (Ιηά. I. СИет. 20В, 230-233 (1981)) 2-хлор-4-нитрофенилизотиоцианат (капса81ег) (0,95 г) конденсируют с 2амино-4-хлортолуолом (0,69 г) в ацетоне с образованием смешанной тиомочевины 202 (1,5 г).
Й ЯМР (ЭМ8О) δ 10.021 (с, 1Н), 9.789 (с, 1Н), 8.373 (м, 1Н), 8.197 (м, 2Н), 7.441 (д, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.315 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.268 (дд, 1= 8.4, 2 Гц, 1Н), 2 .237 (с, 3Н).
М8 (М+Н) 356. Вычислено 47.20% С, 3.11% Н, 11.80%. Ν; Найдено 47.24% С, 3.15% Н, 11.69% Ν.
Пример 203.
Этот пример иллюстрирует синтез соединение 203.
К охлажденному раствору тиомочевины 202 (0,63 г) в хлороформе (6 мл) медленно добавляют бром (0,6 г). Затем смесь нагревают при кипении в течение 2 ч. При охлаждении твердое вещество собирают фильтрованием и затем растирают с ацетоном, чтобы получить бензотиазол 203 в виде его НВЯ соли (0,5 г).
'11 ЯМР (ЭМ8О) δ 8.989 (уширенный д, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.365 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 8.291 (дд, 1=9.2, 2.8 Гц, 1Н), 7.259 (м, 2Н), 5.4 (уширенный синглет), 2.557 (с, 3Н).
М8 (М-Н) 352. Вычислено М+0.9НВг 39.38% С, 2.34% Н, 9.84% Ν; Найдено 39.44% С, 2.35% Н, 9.66% Ν.
Пример 204.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 204.
По методике, приведенной в примерах 202 и 203, 2,6-дихлор-4-нитрофенилизотиоцианат (ОВ 1131780 (1966)) конденсируют с 3,5дихлоранилином с образованием соответствующей смешанной тиомочевины, которую циклизуют с бромом, получая бензотиазол 204, пригодный для использования на следующей стадии М8 (М-Н) 406.
Пример 205.
По методике, приведенной в примере 200, бензотиазол 205 получают с 78% выходом в виде желтого твердого вещества.
М8 (М+Н) 354.
Пример 206.
По методике, приведенной в примере 200, бензотиазол 206 получают с 30% выходом в виде желтого твердого вещества.
М8 (М+Н) 354.
Пример 207.
Этот пример иллюстрирует синтез соединения 207.
2,7-Дихлорбензотиазол (пример 73.2) (0,85 г, 4,2 ммоль) и 2,6-дихлор-4-нитроанилин (2,1 г,
10,4 ммоль) растворяют в безводном диметилсульфоксиде (10 мл). Твердое вещество С82СО3 (4,1 г, 12,5 ммоль) добавляют и реакционную смесь нагревают при 80°С 16 ч. Дают охладиться, затем выливают в 200 мл дистиллированной воды. Избыток карбоната цезия нейтрализуют уксусной кислотой. Водный слой экстрагируют 2 х 100 мл этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют до желто-коричневого твердого вещества. Нерастворимость этого соединения препятствует очистке, таким образом, сырой продукт используют непосредственно на следующей стадии.
2Н ЯМР (400 МГц) (06-ацетон) δ 10.35 (уширенный синглет, 1Н), 8.36 (с, 2Н), 7.37 (т, 1Н), 7.30 (дд, 1Н), 7.21 (дд, 1Н).
М8 (М-Н) 371.9.
Пример 208.
По методике, представленной в примерах 202 и 203, 2,6-дихлор-4-нитрофенилизотиоцианат (ОВ1131780 (1966)) конденсируют с метил-(4-аминофенил)сульфоном с образованием соответствующей смешанной тиомочевины, которую циклизуют с бромом, чтобы получить бензотиазол 208, пригодный для использования на следующей стадии.
2Н ЯМР (ЭМ8О) δ 8.44 (с, 2Н), 8.28 (уширенный синглет, 2Н), 7.82 (уширенный д, 1Н), 7.41 (уширенный д,1Н), 3.19 (с, 3Н).
М8 (М-Н) 416.
Примеры 209-216.
Восстановление нитропроизводных, представленных в табл. 26, по методике, приведенной в примере 32 или в примере 175, приводит к получению соответствующих анилинов, представленных в табл. 27. Структура соединений по примерам 209-216 иллюстрируется табл. 27.
115
116
ПРИМЕР V XV X Υ Ζ М8(М+Н)
209 С1 н С1 н н 344
210 н н н н н 276
211 н С1 н н Ме 324
212 С1 С1 н С1 Н .378
213 С1 н н н Ме 324
214 С1 н Ме н Н 324
215 С1 С1 Н н Н 344
216 С1 Н - ЗСЬМе н Н 388
Пример 209.
Ή ЯМР (б6-ацетон) δ 8.78 (с, 1Н); 7.29 (д, 1Н); 7.41 (д, 1Н); 7.27 (д, 1Н); 6.86 (с, 2Н); 5.42 (с, 1Н).
М8 (М+Н) 344.
Пример 212.
Ή ЯМР (ЭМ8О) δ 10.09 (с, 1Н), 7.48 (уширенный синглет, 1Н), 7.31 (д, 1=1.8 Гц, 1Н),
6.72 (с, 2Н), 5.91 (уширенный синглет, 2Н).
М8 (М+Н) 378.
Пример 215.
Сырой 207 восстанавливают со 8пС12 х 2Н2 согласно методике, приведенной в примере 32, чтобы получить соединение 215 в виде зеленосерого твердого вещества, с последующей перекристаллизацией из горячих этилацетата/гексана (1,14 г).
Ή ЯМР (б6-ацетон) δ 8.87 (уширенный синглет, 1Н); 7.40 (дд, 1Н); 7.30 (т, 1Н); 7.11 (д, 1Н); 6.87 (с, 2Н); 5.44 (уширенный синглет, 2Н).
М8 (М+Н) 344.0.
Пример 216.
Ή ЯМР (ЭМ8О) δ 10.08 (с, 1Н), 8.31 (с. 1Н), 7.76 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.57 (д, 1=8.4 Гц, 1Н),
6.73 (с, 2Н), 5.90 (с, 2Н), 3.17 (с, 3Н).
М8 (М-Н) 388.
Примеры 217-238.
Сульфонилирование производных анилина, представленных в табл. 27, полученных по методикам, приведенным в примере 3 или 192, приводит к получению соединений, представленных в табл. 28.
Таблица 28
Пример
А в с υ V \ν X Υ Ζ М5(М-Н)
217 С1 н С1 СН? С1 н С1 н н 564
218 С1 н С1 н С1 н С1 н н 550
219 С1 н СР? н С1 н С1 н н 584
220 С1 и С1 н н н н н н 482
221 С1 н СР, н н н н н н 516
222 С1 н С1 СНз н н н н н 496
223 С1 н С1 н С1 н С1 н СН? 530
224 С1 н СРз н С1 н С1 н СН? 564
225 С1 н С1 н С1 С1 н С) н 584
226 С1 н СР3 н С1 С1 н С1 н 618
227 С1 н С1 СНз С! С1 н С1 н 598
228 С1 н С1 н С1 н н н СН? 530
229 С1 н СР3 н С1 н н н СН? 564
230 С1 н С1 СНз С1 н н н СН? 544
231 н н -СОСНз н С1 н н н СН?
232 С1 н С1 н С1 н СНз н н 530
233 С1 н СР; н С1 н СНз н н 564
234 С1 н С1 СНз С1 н СНз н н 544
235 С1 н С1 н С1 С1 н н н 550
236 С1 н СРз н С1 С1 н н н 584
237 С1 н С1 н С1 Н- 502СНз, н н 594
238 С1 н СР? н С1 Н- 802СН? н н 628
Пример 217.
Ή ЯМР (б6-ацетон) δ 9.19 (уширенный синглет, 1Н), 8.51 (с, 1Н), 7.74 (д, 1Н), 7.72 (с, 1Н), 7.43 (с, 2Н), 7.37 (д, 1Н), 7.28 (дд, 1Н), 2.46 (с, 3Н).
М8 (М-Н) 563.9.
Пример 218.
Ή ЯМР (б6-ацетон) δ 9.19 (уширенный синглет, 1Н), 8.22 (д, 1Н), 7.78 (д, 1Н), 7.74 (д, 1Н), 7.67 (дд, 1Н), 7.43 (с, 2Н), 7.37 (д, 1Н), 7.28 (дд, 1Н).
М8 (М-Н) 549.8.
Пример 219.
Ή ЯМР (б6-ацетон) δ 10.05 (уширенный синглет, 1Н), 9.22 (уширенный синглет, 1Н),
8.45 (д, 1Н), 8.06 (с, 1Н), 7.98 (д, 1Н), 7.73 (м, 1Н), 7.45 (с, 2Н), 7.36 (д, 1Н), 7.28 (дт, 1Н).
М8 (М-Н) 583.8.
Пример 223.
Ή ЯМР (ЭМ8О) δ 10.96 (1Н, с), 10.11 (1Н, с), 8.12-8.22 (1Н, широкий), 8.06 (1Н, д, 8.6),
7.90 (1Н, д, 1=2.1 Гц), 7.65 (1Н, дд, 1=8.6, 2.1 Гц), 7.23 (1Н, д, 1=3.5 Гц). 7.10-7.20 (3Н, м), 2.44 (3Н, с).
М8 (М-Н) 529.8.
Пример 224.
Ή ЯМР (ЭМ8О) δ 11.11 (1Н, с), 10.11 (1Н, с), 8.27 (1Н, д, 1=8.0 Гц), 8.16 (2Н, с), 7.94 (1Н, д, 1=8.6 Гц), 7.10-7.26 (4Н, м), 2.43 (3Н, с).
М8 (М-Н) 563.9, т.пл. 192.6°С.
Пример 225.
Ή ЯМР (ЭМ8О) δ 11.49 (с, 1Н), 10.44 (с, 1Н), 8.164 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.95 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7.71 (дд, 1=8.4, 2 Гц, 1Н), 7.50 (уширенный синглет, 1Н), 7.35 (д, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.25 (с, 2Н).
М8 (М-Н) 584.
Пример 226.
Ή ЯМР (ЭМ8О) δ 11.59 (с, 1Н), 10.40 (с,
1Н), 8.368 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.20 (уширенный синглет, 1Н), 8.00 (уширенный д, 1=8.4 Гц, 1Н),
7.48 (уширенный синглет, 1Н), 7.344 (т, 1=1.6
Гц, 1Н), 7.274 (д. 1=1.6 Гц, 2Н).
117
118
Μ8 (Μ-Η) 618.
Пример 227.
1Н ЯМР (ΏΜ8Ο) δ 11.37 (с, 1Η), 10.40 (с, 1Η), 8.19 (уширенный синглет, 1Η), 7.90 (м, 1Н), 7.53 (уширенный синглет, 1Н), 7.35 (уширенный синглет, 1Н), 7.25 (уширенный синглет, 2Н), 2.415 (с, 3Н).
Μ8 (Μ-Η) 598.
Пример 228.
1Н ЯМР (ά6-ΏΜ8Ο) δ 11.44 (1Η, уширенный с); 9.96 (1Н, уширенный с), 8.33 (1Н, д);
8.19 (1Н, с); 7.99 (1Н, дд); 7.43 (1Н, уширенный с); 7.26 (2Н, с); 7.07 (1Н, д); 6.97 (1Н, т); 2.35 (3Н, с).
Μ8 (Μ-Н) 529.9.
Пример 229.
1Н ЯМР (б6-ОМ8О) δ 11.26 (1Н, уширенный с); 9.96 (1Η, уширенный с); 8.12 (1Н, д);
7.93 (1Η, д); 7.69 (1Η, дд); 7.43 (1Η, уширенный с); 7.23 (2Н, с); 7.08 (1Н, д); 6.97 (1Н, т); 2.36 (3Н, с). Μ8 (Μ-Η) 564.
Пример 230.
1Н ЯМР (ά6-ΏΜ8Ο) δ 11.23 (1Н, уширенный с); 9.96 (1Н, уширенный с); 8.14 (1Η, с);
7.88 (1Н, с); 7.43 (1Η, уширенный с); 7.24 (2Н, с); 7.08 (1Н, д); 6.97 (1Н, т); 2.40 (3Н, с), 2.36 (3Н, с).
Μ8 (Μ-Η) 543.9.
Пример 231.
1Н ЯМР (ά6-ΏΜ8Ο) δ 11.02 (1Н, уширенный с), 9.96 (1Н, уширенный с), 8.16 (2Н, д), 7.97 (2Н, д), 7 .43 (1Η, уширенный с), 7.26 (1Η, с), 7.07 (1Н, д), 6.97 (1Н, т), 2.62 (3Н, с), 2.36 (3Н, с).
Пример 232.
1Н ЯМР (ά6-ΏΜ8Ο) δ 11.28 (1Н, уширенный с), 9.79 (1Н, уширенный с), 8.13 (1Н, д),
7.93 (2Н, д), 7.70 (1Н, дд), 7.44 (1Н, уширенный с), 7.21 (3Н, с), 7.05 (1Η, д), 2.30 (3Н, с).
Μ8 (Μ-Η) 529.9.
Пример 233.
1Н ЯМР (ά6-ΏΜ8Ο) δ 11.43 (1Н, уширенный с), 9.79 (1Н, уширенный с), 8.34 (1Н, д),
8.19 (1Н, с), 7.99 (1Н, д), 7.44 (1Н, уширенный с), 7.24 (3Н, с), 7.04 (1Н, д), 2.30 (3Н, с).
Μ8 (Μ-Н) 564.
Пример 234.
1Н ЯМР (ά6-ΏΜ8Ο) δ 11.22 (1Η, уширенный с), 9.79 (1Η, уширенный с), 8.15 (1Η, с),
7.89 (1Н, с), 7.44 (1Н, уширенный с), 7.23 (3Н, с), 7.04 (1Н, д), 2.41 (3Н, с), 2.31 (3Н, с).
Μ8 (Μ-Η) 543.9.
Пример 235.
1Н ЯМР (б6-ацетон) δ 9.92 (уширенный синглет, 1Н), 9.35 (уширенный синглет, 1Н),
8.23 (д, 1Н), 7.78 (д, 1Н), 7.67 (дд, 1Н), 7.45 (с, 2Н), 7.36-7.29 (м, 2Н), 7.16 (дд, 1Н).
Μ8 (Μ-Η) 549.8.
Пример 236.
1Н ЯМР (б6-ацетон) δ 8.45 (д, 1Η), 8.06 (с, 1Н), 7.97 (д, 1Н), 7.46 (с, 2Н), 7.33-7.29 (м, 2Н),
7.16 (дд, 1Н).
Μ8 (Μ-Η) 583.8.
Пример 237.
1Н ЯМР (ΏΜ8Ο) δ 11.43 (уширенный синглет, 1Н), 10.40 (уширенный синглет, 1Н), 8.33 (уширенный синглет, 1Н), 8 .16 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7.94 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7.753 (дд, 1=8.2, 2 Гц, 1Η), 7.71 (дд, 1=8.4, 2 Гц, 1Н), 7.55 (уширенный синглет, 1Н), 7.265 (с, 2Н), 3.22 (с, 3Н).
Μ8 (Μ-Η) 594.
Пример 238.
1Н ЯМР (ΏΜ8Ο) δ 11.55 (уширенный синглет, 1Н), 10.40 (уширенный синглет, 1Н), 8.38 (м, 2Н), 8.22 (уширенный синглет, 1Н), 8.02 (уширенный д, 1Н), 7.77 (дд, 1=8.4, 2 Гц, 1Н), 7.55 (уширенный синглет, 1Н), 7.295 (с, 2Н),
3.19 (с, 3Н).
Μ8 (Μ-Η) 628.
Таблица 29
Пример # А X Υ выход
239 8Н н СРз 92%
240 8Н н СОзН 66%
241 8Н СИ н 97%
243 8Н н сы 49%
245 ЗН н Ме 53%
250 С1 н С1 96%
Пример 239. 2-Меркапто-5-трифторметилбензотиазол (239).
По аналогии со способом, описанном СЬаибЬип, Ν. 8упМ. Соттип. 1996, 26, 20, 3783, калиевую соль О-этилксантогеновой кислоты (Ьапсаз1ег, 7,5 г, 46,9 ммоль) добавляют к раствору 2-бром-5-трифторметилфениламина (А1бпсЬ, 5,0 г, 20,8 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА, 30 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в лед с водой и подкисляют 2Ν НС1. Твердый продукт собирают фильтрованием. Перекристаллизация из СНС13/гексана приводит к получению 239 (4,5 г, 92%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-66) δ 14.00 (с, 1Η), 7.94 (д, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.62 (дд, 1=8.4, 1.0 Гц, 1Н), 7.48 (д, 1=1.0 Гц, 1Η).
Μ8 (Μ-Η) 234.
Пример 240. 2-Меркаптобензотиазол-5карбоновая кислота (240).
2-Меркаптобензотиазол-5-карбоновую кислоту (240) (3,5 г, 66%) синтезируют из 4-хлор3-нитробензойной кислоты, полученной из Мика О-этилового эфира дитиокарбоната калия,
119
120 полученного из Ьапсах1ег, согласно способу СНаибНип, Ν. 8уп111. Соттип. 1996, 26, 20, 3783.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 14.0 (с, 1Н), 13.3 (уширенный синглет, 1Н), 7.85-7.79 (м, 3Н).
Пример 241. 2-Меркаптобензотиазол-6карбонитрил (241).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 239, исходя из 4-амино-3-хлорбензонитрила (Ьапсах1ег, 5,0 г, 32,7 ммоль), калиевой соли Оэтилксантагеновой кислоты (Ьапсах1ег, 11,8 г, 73,7 ммоль) в ДМФА (40 мл). Меркаптобензо тиазол (241) (6,1 г, 97%) получают в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 14.10 (с, 1Н), 8.22 (д, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.82 (дд, 1=8.4, 15 Гц, 1Η), 7.40 (д, 1=8.5 Гц, 1Н).
М8 (М-Η) 191.
Пример 242. 3-Амино-4-хлорбензонитрил (242).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере примера 32, исходя из 4-хлор-3-нитробензонитрила (Р1ика, 11,0 г, 60 ммоль), дигидрата хлорида олова (А1бпс11, 67,8 г, 300 ммоль). 9,0 г (98%) сырого соединения 242 получают в виде желтоватого твердого вещества.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 7.39 (д, 1=8.1 Гц, 1Н),
7.10 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 6.93 (дд, 1=8.2, 2.0 Гц, 1Η), 5.88 (с, 2Н).
М8 (М-Η) 151.
Пример 243. 2-Меркаптобензотиазол-5карбонитрил (243).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 239, исходя из 3-амино-4-хлорбензонитрила (242) (9,0 г, 59,0 ммоль), калиевой соли О-этилксантагеновой кислоты (Ьапсах1ег, 21,23 г, 132,7 ммоль) в ДМФА (90 мл) 5,6 г (49%). Соединения 243 получают в виде бледно-коричневого твердого вещества.
|Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 14.10 (уширенный синглет, 1Н), 7.90 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.70 (дд, 1= 8.3, 1.1 Гц, 1Н), 7.60 (уширенный синглет, 1Н).
М8 (М-Η) 191.
Пример 244. 2-Бром-5-метилфениламин (244).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 32, исходя из 1-бром-4-метил-2-нитробензола (Ьапсах1ег, 10,1 г, 46,7 ммоль), дигидрата хлорида олова (А1бпс11, 52,8 г, 233 ммоль). 8,2 г (94%) сырого соединения 244 получают в виде бледнокоричневого масла.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 7.18 (д, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.60 (д, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.93 (дд, 1=8.1, 18 Гц, 1Н),
5.34 (с, 2Н), 2.26 (с, 3Н).
М8 (М+Η) 186.
Пример 245. 2-Меркапто-5-метилбензотиазол (245).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 239, исходя из 2-бром-5-метилфениламина (244) (4,48 г, 24,0 ммоль), калиевой соли О-этилксантагеновой кислоты (Ъапсах1ег, 8,70 г, 54 ммоль) в ДМФА (35 мл). Меркаптобензотиазол 245 получают в виде бледно-коричневого твердого вещества (2,31 г, 53%).
|Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 13.70 (уширенный синглет, 1Н), 7.56 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.15-7.10 (м, 2Н), 2.38 (с, 3Н).
М8 (М-Η) 180.
Примеры 246 и 247. 2,3-Дихлор-5-нитробензойная кислота (246).
2.3- Дихлорбензойную кислоту, полученную из А1бпс11 (40 г, 0,21 молей), добавляют порциями к охлажденной до -20°С концентрированной Щ8О4, полученной из Асгох (233 мл) раствора, который снабжен воздушной механической мешалкой. Во время прибавления отдельную колбу, содержащую концентрированную Щ8О/1 (50 мл), охлаждают до 0°С и медленно добавляют дымящую НNОз, полученную от Асгох (16,6 мл). Этот раствор затем добавляют по каплям к раствору 2,3-дихлорбензойной кислоты с такой скоростью, чтобы поддерживать реакцию при температуре несколько ниже -15°С.
После завершения прибавления полученному раствору дают нагреться до 10°С в течение более 3 ч. Сырой твердый продукт фильтруют через фриттовую воронку фильтрования, промывают холодной Н2О (200 мл) и сушат в струе воздуха с последующим добавлением высокого вакуума с выходом 21,7 г (44%) продукта (246), который по данным |Н ЯМР анализа содержит 4% нежелательного пространственного изомера (2,3-дихлор-6-нитробензойной кислоты 247). Фильтрат медленно выливают на лед и выделяют дополнительное количество осадка. Это твердое вещество по данным 1 Н ЯМР анализа является смесью 2,3-дихлор-6-нитробензойной кислоты (247) и 2,3-дихлор-5-нитробензойной кислоте (246) в соотношении 3:1.
2.3- Дихлор-5-нитробензойная кислота (246) : Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 8.63 (д, 1=2.7 Гц, 1Н), 8.47 (д, 1=2.7 Гц, 1Н).
2.3- Дихлор-6-нитробензойная кислота (247) : Ή ЯМР (1)\18О-с16) δ 8.22 (д, 1=9.0 Гц, 1Н), 8.02 (д, 1=9.0 Гц, 1Н).
Пример 248. 1-(2,3-Дихлор-5-нитрофенил) этанон (248).
К тионилхлориду, полученному от А1бпс11 (125 мл), при 0°С медленно добавляют 2,3дихлор-5-нитробензойную кислоту (246) (21,7 г,
91,9 ммоль). Убирают ледяную баню и полученный раствор нагревают при кипении 17 ч (замечание: при нагревании кислота полностью растворяется). После охлаждения до комнатной
121
122 температуры избыток тионилхлорида удаляют под вакуумом и полученный хлорангидрид кислоты выдерживают при высоком вакууме в течение 15 ч, а затем используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. К 1М раствору \’аН, 60% дисперсия в масле, полученному от А1бпсЬ (11,39 г, 285 ммоль), в ДМФА при 0°С медленно по каплям добавляют диэтилмалонат, полученный от А1бпсЬ (14,65 мл, 96,5 ммоль), и образовавшейся раствор выдерживают при перемешивании в течение 30 мин. Хлорангидрид растворяют в ДМФА (184 мл) и медленно добавляют через канюлю в реакционную смесь. Полученный раствор перемешивают в течение 16 ч, пока температура не достигнет комнатной, с последующим охлаждением до 0°С и медленным захолаживанием избытком 2М водной НС1 (200 мл). К сырой реакционной массе добавляют Н2О (500 мл) и ЕЮАс (500 мл). Водный слой экстрагируют три раза ЕЮАс (500 мл). Органические слои объединяют, промывают четыре раза насыщенным водным раствором рассола (500 мл), сушат над №28О.| и концентрируют под вакуумом с получением масла, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. Полученный продукт растворяют в 111 мл 7,7/5/1 АсОН/Н2О/конц. Н28О4, раствор нагревают при кипении в течение 22 ч. АсОН удаляют под вакуумом с последующим добавлением ЕЮАс (200 мл). Раствор нейтрализуют, используя 2М водный раствор №О11, экстрагируют 3 раза ЕЮАс (200 мл). Объединенные органические слои промывают дважды насыщенным водным раствором рассола (200 мл), сушат над №28О.| и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (30% СН2С12 в гексане) с выходом 17, 6 г (82%) кетона 248 в виде светло-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 8.61 (д, 1=2.6 Гц, 1Н),
8.48 (д, 1=2.6 Гц, 1Н), 2.65 (с, 3Н).
Пример 249. 2-Метокси-4-нитробензолтиол (249).
2-Метокси-4-нитробензолтиол (249) получают согласно методике, описанной у Рпсе и 81асу, I. Атег. СЬет. 8ос. 68, 498-500 (1946)), с 67% выходом из 1-хлор-2-метокси-4-нитробензола, полученного от А1бпсЬ.
ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 7.8 (уширенный д, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.73 (уширенный синглет, 1Н), 7.62 (уширенный д, 1=8.4 Гц, 1Н), 5.8 (уширенный синглет, 1Н), 3.95 (с, 3Н).
М8 (М-Н) 184.
Пример 250. 2,5-Дихлорбензолтиазол (250).
5-Хлорбензолтиазол-2-тиол, полученный от А1бпсЬ (2 г, 9,9 ммоль), медленно добавляют к сульфурилхлориду, полученному от А1бпсЬ (20 мл) и перемешиваемому в течение 1 ч с последующим нагреванием до 50°С в течение 15 мин. Смесь охлаждают, медленно выливают на лед с водой и перемешивают в течение 30 мин. Продукт, выпавший в осадок из раствора в виде желтого твердого вещества, собирают вакуумным фильтрованием и сушат под струей воздуха, а затем при глубоком вакууме, что приводит к получению 1,92 г (96%) соединения 250.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 8.18 (д, 1=
8.7 Гц, 1Н), 8.1 (д, 1=2.0, 1Н), 7.59 (дд, 1=8.7, 2.1 Гц, 1Н).
Табл. 30 иллюстрирует структуры соединений, полученных в примерах 251-264.
Таблица 30
# X V \ν Выход
251 5-С1 С1 -СОМе 52%
252 5-СРз С1 Н 92%
253 5-ССЬН С1 Н 66%
254 5-СО2Ме С1 Н 100%
255 5-СО2Н С1 С1 100%
256 5-СОгМе С1 С1 100%
257 5-С1 Н -ОМе 75%
258 5-СГз С1 С1 99%
259 5-СРз С1 -СОМе 75%
260 6-ΟΝ С1 С1 99%
261 6-ΟΝ С1 Н 93%
262 5-СЫ С1 С1 99%
263 5-СЫ С1 Н 92%
264 5-Ме С1 -СОМе 98%
Пример 251. 1-[3-Хлор-2-(5-хлорбензотиазол-2-илсульфанил)-5-нитрофенил]этанон (251).
К 0,55М раствору 5-хлор-2-меркаптобензотиазола, полученного от А1бпсЬ (5,55 г, 27,5 ммоль), в ДМФА при комнатной температуре добавляют порциями \’аН, 60% дисперсия в масле, полученного от А1бпсЬ (12 г, 30,0 ммоль), с последующим добавлением 1-(2,3дихлор-5-нитрофенил)этанона (248) (5,83 г, 25 ммоль). Реакционный раствор превращается из ярко-оранжевого в темно-красный во время прибавления ацетофенона, и его нагревают до 60°С в течение 1 ч. Смеси дают охладиться пару минут, и продукт выпадает в осадок из раствора при медленном прибавлении Н2О (250 мл). После перемешивания в течение 1 ч продукт собирают вакуумным фильтрованием, используя воронку Бюхнера, сушат в токе воздуха в течение 3 ч и растирают, используя 1:1 СН3ОН/СН2С12 раствор (200 мл), с выходом 5,2 г (52%) 251 в виде оранжевого твердого вещества. Дополнительные 3,77 г (39%) могут быть
123
124 выделены путем очистки маточной жидкости с использованием колоночной хроматографии (сухая загрузка, 100% СН2С12).
1Н ЯМР (ΌΜδΟ-бб) δ 8.68 (д, 1=2.5 Гц, 1Η),
8.6 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 8.05 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.95 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.56 (дд, 1=8.6, 2.0 Гц, 1Η),
2.65 (с, 3Н).
Пример 252. 2-(2-Хлор-4-нитрофенилсульфанил)-5-трифторметилбензотиазол (252).
2-(2-Хлор-4-нитрофенилсульфанил)-5трифторметилбензотиазол (252) получают (92%) из 2-хлор-1-фтор-4-нитробензола, полученного от Л1бпс11, и 5-трифторметилбензотиазол-2тиола (239) аналогично тому, как описано в примере 251.
1Н ЯМР (ΌΜδΟ-66) δ 8.58 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 8.38-8.32 (м, 2Н), 8.05 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 8.28 (дд, 1=8.7, 2.5 Гц, 1Н), 8.09 (д, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.8 (уширенный д, 1=9.9 Гц, 1Η).
Пример 253. 2-(2-Хлор-4-нитрофенилсульфанил)бензотиазол-5-карбоновая кислота (253).
2-(2-Хлор-4-нитрофенилсульфанил)бензотиазол-5-карбоновую кислоту получают (66%) из 2-меркаптобензотиазол-5-карбоновой кислоты (240) и 2-хлор-1-фтор-4-нитробензола, получают из Л1бпс11, аналогично тому, как описано в примере 251.
1Н ЯМР (ΌΜδΟ-66) δ 8.56 (д, 1=2.4 Гц, 1Η), 8.42 (уширенный синглет, 1Н), 8.27 (дд, 1=8.7,
2.4 Гц, 1Н), 8.28 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.17 (д, 1=8.7 Гц, 1Н), 8.0 (дд, 1=8.4, 1.4 Гц, 1Н).
Μδ (Μ-Η) 365.
Пример 254. Метиловый эфир 2-(2-хлор-4нитрофенилсульфанил)бензотиазол-5-карбоновой кислоты (254).
К 0,25М раствору 2-(2-хлор-4-нитрофенилсульфанил)бензотиазол-5-карбоновой кислоты (253), (1,38 г, 3,8 ммоль) в 10% СН3ОН в ТГФ добавляют 2М раствор (триметилсилил)диазометана в гексане, полученного от А1бпсй (2,1 мл, 4,18 ммоль), и образовавшемуся раствору дают перемешиваться в течение 18 ч. Сырую реакционную смесь концентрируют под вакуумом с выходом 1,4 г (100%) эфира 254, который используют без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (ΌΜδΟ-66) δ 8.6 (д, 1=2.5 Гц, 1Н),
8.45 (д, 1=1.4 Гц, 1 Н), 8.28 (дд, 1=8.7, 2.5 Гц, 1Н), 8.24 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 8.1 (д, 1=8.7 Гц, 1Н), 8.0 (дд, 1=8.4, 1.4 Гц, 1Н), 3.9 (с, 3Н).
Пример 255. 2-(2,6-Дихлор-4-нитрофенилсульфанил)бензотиазол-5-карбоновая кислота (255).
2-(2,6-Дихлор-4-нитрофенилсульфанил) бензотиазол-5-карбоновую кислоту (255) получают (100%) из 2-меркаптобензотиазол-5карбоновой кислоты (240) и 1,2,3-трихлор-5нитробензола, полученного от А1бпс11, аналогично тому, как описано в примере 251.
1Н ЯМР (ΌΜδΟ-б,·,) δ 11.2 (уширенный синглет, 1Н), 8.6 (с, 2Н), 8.31 (д, 1=1.4 Гц, 1Н),
8.13 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.94 (дд, 1=8.5, 1.4 Гц, 1Н).
Μδ (Μ-Η) 399.
Пример 256. Метиловый эфир 2-(2,6дихлор-4-нитрофенилсульфанил)бензотиазол-5карбоновой кислоты (256).
Метиловый эфир 2-(2,6-дихлор-4-нитрофенилсульфанил)бензотиазол-5-карбоновой кислоты (256) получают (100%) из 2-(2,6дихлор-4-нитрофенилсульфанил)бензотиазол-5карбоновой кислоты 255 аналогично тому, как описано в примере 254.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-бЭ δ 8.6 (с, 2Н);
8.33 (д, 1=1.6 Гц, 1Η), 8.16 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.95 (дд, 1=8.4, 1.6 Гц, 1Η), 3.9 (с, 3Н).
Пример 257. 5-Хлор-2-(2-метокси-4-нитрофенилсульфанил)бензотиазол (257).
5-Хлор-2-(2-метокси-4-нитрофенилсульфанил)бензотиазол (257) получают (75%) из 2метокси-4-нитробензолтиола (249) и 2,5-дихлорбензотиазола (250), аналогично тому, как описано в примере 251.
1Н ЯМР (ΌΜ3Ο-66) δ 8.05 (уширенный д, 1= 8.6 Гц, 1Н), 8.03 (д, 1=2.0, 1Н), 7.99-7.94 (м, 3Н), 7.48 (дд, 1=8.6, 2.1 Гц, 1Н), 3.95 (с, 3Н).
Пример 258. 2-(2,6-Дихлор-4-нитрофенилсульфанил)-5-трифторметилбензотиазол (258).
К раствору 2-меркапто-5-трифторметилбензотиазола (239) (470 мг, 2,0 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют ΝαΗ (А1бпс11, 60% суспензию в гексане, 80 мг, 2,0 ммоль). После перемешивания полученной смеси при комнатной температуре в течение 20 мин, добавляют 1,2,3-трихлор5-нитробензол (Асгок, 452 мг, 2,0 ммоль). Затем реакционную массу нагревают при 60°С в течение 4 ч, охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и перемешивают в течение 1 ч. Твердый продукт собирают вакуумным фильтрованием, что приводит к получению 258 в виде бледно-желтого твердого вещества (840 мг, 99%), которое используют в следующей реакции без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (ΌΜ3Ο-66) δ 8.61 (с, 2Н), 8.27 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.21 (уширенный синглет, 1Н),
7.74 (дд, 1=8.4, 1.5 Гц, 1Н).
Μδ (Μ+Η) 425.
Пример 259. 1-[3-Хлор-5-нитро-2-(5-трифторметилбензотиазол-2-илсульфанил)фенил] этанон (259).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 258, исходя из 5-трифторметилбензотиазол-2-тиола (239) (470 мг, 2,0 ммоль), 1-(2,3-дихлор-5нитрофенил)этанона (248) (466 мг, 2,0 ммоль) и ΝαΗ (А1бпс11, 60% суспензию, 80 мг, 2,0 ммоль) в ДМФА (20 мл). Соединение 259 (750 мг, 87%) получают в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ΌΜδΟ-бЭ δ 8.68 (д, 1=2.6 Гц, 1Н),
8.62 (д, 1=2.5 Гц, 1Н), 8.27 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.20 (уширенный синглет, 1Н), 7.74 (дд, 1=8.5, 1.7 Гц,
1Н), 2.65 (с, 3Н).
125
126
М8 (М+Н) 433.
Пример 260. 2-(2,6-Дихлор-4-нитрофенилсульфанил)бензотиазол-6-карбонитрил (260).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 258, исходя из 2-меркаптобензотиазол-6-карбонитрила (241) (960 мг, 5,0 ммоль), 1,2,3-трихлор-5нитробензола (Асгоз, 1,13 г, 5,0 ммоль) и \а11 (А1Тг1сН, 60%-ая суспензия, 200 мг, 5,0 ммоль) в ДМФА (25 мл). Соединение 260 (1,9 г, 99%) получают в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ПМ8О-Т6) δ 8.61 (с, 2Н), 8.58 (д, 1=1.8 Гц, 1Н), 7.99 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.88 (дд, 1=
8.5, 1.8 Гц, 1Η).
Пример 261. 2-(2-Хлор-4-нитрофенилсульфанил)бензотиазол-6-карбонитрил (261).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 258, исходя из 2-меркаптобензотиазол-6-карбонитрила (241) (960 мг, 5,0 ммоль), 2-хлор-1-фтор-4нитробензола (А1Тг1сН, 878 мг, 5,0 ммоль) и \а11 (А1Тг1сН, 60%-ная суспензия, 200 мг, 5,0 ммоль) в ДМФА (25 мл). Соединение 261 (1,62 г, 93%) получают в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ПМ8О-Т6) δ 8.62 (д, 1=1.5 Гц, 1Н),
8.56 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 8.29 (дд, 1=8.6, 2.4 Гц, 1Н), 8.16 (д, 1=8.6 Гц, 1Η), 8.06 (д, 1=8.6 Гц, 1Н),
7.91 (дд, 1=8.5, 1.6 Гц, 1Н).
М8 (М+Η) 348.
Пример 262. 2-(2,6-Дихлор-4-нитрофенилсульфанил)бензотиазол-5-карбонитрил (262).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 258, исходя из 2-меркаптобензотиазол-5-карбонитрила (243) (960 мг, 5,0 ммоль), 1,2,3-трихлор-5нитробензола (Асгоз, 1,13 г, 5,0 ммоль) и \а11 (А1Тг1сН, 60%-ная суспензия, 200 мг, 5,0 ммоль) в ДМФА (25 мл). Соединение 262 (1,9 г, 99%) получают в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ПМ8О-Т6) δ 8.62 (с, 2Н), 8.38 (д, 1=1.2 Гц, 1Н), 8.24 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.88 (дд, 1=
8.4, 1.5 Гц, 1Н).
Пример 263. 2-(2-Хлор-4-нитрофенилсульфанил)бензотиазол-5-карбонитрил (263).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 258, исходя из 2-меркаптобензотиазол-5-карбонитрила (243) (960 мг, 5,0 ммоль), 2-хлор-1-фтор-4нитробензола (А1Тг1сН, 878 мг, 5,0 ммоль) и \а11 (А1Тг1сН, 60%-ная суспензия, 200 мг, 5,0 ммоль) в ДМФА (25 мл). Соединение 263 (1,60 г, 92%) получают в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Т6) δ 8.56 (д, 1=
2.4 Гц, 1Н), 8.49 (д, 1=1.2 Гц, 1Н), 8.29 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.29 (дд, 1=8.7, 2.5 Гц, 1Η), 8.12 (д, 1=
8.7 Гц, 1Н), 7.85 (дд, 1=8.5, 15 Гц, 1Н).
М8 (М+Н) 348.
Пример 264. 1-[3-Хлор-2-(5-метилбензотиазол-2-илсульфанил)-5-нитрофенил]этанон (264).
Названное соединение получают, используя методику примера 258, исходя из 5метилбензотиазол-2-тиола (245) (1,90 г, 10,5 ммоль), 1-(2,3-дихлор-5-нитрофенил)этанона (248) (2,45 г, 10,5 ммоль) и \а11 (А1с1пс11, 60%ная суспензия, 420 мг, 10,5 ммоль) в ДМФА (20 мл). Соединение 264 (3,87 г, 98%) получают в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Т6) δ 8.65 (д, 1=
2.3 Гц, 1Н), 8.58 (д, 1=2.5 Гц, 1Н), 7.87 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.67 (уширенный синглет, 1Н), 7.24 (дд, 1 = 8.2, 1.5 Гц, 1Н), 2.65 (с, 3Н), 2.41 (с, 3Н).
М8 (М+Η) 379.
Примеры 265-276. Восстановление соединений, приведенных в табл. 30, позволяет получать соединения, приведенные в табл. 31.
Таблица 31
Табл. 31 иллюстрирует структуры соединений, полученных по примерам 265-276.
# X Υ V А Выход
265 н С1 С1 СОМе 83%
266 н СРз С1 Н 97%
267 н СС^Ме С1 Н 96%
268 н СО2Ме С1 С1 93%
269 н С1 Н ОМе 100%
270 н СРз С1 С1 96%
271 и СРз С1 СОМе 100%
272 ΟΝ н С1 С1 98%
273 ΟΝ н С1 Н 93%
274 Н С1Ч С1 С1 80%
275 н ΟΝ С1 н 93%
276 н Ме С1 СОМе 68%
Пример 265. 1-[5-Амино-3-хлор-2-(5-хлорбензотиазол-2-илсульфанил)фенил]этанон (265).
К 0,14М раствору 1-[3-хлор-2-(5-хлорбензотиазол-2-илсульфанил)-5-нитрофенил]этанона (251) (4,08 г 10,26 ммоль) в 221 растворе этанола, полученного из золотого щита (до1Т зЫе1Т), ТГФ, полученного от А1Тг1сН, Н2О, добавляют ΝΗ4 + С1-, полученный от А1Тг1сН, (2,74 г, 51,29 ммоль), затем добавляют железо(0) в виде порошка, полученного от А1с1пс11 (2,86 г, 51,29 ммоль). Полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2,5 ч при энергичном перемешивании ТСХ, и масс-спектральный анализ показывает наличие исходного продукта и промежуточного гидроксиламина, поэтому дополнительно по 5 экв. как ΝΗ/СГ, так и порошка железа были последовательно добавлены в реакционную смесь, которую выдерживают при кипячении с обратным холодильником дополнительно в течение
127
128
1,75 ч. Горячий раствор фильтруют через слой целита и целит промывают большим количеством этилацетата. Органический слой концентрируют в вакууме, повторно суспендируют в этилацетате (100 мл) и NаΗСΟз (100 мл) и экстрагируют 3 раза этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают дважды насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над №28О4, концентрируют в вакууме и очищают колоночной хроматографией (10-50% этилацетата в гексане), получают соединение 265 (3,14 г 83%) в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 7.95 (д, 1=8.6 Гц, 1Н),
7.89 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.39 (дд, 1=8.6, 2.1 Гц, 1Η), 6.95 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.72 (д, 1=2.4 Гц, 1Н),
6.41 (с, 2Н), 2.45 (с, 3Н).
М8 (М+Η) 369.
Пример 266. 3-Хлор-4-(5-трифторметилбензотиазол-2-илсульфанил)фениламин (266).
3- Хлор-4-(5-трифторметилбензотиазол-2- илсульфанил)фениламин (266) получают (97%) из 2-(2-хлор-4-нитрофенилсульфанил)-5-трифторметилбензотиазола (252) аналогично тому, как описано в примере 90.
'Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 8.2-8.12 (м, 2Н), 7.65 (дд, 1=8.5, 1.7 Гц, 1Н), 7.52 (д, 1=8.5 Гц, 1Η), 6.9 (д, 1=2.4 Гц, 1Η), 6.7 (дд, 1=8.5, 2.4 Гц, 1Η), 6.25 (уширенный синглет, 2Н).
М8 (М-Η) 359.
Пример 267. Метиловый эфир 2-(4-амино2-хлорфенилсульфанил)бензотиазол-5-карбоновой кислоты (267).
Метиловый эфир 2-(4-амино-2-хлорфенилсульфанил)бензотиазол-5-карбоновой кислоты (267) получают (96%) из метилового эфира 2-(2-хлор-4-нитрофенилсульфанил)бензотиазол-5-карбоновой кислоты (254) по методике, приведенной в примере 90.
'Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 8.3 (д, 1=1.6 Гц, 1Н), 8.05 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.88 (дд, 1=8.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.55 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.89 (д, 1=2.4 Гц, 1Н),
6.65 (дд, 1=8.5, 2.4 Гц, 1Η), 3.9 (с, 3Н).
М8 (М-Η) 349.
Пример 268. Метиловый эфир 2-(4-амино2,6-дихлорфенилсульфанил)бензотиазол-5-карбоновой кислоты (268).
Метиловый эфир 2-(4-амино-2,6-дихлорфенилсульфанил)бензотиазол-5-карбоновой кислоты (268) получают (93%) из метилового эфира 2-(2,6-дихлор-4-нитрофенилсульфанил) бензотиазол-5-карбоновой кислоты (256) аналогично тому, как описано в примере 90.
'Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 8.34 (д, 1=1.2 Гц, 1Η), 8.09 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.93 (дд, 1=8.4, 1.6 Гц, 1Н), 6.9 (с, 2Н), 6.5 (с, 2Н), 3.9 (с, 3Н).
М8 (М-Η) 383.
Пример 269. 4-(5-Хлорбензотиазол-2-илсульфанил)-3-метоксифениламин (269).
4- (5-Хлорбензотиазол-2-илсульфанил)-3метоксифениламин (269) получают (100%) из 5хлор-2-(2-метокси-4-нитрофенилсульфанил) бензотиазола (257) по методике, приведенной в примере 265.
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 7.9 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.85 (д, 1=2.0, 1Н), 7.34 (дд, 1=8.5, 2.0 Гц, 1Н), 7.3 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 6.39 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 6.29 (дд, 1=8.3, 2.1 Гц, 1Н), 5.93 (с, 2Н),
3.7 (с, 3Н).
М8 (М+Η) 323.
Пример 270. 3,5-Дихлор-4-(5-трифторметилбензотиазол-2-илсульфанил)фениламин (270).
К раствору 2-(2,6-дихлор-4-нитрофенилсульфанил)-5-трифторметилбензотиазола (258) (840 мг, 1,98 ммоль) в этилацетате (20 мл) добавляют дигидрат хлорида олова (А1бг1сЬ, 2,15 г, 9,52 ммоль) и полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют в избытке 4Ν водный раствор NаΟΗ и полученную смесь перемешивают в течение 20 мин. Смесь фильтруют через слой целита и промывают этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают дважды насыщенным раствором соли, сушат над №ь8О4 и концентрируют под вакуумом, получают соединение 270 (755 мг, 96%) в виде бледножелтого твердого вещества, которое используют в следующих реакциях без дальнейшей очистки.
'Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 8.20-8.15 (м, 2Н),
7.66 (дд, 1=8.4, 1.7 Гц, 1Η), 6.88 (с, 2Н), 6.50 (с, 2Н).
М8 (М+Η) 395.
Пример 271. 1-[5-Амино-3-хлор-2-(5-трифторметилбензотиазол-2-илсульфанил)фенил] этанон (271).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 270, исходя из 1-[3-хлор-5-нитро-2-(5-трифторметилбензотиазол-2-илсульфанил)фенил]этанона (259) (750 мг, 1,67 ммоль), дигидрата хлорида олова (А1блсЬ, 1,89 г, 8,37 ммоль). Соединение 271 (755 мг, 100%) получают в виде желтоватого твердого вещества.
'Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 8.20-8.13 (м 2Н), 7.66 (дд, 1=8.4, 1.0 Гц, 1Н), 6.96 (д, 1=2.4 Гц, 1Н),
6.75 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.43 (с, 2Н), 2.48 (с, 3Н).
М8 (М+Η) 403.
Пример 272. 2-(4-Амино-2,6-дихлорфенилсульфанил)бензотиазол-6-карбонитрил (272).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 270, исходя из 2-(2,6-дихлор-4-нитрофенилсульфанил) бензотиазол-6-карбонитрила (260) (1,9 г, 4,97 ммоль), дигидрата хлорида олова (ЛИпсй 5,62 г, 24,9 ммоль). Соединение 272 (1,72 г, 98%) получают в виде желтоватого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 8.48 (д,
1=1.5 Гц, 1Η), 7.97 (д, 1=8.7 Гц, 1Η), 7.86 (дд, 1=
8.5, 1.7 Гц, 1Η), 6.88 (с, 2Н), 6.53 (с, 2Н).
М8 (М+Η) 352.
129
130
Пример 273. 2-(4-Амино-2-хлорфенилсульфанил)бензотиазол-6-карбонитрил (273).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 270, исходя из 2-(2-хлор-4-нитрофенилсульфанил) бензотиазол-6-карбонитрила (261) (1,6 г, 4,6 ммоль), дигидрата хлорида олова (АМпсИ, 5,21 г, 23,1 ммоль). Соединение 273 (1,36 г, 93%) получают в виде желтоватого твердого вещества.
М8 (М+Н) 318.
Пример 274. 2-(4-Амино-2,6-дихлорфенилсульфанил)бензотиазол-5-карбонитрил (274).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 270, исходя из 2-(2,6-дихлор-4-нитрофенилсульфанил) бензотиазол-5-карбонитрила (262) (1,9 г, 4,97 ммоль), дигидрата хлорида олова (АМпсИ, 5,62 г, 24,9 ммоль). Соединение 274 (1,40 г, 80%) получают в виде желтоватого твердого вещества.
Ή ЯМР (ПМ8О-06) δ 8.35 (д, 1=1.4 Гц, 1Н),
8.16 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.73 (дд, 1=8.4, 1.5 Гц, 1Н), 6.88 (с, 2Н), 6.50 (с, 2Н).
М8 (М+Н) 352.
Пример 275. 2-(4-Амино-2-хлорфенилсульфанил)бензотиазол-5-карбонитрил (275).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 270, исходя из 2-(2-хлор-4-нитрофенилсульфанил) бензотиазол-5-карбонитрила (263) (1,59 г, 4,58 ммоль), дигидрата хлорида олова (АМпсИ, 5,18 г, 22,9 ммоль). Соединение 275 (1,35 г, 93%) получают в виде желтоватого твердого вещества.
Ή ЯМР (ПМ8О-06) δ 8.32 (д, 1=1.4 Гц, 1Н),
8.13 (д, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.71 (дд, 1=8.3, 1.5 Гц, 1Н), 7.54 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.88 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.65 (дд, 1=8.4, 2.4 Гц, 1Н).
М8 (М+Н) 318.
Пример 276. 1-[5-Амино-3-хлор-2-(5метилбензотиазол-2-илсульфанил)фенил]этанон (276).
К раствору 1-[3-хлор-5-нитро-2-(5-метилбензотиазол-2-илсульфанил)фенил]этанона (264) (3,87 г, 10,2 ммоль) в смеси 2:2:1 этанол/ТГФ/Н2О добавляют хлорид аммония (А1ФтсИ 2,74 г, 51,2 ммоль) и порошок железа (А1ФтсИ, 2,87 г, 5,12 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Горячую смесь фильтруют через слой целита, промывают слой целита этилацетатом. Фильтрат разбавляют насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и экстрагируют трижды этилацетатом (150 мл). Органические слои объединяют, промывают дважды насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Ыа28О4 и концентрируют под вакуумом. Техническое твердое вещество хроматографируют (0-15% этилацетата в дихлорметане), выход 2,42 г (68%) соединения 276 в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (ПМ8О-06) δ 8.10 (д, 1=8.1 Гц, 1Н),
7.62 (д, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.16 (дд, 1=8.1, 1.2 Гц, 1Н), 6.94 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.69 (д, 1=2.5 Гц, 1Н),
6.38 (с, 2Н), 2.46 (с, 3Н), 2.40 (с, 3Н).
М8 (М+Н) 349.
Примеры 277-307. Соединения, приведенные в табл. 32, получают путем сульфонилиро вания производных анилина, приведенных в табл. 31, по методике, представленной в примере 277, если не оговорено другое.
Таблица 32
Пример
С ϋ V X Υ М5(М-Н) Выход
277 СЕз н СОМе С1 н С1 609 72%
278 ' С1 н СОМе С1 , я С1 575 39%
279 С1 Ме СОМе С1 н С1 589 73%
280 С1 Н н С1 н СЕз 567 68%
281 СГз И н С1 н СЕз 601 70%
282 С! н и С1 н СО2Ме 557 68%
283 С1 н С1 С1 н ССЬМе 557 68%
284 СЕз н и С1 соки. н 576 14% '
285 СЕз н С1 οιοονη2 н 610 55%
286 СЕз н Н сГсищ н 601 67%
287 СЕз н С1 С1 СМ.Н я 635 65%
288 СЕз н И ОМе н С1 563 72%
289 С1 я С1 С1 н СЕз 601 61%
290 СЕз н С1 С1 н СЕз 635 76%
291 С1 Я СОМе С1 н СЕз 609 32%
292 СЕз н СОМе С1 н СЕз 643 29%
293 С1 н С1 С1 ΟΝ н 558 71%
294 СЕз н С1 С1 ся я 592 83%
295 С1 н Н С1 ΟΝ я 524 88%
296 СЕз н н С1 ΟΝ н 558 64%
297 С1 н С1 С1 н СИ 558 66%
298 СЕз н С1 С1 н СИ 592 72%
299 . С1 я н С1 н СМ 524 58%
300 СЕз я н С1 н СИ 558 58%
301 С1 н С1 С1 нсы«н 601 77%
302 СЕз н С1 С1 нск4н 635 82%
303 С1 н С1 С1 НСОИНз 601 77%
304 С1 н н С1 нсщн 567 78%
305 СЕз н н С1 НСИ4Н 601 83%
306 СЕз н СОМе С1 н Ме 589 73%
307 С1 Ме СОМе С1 я Ме 569 74%
Пример 277. Ы-[3-Ацетил-5-хлор-4-(5хлорбензотиазол-2-илсульфанил)фенил]-2-хлор-
4-трифторметилбензолсульфонамид (277).
К 1М раствору 1-[5-амино-3-хлор-2-(5хлорбензотиазол-2-илсульфанил)фенил]этанона (265) (4,12 г, 11,19 ммоль) в пиридине, полученном из АИпсИ, добавляют 2-хлор-4трифторметилбензолсульфонил хлорид (3,75 г,
13,43 ммоль) и нагревают до 90°С в течение 1,5
131
132
ч. Сырую реакционную смесь концентрируют под вакуумом, распределяют между 2М водной НС1 (100 мл) и этилацетатом (100 мл) и экстрагируют 3 раза этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои промывают дважды насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над №28О4, концентрируют под вакуумом, чистят колоночной хроматографией (0-5% Е12О в СН2С12) и растирают со смесью СН2С12/гексан с добавлением 0,5 мл МеОН, получают соединение 277 (4,9 г, 72%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-й6) δ 11.9 (с, 1Н), 8.43 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.23 (с, 1Н), 8.01 (уширенный д, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.95 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.9 (д, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.48 (д, 1=2.4 Гц, 1Н),
7.42 (дд, 1=8.6, 2.1 Гц, 1Н), 7.31 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 2.45 (с, 3Н).
М8 (ΕΙ): т/ζ 609 (38, М-Н), 610 (10, М-Н), 611 (50, М-Н), 612 (12, М-Н), 613 (20, М-Н), 614 (5, М-Н), 615(3, М-Н).
Пример 278. №[3-Ацетил-5-хлор-4-(5хлорбензотиазол-2 -илсульфанил) фенил]-2,4дихлорбензолсульфонамид (278).
По методике, приведенной в примере 93.
1Н ЯМР (БМ8О-й6) δ 11.8 (с, 1Н), 8.24 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 8.1-7.95 (м, 2Н), 7.91 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.71 (дд, 1=8.6, 2.1 Гц, 1Н), 7.45 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.42 (дд, 1=8.6, 2.1 Гц, 1Н), 7.29 (д, 1=
2.4 Гц, 1Н), 2.45 (с, 3Н).
М8 (М-Н) 575.
Пример 279. №[3-Ацетил-5-хлор-4-(5хлорбензотиазол-2-илсульфанил)фенил]-2,4дихлор-5-метилбензолсульфонамид (279).
1Н ЯМР (БМ8О-й6) δ 11.8 (с, 1Н), 8.3 (с, 1Н), 7.98 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.93-7.9 (м, 2Н), 7.46 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.42 (дд, 1=8.6, 2.1 Гц, 1Н), 7.3 (д, 1 = 2.4 Гц, 1Н), 2.45 (с, 3Н), 2.4 (с, 3Н).
М8 (М-Н) 589.
Пример 280. 2,4-Дихлор-Ы-[3-хлор-4-(5трифторметилбензотиазол-2-илсульфанил) фенил]бензолсульфонамид (280).
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-й6) δ 11.6 (с, 1Н), 8.23-8.16 (м, 3Н), 7.96 (уширенный синглет, 1Н), 7.88 (уширенный д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.75-7.67 (м, 2Н), 7.4 (уширенный синглет, 1Н), 7.23 (уширенный д, 1=10.7 Гц, 1Н).
М8 (М-Н) 567.
Пример 281. 2-Хлор-Ы-[3-хлор-4-(5-трифторметилбензотиазол-2-илсульфанил)фенил]4-трифторметилбензолсульфонамид (281).
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-й6) δ 11.8 (с, 1Н), 8.4 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 8.23 (уширенный синглет, 1Н), 7.98-7.94 (м, 2Н), 8.03 (уширенный д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.9 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.69 (уширенный д, 1=10.1 Гц, 1Н), 7.44 (д, 1=2.4 Гц, 1Н),
7.25 (дд, 1=8.5, 2.4 Гц, 1Н).
М8 (М-Н) 601.
Пример 282. Метиловый эфир 2-[2-хлор-4(2,4-дихлорбензолсульфониламино)фенилсульфанил]бензотиазол-5-карбоновой кислоты (282).
1Н ЯМР (БМ8О-й6) δ 11.5 (с, 1Н), 8.32 (д, 1=1.5 Гц, 1Н), 8.19 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 8.08 (д, 1=
8.4 Гц, 1Н), 7.96 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.92 (дд, 1= 9.1, 1.6 Гц, 1Н), 7.88 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.73 (дд, 1=8.6, 2.1 Гц, 1Н), 7.4 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.22 (дд, 1=8.2, 2.0 Гц, 1Н), 3.9 (с, 3Н).
М8 (М-Н) 557.
Пример 283. Метиловый эфир 2-[2,6дихлор-4-(2,4-дихлорбензолсульфониламино) фенилсульфанил]бензотиазол-5-карбоновая кислота (283).
По методике, приведенной в примере 93.
1Н ЯМР (БМ8О-й6) δ 11.9 (с, 1Н), 8.32 (д, 1=0.9 Гц, 1Н), 8-22 (д, 1=8.6 Гц, 1 Н), 8.09 (д, 1=
8.4 Гц, 1Н), 8.0 (д, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.92 (дд. 1=8.4,
1.6 Гц, 1Н), 7.75 (дд, 1=8.6, 2.1 Гц, 1Н), 7.4 (с, 2Н), 3.9 (с, 3Н).
М8 (М-Н) 591.
Пример 284. Амид 2-[2-хлор-4-(2-хлор-4трифторметилбензолсульфониламино)фенилсульфанил]бензотиазол-6-карбоновой кислоты (284).
Амид 2-[2-хлор-4-(2-хлор-4-трифторметилбензолсульфониламино)фенилсульфанил]бензотиазол-6-карбоновой кислоты (284) получают (14%) из 2-хлор-Ы-[3-хлор-4-(6-цианобензотиазол-2-илсульфанил)фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамида (296) по методике, приведенной в примере 303.
1Н ЯМР (БМ8О-й6) δ 11.8 (с, 1Н), 8.42 (д, 1=1.3 Гц, 1Н), 8.38 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 8.21 (уширенный синглет, 1Н), 8.05-7.99 (м, 2Н), 7.94 (дд, 1=8.6, 1.5 Гц, 1Н), 7.89-7.83 (м, 2Н), 7.45 (с, 1Н),
7.42 (д, 1=1.9 Гц, 1Н). 7.24 (дд, 1=8.5, 2.1 Гц, 1Н).
М8 (М-Н) 576.
Пример 285.
Амид 2-[2,6-дихлор-4-(2-хлор-4-трифторметилбензолсульфониламино)фенилсульфанил] бензотиазол-6-карбоновой кислоты (285).
Амид 2-[2,6-дихлор-4-(2-хлор-4-трифторметилбензолсульфониламино)фенилсульфаниламид]бензотиазол-6-карбоновой кислоты (285) получают (55%) из 2-хлор-Ы-[3,5-дихлор-4-(6цианобензотиазол-2-илсульфанил)фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамида (294) по методике, приведенной в примере 303.
1Н ЯМР (БМ8О-й6) δ 12.0 (уширенный синглет, 1Н), 8.48-8.4 (м, 2Н), 8.23 (уширенный синглет, 1Н), 8.05-8.0 (м, 2Н), 7.95 (дд, 1=8.5, 1.7 Гц, 1Н), 7.85 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.48 (с, 1Н), 7.4 (с, 2Н).
М8 (М-Н) 610.
Пример 286. 2-Хлор-Ы-{3-хлор-4-[6-(1Нтетразол-5-ил)бензотиазол-2-илсульфанил]фенил}-4-трифторметилбензолсульфонамид.
2-Xлоρ-N-{3-хлор-4-[6-(1Н-тетразол-5-ил) бензотиазол-2-илсульфанил]фенил}-4-трифторметилбензолсульфонамид (286) получают (67%) из 2-хлор-Ы-[3-хлор-4-(6-цианобензотиазол-2илсульфанил)фенил]-4-трифторметилбензол133
134 сульфонамида (296) по методике, приведенной в примере 301.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 8.62 (уширенный синглет, 1Н), 8.36 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 8.19 (уширенный синглет, 1Н), 8.08 (д, 1=8.1 Гц, 1Н), 8.04-
7.95 (м, 2Н), 7.84 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.38 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.2 (дд, 1=7.9, 1.8 Гц, 1Н).
Μ8 (Μ-Н) 601.
Пример 287. 2-Хлор-Ы-{3,5-дихлор-4-[6(1Н-тетразол-5-ил)бензотиазол-2-илсульфанил] фенил}-4-трифторметилбензолсульфонамид (287).
2-Хлор-Ы-{3,5-дихлор-4-[6-(1Н-тетразол-5ил)бензотиазол-2-илсульфанил]фенил}-4-трифторметилбензолсульфонамид (287) получают (65%) из 2-хлор-Ы-[3,5-дихлор-4-(6-цианобензотиазол-2-илсульфанил)фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамида (294) по методике, приведенной в примере 301.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 8.65 (уширенный синглет, 1Н), 8.44 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.24 (уширенный синглет, 1Н), 8.09 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 8.067.98 (м, 2Н), 7.4 (уширенный синглет, 2Н).
Μ8 (Μ-Н) 635.
Пример 288. 2-Хлор-Ы-[4-(5-хлорбензотиазол-2-илсульфанил)-3-метоксифенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид (288).
По методике, приведенной в примере 93.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 11.5 (с, 1Н), 8.4 (д, 1=
8.3 Гц, 1Н), 8.2 (уширенный синглет, 1Н), 8.01 (д, 1=8.3, 1Н), 7.89 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.87 (д, 1=
2.1 Гц, 1Н), 7.63 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.38 (дд, 1=
8.6, 2.0 Гц, 1Н), 6.96 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 6.83 (дд, 1=8.4, 2.1 Гц, 1Н), 3.8 (с, 3Н).
Μ8 (Μ-Н) 563.
Пример 289. 2,4-Дихлор-Ы-[3,5-дихлор-4(5-трифторметилбензотиазол-2-илсульфанил) фенил]бензолсульфонамид (289).
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 11.90 (с, 1Н), 8.25-
8.15 (м, 3Н), 7.98 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.76-7.67 (м, 2Н), 7.38 (с, 2Н).
Μ8 (Μ-Н) 601.
Пример 290. 2-Хлор-Ы-[3,5-дихлор-4-(5трифторметилбензотиазол-2-илсульфанил)фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид (290).
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 11.90 (уширенный синглет, 1Н), 8.43 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.26-8.15 (м, 3Н), 8.03 (дд, 1=8.4, 1.7 Гц, 1Н), 7.68 (дд, 1=8.6,
1.6 Гц, 1Н) 7.40 (с, 2Н).
Μ8 (Μ-Н) 635.
Пример 291. N-[3-Ацетил-5-хлор-4-(5трифторметилбензотиазол-2-илсульфанил) фенил]-2,4-дихлорбензолсульфонамид (291).
'Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 11.80 (уширенный синглет, 1Н), 8.25 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 8.22-8.15 (м, 2Н), 7.97 (д, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.72 (дд, 1=8.6, 2.1 Гц, 1Н), 7.69 (дд, 1=8.6, 1.6 Гц, 1Н), 7.46 (д, 1=
2.4 Гц, 1Н), 7.31 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 2.47 (с, 3Н).
Μ8 (Μ-Н) 609.
Пример 292. N-[3-Ацетил-5-хлор-4-(5трифторметилбензотиазол-2-илсульфанил) фенил]-2-хлор-4-трифторметилбензолсульфонамид (292).
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 11.90 (уширенный синглет, 1Н), 8.42 (д, 1=8.1 Гц, 1Н), 8.23-8.17 (м, 3Н), 8.01 (дд, 1=8.5, 1.4 Гц, 1Н), 7.65 (дд, 1=8.5,
1.5 Гц, 1Н), 7.44 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.36 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 2.48 (с, 3Н).
Μ8 (Μ-Н) 643.
Пример 293. 2,4-Дихлор-Ы-[3,5-дихлор-4(6-цианобензотиазол-2-илсульфанил)фенил] бензолсульфонамид (293).
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 11.90 (уширенный синглет, 1Н), 8.49 (д, 1=1.1 Гц, 1Н), 8.23 (д, 1=
8.6 Гц, 1Н), 7.97 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.96 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.86 (дд, 1=8.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.74 (дд, 1=
8.6, 2.0 Гц, 1Н), 7.38 (с, 2Н).
Μ8 (Μ-Н) 558.
Пример 294. 2-Хлор-Ы-[3,5-дихлор-4-(6цианобензотиазол-2-илсульфанил)фенил]-4трифторметилбензолсульфонамид (294).
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 11.90 (уширенный синглет, 1Н), 8.49 (д, 1=1.5 Гц, 1Н), 8.43 (д, 1= 8.1 Гц, 1Н), 8.24 (уширенный синглет, 1Н), 8.03 (дд, 1=8.2, 1.0 Гц, 1Н), 7.97 (д, 1=8.5 Гц, 1Н),
7.87 (дд, 1=8.5, 1.7 Гц, 1Н), 7.40 (с, 2Н).
Μ8 (Μ-Н) 592.
Пример 295. 2,4-Дихлор-Ы-[3-хлор-4-(6цианобензотиазол-2-илсульфанил)фенил]бензолсульфонамид (295).
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 11.60 (уширенный синглет, 1Н), 8.49 (д, 1=1.8 Гц, 1Н), 8.18 (д, 1=
8.6 Гц, 1Н), 8.00-7.94 (м, 2Н), 7.90-7.84 (м, 2Н), 7.72 (дд, 1=8.6, 2.0 Гц, 1Н), 7.41 (д, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.23 (дд, 1=8.5, 2.4 Гц, 1Н).
Μ8 (Μ-Н) 524.
Пример 296. 2-Хлор-Ы-[3-хлор-4-(6-цианобензотиазол-2-илсульфанил)фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид (296).
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 11.78 (уширенный синглет, 1Н), 8.48 (уширенный синглет, 1Н), 8.39 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 8.22 (уширенный синглет, 1Н), 8.02 (уширенный д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.97 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.90 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.86 (дд, 1=8.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.43 (д, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.25 (дд, 1=8.5, 2.4 Гц, 1Н).
Μ8 (Μ-Н) 558.
Пример 297.
2,4-Дихлор-Ы-[3,5-дихлор-4-(5-цианобензотиазол-2-илсульфанил)фенил]бензолсульфонамид (297).
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 11.90 (уширенный синглет, 1Н), 8.36 (д, 1=1.1 Гц, 1Н), 8.23 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 8.16 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.98 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.77 (дд, 1=8.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.73 (дд, 1=8.4, 2.0 Гц, 1Н), 7.38 (с, 2Н).
Μ8 (Μ-Н) 558.
Пример 298. 2-Хлор-Ы-[3,5-дихлор-4-(5цианобензотиазол-2-илсульфанил)фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид (298).
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 11.98 (уширенный синглет, 1Н), 8.43 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 8.35 (д, 1=
135
136
1.5 Гц, 1Н), 8.23 (уширенный синглет, 1Н), 8.15 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.03 (дд, 1=8.4, 1.0 Гц, 1Н),
7.76 (дд, 1=8.4, 1.4 Гц, 1Н), 7.40 (с, 2Н).
М8 (М-Н) 592.
Пример 299. 2,4-Дихлор-Ы-(3-хлор-4-(5цианобензотиазол-2-илсульфанил)фенил]бензолсульфонамид.
'Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 11.60 (уширенный синглет, 1Н), 8.36 (д, 1=1.5 Гц, 1Н), 8.18 (д, 1=
8.6 Гц, 1Н), 8.15 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.96 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.88 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.75 (дд, 1=8.4,
1.5 Гц, 1Н), 7.72 (дд, 1=8.5, 2.0 Гц, 1Н), 7.40 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.23 (дд, 1=8.5, 2.4 Гц, 1Н).
М8 (М-Н) 524.
Пример 300. 2-Хлор-Ы-[3-хлор-4-(5-цианобензотиазол-2-илсульфанил)фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид (300).
'Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 11.70 (уширенный синглет, 1Н), 8.39 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.35 (д, 1= 1.4 Гц, 1Н), 8.21 (уширенный синглет, 1Н), 8.13 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.03 (дд, 1=8.5, 1.5 Гц, 1Н),
7.88 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.75 (дд, 1=8.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.43 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.24 (дд, 1=8.5, 2.4 Гц, 1Н).
М8 (М-Н) 558.
Пример 301. 2,4-Дихлор-Ы-{3,5-дихлор-4[5-(1Н-тетразол-5-ил)бензотиазол-2-илсульфанил] фенил }бензолсульфонамид (301).
К раствору 2,4-дихлор-Ы-[3,5-дихлор-4-(5цианобензотиазол-2-илсульфанил)фенил]бензолсульфонамида (297) (250 мг, 0,45 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляют азидотриметилсилан (Л1йпск 0,12 мл, 0,90 ммоль) и оксид дибутилолова (Α1άήΛ, 11 мг, 0,045 ммоль). Полученную смесь нагревают при 90°С в течение ночи (15 ч). Лед добавляют к 1М водному раствору НС1 (50 мл) и сырую реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Органические слои объединяют и промывают дважды насыщенным раствором рассола (100 мл), сушат над Ν;·ι;8Ο.·ι и концентрируют под вакуумом. Сырой твердый продукт хроматографируют (20% ΕΐΟΑс в СН2С12, затем 10% МеОН в СН2С12), получают 209 мг (77%) продукта в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (^Μ8Ο-ά6) δ 8.44 (д, 1=1.7 Гц, 1Н), 8.21 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 8.16 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.01 (дд, 1=8.4, 1.7 Гц, 1Н), 7.96 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.72 (дд, 1=8.6, 2.0 Гц, 1Н), 7.38 (с, 2Н).
М8 (М-Н) 601.
Пример 302. 2-Хлор-Ы-{3,5-дихлор-4-[5(1Н-тетразол-5-ил)бензотиазол-2-илсульфанил] фенил}-4-трифторметилбензолсульфонамид (302).
Названное соединение получают в соответствии с методикой, приведенной в примере 301.
'Н ЯМР (^Μ8Ο-ά6) δ 8.44 (д, 1=1.5 Гц, 1Н),
8.42 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.23 (д, 1=1.3 Гц, 1Н), 8.15 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.02 (дд, 1=8.4, 1.4 Гц, 1Н), 7.40 (с, 2Н).
М8 (М-Н) 635.
Пример 303. Амид 2-[2,6-дихлор-4-(2,4дихлорбензолсульфониламино)фенилсульфанил]бензотиазол-5-карбоновой кислоты (303).
К раствору 2,4-дихлор-Ы-[3,5-дихлор-4-(5цианобензотиазол-2-илсульфанил)фенил] бензолсульфонамида (297) (250 мг, 0,45 ммоль) в трет-бутаноле (10 мл) добавляют КОН (ЕМ 8с1епсе Продукт, 126 мг, 2,25 ммоль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1М водный раствор НС1 (50 мл) и полученную реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Органические слои объединяют, промывают дважды насыщенным раствором рассола (100 мл), сушат над Να28Ο4 и концентрируют под вакуумом. Неочищенный твердый продукт хроматографируют (20% ЕЮАс в СН2С12, затем 10% СН3ОН в СН2С12), получают 207 мг (80%) соединения 303 в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (БМ8О-й6) δ 11.80 (с, 1Н), 8.33 (уширенный синглет, 1Н), 8.22 (дд, 1=8.5, 1.9 Гц, 1Н), 8.08 (уширенный синглет, 1Н), 8.03-7.96 (м, 2Н), 7.85 (м, 1Н), 7.74 (м, 1Н), 7.47 (уширенный синглет, 1Н), 7.38 (с, 2Н).
М8 (М-Н) 578.
Пример 304. 2,4-Дихлор-Ы-{3-хлор-4-[5(1Н-тетразол-5-ил)бензотиазол-2-илсульфанил] фенил}бензолсульфонамид (304).
Названное соединение получают в соответствии с методикой, приведенной в примере 301.
' Н ЯМР (1)М8С)-с16) δ 8.44 (д, 1=1.5 Гц, 1Н),
8.17 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 8.14 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.01 (дд, 1=8.4, 1.6 Гц 1Н), 7.95 (д, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.87 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.71 (дд, 1=8.6, 2.1 Гц, 1Н),
7.39 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.21 (дд, 1=8.6, 2.4 Гц, 1Н).
М8 (М-Н) 567.
Пример 305. 2-Хлор-Ы-{3-хлор-4-[5-(1Нтетразол-5-ил)бензотиазол-2-илсульфанил]фенил}-4-трифторметилбензолсульфонамид (305).
Названное соединение получают в соответствии с методикой, приведенной в примере 301.
' Н ЯМР (1)М8С)-с16) δ 8.43 (д, 1=1.5 Гц, 1Н), 8.36 (д, 1=8.4 Гц 1Н), 8.17 (д, 1=1.4 Гц 1Н), 8.12 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.03-7.96 (м, 2Н), 7.85 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.40 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.20 (дд, 1=8.6,
2.4 Гц, 1Н).
М8 (М-Н) 601.
Пример 306. №[3-Ацетил-5-хлор-4-(5метилбензотиазол-2-илсульфанил)фенил]-2хлор-4-трифторметилбензолсульфонамид (306).
'Н ЯМР (^Μ8Ο-ά6) δ 11.90 (уширенный синглет, 1Н), 8.43 (д, 1=8.1 Гц, 1Н), 8.23 (д, 1=1.2
Гц, 1Н), 8.01 (дд, 1=8.4, 1.1 Гц, 1Н), 7.78 (д, 1=
8.2 Гц, 1Н), 7.62 (с, 1Н), 7.46 (д, 1=2.4 Гц, 1Н),
7.29 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.19 (дд, 1=8.5, 1.2 Гц,
1Н), 2.47 (с, 3Н), 2 40 (с, 3Н).
137
138
М8 (М-Н) 589.
Пример 307. №[3-Ацетил-5-хлор-4-(5метилбензотиазол-2-илсульфанил)фенил]-2,4дихлор-5-метилбензолсульфонамид (307).
'Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 11.70 (уширенный синглет, 1Н), 8.28 (с, 1Н), 7.92 (с, 1Н), 7.80 (д, 1=
8.1 Гц, 1Н), 7.64 (с, 1Н), 7.45 (д, 1=2.3 Гц, 1Н),
7.29 (д, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.19 (дд, 1=8.2, 1.5 Гц, 1Н), 2.48-2.38 (м, 9Н).
М8 (М-Н) 569.
Пример 308. 3-Гидрокси-6-метилхинолин (308).
Раствор 3-амино-6-метилхинолина [(1,21 г, 7,65 ммоль), полученный в соответствии с 1. СЬет. 8ос. 2024-2027 (1948) Мог1еу, 1. 8.; 81тркоп, 1. С. Е.] в 6Ν Н28О4 (25 мл) охлаждают в ледяной бане, добавляют к раствору NаNО2 (560 мг, 8,10 ммоль) в воде (2 мл) и перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Отдельно 5% Н28О4 кипятят с обратным холодильником и к этому кипящему раствору добавляют полученную выше диазореакционную смесь. Спустя 30 мин реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют 6Ν №1ОН. Полученный нерастворившийся продукт собирают фильтрованием. Это твердое вещество перекристаллизовывают из СНС13/АсОЕ!, получают продукт (308) (348 мг, 29%).
Ή ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с16) δ 7.34 (1Н, дд, 1=1.9, 8.6 Гц), 7.42 (1Н, д, 1=2.8 Гц), 7.55 (1Н, с), 7.79 (1Н, д, 1=8.6 Гц), 8.50 (1Н, д, 1=2.8 Гц).
Пример 309. 3-(2,6-Дихлор-4-нитрофенокси)-6-метилхинолин (309).
К раствору 3-гидрокси-6-метилхинолина (308) (348 мг, 2,19 ммоль) в ДМФА (3,5 мл) добавляют в один прием NаН (60% суспензию в масле, 90 мг, 2,25 ммоль) при комнатной температуре. Спустя 5 мин добавляют 3,4,5трихлорнитробензол (509 мг, 2,25 ммоль) в ДМФА (2 мл) и реакционную смесь нагревают при 50°С при перемешивании в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют воду со льдом, затем подкисляют 2Ν НС1 и дважды экстрагируют АсОЕ!. Органический слой промывают насыщенным раствором рассола, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют. Неочищенный остаток подвергают колоночной хроматографии (гексан/АсОЕ!=4/1, 80 г силикагеля), получают соединение 309 (510 мг, 67%).
Ή ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с16) δ 7.52-7.57 (2Н, м), 7.61 (1Н, с), 7.94 (1Н, д, 1=8.6 Гц), 8.63 (2Н, с), 8.86 (1Н, д, 1=2.9 Гц).
Пример 310. 3-(2,6-Дихлор-4-нитрофенокси)хинолин-6-карбоновая кислота (310).
Раствор 3-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-6метилхинолин (309) (510 мг, 1,46 ммоль) и оксид хрома (VI) (292 мг, 2,92 ммоль) в концентрированной Н28О4/Н2О = 2,4 мл/4,7 мл нагревают при 100°С, при этом добавляют три порции по 292 мг хромового ангидрида с интервалами в 8 ч. После 32 ч нагревание прекращают и реакционную смесь оставляют на ночь. Нерастворившийся продукт собирают фильтрованием и это твердое вещество промывают дважды водой до получения соединения (310) (443 мг, 80%).
' Н ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с16) δ 7.94 (1Н, д, 1=3.0 Гц), 8.14 (2Н, с), 8.56 (1Н, с), 8.65 (2Н, с), 9.09 (1Н, д, 1=3.0 Гц).
Пример 311. Метиловый эфир 3-(2,6дихлор-4-нитрофенокси)хинолин-6-карбоновая кислота (311).
К раствору 3-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси) хинолин-6-карбоновой кислоты (310) (443 мг, 0,93 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляют СН2Ы2 в растворе Е!2О [приготовлен из нитрозометилмочевины (1,65 г) и 50% КОН (5 мл)]. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют уксусную кислоту (1 мл), затем концентрируют. К остатку добавляют насыщенный NаНСО3, экстрагируют дважды этилацетатом. Органические слои промывают насыщенным раствором рассола, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют, получают соединение (311) (415 мг).
'|| ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с16) δ 3.89 (3Н, с), 5.75 (2Н, уширенный синглет), 6.76 (2Н, с), 7.73 (1Н, д, 1=2.9 Гц), 8.09 (2Н, с), 8.67 (1Н, с),
8.94 (1Н, д, 1=2.9 Гц).
Пример 312. Метиловый эфир 3-(4-амино2,6-дихлорфенокси)хинолин-6-карбоновая кислота (312).
К раствору метилового эфира 3-(2,6дихлор-4-нитрофенокси)хинолин-6-карбоновой кислоты (311) (0,93 ммоль) и ИН4С1 (283 мг, 5,3 ммоль) в смеси этанол/тетрагидрофуран/вода (8 мл/16 мл/1 мл ) добавляют порошок железа (296 мг, 5,3 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Нерастворившиеся продукты удаляют с использованием слоя целита, который затем промывают ТГФ, ацетоном и затем этанолом. Фильтрат концентрируют, добавляют насыщенный №1НСО3 и экстрагируют дважды этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором рассола, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют с получением соединения 312 (372 мг, по весу).
'|| ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с16) δ 3.89 (3Н, с), 5.75 (2Н, с), 6.76 (2Н, с), 7.73 (1Н, д, 1=2.9 Гц), 8.09 (2Н, с), 8.67 (1Н, с), 8.94 (1Н, д, 1=2.9 Гц).
Пример 313. Метиловый эфир 3-гидрокси8-хинолинкарбоновой кислоты (313).
К смеси 8-хинолинкарбоновой кислоты (500 мг, 2,89 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляют
СН2Ы2 в растворе этанола [приготовлен из нитрозометилмочевины (1,65 г) и 50% КОН (5 мл)] при комнатной температуре. Реакционную
139
140 смесь перемешивают в течение 12 ч и затем концентрируют, получая промежуточный эфир.
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6) δ 3.92 (3Н, с), 7.60-7.70 (2Н, м), 7.93-7.96 (1Н, м), 8.14-8.17 (1Н, м), 8.44-8.48 (1Н, м), 8.97-8.99 (1Н, м).
К раствору промежуточного метилового эфира 8-хинолинкарбоновой кислоты (2,89 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) добавляют 30% Н2О2 (0,6 мл). Реакционную смесь нагревают при 85°С в течение 7,5 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают насыщенным \а11СО3 и экстрагируют шесть раз хлороформом. Органический слой сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют. Сырой остаток растирают в смеси хлороформ/толуол, получают соединение 313 (256 мг, 44%, в 2 этапа).
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6) δ 3.89 (3Н, с), 7.52 (1Н, д, 1=6.9 Гц), 7.57 (1Н, д, 1=1.5 Гц),
7.66 (1Н, дд, 1=1.5, 6.9 Гц), 7.95 (1Н, дд, 1=1.5,
8.1 Гц), 8.63 (1Н, д, 1=2.7 Гц), 10.5 (1Н, уширенный синглет).
Пример 314. Метиловый эфир 3-(2,6дихлор-4-нитрофенокси)хинолин-8-карбоновой кислоты (314).
К раствору метилового эфира 3-гидрокси8-хинолинкарбоновой кислоты (313) (256 мг, 1,26 ммоль) и 3,4,5-трихлорнитробензола (294 мг, 1,30 ммоль) в ацетоне (40 мл) добавляют К2СО3 (870 мг, 6,30 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3,5% часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и нерастворившийся продукт удаляют фильтрованием через целит. Фильтрат концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией (гексан/этилацетат=4/1, 80 г силикагеля), получают соединение 314.
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6) δ 3.92 (3Н, с), 7.67 (1Н, дд, 1=7.3 Гц), 7.79 (1Н, д, 1=2.9 Гц),
7.88 (1Н, дд, 1=1.5, 7.3 Гц), 9.05 (1Н, д, 1=2.9 Гц).
Пример 315. Метиловый эфир 3-(4-амино2,6-дихлорфенокси)хинолин-8-карбоновой кислоты (315).
К раствору метилового эфира 3-(2,6дихлор-4-нитрофенокси)хинолин-8-карбоновой кислоты (314) (1,26 ммоль) и \113С1 (370 мг, 6,91 ммоль) в смеси этанол/тетрагидрофуран/вода =8 мл/4 мл/2 мл добавляют порошок железа (386 мг, 6,91 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Затем охлаждают до комнатной температуры и нерастворившийся продукт фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют и добавляют к остатку концентрированный \а11СО3, экстрагируют дважды этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором рассола, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Сырой продукт чистят клоночной хроматографией (гексан/этилацетат=2/1, 80 г силикагеля), получают соединение 315 (543 мг).
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6) δ 3.91 (3Н, с), 5.77 (2Н, уширенный синглет), 6.78 (2Н, с),
7.50 (1Н, д, 1=3.0 Гц), 7.61 (1Н, дд, 1=8.1 Гц), 7.81 (1Н, дд, 1=1.4, 6.4 Гц), 8.08 (1Н, дд, 1=1.4 Гц,
6.4 Гц), 8.93 (1Н, д, 1=3.0 Гц).
Таблица 33
Пример # V X Υ Ζ
316 Н С1 Н С1
317 Н г г Н
318 Н г Н г
319 С1 Ме Ме Н
Пример 316. 3-Хлор-4-(3,5-дихлорфеннлсульфанил)фениламин (316).
Раствор трет-бутоксида калия (1М в ТГФ) (13 мл) добавляют при перемешивании к раствору 3,5 дихлортиофенола (2,37 г) и 3-хлор-4фторнитробензола (2,3 г) в ТГФ (20 мл). Экзотермической реакции при перемешивании дают охладиться до комнатной температуры и реакционную смесь выливают в воду. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают быстро простым эфиром для удаления промежуточного нитросоединения (3,5 г). Последнее растворяют в этилацетате при кипячении с обратным холодильником. Дигидрат хлорида олова(11) (2,3 г) добавляют порциями в виде твердого вещества и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения смесь разбавляют этилацетатом, гасят КОН (0,5^ 500 мл) и экстрагируют трижды этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получают производное анилина (316) (2,9 г) в виде твердого вещества светлого рыжеватокоричневого цвета, пригодного для использования в последующих реакциях. Т.пл. 157-160°С.
1Н ЯМР (ОМ8О) δ 7.36 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.341 (т, 1=2 Гц, 1Н), 6.91 (м, 2Н), 6.831 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.602 (дд, 1=8.4, 2.8 Гц, 1Н), 6.01 (уширенный синглет, 2Н).
Примеры 317 и 318.
3,4-Дифтортиофенол и 3,5-дифтортиофенол получают методом Ώ.Κ. К1т е! а1. (I. Меб. СЬет. 40, 2363-2373 (1997)) и превращают в условиях способа, приведенного в примере 316, в соответствующие производные анилина.
Пример 317. 3-Хлор-4-(3,5-дифторфенилсульфанил)фениламин (317).
1Н ЯМР (ОМ8О) δ 7.361 (д, 1=8.4 Гц, 1Н),
6.983 (м, 1Н), 6.84 (д, 1=2.4 Гц, 1Н) 6.61 (м, 3н),
6.02 (с, 2Н).
141
142
Пример 318. 3-Хлор-4-(3,4-дифторфенилсульфанил)фениламин (318).
Ή ЯМР (ацетон) δ 7.377 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.258 (дт, 1=10.4, 8.4 Гц, 1Н), 6.97 (м, 1Н), 6.94 (м, 2Н), 6.714 (дд, 8.4, 2.5 Гц, 1Н), 5.42 (с, 2Н).
Пример 319. 3,5-Дихлор-4-(3,4-диметилфенилсульфанил)фениламин (319).
Смесь 3,4-диметилтиофенола (1,38 г, 10 ммоль), 3,4,5-трихлорнитробензола 2,49 г, 11 ммоль) и К2СОз (4,15 г, 30 ммоль) в ацетоне (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После чего реакционную смесь концентрируют, сырой продукт чистят колоночной хроматографией (Н/А=9/1, 180 г силикагеля), получают желтое масло. Неочищенный сырой 3,5-дихлор-4-(3,4-диметилфенилсульфанил) нитробензол растворяют в СН2С12/этилацетате (5 мл/20 мл). К раствору добавляют δηΠ^^Ο (9,03 г, 40 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляют к реакционной смеси 30% №ЮН. экстрагируют дважды этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над Μ§8Ο4 и концентрируют, получают 2,86 г (96%, 2 порции) соединения 319 в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 2.14 (6Н, с), 6.11 (2Н, уширенный синглет), 6.66 (1Н, дд, 1=1.8, 8.1 Гц), 6.77 (2Н, с), 6.82 (1Н, д, 1=1.8 Гц), 7.02 (1Н, д, 1=8.1 Гц).
Примеры 320-337.
Производные анилина, представленные в табл. 33, сульфонилируют в условиях способа, приведенного в примере 3, и затем окисляют до соответствующего сульфоксида в условиях способа, приведенного в примере 103, или сульфона в условиях способа, приведенного в примере 104, что соответствует примерам 320-337, проиллюстрированным в табл. 34.
Таблица 34
Пример Μ8
К А В с 1> V X Υ Ζ (М-Н)
320 0 01 н С1 н н С1 н С1 509 9
321 1 С1 н С1 н н С1 н С1 525.8
322 2 01 н С1 н н С1 н С1 541.8
323 0 С1 н С1 и н Е н г 478
324 1 С1 II С1 11 н Е н Е
325 2 С! н 01 н н Е н Р 509 9
326 0 С1 н СЕз н н г н г 512
327 1 С1 н СГз н н г н г Эб1
328 2 01 н СГз н н г н г 544
329 0 С1 11 С1 СНз н г н г 491 9
330 1 _ С1 н С1 СНз н г н г
331 2 С1 н С1 СНз н г н г 523 8
332 0 С1 н С1 н н г г н
333 1 С1 н С1 н н Е г н 493 9
334 С1 Ϊη С1 н н I·· Е н 509 9
335 0 01 н сг. н н г Е н 512
336 1 01 н СЕ, н н г Е н 493 9
337 2 01 н СГз н н г г н 544
338 0 С1 н СЕз н С1 сн. СНз н 540
Пример 324.
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο) δ 11.5 (уширенный синглет, 1Н), 8.12 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.88 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7.748 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7.661 (дд, 1=8.8, 2 Гц, 1Н), 7.476 (м, 1Н), 7.42 (м, 2Н), 7.28 (дд, 1=8.4, 2 Гц, 1Н), 7.17 (уширенный синглет, 1Н).
Пример 330.
1Н ЯМР (ацетон) δ 10.1 (уширенный синглет, 1Н), 8.147 (с, 1Н), 7.80 (д, 1Н),7.648 (с, 1Н),
7.49 (м, 1Н), 7.40 (м, 2Н), 7.15 (д, 1Н), 2.433 (с, 3Н).
Пример 332.
1Н ЯМР (ацетон) δ 9.80 (уширенный синглет, 1Н), 8.162 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.735 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7.615 (дд, 1=8.4, 2.1 Гц, 1Н), 7.436 (д, 1= 2.2 Гц, 1Н), 7.358 (дт, 1=10.5, 8.4 Гц, 1Н), 7.292 (ддд, 1Н), 7. 224 (дд, 1=8.4, 2.3 Гц, 1Н), 7.176 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.16 (м, 1Н).
Пример 338. 2-Хлор-Ы-[3,5-дихлор-4-(3,4диметилфенилсульфанил)фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид (338).
Раствор производного анилина 319 (860 мг, 2,68 ммоль) и 3-хлор-4-трифторметилбензолсульфонилхлорида (658 мг, 2,68 ммоль) в пиридине (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду, которую затем подкисляют 2Ν НС1. Реакционную смесь экстрагируют дважды этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором рассола, сушат над Μ§8Ο4 и концентрируют. Технический остаток чистят колоночной хроматографией (Н/А=4/1, 80 г силикагеля), получают соединение 317 (591 мг, 41%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 2.11 (3Н, с), 2.13 (3Н, с), 6.78 (1Н, дд, 1=2.1, 8.3 Гц), 6.81 (1Н, с), 7.01 (1Н, д, 1=8.3 Гц), 7.30 (2Н, с), 7.98 (2Н, дд, 1=2.1, 8.3 Гц), 8.18 (1Н, с), 8.35 (1Н, д, 1=8.3 Гц), 11.6 (1Н, уширенный синглет), т.пл. 156-158°С.
Μ8 (Μ+Н) 540.
Пример 339. 3,5-Дихлор-4-(6-метилхинолин-3-илокси)фениламин (339).
К раствору 3-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-6-метилхинолина (309) (1,30 г, 3,71 ммоль) и ЫН4С1 (992 мг, 18,55 ммоль) в этаноле/тетрагидрофуране/воде = 12 мл/12 мл/3 мл добавляют порошок железа (1,04 г, 18,55 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Нерастворившиеся продукты
143
144 1Н ЯМР (ЭМ8О-й6) δ 7.772 (д, 1=8.0 Гц,
1Н), 7.630 (уширенный синглет, 1Н), 7.155 (уширенный д, 1=8 Гц, 1Н), 6.855 (с, 2Н), 6.442 (с, 2Н), 2.409 (с, 3Н).
М8 (М+Н) 341. Вычислено 49.27% С, 2.95% Н, 8.21% N Найдено 49.39% С, 3.16% Н, 7.98% N.
удаляют фильтрованием через целит. Фильтрат концентрируют и к остатку добавляют NаНСО3, затем экстрагируют дважды этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором рассола, сушат над безводный Мд8О4 и концентрируют, получают соединение 339 (1,18 г, 98%).
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й6) δ 2.44 (3Н, с), 5.75 (2Н, уширенный синглет), 6.77 (2Н, с),
7.27 (1Н, д, 1=2.8 Гц), 7.48 (1Н, д, 1=8.6 Гц), 7.67 (1Н, с), 7.89 (1Н, д, 1=8.6 Гц), 8.74(1Н, д, 1=2.8 Гц).
Пример 340. 2-Меркапто-4-метилбензотиазол (340).
Названное соединение получают, используя методику, приведенную в примере 239, исходя из 2-бром-4-метилфениламина (Асгок) (27,9 г), калиевой соли О-этилксантогеновой кислоты (Ьапса81ег, 54 г) в диметилформамиде (250 мл). Меркаптобензотиазол 340 получают в виде светло-коричневого твердого вещества (27 г). Перекристаллизация из СНС13 дает розоватобелые кристаллы (20 г).
1Н ЯМР (ЭМ8О-й6) δ 7.499 (уширенный синглет, 1Н), 7.223 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7.198 (д, 1=8 Гц, 1Н), 2.342 (с, 3Н).
Пример 341.
Соединение 341 получают в условиях методики, приведенной в примере 84.1, путем конденсации тиола 340 (9,3 г) с 1,2,3-трихлор-5нитробензолом (113 г) в диметилформамиде при использовании NаН в качестве основания. Растирание с простым эфиром дает 341 (12,4 г) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ЭМ8О-й6) δ 8.577 (с, 2Н), 7.795 (уширенный синглет, 1Н), 7.736 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.303 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 2.405 (с, 3Н).
Пример 342.
Восстановление соединения 341 (12,4 г) 8пС12 по методике, приведенной в примере 32, дает после растирания с хлористым метиленом производное анилина 342 (9 г) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (ЭМ8О-й6) δ 7.709 (уширенный синглет, 1Н), 7.699 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7.262 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6.859 (с, 2Н), 6.45 (с, 2Н), 2.384 (с, 3Н).
Пример 344.
Соединение 344 получают по методике, приведенной в примере 84.1, путем конденсации тиола 245 (2,01 г) с 1,2,3-трихлор-5нитробензолом (2,51 г) в диметилформамиде при использовании в качестве основания NаН. Перекристаллизация из простого эфира/гексана дает соединение 344 (3,2 г) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 116-118°С.
Пример 345.
Восстановление соединения 344 (3,01 г) 8пС12 по методике, приведенной в примере 32, дает производное анилина 345 (2,8 г) в виде твердого вещества.
Пример 342: Х=СН3, У=Н
Пример 345: Х=Н,У=СН3
Примеры 346-351.
Сульфонилирование производных анилина 342 или 345 по методике, приведенной в примере 3, дает сульфонамиды, представленные в табл. 35.
Пример 346.
1Н ЯМР (ЭМ8О-й6) δ 11.90 (с, 1Н), 8.416 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 8.228 (уширенный синглет, 1Н), 8.024 (уширенный д, 1=8 Гц, 1Н), 7.690 (м, 2Н), 7.383 (с, 2Н), 7.265 (уширенный д, 1=8 Гц, 1Н), 2.379 (с, 3Н).
М8 (М-Н) 580.8.
Пример 347.
1Н ЯМР (й6-ЭМ8О) δ 11.70-12.00 (1Н, широкий), 8.22 (1Н, д, 1=8.6 Гц), 8.17 (1Н, с), 8.08 (1Н, д, 1=8.5 Гц), 7.68-7.75 (2Н, м), 7.39 (2Н, с),
7.28 (1Н, д, 1=8.2 Гц), 2.39 (3Н, с).
М8 (М-Н) 580.8, т.пл.227.0°С. Вычислено: С 43.20, Н 2.07, N 4.80; Найдено С 43.23, Н 1.97, N 4.91.
Пример 348.
1Н ЯМР (ЭМ8О-й6) δ 11.71 (уширенный синглет, 1Н), 8.237 (уширенный синглет, 1Н),
7.915 (с, 1Н), 7.708 (с, 1Н), 7.698 (д, 1=8 Гц, 1Н),
145
146
7.365 (с, 2Н), 7.266 (дд, 1=8, 1.6 Гц, 1Н), 2.414 (с, 3Н), 2.380 (с, 3Н).
М8 (М-Η) 560.8.
Пример 349.
|Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 11.94 (уширенный синглет, 1Н), 8.416 (д, 1=8.4 Гц, 1Η), 8.231 (д, 1=1.6 Гц, 1Н), 8.024 (дд, 1=8.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.767 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7.628 (с, 1Н), 7.382 (с, 2Н), 7.185 (дд, 1=8.4, 1.6 Гц, 1Η), 2.398 (с, 3Н).
М8 (М-Η) 580.8.
Пример 350.
|Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 11.725 (уширенный синглет, 1Н), 8.236 (уширенный синглет, 1Н), 7.918 (с, 1Η), 7.785 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7.637 (с, 1Н), 7.363 (с, 2Н), 7.183 (д, 1=8 Гц, 1Н), 2.408 (с, 6Н). М8 (М-Η) 560.9.
Пример 351.
Ή ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 11.67 (1Н, с), 8.12 (1Н, д, 1=8.1 Гц), 7.80 (1Η, д, 1=8.2 Гц), 7.58-7.68 (2Н, м), 7.46 (1Η, д, 1=8.1 Гц), 7.35 (2Н, с), 7.20 (1Н, д, 1=8.2 Гц), 2.40 (6Н, с).
М8: (М-Η) 526.8. Т.пл. 112.8°С. Вычислено: 47.60% С, 2.85% Н, 5.29% Ν; Найдено: 47.28% С, 2.98% Н, 5.28% Ν.
Пример 352.
Производное анилина 342 превращают в соответствии с методикой, приведенной в примере 34, в соответствующий сульфонилхлорид 352 в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС13) δ 8.131 (с, 2Н), 7.786 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.567 (уширенный синглет, 1Н), 7.28 (уширенный д, 1=8 Гц, 1Н), 2.482 (с, 3Н).
Пример 353.
Конденсацией соединения 352 (85 мг) с 3,4-дихлоранилином (42 мг) по методике, приведенной в примере 3, получают сульфонамид 353 (76 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 11.01 (1Η, с), 8.04 1Η, с), 7.76 (1Н, с) 7.72 (1Η, д, 1=8.5 Гц), 7.62 (1Η, д, 1=8.7 Гц), 7.34 (1Н, с), 7.29 (1Η, д, 1=7.6 Гц), 7.13-7.23 (1Η, м), 2.40 (3Н, с).
М8 (М-Н) 546.8. Т.пл. 181.0°С. Вычислено 43.65% С, 2.20% Н, 5.09% Ν; Найдено 43.10% С, 2.21% Н, 4.81% Ν.
Пример 354.
Конденсация соединения 352 (85 мг) с 2,4дихлоранилином (42 мг) по методике, приведенной в примере 3, дает после перекристаллизации из водного метанола сульфонамид 354 (38 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 10.72 (1Н, с), 7.96 (2Н, с), 7.79 (1Н, с), 7.72-7.77 (2Н, м), 7.47 (1Н, дд, 1=8.7, 2.4 Гц), 7.33 (1Η, д, 1=8.6 Гц), 7.31 (1Н, д, 1=8.6 Гц), 2.41 (3Н, с).
М8 (М+Н) 548.9. Т.пл. 160°С. Вычислено 43.65% С, 2.20% Н, 5.09% Ν; Найдено 43.83% С, 2.19% Н, 5.10% Ν.
Следующие примеры иллюстрируют синтез соединений формулы 355-358.
355 Χ=ΝΟ2
356 Χ=ΝΟ2
357 Χ=ΝΟ2
358 Χ=ΝΟ2
Пример 355.
2,3-дихлорнитробензол (6,15 г, 32 ммоль), метиламин гидрохлорид (2,38 г, 35 ммоль), триэтиламин (9,8 мл, 71 ммоль) и диметилформамид (16 мл) помещают в 100 мл круглодонную колбу и нагревают при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в 600 мл воды со льдом. Полученное оранжевое твердое вещество собирают фильтрованием и сушат с помощью насоса. Перекристаллизация из горячего гексана дает 3,2 г (53%) соединения 355 в виде ярких оранжевых кристаллов.
!Н ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 7.75 (1Η, дд); 7.62 (1Η, дд); 6.76 (1Н, т); 6.63 (1Н, уширенный синглет); 2.75 (3Н, т).
Пример 356.
В круглодонную колбу помещают 3,8 г (20 ммоль) соединения 355, 22,9 г (102 ммоль) дигидрата дихлорида олова и 125 мл этилацетата. Колбу нагревают при 75°С в течение 3,0 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 300 мл этилацетата и промывают 250 мл 2Ν водного раствора КОН с последующим добавлением 200 мл насыщенного раствора рассола. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получения белого аморфного твердого вещества 355 (2,9 г, 90%), которое используют без дальнейшей очистки (на воздухе коричневеет).
1Н ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 6.68 (1Н, т); 6.56 (2Н, м); 4.98 (2Н, уширенный синглет); 3.76 (1Н, уширенный синглет); 2.59 (3Н, т).
Пример 357.
В круглодонную колбу помещают 356 (1,0 г, 6,4 ммоль), 4-нитро-2-фторфенилуксусную кислоту (148) (1,4 г, 7,0 ммоль), и 4Ν водный раствор НС1 (13 мл). Колбу кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждают и подщелачивают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой экстрагируют хлористым метиленом, сушат над №ь8О3 и концентрируют, получают розовый твердый продукт. Этот продукт перекристаллизовывают из хлористого метилена и гексана, получают соединение 357 (1,4 г, 75%) в виде пушистых кристаллов.
147
148 1Н ЯМР (400 МГц) (б6-ЭМ8О) δ 8.16 (1Н, дд); 8.08 (1Н, дд); 7.62 (1Н, т); 7.49 (1Н, дд); 7.23 (1Н, дд); 7.13 (1Н, т); 4.48 (2Н, с); 4.08 (3Н, с).
Пример 358.
Нитро соединение 357 (1,3 г, 4,0 ммоль) восстанавливают по методике, приведенной в примере 356, получают производное анилина 358 (1,0 г, 86%) в виде грязно-белых кристаллов.
М8 (М+Н) 290.1.
Примеры 359-361.
Производное анилина 358 конденсируют с различными сульфонилхлоридами по методике, приведенной в примере 192, получают сульфонамиды, представленные в табл. 36.
Пример 359.
1Н ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 11.01 (1Н, с), 8.07 (1Н, д), 7.87 (1Н, д), 7.63 (1Н, дд), 7.49 (1Н, д),
7.22 (1Н, д), 7.15 (2Н, м), 6.89 (2Н, м), 4.21 (2Н, с), 3.99 (3Н, с).
М8 (М-Н) 496.0.
Пример 360.
1Н ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 10.78 (1Н, с), 8.12 (2Н, д), 7.94 (2Н, д), 7.51 (1Н, д), 7.26 (1Н, д),
7.17 (2Н, т), 6.97 (2Н, м), 4.24 (2Н, с); 4.01 (3Н, с).
М8 (М-Н) 470.1.
Пример 361.
1Н ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 10.75 (1Н, с), 7.91 (1Н, с), 7.51 (2Н, м), 7.26 (1Н, д), 7.16 (2Н, дд),
6.88 (2Н, т), 4.24 (2Н, с), 4.01 (3Н, с), 2.54 (3Н, с), 2.34 (3Н, с).
Пример 362.
'|| ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 10.97 (1Н, с), 8.10 (1Н, с), 7.83 (1Н, с), 7.52 (1Н, д), 7.27 (1Н, д),
7.17 (2Н, т), 6.94 (2Н, м), 4.24 (2Н, с), 4.01 (3Н, с), 2.38 (3Н, с).
Пример 363.
Этот пример иллюстрирует получение 2,6дихлорбензотиазола (363). 2-Амино-6-хлорбензотиазол (15,7 г, 85 ммоль) в Н3РО4 (85%) (470 мл) нагревают до 100°С и растворяют. Затем прозрачный раствор охлаждают и энергично перемешивают механической мешалкой. Медленно добавляют NаNО2 (17,6 г, 255 ммоль) в воде (30 мл), поддерживая температуру ниже 0°С. Отдельно раствор Си8О4/5Н2О (85 г), №1С1 (107 г) в воде (350 мл) охлаждают до 5°С и перемешивают механической мешалкой. После исчезновения окраски на калий-иод крахмальной бумаге диазониевый раствор выдерживают на холоде и добавляют медленно к раствору хлорида меди при энергичном перемешивании. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Через 1 ч после добавления воды (1 л) и простого эфира (1 л) реакционную смесь дважды экстрагируют. Органический слой промывают водой и сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют. Сырой остаток чистят хроматографией на силикагеле (Н/А=4/1, 180 г силикагеля), получают названное соединение 363 (7,46 г, 48%).
Пример 364.
Этот пример иллюстрирует получение 3,5дихлор-4-(6-хлорбензотиазол-2-илокси)фениламина.
К раствору 4-амино-2,6-дихлорфенола (6 г, 26,5 ммоль) и 2,6-дихлорбензотиазола (363) (6 г, 29,4 ммоль, 1,1 экв.) в диметилсульфоксиде (25 мл), добавляют К2СО3 (11 г, 80 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивают и нагревают до 160°С. Спустя 5,5 ч к реакционной смеси добавляют воду (20 мл), затем смесь нейтрализуют 2Ν НС1 и экстрагируют три раза этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором рассола и сушат над безводным Мд8О4 и затем концентрируют. Сырой остаток чистят колоночной хроматографией (СНС13/ацетон = 9/1, 180 г силикагеля), получают 3,5-дихлор-4(6-хлорбензотиазол-2-илокси)фениламина (364) в виде черного твердого вещества (4,52 г, 49%).
'|| ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6) δ 5.86 (2Н, уширенный синглет), 6.74 (2Н, с), 7.48 (1Н, дд, 1=2.1, 5.7 Гц), 7.70 (1Н, д, 8.7 Гц), 8.10 (1Н, д,
2.1 Гц).
Пример 365.
Этот пример иллюстрирует получение 2хлор-№[3,5-дихлор-4-(6-хлорбензотиазол-2илокси)фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамида (365).
Раствор 3,5-дихлор-4-(6-хлорбензотиазол-
2- илокси)фениламина (364) (2,0 г, 5,79 ммоль) и
3- хлор-4-трифторметилбензолсульфонилхлорида (1,7 г, 6,08 ммоль) в пиридине (10 мл) перемешивают при комнатной температуре. Спустя 3 ч добавляют к реакционной смеси воду, смесь затем подкисляют 2Ν НС1. Реакционную смесь экстрагируют дважды этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором рассола, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Технический остаток очищают колоночной хроматографией (Н/А=4/1, 80 г силикагеля), получают названное соединение 365 (2 г, 65%) в виде белого твердого вещества, т. пл. 82-84°С.
149
150
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 7.32 (2Н, с), 7.46 (1Н, дд, 1=2.2, 8.7 Гц), 7.67 (1Н, д, 1=8.7 Гц), 8.00 (1Н, д, 8.0 Гц), 8.14 (1Н, д, 1=2.2 Гц),
8.20 (1Н, с), 8.38 (1Н, д, 1=8.3 Гц), 11.6 (1Н, уширенный синглет).
М8 (М+Н) 586.
Пример 366.
Этот пример иллюстрирует получение 2,4дихлор-Ы-[3,5-дихлор-4-(6-хлорбензотиазол-2илокси)фенил]бензолсульфонамида (366).
Раствор 3,5-дихлор-4-(6-хлорбензотиазол2-илокси)фениламина (364) (2,0 г, 5,79 ммоль) и 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида (15 г, 6,08 ммоль) в пиридине (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляют воду, затем подкисляют 2Ы НС1. Реакционную смесь экстрагируют дважды этилацетатом. Органические слои промывают насыщенным раствором рассола, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Технический остаток чистят колоночной хроматографией (Н/А=4/1, 80 г силикагеля), получают названное соединение (366) (1,49 г, 46%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 73-75°С.
Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6) δ 7.29 (2Н, с), 7.46 (1Н, дд, 1=2.2, 8.8 Гц), 7.69 (1Н, д, 1=8.8 Гц), 7.71 (1Н, дд, 1=2.2, 8.4 Гц), 7.95 (1Н, д, 1=2.2 Гц), 8.14 (1Н, д, 1=2.2 Гц), 8.18 (1Н, д, 1=8.4 Гц), 11.5 (1Н, уширенный синглет).
М8 (М+Н) 553.
Пример 367.
Этот пример иллюстрирует получение 3,5дихлор-4-(6-метоксибензотиазол-2-илокси)фениламина (367).
К раствору 2-хлор-6-метоксибензотиазола (приготовленного как описано ХУенъЮск е! а1, 1. Меб. Сйет. 30: р. 1166 (1987)) и 4-амино-2,6дихлорфенола 13 г (доступного от Токуо Сйеписа1 [пбаМгу Со., Ь1б.) в диметилсульфоксиде (9 мл), добавляют К2СО3 3,12 г. Смесь нагревают при 150°С в течение 3 ч. Реакционную смесь чистят колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат:гексан = 1:2), получают анилин 367 (1,43 г, 56%), т.пл. 158-160°С.
Ή ЯМР (300 МГц/СЭС13) δ 3.84 (3Н, с), 3.85 (2Н, уширенный синглет), 6.69 (2Н, с), 6.97 (1Н, дд, 1=2.6 Гц, 1=8.9 Гц), 7.18 (1Н, д, 1=2.6 Гц), 7.61 (1Н, д, 1=8.9 Гц).
К раствору 3,5-дихлор-4-(6-метоксибензотиазол-2-илокси)фениламина (367) (1,40 г) в пиридине (5 мл), добавляют 2-хлор-4-трифторбензолсульфонамид 1,15 г. Реакционную смесь перемешивают 2 ч. Затем ее очищают непосредственно колоночной хроматографией (силикагель, ΑсΟΕί:гексан = 1:3).
Полученный продукт растирают с гексаном, что дает названное соединение 368 (1,97 г, 82%) в виде бесцветного порошка, т. пл. 164165°С.
Ή ЯМР (300 МГц/ОМ8О-б6) δ 3.79 (3Н, с), 7.00 (1Н, дд, 1=2.9 Гц, 1=8.8 Гц), 7.31 (2Н, с), 7.55 (1Н, д, 1=8.8 Гц), 7.58 (1Н, д, 1=2.9 Гц), 8.00 (1Н, дд, 1=1.5 Гц, 1=8.1 Гц), 8.20 (1Н, д, 1=1.5 Гц), 8.37 (1Н, д, 1=8.1 Гц), 11.59 (1Н, уширенный с).
М8 (М+Н) 583.
Примеры 369-370.
Соединения по примерам, представленным в табл. 37, получают из производных анилина 75 и соответствующих сульфонилхлоридов по способу, приведенному в примере 3. Соединения очищают хроматографией на силикагеле.
Пример 369.
1Н ЯМР (б6-ацетон) δ 9.54 (уширенный с, 1Н), 8.82 (уширенный с, 1Н), 8.446 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 8.129 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.763 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7.602 (дд, 1=8.4, 2 Гц, 1Н), 7.428 (м, 2Н), 7.327 (дд, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н) 7.252 (тд, 1=7.6, 1.2 Гц, 1Н), 7.17 (тд, 1=8, 1.2 Гц, 1Н).
М8 (М-Н) 466.0.
Пример 370.
Ή ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 10.643 (уширенный с, 1Н), 9.954 (уширенный с, 1Н), 7.983 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7.934 (уширенный синглет, 1=8 Гц, 1Н), 7.885 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.717 (дд, 1=8.4, 2.4 Гц, 1Н), 7.454 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7.360 (уширенный синглет, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.226 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7.194 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7.142 (дд, 1=8.8, 2 Гц, 1Н), 7.106 (т, 1=8 Гц, 1Н).
М8 (М-Н) 466.0.
Пример 371.
Ή ЯМР (б6-ацетон) δ 9.31 (уширенный с,
1Н), 8.80 (уширенный синглет, 1Н), 8.403 (д, 1=8
Пример 368.
Этот пример иллюстрирует получение 2хлор-Ы-[3,5-дихлор-4-(6-метоксибензотиазол-2илокси)фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамида (368).
151
152
Гц, 1Н), 7.928 (с, 1Н), 7.45-7.35 (м, 4Н), 7.3-7.2 (м, 2Н), 7.164 (уширенный т, 1=8 Гц, 1Н), 2.64 (с, 3Н), 2.387 (с, 3Н).
М8 (М-Η) 460.0.
Пример 372.
'Н ЯМР (б6-ацетон) δ 9.48 (уширенный с, 1Н), 8.82 (уширенный синглет, 1Н), 8.064 (с, 1Η), 7.707 (с, 1Н), 7.45-7.40 (м, 4Н), 7.335 (дд, 1=8.8, 2 Гц, 1Η), 7.252 (тд, 1=7.6, 1.2 Гц, 1Н),
7.19 (тд, 1=8, 1.2 Гц, 1Н), 2.425 (с, 3Н).
М8 (М-Η) 479.9.
Пример 373.
Используя методики, описанные ЬеНтапп, е! а1., 1Ь1б, выбранные соединения демонстрируют следующие значения 1С50 в испытаниях РРАЯу лигандного связывания при использовании [3Н]-ВКЬ 49653 в качестве радиолиганда. Значения 1С50 определяют как концентрацию испытываемых соединений, которая требуется для подавления на 50% специфического связывания [3Η]-ΒΒΕ 49653 и представляет (+) <30 мкМ, (++) <10 мкМ, (+++) <1 мкМ.
Таблица 38
Соединение 1С50 (рМ)
4.1 +++
16.1 +++
27.3 ++
27.5 ++
49.1 +++
50.1 +++
72.2 ++
72.3 +++
72.4 ++
73.4 +++
73.5 +++
73.6 +++
73.7 +++
73.8 +++
73.9 +++
79.5 +++
86 +++
87.3 +++
95 +++
97 +++
108.4 +++
158 +++
160 +++
178 +++
179 +++
219 +++
233 +++
290 +++
292 +++
349 +++
364 ++
365 ++
368 +++
Пример 374.
Выбранные соединения вводят КК-Ау мышам в виде 0,018% (30 мг/кг) диетической добавки к размельченному питанию и оценивают с точки зрения антидиабетической эффективности, как описано (Т. 8Н1Ьа!а, К. Ма!§ш, К. №цао, Η. 8Ыпка1, Р. Уопепюп апб К. Аакйат 1999, Еигореап 1оита1 оГ РНагтасо1о§у 364:211219). Изменение уровней сахара в сыворотке крови по сравнению с необработанными контрольными животными представлено в табл. 39.
Таблица 39
Пример # КК-Ау глюкоза
87.3 ++
178 ++
179 ++
219 +
233 -
364 +
365 ++
<'0%; (+) '0-20%; (++) снижение глюкозы >20%.
Хотя данное изобретение описано в деталях с использованием иллюстраций и примеров с целью обеспечить четкое его понимание, для специалиста в данной области при ознакомлении с тем, что раскрывается данным изобретением, будет ясно, что определенные изменения и модификации могут быть сделаны без изменений сущности изобретения в рамках, определенных формулой.

Claims (32)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где Аг' представляет собой незамещенный 2бензотиазолил или замещенный 2-бензотиазолил, имеющий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -ОЯ', -ОС(О)Я', -ΝΚ/Я, -8Я', -Я', -СИ, -ИО2-, -СО2Я', -СОКЯ'Я, -С(О)Я', -КЯС(О)Я', -8(О2)Я', -8(О)2КК?Я, перфтор(С'-С4)алкокси и перфтор(С1-С4)алкил, где Я' и Я являются независимо выбранными из группы, включающей водород, (С1-С8)алкил, гетероалкил, незамещенный арил, (незамещенный арил)-(С1-С4)алкил и (незамещенный арил)окси-(С1-С4)алкил;
    X представляет собой -8(О)к-, где индекс к представляет собой целое число от 0 до 2;
    Υ представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из группы, состоящей из (С'С6)алкилена, -О-, -С(О)-, -К(Я12)-8(О)т-, -К(Я12)8(О)т-К(Я13)-, -К(Я12)С(О)-, -8(О)п-, где Я12 и
    Я13 являются заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, (С'-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила и арил(С'153
    154
    С4)алкила; и индексы т и п независимо являются целыми числами от 0 до 2;
    К1 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, (С2С8)гетероалкила, арила, арил(С1-С4)алкила, галогена, циано, нитро, (С1-С8)алкила, (С1С8)алкокси, -С(О)К14, -СО2К14, -С(О)Ж15К16, -8(О)р-К14, -8(О)^-NК15К16, -О-С(О)-ОК17, -ОС(О)-К17, -О-С(О)-№15К16, -^К14)-С(О)№15К16, -^К14)-С(О)-К17 и -^К14)-С(О)-ОК17;
    где 14
    К14 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, арила и арил(С1-С4)алкила;
    К15 и К16 являются заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, арила и арил(С1-С4)алкила, или взятые вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо;
    К17 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, арила и арил(С1-С4)алкила;
    индекс р представляет собой целое число от 0 до 3 и индекс ς представляет собой целое число от 1 до 2;
    К2 представляет собой незамещенный арил или замещенный арил, имеющий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -ОК', -ОС(О)К', -NК'К, -8К', -К', -СЧ -N02-, -СО2К', -СО^'К, -С(О)К', -N^(0)^, -8(О2)К', -8(О)2ЯК'К, перфтор(Сг С4)алкокси и перфтор(С1-С4)алкил, где К' и К являются независимо выбранными из группы, включающей водород, (С1-С8)алкил, гетероалкил, незамещенный арил, (незамещенный арил)(С1-С4)алкил и (незамещенный арил)окси-(С1С4)алкил;
    К3 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, циано, нитро и (С1-С8)алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К2 пред- ставляет собой замещенный или незамещенный арил, выбранный из группы, состоящей из фенила, пиридила, нафтила и пиридазинила, и имеющий от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей -ОК', -ОС(О)К', -^'К, -8К', -К', -СЧ -N02-, -СО2К', -СО^'К, -С(О)К', -N^^0)^, -8(О2)к',
    -8(О)2NК'К, перфтор(С1-С4)алкокси и перфтор(С1-С4)алкил, где К' и К являются независимо выбранными из группы, включающей водород, (С1-С8)алкил, гетероалкил, незамещенный арил, (незамещенный арил)-(С1-С4)алкил и (незамещенный арил)окси-(С1-С4)алкил.
  3. 3. Соединение по п.1, представленное формулой, выбранной из группы, состоящей из формулой, выбранной из группы, состоящей из
  4. 5. Соединение по п.4, в котором Х представляет собой -8-; Υ представляет собой -ЧК12)-8(О)2-, где К12 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода и (С1-С8)алкила;
    К1 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С1-С8)алкокси, -С(О)К14, -СО2К14,
    -с(о)МК15К16, -8(О)р-К14, -8(О\-МК15К16, -ОС(О)-К17 и -ЧК14)-С(О)-К17; где
    К14 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, (С1С8)алкила, гетеро(С2-С8)алкила, арила и арил(С 1-С4)алкила;
    К15 и К16 являются заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, или взятые вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо;
    К17 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила;
    индекс р представляет собой целое число от 0 до 2;
    индекс ς представляет собой 2; и
    К2 представляет собой незамещенный или замещенный фенил, имеющий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -ОК', -ОС(О)К', -NК'К, -8К', -К', -СН -N02-, -СО2К', -СО^'К, -С(О)К', -N^(0)^, -8(О2)К', -8(0^^, перфтор(Сг С4)алкокси и перфтор(С1-С4)алкил, где
    К' и К являются независимо выбранными из группы, включающей водород, (С1-С8)алкил, гетероалкил, незамещенный арил, (незамещенный арил)-(С1-С4)алкил и (незамещенный арил)окси-(С1-С4)алкил;
    155
    156
    К3 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, и (С1-С8)алкокси.
  5. 6. Соединение по п.5, в котором X пред- ставляет собой -δ-; Υ представляет собой -ΝΗδΟ2; К1 является заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С1-С8)алкокси, -С(О)К14, -СО;К\ -С(О)ЫК15К16, -δ(Ο)ρ-Κ14 и δ(Ο\ΝΚ15Κ16; К2 представляет собой фенильную группу, имеющую от 0 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, -ОСР3, -ОН, -О(С1-С8)алкила, -С(О)-(СГ С8)алкила, СК, -СР3, (С'-С8)алкила и -ΝΗ2; и К3 является заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, метокси и трифторметокси.
  6. 7. Соединение по п.6, в котором Аг1 пред- ставляет собой бензотиазолильную группу, имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, -ΟСР3, -ОН, -О(С'-С6)алкила, -СР3, (С'-С8) алкила и -ΝΟ2; К1 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, (С'-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила и (Сг С8)алкокси; К2 представляет собой фенильную группу, имеющую от 0 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, -ОСР3, -ОН, -О(С'-С8)алкила, -С(О)-(С1-С8) алкила, -СЫ, -СР3, (С'-С8)алкила и -ΝΗ2; и К3 является заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, метокси и трифторметокси.
  7. 8. Соединение по п.1, имеющее формулу
  8. 9. Соединение формулы где Аг1 представляет собой незамещенный 3хинолинил или замещенный 3-хинолинил, имеющий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -ОК', -ОС(О)К', -ΝΚ'Κ, -δΚ', -К', -СЫ, -νο2-, -СОК', -СОЫК'К, -С(О)К', -ЫКС(О)К', -δ(Ο2)Κ', -δ(Ο)2ΝΚ'Κ, перфтор(С'-С4)алкокси и перфтор(С'-С4)алкил, где К' и К являются независимо выбранными из группы, включающей водород, (С1-С8)алкил, гетероалкил, незамещенный арил, (незамещенный арил)-(С'-С4)алкил и (незамещенный арил)окси-(С'-С4)алкил;
    X представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из группы, состоящей из (С'С6)алкилена, (С1-С6)алкиленокси, (С1-С6)алкиленамина, (С1-С6)алкилен-δ(О)к-, -О-, -С(О)-, -Ν(Κ11)-, -ы(к11)с(о)-, -δ(Ο)ιτ и простой связи, где 11
    К11 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила и арил(С1С4)алкила, индекс к представляет собой целое число от 0 до 2;
    Υ представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из группы, состоящей из (С'С6)алкилена, -О-, -С(О)-, -Ν^χΟΗ-, -Ν(Κ12)δ(θνΝ(Κ13)-, -Ы(К12)С(О)-, -δ(Ο)η-, где К12 и К13 являются заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, (С'-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила и арил(Сг С4)алкила; и индексы т и η независимо являются целыми числами от 0 до 2;
    К1 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из (С2С8)гетероалкила, арила, арил(С1-С4)алкила, галогена, циано, нитро, (С1-С8)алкила, (С1С8)алкокси, -С(О)К14, -СО2К14, -С(О)ЫК15К16, -δ(Ο)ρ-Κ14, -δ(Ο\-ΝΚ15Κ16, -О-С(О)-ОК17, -ОС(О)-К17, -О-С(О)-ЫК15К16, -Ы(К14)-С(О)ΝΚ15Κ16, -Ы(К14)-С(О)-К17 и -Ы(К14)-С(О)-ОК17;
    где 14
    К14 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, арила и арил(С1-С4)алкила;
    К15 и К16 являются заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, арила и арил(С1-С4)алкила, или взятые вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо;
    К17 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, арила и арил(С1-С4)алкила;
    индекс р представляет собой целое число от 0 до 3 и индекс с] представляет собой целое число от 1 до 2;
    К2 представляет собой незамещенный арил или замещенный арил, имеющий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -ОК', -ОС(О)К', -ΝΚ'Κ, -δΚ', -К', -СЫ, -ΝΟ2-, -СО2К', -СОЫК'К, -С(О)К', -ЫКС(О)К', -δ(θ2)Κ', -δ(Ο)2ΝΚ'Κ, перфтор(С1С4)алкокси и перфтор(С'-С4)алкил, где
    К' и К являются независимо выбранными из группы, включающей водород, (С'-С8)алкил, гетероалкил, незамещенный арил, (незамещенный арил)-(С'-С4)алкил и (незамещенный арил)окси-(С 1 Х)алкил;
    157
    158
    В3 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, циано, нитро и (С1-С8)алкокси;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 10. Соединение по п.9, в котором В2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, выбранный из группы, состоящей из фенила, пиридила, нафтила и пиридазинила, и имеющий от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -ОВ', -ОС(О)В', -КК'В, -8В', -В', -СК, -ΝΟ2-, -СО2В', -СОМВ'В, -С(О)В', -МВС(О)В', -8(О2)В', -8(О)2МВ'В, перфтор(С1-С4)алкокси и перфтор(С1-С4)алкил, где В' и В являются независимо выбранными из группы, включающей водород, (С1-С8)алкил, гетероалкил, незамещенный арил, (незамещенный арил)-(С1-С4)алкил и (незамещенный арил)окси-(С1-С4)алкил.
  10. 11. Соединение по п.9, представленное формулой, выбранной из группы, состоящей из формулой, выбранной из группы, состоящей из
    И (Ь) (5)
  11. 13. Соединение по п.12, в котором X представляет собой двухвалентный мостик, выбранный из группы, состоящей из -СН2-, -СН(СН3)-, -О-, -С(О)-, ДА - и -8-; где
    В11 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода и (С1-С8)алкила;
    Υ представляет собой -И(В12)-8(О)2-, где
    В12 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода и (С1-С8)алкила;
    В1 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С1-С8)алкокси, -С(О)В14, -СО2В14, -С^Ж^В16, -8(О)р-В14, ^(Οχ-Ν^Ή16, -О-С(О)-В17 и -И(В14)-С(О)-В17; где 14
    В14 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, (С1С8)алкила, гетеро(С2-С8)алкила, арила и арил(С1-С4)алкила;
    В15 и В16 являются заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, или взятые вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо;
    В17 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, (С1С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила;
    индекс р представляет собой целое число от 0 до 2;
    индекс с] представляет собой 2; и
    В2 представляет собой незамещенный или замещенный фенил, имеющий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -ОВ', -ОС(О)В', -ИВ'В, -8В', -В', -СМ, -ΝΟ2-, -СО2В', -СОМВ'В, -С(О)В', -МВС(О)В', -8(О2)В', ^(ОЬ^'В, перфтор(Сг С4)алкокси и перфтор(С1-С4)алкил, где
    В' и В являются независимо выбранными из группы, включающей водород, (С1-С8)алкил, гетероалкил, незамещенный арил, (незамещенный арил)-(С1-С4)алкил и (незамещенный арил)окси-(С1-С4)алкил;
    В3 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, и (С1-С8)алкокси.
  12. 14. Соединение по п.13, в котором X пред- ставляет собой -О-, -ΝΗ- или -8-; Υ представляет собой -ΝΗ-8Ο2-; В1 является заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила, (С1-С8) алкокси, -С(О)В14, -СО2В14, -С^Ж^В16, -8(О)р-В14 и 8(Ο)^-NΒ15Β16; В2 представляет собой фенильную группу, имеющую от 0 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, -ОСГ3, -ОН, -О(С1-С8)алкила,
    -С(О)-(С1-С8)алкила, -ΟΝ, -СР3, (С1-С8)алкила и -ΝΗ2; и В3 является заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, метокси и трифторметокси.
  13. 15. Соединение по п.14, в котором Аг1 представляет собой 3-хинолильную группу, имеющую от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, -ОСГ3, -ОН, -О(С1-Сб)алкила, -СГ3, (С1С8)алкила и -ΝΟ2; В1 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, (С1-С8)алкила, (С2-С8)гетероалкила и (С1-С8)алкокси; В2 представляет собой фенильную группу, имеющую от 0 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, -ОСГ3, -ОН, -О(С1-С8)алкила, -С(О)-(СГ С8)алкила, -ΟΝ, -СГ3, (С1-С8)алкила и -ΝΗ2; и В3 является заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, метокси и трифторметокси.
  14. 16. Соединение по п.15, имеющее формулу
    159
    160 где А представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из Н, С1 и СР3;
    В представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из Н и С1;
    Е представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из Η, С1 и СР3;
    I) представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из Н и СН3;
    V представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из Р и С1;
    и представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из Н, СН3 и СО2СН3; и представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из Н, С1, СО2Н и СО2СН3.
  15. 17. Соединение по п.16, в котором А выбирают из группы, состоящей из С1 и СР3; В представляет собой Н; Е выбирают из группы, состоящей из С1 и СР3; I) представляет собой Н;
    V представляет собой С1; и и и каждый пред- ставляет собой Н.
  16. 18. Соединение по п.17, в котором А выбирают из группы, состоящей из С1 и СР3; В представляет собой Н; Е представляет собой С1; I) представляет собой Н; V представляет собой С1; и и и каждый представляет собой Н.
  17. 19. Соединение по п.17, в котором А представляет собой С1; В представляет собой Н; Е представляет собой С1; I) представляет собой Н;
    V представляет собой С1; и и и каждый пред- ставляет собой Н.
  18. 20. Соединение по п.16, в котором А представляет собой С1; В представляет собой Н; Е представляет собой С1; I) представляет собой М;
    V представляет собой Р или С1; и и и каждый представляет собой Н.
  19. 21. Соединение по п.9, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
  20. 22. Соединение по любому из пп.1-21, являющееся модулятором РРАКу и имеющее ИК50 менее чем 1 мкМ.
  21. 23. Композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-21.
  22. 24. Композиция по п.23, выполненная в виде дозированной формы.
  23. 25. Композиция по п.24, которая предназначена для орального введения.
  24. 26. Композиция по п.23, содержащая соединение, охарактеризованное в п.21.
  25. 27. Применение соединения по любому из пп.1-21 в эффективном количестве для изготовления медикамента для предотвращения или лечения состояний, вызываемых РРАКу в организме.
  26. 28. Применение по п.27, в котором указанным организмом является млекопитающее, выбранное из группы, состоящей из человека, собаки, обезьяны, мыши, крысы, лошади и кошки.
  27. 29. Применение по п.28, где млекопитающим является человек.
  28. 30. Применение по п.27, где медикаментом является медикамент для предотвращения возникновения состояния, вызываемого РРАКу.
  29. 31. Применение по п.27, где указанное состояние выбирают из группы, состоящей из ЮГЮМ. ожирения, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гиперлипопротеинемии и воспалительных состояний.
  30. 32. Применение по п.27, где указанное состояние является метаболическим расстройством или воспалительным состоянием.
  31. 33. Применение по п.27, где указанное состояние выбирают из группы, состоящей из ревматоидного артрита и атеросклероза в организме.
  32. 34. Применение по п.33, где названным организмом является млекопитающее, выбранное из группы, состоящей из человека, собаки, обезьяны, мыши, крысы, лошади, кошки.
EA200200105A 1999-06-30 2000-06-28 СОЕДИНЕНИЯ, МОДУЛИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ PPARγ EA004887B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14167299P 1999-06-30 1999-06-30
PCT/US2000/018178 WO2001000579A1 (en) 1999-06-30 2000-06-28 COMPOUNDS FOR THE MODULATION OF PPARη ACTIVITY

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200105A1 EA200200105A1 (ru) 2002-06-27
EA004887B1 true EA004887B1 (ru) 2004-08-26

Family

ID=22496697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200105A EA004887B1 (ru) 1999-06-30 2000-06-28 СОЕДИНЕНИЯ, МОДУЛИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ PPARγ

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1192137B1 (ru)
JP (1) JP4295458B2 (ru)
CN (1) CN1171872C (ru)
CA (1) CA2377309C (ru)
DK (1) DK1192137T3 (ru)
EA (1) EA004887B1 (ru)
ES (1) ES2437103T3 (ru)
HK (1) HK1043369B (ru)
IL (2) IL147308A0 (ru)
MX (2) MXPA01013199A (ru)
NZ (2) NZ530833A (ru)
SG (1) SG148834A1 (ru)
WO (1) WO2001000579A1 (ru)
ZA (1) ZA200200057B (ru)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
WO2001082916A2 (en) * 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and methods of use
WO2002000633A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl ppar-gamma modulators
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
WO2003005025A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Biovitrum Ab Methods for identifying compounds modulating the activity of ppar-gamma
MXPA04002330A (es) 2001-09-14 2005-04-08 Japan Tobacco Inc Compuestos biarilo ligados.
EP2402309A1 (en) 2002-05-24 2012-01-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
KR100874292B1 (ko) 2002-11-18 2008-12-18 케모센트릭스 아릴 술폰아마이드
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
BRPI0412380A (pt) * 2003-07-08 2006-09-19 Novartis Ag compostos de benzenossulfonilamino e composições farmacêuticas que contêm esses compostos
DE10344223A1 (de) * 2003-09-24 2005-04-21 Merck Patent Gmbh 1,3-Benzoxazolylderivate als Kinase-Inhibitoren
US7223761B2 (en) * 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
GB0401334D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
CA2576993C (en) 2004-08-12 2013-09-24 Amgen Inc. Bisaryl-sulfonamides
EP2094687A1 (en) * 2006-09-21 2009-09-02 Piramal Life Sciences Limited 3 -amino- pyridine derivatives for the treatment of metabolic disorders
CN101547902B (zh) * 2006-09-21 2012-10-31 皮拉玛生命科学有限公司 治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍的吡啶衍生物
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US8304441B2 (en) 2007-09-14 2012-11-06 Metabolic Solutions Development Company, Llc Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic diseases
ES2398313T3 (es) 2007-09-14 2013-03-15 Metabolic Solutions Development Company Llc 5-(4-(2-(3-metoxifenil)-2-oxoetoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona para uso en el tratamiento de la diabetes
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
MX2011003239A (es) * 2008-09-26 2011-04-28 Merck Sharp & Dohme Nuevos derivados de bencimidazol ciclicos utiles como agentes anti-diabeticos.
AU2009307884B2 (en) 2008-10-22 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2010125402A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Novartis Ag Imidazole derivatives and their use as modulators of cyclin dependent kinases
WO2011084459A1 (en) * 2009-12-15 2011-07-14 Metabolic Solutions Development Company Ppar-sparing thiazolidinediones and combinations for the treatment of obesity and other metabolic diseases
KR102029611B1 (ko) 2009-12-15 2019-10-07 씨리우스 테라퓨틱스, 엘엘씨 대사성 질환의 치료를 위한 ｐｐａｒ 절약형 티아졸리딘디온염
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP6084926B2 (ja) 2010-09-21 2017-02-22 インテクリン・セラピユーテイクス・インコーポレイテツド 抗糖尿病固体医薬組成物
CN105001219A (zh) 2011-02-25 2015-10-28 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
US20150004144A1 (en) 2011-12-02 2015-01-01 The General Hospital Corporation Differentiation into brown adipocytes
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
CA2911041C (en) 2012-05-01 2020-12-15 Shelley Romayne BOYD Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases
KR20150036245A (ko) 2012-08-02 2015-04-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 트리시클릭 화합물
BR112015019836A2 (pt) 2013-02-22 2017-07-18 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EA201592263A1 (ru) 2013-06-05 2016-05-31 Синерджи Фармасьютикалз, Инк. Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2016144862A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
JP6902748B2 (ja) * 2016-09-29 2021-07-14 雪印種苗株式会社 植物成長調整剤
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
CA3058806A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Coherus Biosciences Inc. Ppar.gamma. agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
CN116693433B (zh) * 2023-06-02 2024-04-16 济南悟通生物科技有限公司 一种烷基取代苯硫酚的合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3264551D1 (en) * 1981-07-06 1985-08-08 Eastman Kodak Co Color-forming sulfonamidodiphenylamines, photographic elements containing them and corresponding sulfonimide dyes
DE3632329A1 (de) * 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
US5776951A (en) * 1993-06-30 1998-07-07 Glaxo Wellcome Inc. Anti-atherosclerotic diaryl compounds
TW321649B (ru) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
JP3243733B2 (ja) * 1996-08-07 2002-01-07 雪印乳業株式会社 新規イソキノリン誘導体
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6284923B1 (en) * 1997-08-22 2001-09-04 Tularik Inc Substituted benzene compounds as antiproliferative and cholesterol lowering action
CA2318731C (en) * 1998-01-29 2012-05-29 Tularik Inc. Ppar-gamma modulators

Also Published As

Publication number Publication date
SG148834A1 (en) 2009-01-29
CA2377309A1 (en) 2001-01-04
IL147308A0 (en) 2002-08-14
WO2001000579A1 (en) 2001-01-04
NZ516455A (en) 2004-03-26
EP1192137A1 (en) 2002-04-03
HK1043369A1 (en) 2002-09-13
ES2437103T3 (es) 2014-01-08
CA2377309C (en) 2010-11-23
CN1171872C (zh) 2004-10-20
EP1192137B1 (en) 2013-10-23
JP2003503387A (ja) 2003-01-28
DK1192137T3 (da) 2013-11-11
JP4295458B2 (ja) 2009-07-15
NZ530833A (en) 2005-08-26
HK1043369B (zh) 2014-06-13
EA200200105A1 (ru) 2002-06-27
CN1368961A (zh) 2002-09-11
IL147308A (en) 2015-06-30
MXPA01013199A (es) 2003-08-20
ZA200200057B (en) 2003-03-19
MX339420B (es) 2016-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004887B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ, МОДУЛИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ PPARγ
US6770648B2 (en) Compounds for the modulation of PPARγ activity
AU2001271637B2 (en) Quinolinyl and benzothiazolyl ppar-gamma modulators
US20050250820A1 (en) Therapeutic modulation of PPARgamma activity
US6583157B2 (en) Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
AU2001271637A1 (en) Quinolinyl and benzothiazolyl ppar-gamma modulators
US20040176409A1 (en) Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
AU779730B2 (en) Compounds for the modulation of PPARgamma activity
MXPA06010180A (en) Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): RU