KR100874292B1 - 아릴 술폰아마이드 - Google Patents

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Abstract

CCR9 수용체의 강력한 길항제로서 기능하고, CCR9에 대한 특징적인 질병 상태중 한가지인 염증의 동물 검사에서 확증된 화합물을 제시하는 구조식(I)의 화합물이 제공된다. (여기서 가변적인 L, X, Y 및 Z는 청구항에 정의된 바와 같다) 이들 화합물은 전반적으로 아릴 설폰아마이드 유도체이고, 제약학적 조성물; CCR9-매개된 질환의 치료 방법; CCR9 길항제의 확인을 위한 분석에서 대조로서 유용하다.
아릴 설폰아마이드

Description

아릴 술폰아마이드{ARYL SULFONAMIDES}
도 1은 실시예 119에서 검사된 CCR9 길항제에 대한 생체내 효능을 보여주는 그래프이다. 닫힌 삼각형: 운반제; 열린 원: 아래 구조식의 CCR9 길항제:
Figure 112006088755159-pat00001
관련된 출원
본원은 2002년 11월 18일 제출된 U.S. 분할 출원 No. 60/427,670에 우선권을 주장한다. 상기 우선권은 본원에 순전히 참고로 한다.
본원 발명은 화합물, 하나 이상의 이들 화합물을 함유하는 제약학적 조성물 및 이들의 제약학적 수용가능한 염을 제시하는데, 이들 화합물은 다양한 케모카인, 예를 들면, TECK의 CCR9 수용체에 대한 결합 또는 이들 케모카인의 기능을 저해하 는데 유효하다. CCR9 수용체에 대한 길항제 또는 조절제로서, 이들 화합물과 조성물은 염증 질환과 면역 질환을 치료하는데 유효하다.
케모카인은 다양한 세포에 의해 방출되고 여러 유형의 면역계 세포, 예를 들면, 대식 세포, T 세포, 호산구, 호염기구, 호중구를 염증 부위로 동원하는 주화성 사이토킨이다(Schall, Cytokine, 3: 165-183(1991), Schall,et al., Curr. Opin. Immunol., 6: 865 873(1994); Murphy, Rev. Immun., 12: 593- 633(1994)). 주화성의 자극 이외에, 반응성 세포에서 백혈구 활성화와 연관된 다른 변화, 예를 들면, 세포 형태에서 변화, 세포 내 유리 칼슘 이온([Ca2 +])의 농도에서 일시적인 증가, 과립 토세포작용, 인테그린 상향-조절, 생물활성 지질(예, 루코트리엔)의 형성, 호흡 터짐(respiratory burst)이 선택적으로 유도될 수 있다. 따라서, 케모카인은 염증 반응의 조기 유인 물질로서, 염증 매개물질 방출, 주화성 및 감염이나 염증 부위로의 혈관 외 유출을 유발한다.
소장과 결장으로 T 림프구(T 세포) 침윤은 셀리악 병(Coeliac disease), 식품 알레르기, 류머티스성 관절염 및 크론병과 궤양성 대장염을 비롯한 사람 염증성 장 질환(IBD)과 연관한다. 유관한 T 세포 개체군의 소장으로의 유입을 차단하는 것은 사람 IBD를 치료하는데 유효한 방식을 결과할 수 있다. 최근에, 케모카인 수용체 9(CCR9)가 말초혈의 장-회귀(gut-homing) T 세포에서 발현되고, 크론병과 셀리악 병과 같은 소장 염증을 앓는 환자에서 증가하는 것으로 밝혀졌다. 지금까지 확인된 유일한 CCR9 리간드인 TECK(흉선-발현된 케모카인)는 소장에서 발현되는데, 상기 리간드 수용체 쌍이 IBD의 발생에 중심적인 역할을 하는 것으로 생각된다. 특히, 이들 쌍은 질병 유발 T 세포의 장으로의 이동을 매개한다(참조: Zaballos, et a/., J. Immunol., 162(10): 5671-5675(1999); Kunkel,et al., J. Exp. Med. 192(5): 761-768(2000); Papadakis, et al., J. Immunol., 165(9): 5069-5076(2000); Papadakis, et al., Gastroenterology, 121(2): 246-254(2001); Campbell, et al., J. Exp. Med., 195(1): 135-141(2002); Wurbel, et al., Blood, 98(9): 2626-2632(2001); Uehara, et al., J. Immunol, 168(6): 2811-2819(2002).
CCR9의 기능을 조절하는 화합물의 확인은 염증성 질환 및 CCR9 활성화와 연관된 다른 질환, 예를 들면, 염증성 장 질환의 치료를 위한 매력적이고 신규한 계통의 치료제를 제공한다.
본원 발명의 간단한 설명
본원 발명은 CCR9 케모카인 활성을 조절하는데 유용한 화합물과 이들의 제약학적 수용가능한 염, 조성물 및 방법에 관한다. 본원 발명에 따른 화합물과 이들의 염, 조성물 및 방법은 염증성 질환 및 면역조절 장애와 질환을 비롯한 CCR9-개재된 질환을 치료하는데 유용하다.
한 구체예에서, 본원 발명의 화합물은 아래의 구조식(I)을 갖는다:
Figure 112006088755159-pat00002
X, Y 및 Z는 아래에 정의된 바와 동일하다. 이들 화합물의 염 역시 본원 발명의 범위에 속한다.
다른 관점에서, 본원 발명은 CCR9 케모카인 활성을 조절하는데 유용한 조성물을 제시한다. 한 구체예에서, 본원 발명에 따른 조성물은 본원 발명에 따른 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제를 함유한다.
또 다른 관점에서, 본원 발명은 세포에서 CCR9 기능의 조절 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본원 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 치료 유효 용량을 세포와 접촉시키는 단계로 구성된다.
또 다른 관점에서, 본원 발명은 CCR9 기능의 조절 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본원 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 치료 유효 용량을 CCR9 단백질과 접촉시키는 단계로 구성된다.
또 다른 관점에서, 본원 발명은 CCR9-매개된 이상이나 질환의 치료 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본원 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 안정적인 유효 용량을 개체에 투여하는 단계로 구성된다.
본원 발명에 제시된 화합물 이외에, 본원 발명은 하나 이상의 이들 화합물을 함유하는 제약학적 조성물 및 CCR9 신호 활성과 연관된 질환을 치료하는 치료 방법에서 이들 화합물의 용도를 제시한다.
본원 발명은 케모카인 수용체 기능, 특히 CCR9 기능의 조절에 유용한 화합물과 이들의 염, 조성물 및 방법에 관한다. 본 명세서에서 케모카인 수용체 활성의 조절은 부분적인 케모카인 수용체, 바람직하게는 CCR9 수용체와 연관된 활성의 길항활성, 촉진활성, 부분적 길항활성, 역전적 촉진활성 및/또는 부분적 촉진활성을 포괄한다. 따라서, 본원 발명의 화합물은 포유류 CCR9, 예를 들면, 사람 CCR9 단백질의 적어도 한가지 기능이나 특징을 조절하는 화합물이다. CCR9의 기능을 조절하는 화합물의 능력은 결합 분석(예, 리간드 결합 또는 촉진제 결합), 이동 분석, 신호 분석(예, 포유류 G 단백질의 활성화, 세포질 유리 칼슘의 농도에서 급속하고 일시적인 증가의 유도) 및/또는 세포 반응 분석(예, 주화성의 자극, 토세포작용 또는 백혈구에 의한 염증성 매개물질 방출에서 입증할 수 있다.
약어와 정의
본원 발명의 화합물, 조성물, 방법 및 공정을 기술함에 있어, 아래의 용어는 달리 명시하지 않는 경우에 다음과 같은 의미를 갖는다.
“알킬”은 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 지정된 탄소 원자수(즉, C1-8은 1 내지 8개 탄소 원자를 의미한다)를 보유하는 선형, 고리형, 가지형 또는 이들의 조합인 탄화수소 작용기를 의미한다. 알킬기의 실례는 메틸, 에틸, n-프로 필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸,(사이클로헥실) 메틸, 사이클로프로필메틸 등이다.
“사이클로알킬”은 지정된 고리 원자수(예, C3-6 사이클로알킬)를 보유하고 완전히 포화되거나 고리 정점 사이에 하나의 이중 결합을 보유하는 탄화수소 고리를 의미한다. 또한, “사이클로알킬”은 바이사이클릭과 폴리사이클릭 탄화수소 고리, 예를 들면, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2] 옥탄 등을 의미한다.
“알킬렌”은 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 알칸으로부터 유래되고 -CH2CH2CH2CH2-로 예시되는 이가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 8개 이하의 탄소 원자를 보유하는 알킬(또는 알킬렌) 작용기가 본원 발명에 바람직하다.
“알케닐”은 선형, 고리형, 가지형 또는 이들의 조합인 불포화 탄화수소 작용기를 의미한다. 2-8개 탄소 원자를 보유하는 알케닐기가 바람직하다. 알케닐기는 1, 2 또는 3개 탄소-탄소 이중 결합을 보유할 수 있다. 알케닐기의 실례는 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부트-2-에닐, n-헥스-3-에닐 등이다.
“알콕시”와 “알킬치오”(또는 치오알콕시)는 통상적인 의미로 이용되고 각각 산소 원자 또는 황 원자를 통하여 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬기를 의미한다. 알콕시와 치오알콕시의 실례는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 사이클로펜틸옥시, 치오메톡시 등이다.
“알키닐”은 선형, 고리형, 가지형 또는 이들의 조합인 불포화 탄화수소 작 용기를 의미한다. 2-8개 탄소 원자를 보유하는 알키닐기가 바람직하다. 알키닐기는 1, 2 또는 3개 탄소-탄소 삼중 결합을 보유할 수 있다. 알키닐기의 실례는 에티닐, n-프로피닐, n-부트-2-이닐, n-헥스-3-이닐 등이다.
“아릴”은 함께 융합되거나 공유 결합된 단일 고리 또는 다중 고리를 보유하는 다중불포화 방향족 탄화수소 작용기를 의미한다. 6-10개 탄소 원자를 보유하는 아릴기가 바람직하다. 아릴기의 실례는 페닐, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일, 비페닐 등이다.
“할로” 또는 “할로겐”은 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자를 의미한다. 부가적으로, “할로알킬”은 1-3개 할로겐 원자로 전형적으로 치환된 모노할로알킬 또는 폴리할로알킬 작용기를 의미한다. 할로알킬의 실례는 1-클로로에틸, 3-브로모프로필, 트리플루오로메틸 등이다.
“헤테로사이클릴”은 적어도 하나의 헤테로원자를 보유하는 포화되거나 불포화된 비-방향족 작용기를 의미한다. “헤테로아릴”은 적어도 하나의 헤테로원자를 보유하는 방향족 작용기를 의미한다. 각각 헤테로사이클릴과 헤테로아릴은 임의의 접근가능한 고리 탄소 또는 헤테로원자에 부착될 수 있다. 각각 헤테로사이클릴과 헤테로아릴은 하나 이상의 고리를 보유할 수 있다. 다중 고리가 존재하는 경우에, 이들은 함께 융합되거나 공유 결합될 수 있다. 각각 헤테로사이클릴과 헤테로아릴은 질소, 산소 또는 황에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자(전형적으로, 1 ~ 5개 헤테로원자)를 보유해야 한다. 적절하게는, 이들 작용기는 0-3개 질소 원자, 0-1개 황 원자, 0-1개 산소 원자를 보유한다. 포화되거나 불포화된 헤테로사이 클릴기의 실례는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 1,4-다이옥산, 모르폴린, 치오모르폴린, 피페라진, 3-피롤린 등이다. 불포화된 방향족 헤테로사이클릴기의 실례는 파이롤, 이미다졸, 치아졸, 옥사졸, 푸란, 치오펜, 트리아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피라졸, 이속사졸, 이소치아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 트리아진, 인돌, 벤조푸란, 벤조치오펜, 벤즈이미다졸, 벤조피라졸, 벤조치아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 등이다. 헤테로사이클릴과 헤테로아릴 작용기는 치환되지 않거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 작용기의 경우, 치환은 탄소 또는 헤테로원자에서 진행될 수 있다. 가령, 치환이 =O인 경우, 생성된 작용기는 카보닐(-C(O)-) 또는 N-옥사이드(-N(O)-)이다.
치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 사이클로알킬에 적합한 치환기는 0 내지 (2m'+1) 범위에서 -할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(0)2R', -S(O) R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN, oxo(=O 또는 -O-), -NO2인데, 여기서 m'은 라디칼에서 탄소 원자의 총수이다.
치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릴에 적합한 치환기는 0 내지 방향족 고리 체계에서 개방 원자가(open valency)의 총수 범위에서 -할로겐, 치환되지 않거나 치환된 알킬, 치환되지 않거나 치환된 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬, -OR', oxo(=O 또는 -O), -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O) NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(0)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(0)2R", -N3이다.
상기한 바와 같이, R', R", R"'은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1 -8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2 -8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2 -8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴을 비롯한 다양한 작용기를 의미한다. 적절하게는, R', R", R"'은 독립적으로 수소, 치환되지 않은 C1 -8 알킬, 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 아릴, 1-3개 할로겐으로 치환된 아릴, 치환되지 않은 C1 -8 알킬, 치환되지 않은 C1 -8 알콕시, 치환되지 않은 C1 -8 치오알콕시 작용기, 치환되지 않은 아릴-C1 -4 알킬기로 구성되는 그룹에서 선택되는 다양한 작용기를 의미한다. R'와 R"가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에, 이들은 질소 원자와 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-멤버의 고리(예, -NR'R"에는 1-피롤리디닐과 4-몰폴리닐이 포함된다)를 형성할 수 있다.
대안으로, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리의 인접한 원자에서 2개의 치환기가 구조식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 선택적으로 대체될 수 있는데, 여기서 T와 U는 독립적으로 -NR'-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에서 2개의 치환기 가 구조식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 선택적으로 대체될 수 있는데, 여기서 A와 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(0)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수이다. 이렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합중 하나는 이중 결합으로 선택적으로 대체될 수 있다. 대안으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에서 2개의 치환기가 구조식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 선택적으로 대체될 수 있는데, 여기서 s와 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'-와 -S(0)2NR'-에서 치환기 R'은 수소 또는 치환되지 않은 C1 -6 알킬이다.
“헤테로원자”는 산소(O), 질소(N), 황(S), 실리콘(Si)을 의미한다.
“제약학적으로 수용가능한”담체, 희석제 또는 부형제는 제제의 다른 성분에 적합하고 이의 수용자에게 유해하지 않은 담체, 희석제 또는 부형제를 의미한다.
“제약학적으로-수용가능한 염”은 환자, 예를 들면, 포유류에 투여하기 적합한 염(예, 일정한 투약 섭생에서 수용가능한 포유류 안전성을 보유하는 염)을 의미한다. 이런 염은 본원 발명에 기술된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 기초하여, 제약학적으로-수용가능한 무기 또는 유기 염기 및 제약학적으로-수용가능한 무기 또는 유기 산으로부터 유래될 수 있다. 본원 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 기능성을 보유하는 경우에, 순수하게 또는 적절한 불활성 용제에서 이런 화합물 의 중성 형태를 충분한 양의 적절한 염기와 접촉시켜 염기 첨가염을 수득할 수 있다. 제약학적으로 수용가능한 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 제1망간, 포타슘, 소듐, 아연 등이다. 제약학적으로-수용가능한 유기 염기로부터 유래된 염은 치환된 아민, 고리형 아민, 자연-발생 아민 등을 비롯한 일차, 이차, 삼차, 사차 아민의 염, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등이다.
본원 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 기능성을 보유하는 경우에, 순수하게 또는 적절한 불활성 용제에서 이런 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 적절한 산과 접촉시켜 산 첨가염을 수득할 수 있다. 제약학적으로 수용가능한 산으로부터 유래된 염은 아세틱, 아스코르빅, 벤젠설포닉, 벤조익, 캠포설포닉, 시트릭, 에탄설포닉, 푸마릭, 글루코닉, 글루코로닉, 글루타믹, 히푸릭, 하이드로브로믹, 하이드로클로릭, 이세치오닉, 락틱, 락토바이오닉, 말레익, 말릭, 만델릭, 메탄설포닉, 무식, 나프탈렌설포닉, 니코티닉, 니트릭, 파모익, 판토테닉, 포스포릭, 숙시닉, 설퍼릭, 타르타릭, p-톨루엔설포닉 등이다.
또한, 알긴산염 등과 같은 아미노산염 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염 역시 포함된다(참조: Berge, S. M., et al,"Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977,66 : 1-19). 본원 발명의 특정 화합물은 이들 화합물이 염기 또는 산 첨가염으로 전환될 수 있도록 염기성과 산성 기능기를 모두 보유한다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방법으로 부모 화합물을 분리함으로써 재생할 수 있다. 화합물의 부모 형태는 특정 물리적 특성, 예를 들면, 극성 용제에서 용해도에서 다양한 염 형태와 구별되지만, 이들 염은 본원 발명의 목적에서 부모 화합물 형태와 동등하다.
“이의 염”은 산의 수소가 양이온, 예를 들면, 금속 양이온(cation) 또는 유기 양이온 등으로 대체될 때 형성되는 화합물을 의미한다. 적절하게는, 염은 제약학적으로-수용가능한 염이지만, 환자에 투여되지 않는 중간물질 화합물의 염은 제약학적으로 수용가능할 필요가 없다.
염 형태에 더하여, 본원 발명은 프로드러그(prodrug) 형태의 화합물을 제시한다. 본원 발명에 기술된 화합물의 프로드러그는 생리 조건하에 화학적 변화가 용이하고 본원 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 부가적으로, 프로드러그는 탈체 환경에서 화학적 또는 생물학적 방법에 의해 본원 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 가령, 프로드러그는 적절한 효소 또는 화학 시약이 존재하는 경피 패치 저장소에 포함되는 경우에 본원 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
“치료 유효 용량”은 치료를 요하는 환자에 투여되는 경우에 치료 효과를 발휘하는데 충분한 함량을 의미한다.
본 명세서에서“치료”는 환자, 예를 들면, 포유류(특히, 사람이나 반려 동물(companion animal))에서 질환이나 의학적 이상(예, 박테리아 감염)의 치료를 의미하는데, 여기에는
이런 질환이나 의학적 이상의 개선, 다시 말하면, 환자에서 이런 질환이나 의학적 이상의 제거 또는 감소;
이런 질환이나 의학적 이상의 억제, 다시 말하면, 환자에서 이런 질환이나 의학적 이상의 발생의 지연이나 중지;
환자에서 이런 질환이나 의학적 이상의 경감이 포함된다.
본원 발명의 특정 화합물은 수화된 형태를 비롯하여 용제화된 형태와 비용제화된 형태로 존재할 수 있다. 전반적으로, 용제화된 형태와 비용제화된 형태는 본원 발명의 범위에 속한다. 본원 발명의 특정 화합물은 다중 결정성 또는 무정형 형태(예, 동질이상)로 존재할 수도 있다. 전반적으로, 모든 물리적 형태는 본원 발명에 의해 사용이 고려되고, 본원 발명의 범위에 속한다.
본원 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 보유한다; 라셈체, 부분입체이성질체, 기하학적 이성질체, 개별 이성질체(예, 분리된 거울상이성질체) 모두 본원 발명의 범위에 속한다. 본원 발명의 화합물은 이런 화합물을 구성하는 하나이상의 원자에서 원자 동위원소의 비자연적 비율을 보유할 수도 있다. 가령, 이들 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들면, 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 방사성표지될 수 있다. 본원 발명에 따른 화합물의 모든 동위원소 변이는 방사성 여부에 관계없이, 본원 발명의 범위에 속한다.
CCR9 활성을 조절하는 화합물
본원 발명은 CCR9 활성을 조절하는 화합물을 제시한다. 구체적으로, 본원 발명은 항-염증 활성 또는 면역조절 활성을 보유하는 화합물을 제시한다. 본원 발명의 화합물은 케모카인 수용체 기능을 특이적으로 조절하거나 저해함으로써 부적절한 T-세포 유입을 간섭하는 것으로 생각된다. 케모카인 수용체는 세포외 리간드, 예를 들면, 케모카인과 상호작용하고 상기 리간드에 대한 세포 반응, 예를 들면, 주화성, 증가된 세포내 칼슘 이온 농축 등을 매개하는 내재성 막 단백질(integral membrane protein)이다. 이런 이유로, 케모카인 수용체 기능의 조절, 예를 들면, 케모카인 수용체 리간드 상호작용의 간섭은 케모카인 수용체 개재된 반응을 조절하고, 케모카인 수용체 개재된 질환이나 이상을 치료 또는 예방하게 된다. 케모카인 수용체 기능의 조절은 이런 기능의 유도와 저해를 포괄한다. 달성되는 조절 유형은 화합물의 특성, 다시 말하면, 길항활성 또는 완전, 부분적 또는 역전적 촉진활성에 좌우된다.
특정 이론에 한정됨 없이, 본원 발명의 화합물은 케모카인 수용체와 하나 이상의 동족 리간드의 상호작용을 간섭하는 것으로 생각된다. 특히, 이들 화합물은 CCR9와 CCR9 리간드, 예를 들면, TECK의 상호작용을 간섭하는 것으로 생각된다. 본원 발명에서 고려되는 화합물에는 본 명세서에 기술된 전형적인 화합물과 이들의 염이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
가령, 본원 발명의 화합물은 강력한 CCR9 길항제로서 기능하는데, 이런 길항 활성은 CCR9의 특징적인 질병 상태중 하나인 염증의 동물 검사에서 더욱 확증되었다. 따라서, 본원 발명에 제시된 화합물은 제약학적 조성물, CCR9-개재된 질환의 치료 방법 및 경쟁 CCR9 길항제의 확인을 위한 분석에서 대조로서 사용된다.
암의 치료제로서 CCR9 길항제
염증성 질환에 더하여, T 세포의 무절제한 증식에 의해 유발되는 암 역시 CCR9 길항제로 치료할 수 있다. 특정 유형의 암은 케모카인 수용체 CCR9를 발현하는 T 세포에 의해 유발된다. 가령, 흉선종과 흉선암은 암 세포가 림프구가 발달하는 기관인 흉선 조직에서 발견되는 질환이다. 흉선세포라고 하는 흉선의 T 세포는 기능성 CCR9를 발현하는 것으로 알려져 있다; 이의 리간드는 흉선에서 고도로 발현된다. 다른 실례는 성인뿐만 아니라 소아에서 발생되는 급성 림프구성 백혈병, 통상적으로 급성 백혈병이라고 하는 급성 림프성 백혈병(ALL)이다. 최근 연구에서 ALL 환자에서 T 세포가 높은 수준의 CCR9를 선택적으로 발현하는 것으로 밝혀졌다(Qiuping Z et al., Cancer Res. 2003,1 ; 63(19): 6469-77).
케모카인 수용체는 암에 연관한다. 케모카인 수용체의 참여 기전이 아직 정확하게 확인되지는 않았지만, 이런 수용체는 암 세포의 성장(증식)을 촉진하거나 암 세포의 확산(전이)을 조장하거나 또는 이들이 예정된 세포 사멸(아폽토시스)에 저항하도록 보조한다. 가령, 암 T 세포주 MOLT-4에서 CCR9는 세포에 생존 신호를 제공하여 이들이 아폽토시스에 저항하도록 한다(Youn BS, et al., Apoptosis. 2002 Jun; 7(3): 271-6). 흉선종, 흉선암, 급성 림프성 백혈병의 경우에, CCR9는 이들 세포의 생존과 증식에서 핵심적인 역할을 수행한다. 따라서, CCR9의 신호 차단은 이들의 확장과 전이를 예방하는데 도움이 된다.
본원 발명의 화합물
본원 발명의 화합물은 아래의 구조식(I)을 갖는다:
Figure 112006088755159-pat00003
X 치환기
X는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR1, -C(O)R1, -CO2R1, -O(CO)Rl, -C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -SO2NR1R2, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)2R2, -NR1SO2R2, -NR1(CO)NR2R3, 치환되지 않거나 치환된 C1 -8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2 -8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2 -8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C6 -10 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- ~ 10- 멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- ~ 10-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 4 치환기를 나타낸다.
X는 치환된 C1 -8 알킬, 치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 C2 -8 알케닐, 또는 치환된 C2 -8 알키닐이며, 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, =O, -OC(O)R1, -OR1, -C(O)R1, -CONR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR2C(O)R1, -NR1C(O)NR2R3, -CO2R1, -NR1R2, -NR2CO2R1, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -SO2NR1R2, -NR1SO2R2, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 선택되는 1 ~ 5 치환기를 갖는다.
X는 치환된 C6 -10 아릴, 치환된 5- ~ 10-멤버의 헤테로아릴, 또는 치환된 3- ~ 10-멤버의 헤테로사이클릴이며, 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1 -8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C1 -8 할로알킬, -CN, -NO2, -OH, -OR1, =O, -OC(O)R1, -CO2R1, -C(O)R1, -CONR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR2C(O)R1, -NR1C(O)NR2R3, -NR1R2, -NR2CO2R1, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -SO2NR1R2, -NR1SO2R2로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 4 치환기를 갖는다. 적절한 치환된 C1 -8 알킬기는 앞서 정의한 바와 동일하다.
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C6 -10 아릴, 5- ~ 10-멤버의 헤테로아릴, 아릴-C1 -4 알킬, 아릴-C1 -4 알킬, 아릴옥시-C1 -4 알킬로 구성되는 그룹에서 선택된다. 각각은 치 환되지 않거나 할로겐, -OH, -OR', -OCOHNR', -OCONR'2, -SH, -SR', -SO2NH2, -CONH2, -NHC(O)NH2, NR'C(O)NH2, -CO2H, -CN, -NO2, -NH2, -NHR'와 -NR'2, -S(O)R', -S(0)2R', -CO2R', -CONR'2, -CONHR', -C(O)R', -NR'COR', -NHCOR', -NR'C02R', -NHC02R', -C02R', -NR'C(O)NR'2, -NHC(O)NR'2, -NR'C(O)NHR', -NHC(O)NHR', -NR'S02R', -NHS02R', -SO2NR'2, -SO2NHR'로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3 치환기로 치환될 수 있다. 대안으로, R1, R2 및 R3 중에서 둘은 그들이 부착된 원자와 함께 5-, 6- 또는 7- 멤버의 고리를 형성한다.
Y 치환기
Y는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR4, -C(O)R4, -C02R4, -SR4, -SOR4, -S02R4, 치환되지 않거나 치환된 C1 -4 알킬로 구성되는 그룹에서 선택되는 1 ~ 3 치환기를 나타낸다.
Y는 할로겐, -OH, -OR4, -CN, -NO2, =O, -OC(O)R4, -CO2R4, -C(O)R4, -CONR4R5, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4R5, -NR4C02R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2R5로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3 치환기를 갖는 치환된 C1 -4 알킬이다.
R4, R5 및 R6은 각각 수소, 치환되지 않거나 치환된 C1 -6 할로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C1 -6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2 -6 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2 -6 알키닐로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택된다. 각각은 치환되지 않거나 -OH, -OR', -SH, -SR', -CN, -N02, -NH2, -NHR', -NR'2, -S(O)R', -S(O)2R', -C02R', -CONHR', -CONR'2, -C(O)R'로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3 치환기로 치환될 수 있다. 대안으로, R4, R5 및 R6 중에서 둘은 그들이 부착된 원자와 함께 5-, 6- 또는 7- 멤버의 고리를 형성한다.
링커
L은 -C(O)-, -S-, -SO- 또는 -S(O)2-; 그리고
Z 치환기
Z는 치환되지 않거나 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C5 -10 헤테로아릴, 또는 치환되지 않거나 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3 -10 헤테로사이클릴을 나타낸다.
Z는 치환된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로사이클릴인 경우에, 할로겐, 치환 되지 않거나 치환된 C1 -8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2 -8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2 -8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C1 -8 알콕시, =0, -CN, -N02, -OH, -OR7, -OC(O)R7, -C02R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR7R8, -NR7SO2R8, 치환되지 않거나 치환된 C6 -10 아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 5 치환기를 갖는다.
Z에서 적절히 치환된 C1 -8 알킬, C3 -8 사이클로알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐 또는 C1 -8 알콕시 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -OR7, -CN, -NO2, =O, -CN, -NO2, -OC(O)R7, -CO2R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -S02NR7R8, -NR7SO2R8, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- ~ 6-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 선택되는 1 ~ 5 치환기를 갖는다.
Z에서 적절히 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 치환기는 각각 독립 적으로 할로겐, -OH, -OR7, -CN, -NO2, =O, -CN, -NO2, -OC(O)R7, -CO2R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -S02NR7R8, -NR7SO2R8, 치환되지 않거나 치환된 C3 -6 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 선택되는 1 ~ 5 치환기를 갖는다.
R7, R8 및 R9는 각각 수소, 치환되지 않거나 치환된 C1 -6 할로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C1 -6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2 -6 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2 -6 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 아릴-C1 -4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 아릴옥시-C1 -4로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택된다. 각각은 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -OR', -OCONHR', -OCONR'2, -SH, -SR', -CN, -SO2NH2, -CONH2, -NHC(O)NH2, -NR'C(O)NH2, -C02H, -NO2, -NH2, -NHR'와 -NR'2, -S(O)R', -S(0)2R', -C02R', -CONR'2, -CONHR', -C(O)R', -NR'COR', -NHCOR', -NR'C02R', -NHC02R', -C02R', -NR'C(O)NR'2, -NHC(O)NR'2, -NR'C(O)NHR', -NHC(O)NHR', -NR'S02R', -NHS02R', -S02NR'2, -S02NHR'로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3 치환기로 치환될 수 있다. R'은 상기한 바와 동일하다. 적절 하게는, 치환되거나 치환되지 않은 C1 -6 알킬이다. 대안으로, R7, R8 및 R9 중에서 둘은 그들이 부착된 원자와 함께 5-, 6- 또는 7- 멤버의 고리를 형성한다.
공지된 화합물
Z가 2-치오펜, 2-(3-하이드록시-1H-인돌) 또는 3-(1-메틸피리디늄)일 때 X가 메틸인 구조식(I) 화합물이 공지되어 있긴 하지만, CCR9 길항제로서 공지된 바가 없다.
바람직한 X 치환기
적절하게는, X는 독립적으로 할로겐, -CN, -N02, -OH, -OR1, -C(O)R1, -CO2R1, -O(CO)R1, -OC(O)NR1R2, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)2R2, -NR1(CO)NR1R2, 치환되지 않거나 치환된 C1 -8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2 -8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2 -8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C6 -10 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6- 멤버의 헤테로아릴, 또는 치환되지 않거나 치환된 4- ~ 7-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 선택되는 1 ~ 3 치환기를 나타낸다.
더욱 적절하게는, X는 독립적으로 -NO2, -OR1, -C(O)Rl, -SO2R1, -NR1R2, 치환되지 않거나 치환된 C1 -8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치 환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 선택되는 1 ~ 3 치환기를 나타낸다. 더욱 적절하게는, 적어도 하나의 X 치환기는 구조식(I)에 정의된 술폰아미도 결합에 파라(para)로 위치한다.
X는 치환된 C1 -8 알킬 또는 치환된 C3 -8 사이클로알킬인 경우에, 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, =O, -OC(O)R1, -OR1, -C(O)R1, -CONR1R2, -NR2C(O)R1, -CO2R1, -NR1R2, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -NR1SO2R2, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹에서 선택되는 1 ~ 3 치환기를 갖는다. 적절하게는, X는 치환된 C1 -8 알킬인 경우에, 할로겐, -OH, -CN, =0, -OC(O)R1, -OR1, -C(O)R1, -CONR1R2, -NR2C(O)R1, -CO2R1, -NR1R2, -SO2R1, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3 치환기를 갖는다.
X는 치환된 C6 -10 아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 경우에, 할로겐, -CN, -OH, -OR1, =O, -OC(O)R1, -CO2R1, -C(O)R1, -CONR1R2, -NR2C(O)R1, -NR1R2, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -NR1SO2R2, 치환되지 않거나 치환된 C1 -8 알킬, C1 -8 치환되지 않거나 치환된 할로알킬로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3 치환기를 갖는다. 적절하게는, X는 치환된 페닐 또는 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴인 경우에, 할로겐, -OH, -OR1, -C(O)R1, -CONR1R2, -NR2C(O)R1, -NR1R2, -SO2R1, 치환되지 않거나 치환된 C1 -8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C1 -8 할로알킬로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3 치환기를 갖는다.
X는 치환된 4- ~ 7-멤버의 헤테로사이클릴인 경우에, 치환되지 않거나 치환된 C1 -8 알킬, C1 -8 할로알킬, -OR1, -OH, -OC(O)R1, -CO2R1, -C(O)R1, -CONR1R2, -NR1R2, SO2R1, -NR1SO2R2로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3 치환기를 갖는다. 적절하게는, X는 5- 또는 6-멤버의 헤테로사이클릴인 경우에, 치환되지 않거나 치환된 C1 -8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C1 -8 할로알킬, -OR1, -OH, -C(O)R1, -CONR1R2, -NR1R2, -S02R1로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 2 치환기를 갖는다.
바람직한 Y 치환기
적절하게는, Y는 할로겐, -CN, -N02, -OR4, -C(O)R4, -SR4, -CF3, -SOR4, -S02R4로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3 치환기를 나타낸다. 더욱 적절하게는, Y는 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -SO2R4로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3 치환기를 나타낸다. 가장 적절하게는, Y는 적어도 할로겐이 존재하는 1 ~ 2 치환기 및 선택적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR4, -C(O)R4, -C02R4, -SR4, -SOR4, -S02R4, 치환되지 않거나 치환된 C1 -4 알킬로 구성되는 그룹에서 선택되는 다른 치환기를 나타낸다. 가장 적절하게는, 적어도 하나의 Y 치환기는 구조식(I)에 정의된 바와 같이 술폰아마이드 결합에 파라(para)로 위치하고, 하나의 Y 치환기는 할로겐이다.
Y는 C1 -4 알킬인 경우에, 할로겐, -OH, -OR4, -CN, -NO2, =O, -OC(O)R4, -CO2R4, -C(O)R4, -CONR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4R5, -NR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -NR4SO2R5로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3 치환기를 갖는다.
바람직한 링커
적절하게는, L은 -C(O)-이다.
바람직한 Z 치환기
적절하게는, Z는 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴을 나타낸다.
Z는 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴인 경우에, 할로겐, 치환되지 않거 나 치환된 C1 -8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2 -8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2 -8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알콕시, =0, -CN, -N02, -OH, -OR7, -OC(O)R7, -C02R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR7R8, -NR7SO2R8, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- ~ 7-멤버 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3 치환기를 갖는다. 적절하게는, 존재하는 하나의 치환기는 고리에서 헤테로원자중 하나에 오르토 위치하거나 고리 헤테로원자에 직접적으로 결합된다.
더욱 적절하게는, Z는 탄소; 최대 3개의 질소 원자; 및 할로겐, C1 -8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, C1 -8 알콕시, =0, -CN, -N02, -OH, -OR7, -OC(O)R7, -C02R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR7R8, -NR7SO2R8, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3 치환기를 갖는 치환되지 않거나 치환된 6-멤버의 헤테로아릴을 나타낸다. 상기 구체예에서, Z는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 등의 치환되거나 치환되지 않은 화학적으로 허용되는 위치이성질체(regioisomer) 및 이들의 개별 N-옥사이드일 수 있 다. 바람직한 구체예에서, Z는 0 ~ 3 치환기를 갖는 피리디닐; 0 ~ 3 치환기를 갖는 피리미디닐; 0 ~ 3 치환기를 갖는 피라지닐; 또는 0 ~ 3 치환기를 갖는 피리다지닐(특히, 하나의 고리 질소가 =O 치환기를 갖는 경우)이다.
가장 적절하게는, Z는 탄소; 1-2개의 질소 원자; 및 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, =0, -CN, -N02, -OH, -OR7, -C(O)R7, -CONR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR7R8, -NR7SO2R8, 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴, 3- ~ 7-멤버 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 2 치환기를 갖는 치환되지 않거나 치환된 6-멤버의 헤테로아릴을 나타낸다. 상기 구체예에서, Z는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 등의 화학적으로 허용되는 위치이성질체(regioisomer) 및 이들의 개별 N-옥사이드일 수 있다.
Z에서 치환기는 치환된 C1 -8 알킬, 치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 C2 -8 알케닐, 치환된 C2 -8 알키닐 또는 치환된 C1 -8 알콕시인 경우에, 할로겐, -OH, -OR7, =O, -CO2R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -S02NR7R8, -NR7SO2R8, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- ~ 6-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3 치환기를 갖는다. 더욱 적절하게는, Z에서 치 환기는 할로겐, -OH, -OR7, =O, -CO2R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -S02NR7R8, -NR7SO2R8, 3- ~ 6-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 5 치환기를 갖는다.
Z에서 치환기가 치환된 페닐 또는 치환된 헤테로아릴인 경우에, 할로겐, -OH, -OR7, -CN, -NO2, =O, -CN, -NO2, -OC(O)R7, -CO2R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -NR7SO2R8, 치환되지 않거나 치환된 C1 -8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C1 -8 할로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3 -8 사이클로알킬, 3- ~ 6-멤버 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3 치환기를 갖는다.
Z에서 치환기는 치환된 헤테로사이클릴인 경우에, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, C1 -8 할로알킬, -OR7, -OH, -C(O)R7, -CONR7R8, -NR7R8, -S02R7로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 2 치환기를 갖는다.
바람직한 화합물
여러 바람직한 구체예에서, 화합물은 아래의 구조식으로 표시된다:
Figure 112006088755159-pat00004
Figure 112006088755159-pat00005
상기 각 구조식에서, X'와 X"는 각각 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR1, -C(O)R1, -CO2R1, -O(CO)Rl, -C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -SO2NR1R2, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)2R2, -NR1SO2R2, -NR1(CO)NR2R3, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C1 -8 할로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2 -8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2 -8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C6 -10 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- ~ 10- 멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- ~ 10-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X'와 X"는 동시에 수소가 아니다.
바람직한 구체예에서, X'와 X"는 각각 수소, -NO2, -OR1, -C(O)R1, -SO2R1, -NR1R2, 치환되지 않거나 치환된 C1 -8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C1 -8 할로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2 -8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6- 멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되며, 여기서 X'와 X"는 동시에 수소가 아니다.
다른 바람직한 구체예에서, X'와 X"는 각각 수소, -CF3, -CH=CH2, 이소아밀, 페닐아세틸렌, t-부틸, 에틸(Et), i-프로필(iPr), -C(CH3)2CH2CH3, 하이드록시부틸, -C(CH3)2CH2CH20H, -CH2CH2C02Me, -OCF3, -OMe, -O-iPr, -C(O)Me, -SO2Me, 페닐(Ph), -OEt, 피라졸, 옥사졸, 몰폴리닐로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되며, 여기서 X'와 X"는 동시에 수소가 아니다.
상기 각 구조식에서, Y'와 Y"는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR4, -C(O)R4, -CO2R4, -SR4, -SOR4, -S02R4, 치환되지 않거나 치환된 C1 -4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C1 -4 할로알킬로 구성되는 그룹에서 선택되고, 여기서 Y'와 Y"는 동시에 수소가 아니다.
적절하게는, Y'와 Y"는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, 여기서 하나 또는 둘 모두 할로겐이다. 더욱 적절하게는, Y'는 수소이고 Y"는 클로로이며; Y'와 Y"는 둘 모두 플루오로이며; Y'는 수소이고 Y"는 플루오로이며; 또는 Y'는 수소이고 Y"는 브로모이다. 가장 적절하게는, 하나는 할로겐 원자가 구조식(I)에서 술폰아마이드 결합에 파라(para)로 위치한다.
상기 각 구조식에서, Z'와 Z"는 각각 수소, 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2 -8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2 -8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C1 -8 알콕시, =0, -CN, -N02, -OH, -OR7, -OC(O)R7, -C02R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR7R8, -NR7SO2R8, 치환되지 않거나 치환된 C6 -10 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- ~ 7-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택된다.
바람직한 구체예에서, Z'와 Z"는 각각 수소, 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1 -8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3 -8 사이클로알킬, -CN, -OH, -OR7, -C(O)R7, -CO2R7, -OC(O)R7, -CONR7R8, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -NR7SO2R8, 치환되지 않거나 치환된 C6 -10 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- ~ 7-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택된다.
더욱 바람직한 구체예에서, Z'와 Z"는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR7, -NR7R8, -SR7(예, 치오메틸), -SOR7, -SO2R7(예, 메틸설포닐), 치환되지 않거나 치환된 C1 -6 알콕실(예, 메톡시), 치환되지 않거나 치환된 C1 -6 알킬(예, 메틸), 치환되지 않거나 치환된 페닐, 또는 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로사이클릴이다.
*CCR9 활성을 조절하는 조성물
다른 관점에서, 본원 발명은 CCR9 활성을 조절하는 조성물을 제시한다. 일반 적으로, 사람과 동물에서 케모카인 수용체 활성을 조절하는 조성물은 제약학적 수용가능한 부형제 또는 희석제 및 구조식(I) 화합물을 함유한다.
본 명세서에서 “조성물”은 특정된 양으로 특정 성분을 함유하는 생성물 및 특정된 양으로 특정 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 유래된 임의의 생성물을 포괄한다.
“제약학적으로 수용가능한”담체, 희석제 또는 부형제는 제제의 다른 성분에 적합하고 이의 수용자에게 유해하지 않은 담체, 희석제 또는 부형제를 의미한다.
본원 발명에 따른 화합물의 투여를 위한 제약학적 조성물은 단위 약형으로 간편하게 제공되고, 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 하나이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 활성 성분을 결합시키는 단계를 수반한다. 일반적으로, 제약학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 갈라진 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 손상되지 않게 결합시키고, 이후 필요한 경우 산물을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조된다. 제약학적 조성물에서, 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 목적 효과를 유도할 만큼 충분한 양으로 포함된다.
활성 성분을 함유하는 제약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 트로치, 마름모꼴 정제, 수성이나 유성 현탁액, 분산가능 분말이나 과립, 에멸젼과 자기 유화제((U. S. Patent Application 20020012680), 경성이나 연성 캡슐, 또는 시럽이나 엘릭시르이다. 경구 투여용 조성물은 제약학적 조성물의 제조를 위한 당분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있다. 이런 조성물은 제약학적으로 세련되고 맛있는 제제를 제공하기 위하여 감미료, 향미제, 착색제, 보존제에서 선택되는 하나이상의 약품을 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 다른 비-독성의 제약학적으로 수용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 가령, 이들 부형제는 불활성 희석제, 예를 들면, 셀룰로오스, 실리콘 다이옥사이드, 알루미늄 옥사이드, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 글루코오스, 만니톨, 솔비톨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제와 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, PVP, 셀룰로오스, PEG, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 피복하지 않거나 오랜 기간동안 지속적인 작용을 제공하기 위하여 위장관에서 분해와 흡수를 지연시키는 공지된 기술로 피복할 수 있다. 가령, 시간 지연 재료, 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 사용할 수 있다. 이들은 U.S. 특허 번호 4,256,108, 4,166,452, 4,265,874에 개시된 기술로 피복하여 서방용 삼투압 치료 정제를 형성할 수도 있다.
또한, 경구 투여용 제제는 경성 젤라틴 캡슐로서 제공되거나, 여기서 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 고령토와 혼합되고; 또는 연성 젤라틴 캡슐로서 제공되는데, 여기서 활성 성분은 물이나 유성 매체, 예를 들면, 땅콩기름, 액체 파라핀, 또는 올리브기름과 혼합된다. 부가적으로, 오일과 같은 비-수용성 성분으로 에멸젼을 제조하고 모노-디글리세리드, PEG 에스테르 등과 같은 계면활성제로 안정화시킬 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이런 부형제는 현탁제, 예를 들면, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소디움 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트래거캔스, 검 아카시아이다; 분산제 또는 습윤제는 자연-발생 포스파티드, 예를 들면, 레시틴; 지방산과 산화알킬렌의 응축 산물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알코올의 응축 산물, 예를 들면. 헵타데카에틸렌옥시에탄올; 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 응축 산물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레이트; 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 응축 산물, 예를 들면, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트이다. 수성 현탁액은 한가지이상의 보존제, 예를 들면, 에틸, n-프로필 또는 p-하이드록시벤조에이트, 한가지이상의 착색제, 한가지이상의 향미제, 한가지이상의 감미료, 예를 들면, 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수도 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들면, 콩기름, 올리브기름, 참기름 또는 코코넛기름; 또는 미네랄오일(mineral oil), 예를 들면, 액체 파라핀에 부유시킴으로써 제조할 수 있다. 유성 현탁액은 농후제(thickening agent), 예를 들면, 밀랍, 경성 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기한 감미료 및 향미제를 첨가하여 풍미있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항-산화제, 예를 들면, 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능 분말과 과립은 분 산제 또는 습윤제, 현탁제, 한가지이상의 보존제와의 혼합물로 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기한 바와 동일하다. 추가의 부형제, 예를 들면, 감미료, 향미제, 착색제 역시 존재할 수 있다.
본원 발명의 제약학적 조성물은 수중유(oil-in-water) 에멀젼 형태일 수도 있다. 유상은 식물성 오일, 예를 들면, 콩기름 또는 올리브기름; 미네랄오일, 예를 들면, 액체 파라핀; 또는 이들의 혼합물이다. 적합한 유화제는 자연-발생 검, 예를 들면, 검 아카시아 또는 검 트랜거캔스; 자연-발생 포스파티드, 예를 들면, 콩 또는 레시틴; 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레이트; 또는 상기 부분 에스테르와 산화에틸렌의 응축 산물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트이다. 에멀젼은 감미료와 향미제를 함유할 수도 있다.
시럽과 엘릭시르는 감미료, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 솔비톨 또는 수크로오스로 제조할 수 있다. 이런 제제는 점활제(demulcent), 보존제, 향미제, 착색제를 함유할 수도 있다. 경구 용액은 예로써 사이클로덱스트린, PEG, 계면활성제의 조합으로 제조할 수 있다.
제약학적 조성물은 무균 주사가능 수성이나 유지성 현탁액 형태일 수도 있다. 이런 현탁액은 앞서 기술된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 무균 주사가능 제제는 비-독성의 장관외-수용가능한 희석제 또는 용제에 녹인 무균 주사가능 용액이나 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄 디올에 녹인 용액일 수도 있다. 사용가능한 운반제와 용제에는 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 등이 포함된다. 이에 더하여, 무균의 불휘발성 기름이 용제 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다. 이런 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 안정한 불휘발성 기름이 사용될 수 있다. 이에 더하여, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
본원 발명의 화합물은 약물의 직장 투여용 좌약 형태로 투여될 수도 있다. 이들 조성물은 통상의 온도에서 고체이지만 직장 온도에서 액체로 변하고, 따라서 직장에서 용해되고 약물을 방출하는 적절한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이런 재료는 코코아 버터와 폴리에틸렌 글리콜이다. 부가적으로, 이들 화합물은 용액이나 연고의 안구내 전달로 투여될 수 있다. 또한, 이들 목적 화합물은 전극약물 패치등으로 경피 전달할 수 있다.
본원 발명의 화합물을 함유하는 국소 투여용 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 본 명세서에서, 국소 적용은 구강세정제와 가글을 포함한다.
본원 발명의 제약학적 조성물과 방법은 앞서 기술된 병리학적 이상의 치료에 일반적으로 적용되는 상기한 다른 치료요법적 활성 화합물을 추가로 함유할 수 있다.
CCR9 -개재된 이상이나 질환을 치료하는 방법
또 다른 관점에서, 본원 발명은 CCR9-개재된 이상 또는 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 구조식(I) 화합물의 치료 유효 용량을 이런 이상이나 질환을 앓는 개체에 투여하는 단계로 구성된다. 본 발명에 사용되는 화합물은 구조식(I)에 따른 화합물, 구체예로서 앞서 제시된 화합물, 아래의 실시예에서 구체적으로 예시된 화합물, 본 명세서에 특정 구조가 제시된 화합물을 포괄한다. 본 명세서서 “치료 대상”은 동물, 예를 들면, 영장류(예, 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐 등을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 동물을 의미한다.
본 명세서에서 “CCR9-개재된 이상 또는 질병” 및 관련된 용어는 부적절한 CCR9 활성, 다시 말하면, 정상적인 CCR9 활성보다 높거나 낮은 활성으로 특성화되는 이상 또는 질병을 의미한다. 부적절한 CCR9 활성은 정상 상태에서 CCR9를 발현하지 않는 세포에서 CCR9 발현, 증가된 CCR9 발현(예로써 염증성 질환 및 면역조절 장애와 질환을 초래함) 또는 감소된 CCR9 발현의 결과로서 발생할 수 있다. 부적절한 CCR9 활성은 정상 상태에서 TECK를 분비하지 않는 세포에 의한 TECK 분비, 증가된 TECK 발현(예로써 염증성 질환 및 면역조절 장애와 질환을 초래함) 또는 감소된 TECK 발현의 결과로서 발생할 수도 있다. CCR9-개재된 상태 또는 질환은 부적절한 CCR9 활성에 의해 완전히 또는 부분적으로 매개된다. 하지만, CCR9-개재된 이상 또는 질병은 CCR9의 조절이 기초 이상이나 질환에 상당한 영향을 주는 질환이다(예, CCR9 길항제는 적어도 일부 환자에서 환자 복지의 상당한 개선을 결과한다).
“치료 유효 용량”은 세포, 조직, 체제, 또는 동물, 예를 들면 사람에서 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 치료 제공자에 의해 추구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 목적 화합물의 함량을 의미한다.
염증, 면역질환, 감염, 암과 연관된 질환이나 이상은 본원 발명의 화합물, 조성물 및 방법으로 치료하거나 예방할 수 있다. 일군의 구체예에서, 사람이나 다른 종의 만성 질환을 비롯한 질환이나 이상은 CCR9 기능의 저해물질로 치료할 수 있다. 이들 질환이나 이상은 아래와 같다:(1) 알레르기 질환, 예를 들면, 전신 아나필락시스 또는 과민 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기(insect sting allergy), 식품 알레르기, (2) 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병, 궤양성 대장염, 회장염, 장염, (3) 질염, (4) 건선과 염증성 피부병, 예를 들면, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증, (5) 혈관염, (6) 척추관절병증, (7) 경피증, (8) 천식과 호흡기 알레르기 질환, 예를 들면, 알레르기 천식, 알레르기 비염, 과민성 폐 질환 등, (9) 자가면역 질환, 예를 들면, 섬유 근육통, 경피증, 강직성 척추염, 소아 류머티스성 관절염, 스틸병(Still's disease), 다관절형 소아 류머티스성 관절염, 소수관절형 소아 류머티스성 관절염, 류머티스성 다발성 근육통(polymyalgia rheumatica), 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 다관절형 관절염, 다발성 경화증, 전신 루프스 홍반증, I형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 사구체신염 등, (10) 이식 거부(동종이식 거부), (11) 이식편-v- 숙주 질환(급성과 만성 포함), (12) 원치않는 염증성 반응이 저해되는 다른 질환, 예를 들면, 죽상경화증, 근염, 신경퇴행성 질환(예, 알츠하이머병), 뇌염, 수막염, 간염, 신염, 패혈증, 유사 육종증, 알레르기성 결막염, 중이염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 정맥두염, 배세씨 증후군, 통풍, (13) 면역 개재된 식품 알레르기, 예를 들면, 셀리악 병, (14) 폐 섬유증 및 다른 섬유성 질환, (15) 과민성 대장 증상.
다른 일군의 구체예에서, 질환 또는 이상은 CCR9 기능의 조절제와 촉진제로 치료할 수 있다. CCR9 기능을 조절함으로써 치료할 수 있는 질환의 예는 암, 심혈관 질환, 혈관신생 또는 맥관형성이 중요한 역할을 하는 질환(신생물 질환, 망막증, 황반 변성), 감염성 질환(바이러스 감염, 예를 들면, HIV 감염과 박테리아 감염), 면역억제 질환, 예를 들면, 장기 이식 질환과 피부 이식 질환이다. “장기 이식 질환”은 골수 이식 질환과 고형 장기(예, 신장, 간, 폐, 심장, 췌장 또는 이들의 조합) 이식 질환을 의미한다.
적절하게는, 본원 발명의 방법은 크론병과 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환, 알레르기 질환, 건선, 아토피성 피부염과 천식, 자가면역 질환, 예를 들면, 류머티스성 관절염, 면역-개재된 식품 알레르기, 예를 들면, 셀리악 병에서 선택되는 질환이나 이상의 치료를 목적한다.
*치료되는 질환 및 개체의 상태에 따라, 본원 발명의 화합물과 조성물은 경구, 장관외(예, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 뇌실내 주사나 주입, 피하 주사, 또는 임플란트), 흡입, 비강, 질내, 직장, 설하, 또는 국소 투여될 수 있고, 각 투여 루트에 적합한 통상적인 비-독성의 제약학적으로 수용가능한 담체, 어쥬번트, 운반제를 함유하는 적절한 용량 단위 제제로 단독으로 또는 공동으로 제조될 수 있다. 또한, 본원 발명에서는 저장소 제제로 본원 발명에 따른 화합물과 조성물의 투여를 고려한다.
일반적으로, 케모카인 수용체 조절을 요하는 질환의 치료 또는 예방에 적합한 용량 수준은 단일 또는 다중 분량으로 투여되는 환자 체중 ㎏당 대략 0.001 내 지 100 ㎎/day이다. 적절하게는, 용량 수준은 대략 0.01 내지 25 ㎎/kg/day; 바람직하게는, 대략 0.05 내지 10 ㎎/kg/day이다. 적합한 용량 수준은 대략 0.01 내지 25 ㎎/kg/day, 대략 0.05 내지 10 ㎎/kg/day, 또는 대략 0.1 내지 5 ㎎/kg/day이다. 이런 범위 내에서 용량은 0.005 내지 0.05, 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5.0, 또는 5.0 내지 50 ㎎/kg/day이다. 적절하게는, 경구 투여용 조성물은 치료받는 환자에 대한 용량의 증상 조정을 위하여 1.0 내지 1000 ㎎, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 1000.0 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 이들 화합물은 일일 1 내지 4회, 바람직하게는 일일 1-2회 섭생으로 투여된다.
하지만, 특정 환자에 특이적인 용량 수준과 투약 빈도는 사용된 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성과 작용 기간, 연령, 체중, 유전적 특성, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 양식과 투여 기간, 배출 속도, 약물 조합, 환자 질환의 심각도, 치료를 받는 숙주를 비롯한 다양한 인자에 좌우된다.
또 다른 구체예에서, 본원 발명의 방법은 알레르기 질환의 치료를 목적하고, 여기서 본원 발명의 화합물이나 조성물은 단독으로 또는 제 2 치료제와 공동으로 투여되는데, 여기서 제 2 치료제는 항히스타민제이다. 병용의 경우에, 전문의는 본원 발명의 화합물이나 조성물 및 제 2 치료제의 조합을 투여할 수 있다. 또한, 본원 발명의 화합물이나 조성물 및 제 2 치료제는 임의의 순서로 순차적으로 투여할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본원 발명의 방법은 건선의 치료를 목적하고, 여기서 본원 발명의 화합물이나 조성물은 단독으로 또는 제 2 치료제와 공동으로 투여되는데, 여기서 제 2 치료제는 코르티코스테로이드, 윤활제, 각질분해제(keratolytic agent), 비타민 D3 유도체, PUVA, 안트랄린이다.
또 다른 구체예에서, 본원 발명의 방법은 아토피성 피부염의 치료를 목적하고, 여기서 본원 발명의 화합물이나 조성물은 단독으로 또는 제 2 치료제와 공동으로 투여되는데, 여기서 제 2 치료제는 윤활제과 코르티코스테로이드이다.
또 다른 구체예에서, 본원 발명의 방법은 천식의 치료를 목적하고, 여기서 본원 발명의 화합물이나 조성물은 단독으로 또는 제 2 치료제와 공동으로 투여되는데, 여기서 제 2 치료제는 β2-촉진제와 코르티코스테로이드이다.
본원 발명의 화합물과 조성물은 목적 질환이나 이상, 예를 들면, 크론병과 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환, 알레르기 질환, 건선, 아토피성 피부염과 천식 및 상기한 병리를 예방하고 치료하는데 유용한 다른 화합물이나 조성물과 혼합할 수 있다. 당업자는 병용 요법에 적합한 약품을 선택할 수 있다. 치료제의 조합은 다양한 질환의 치료 또는 예방에서 상승적으로 작용할 수 있다. 이런 방식을 이용하여, 각 약품의 감소된 용량으로 치료 효능을 달성하고 잠재적 부작용을 줄일 수 있다.
본원 발명의 화합물 : 제 2 활성 성분의 중량 비율은 각 성분의 유효 용량에 따라 변한다. 일반적으로, 각각의 유효 용량을 이용한다. 가령, 본원 발명의 화합 물을 NSAID와 병용하는 경우에 본원 발명의 화합물 : NSAID의 중량 비율은 일반적으로, 대략 1000:1 내지 1: 1000, 바람직하게는 대략 200:1 내지 1:200이다. 본원 발명의 화합물과 다른 활성 성분의 조합 역시 일반적으로 상기한 범위에 속하지만, 각 경우에 각 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
아래에 사용된 시약과 용제는 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA)와 같은 공급업체로부터 구입할 수 있다. 1H-NMR은 Varian Mercury 400 MHz NMR 분광계에 기록하였다. 유의한 피크는 순차적으로 요약한다: 다중성(s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항 ; q, 사중항; m, 다중항) 및 양자수. 질량 분석 결과는 질량 대 전하의 비율, 이후 각 기온의 상대적 존재비(괄호)로 기록한다. 표에서, 단일 m/e 수치는 가장 일반적인 원자 동위원소를 보유하는 M+H(또는, M-H) 이온에서 보고된다. 모든 경우에 동위원소 패턴은 예상 구조식에 상응한다. 전자분사 이온화(Electrospray ionization, ESI) 질량 분석법은 시료 전달을 위한 HP1100 HPLC를 이용한 Hewlett-Packard MSD 전자분사 질량 분광계에서 실행하였다. 일반적으로, 분해물은 0.1 ㎎/㎖로 메탄올에 용해시키고, 전달 용제로 1 ㎖를 질량 분광계에 주입하였는데, 상기 분광계는 100 내지 1500 달톤을 조사한다. 모든 화합물은 1% 포름산을 포함하는 아세토니트릴/물을 전달 용제로 이용하는 양성 ESI 양식에서 분석할 수 있다. 아래에 제공된 화합물은 아세토니트릴/물에 녹인 2mM NH40Ac를 전달 시스템으로 이용하는 음성 ESI 양식에서 분석할 수도 있다.
본원 발명의 범위에 포함되는 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 반응을 이 용하여 아래에 기술된 바와 같이 합성할 수 있다. 특허청구범위에서 벤조페논과 헤테로아릴 유래된 아단위 및 구조식(I)의 상세하게 기술된 설폰아마이드 분자에 유용한 루트의 실례를 아래에 제시한다. 후술한 합성 방법의 설명에서, 일부 전구물질은 공급업체로부터 구입하였다. 이들 공급업체는 Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals, GFS Chemicals 등이다.
본원 발명의 화합물은 통상적인 합성 방법으로 제조할 수 있다. 이들 화합물을 합성하는데 이용할 수 있는 전형적인 방식을 아래에 도시한다. 그럼에도 불구하고, 대안적 방법을 이용하여 본원 발명의 목적 화합물을 합성할 수 있고, 본 명세서에 기술된 방식은 목적 화합물에 대한 폭넓게 적용가능하고 실용적인 루트를 제공할 뿐 본원 발명을 한정하지 않는다.
본원에서 청구된 특정 분자는 상이한 거울상이성질체와 부분입체이성질체로 존재할 수 있는데, 화합물의 이런 변이체 역시 본원 발명의 범위에 속한다.
본 명세서에서 핵심 화합물을 합성하는데 이용되는 실험 절차에 관한 상세한 설명은 이들을 확인하는 물리적 데이터 및 이들과 연관된 구조적 묘사에 의해 기술되는 분자를 결과한다.
당업자가 인지하는 바와 같이, 유기 화학에서 표준 작업 절차동안, 산과 염기가 빈번하게 사용된다. 본원에 기술된 실험 절차동안 산성이나 염기성이 내재하는 경우에, 부모 화합물의 염이 생산된다.
CCR9 조절제의 제조
아래의 실시예는 본원 발명을 설명할 뿐 이를 한정하지 않는다.
또한, 본원에서 청구된 분자는 다양한 표준 유기 화학 변환 방법을 이용하여 합성할 수 있다.
본원 발명에서 목적 화합물을 합성하는데 광범위하게 이용되는 일반적 반응 유형을 실시예에 요약한다. 구체적으로, Friedel-Crafts 방식을 통한 술폰아마이드 형성, 피리딘 N-옥사이드 형성 및 2-아미노페닐-아릴메타논 합성을 위한 일반적 절차를 제시하지만, 다양한 다른 표준 화학 작용이 통상적으로 이용될 수 있다.
본원 발명의 화합물을 제조하는데 이용할 수 있는 대표적인 합성 유기 변환 방법을 아래에 제시하지만, 이들 방법은 본원 발명을 한정하지 않는다.
대표적인 변환 방법은 아래와 같다; 표준 기능기 조작; 니트로의 아미노로의 환원; 알코올과 피리딘을 비롯한 기능기의 산화; 니트릴, 메틸, 할로겐을 비롯한 다양한 작용기의 도입을 위한 IPSO 또는 다른 기전을 통한 아릴 치환; 보호기 도입과 제거; Grignard 형성과 친전차체와의 반응; Buckvald, Suzuki, Sonigashira 반응을 비롯한 금속-개재된 가교 결합; 할로겐화 반응 및 다른 친전자성 방향족 치환 반응; 디아조늄 염 형성과 이들 화학종의 반응; 에테르화 반응; 헤테로아릴기를 유도하는 고리 축합(cyclative condensation), 탈수, 산화 및 환원; 아릴 금속화 반응과 트랜스메틸레이션(transmetallation) 및 산성 클로라이드 또는 Weinreb 아마이드와 같은 친전자체와 아릴-금속 종의 반응; 아마이드화 반응; 에스테르화 반응; 친핵성 치환 반응; 알킬화 반응; 아실화 반응; 술폰아마이드 형성; 클로로술포닐화 반응; 에스테르 및 관련된 가수분해물 등.
실시예 1: N-아릴- 벤젠술폰아마이드의 제조를 위한 일반적 절차.
Figure 112006088755159-pat00006
피리딘에 용해되고 차가운 수조에서 냉각된 아닐린(0.5 mmol)에 차가운 피리딘에 용해된 아릴 술포닐 클로라이드(0.5mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 부드럽게 교반하면서 16시간동안 60℃로 가열하였다. 표준 작업으로 용제의 증발, 이후 플래시 크로마토그래피 또는 역상 HPLC로 상응하는 N-아릴-벤젠술폰아마이드를 산출하였다.
실시예 2: (2-아미노- 페닐 )- 피리디닐 - 메타논의 합성을 위한 일반적 절차
Figure 112006088755159-pat00007
0℃에서 교반된 메틸렌 클로라이드에 녹인 12.5 ㎖의 1M BCl3(12 mmol, 1.2 eq.)에 15 ㎖ TCE에 녹인 할로아닐린(10 mmol, 1.0 eq.) 용액을 20분동안 방울방울 첨가하였다. 10 분후, 사이아노피리딘(11 mmol, 1.1 eq.)과 AlCl3(15 mmol, 1.5 eq.)을 순차적으로 첨가하였다. 반응물은 실온이 되게 하고 1시간동안 교반하며, 이후 모든 DCM이 증류될 때까지 80-90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물은 160℃에서 4시간동안 환류시키고 실온으로 냉각하며 하룻밤동안 교반하였다. 10 ㎖의 3 M HCl을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물은 반응 과정을 LC/MS로 모니터하면서 120℃에서 2-3시간동안 환류시켰다. 정제되지 않은 반응물은 RT으로 냉각시키고 100 ㎖ 물을 첨가하였다. 정제되지 않은 혼합물은 DCM(2 x 50 ㎖)으로 추출하고, 수용성 층은 이전하고, 유기층은 50 ㎖ 1 M HCl(aq.)로 역추출하였다. 모든 수용성 층은 합치고 3 M NaOH(aq.)로 pH 12로 조정하며 DCM(4 x 50 ㎖)으로 추출하였다. DCM 층은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 회전 증발로 농축하였다. 정제되지 않은 생성물은 Et20으로 자유롭게 세척하고 진공하에서 건조시키며, 필요한 경우 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술로 더욱 정제하였다.
실시예 3 : 술폰아마이드 피리딘-N-옥사이드의 합성을 위한 일반적 절차
Figure 112006088755159-pat00008
N-아릴-벤젠술폰아마이드(250 μmol)는 2 ㎖ DCM에 용해시키고 m-CPBA(1.0-1.5 eq)를 첨가하였다. 반응물은 실온에서 교반하고 LC-MS로 모니터하였다. 필요한 경우 반응이 완결될 때까지 m-CPBA를 추가로 첨가하였다. 대부분의 경우에, 반응은 15-24 h rxn 시간을 필요로 하였다. 표준 작업으로 정제되지 않은 생성물을 분리하 고, 이는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 4: (2-아미노-5- 클로로 - 페닐 )-피리딘-4-일- 메타논의 합성
Figure 112006088755159-pat00009
30 ㎖ TCE에 녹인 4-클로로아닐린(2.0 g, 16 mmol) 용액은 냉수조(ice bath)에서 BCl3(DCM 1 M)(24 ㎖, 24 mmol) 용액에 15분동안 방울방울 첨가하고, 반응 혼합물은 추가로 10분동안 상기 온도에서 교반하였다. 4-사이아노피리딘(2.0 g, 19 mmol)과 AlCl3(3.0 g, 22 mmol)을 냉수조에 첨가하였다. 용액은 실온으로 데우고 30분동안 교반하였다. 생성된 용액은 160℃에서 4시간동안 환류시키고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물은 30 ㎖의 3N HCl로 처리하고, 110℃에서 1.5시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 용액은 6N NaOH로 pH 12로 조정하고 물과 DCM으로 희석하였다. 생성된 2개의 층은 분리하고, 수용성 층은 DCM으로 3회 추출하고, 유기층은 합치고 황산나트륨에서 건조시켰다. 용제의 제거이후, 생성된 고체는 에테르로 세척하여 (2- 아미노-5-클로로-페닐)-피리딘-4-일-메타논(2.8 g, 75%)을 수득한다.
실시예 5: (2-아미노-5- 클로로 - 페닐 )-(6-메틸-피리딘-2-일) 메타논의 합성
Figure 112006088755159-pat00010
0℃에서 교반된 DCM에 녹인 20 ㎖의 1 M BCl3(20 mmol, 2.3 eq.)에 15 ㎖ TCE에 녹인 1.1g 4-클로로아닐린(8.6 mmol, 1.0 eq.) 용액을 5분동안 방울방울 첨가하였다. 10분후, 1.1 g 2-사이아노-6-메틸 피리딘(1.1 eq.)을 반응 혼합물에 첨가하고, 2 분후 1.6 g AlCl3(12 mmol, 1.4 eq.)을 첨가하였다. 5 분후 반응물은 실온이 되게 하고 1시간동안 교반하며 160℃에서 17시간동안 가열하였다. 100 ㎖ 3M HCl을 첨가하고, 반응물은 LC/MS로 모니터하였다. 6시간후, 반응물은 열로부터 제거하고, 실온으로 냉각하며 300 ㎖ 물을 첨가하였다. 정제되지 않은 혼합물은 DCM(1 x 500 ㎖)으로 추출하고, 수용성 층은 이전하고, 유기층은 300 ㎖ 3 M HCl(aq.)로 역추출하였다. 모든 수용성 층은 합치고 3 M NaOH(aq.)로 pH 11로 조정하며 DCM으로 추출하였다. DCM 층은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 회전 증발로 농축하였다. 예비 크로마토그래피로 크림색 고체로서 생성물을 수득한데, 이는 특성화에 앞서 HCl 염으로 전환시켰다.
1H NMR: δ(ppm): 2.83(s, 3H), 7.32(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.34(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.49(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.82-7.85(m, 2H), 7.99(t, J = 7.6 Hz, H), 8.27(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 10.83(s, 1H). MS:(M+H)/z = 247.0
실시예 6: (5- 클로로 -2-니트로- 페닐 )-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-메탄올의 합성
Figure 112006088755159-pat00011
10 ㎖ anhyd. THF에 녹인 1.Og 2-클로로-5-요오드피리딘(4.1 mmol, 1.0 eq.) 용액은 -40℃ 내지 -50℃에서 교반하였다. 5 분후, 2.2 ㎖의 2.1 M iPrMgBr/THF(4.6 mmol, 1.1 eq.)를 1분동안 방울방울 첨가하고, 반응 혼합물은 30분동안 -40℃ 내지 -50℃에 유지시켰다. 이후, 1.3 g 2-니트로-5-클로로벤즈알데하이드(7.0 mmol, 1.7 eq.)를 첨가하고, 반응물은 -50℃에 유지시켰다. 1 시간후, 반응물은 -10℃로 데우고, 15분후 50 ㎖ 포화된 염수로 급랭시켰다. 정제되지 않은 생성물은 EtOAc로 추출하고 Na2SO4에서 건조시키고 회전 증발시켜 목적 생성물을 수득하였다.
MS:(M+H)/z =298.9
실시예 7: (5- 클로로 -2-니트로- 페닐 )-(6- 클로로 -피리딘-3-일)- 메타논의 합성
Figure 112006088755159-pat00012
(5-클로로-2-니트로-페닐)-(6-클로로-피리딘-3-일)-메탄올에 DCM에 녹인 과 량(ca. 2 eq.)의 PDC를 첨가하였다. 현탁액은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응물은 LC-MS로 모니터하고, 1-2 eq. PDC를 추가로 첨가하며, 추가로 6시간동안 교반하였다. 정제되지 않은 생성물은 셀리트(Celite)를 통하여 여과하고 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM)로 정제하였다.
1H NMR(CDCl3):δ(ppm): 7.50(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.79(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.68 & 7.70(dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.09-8.11(m, 1 H), 8.24(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.57(d, J = 2.0 Hz, 1 H. MS:(M+H)/z = 296.9
실시예 8: (2-아미노-5- 클로로 - 페닐 )-(6- 클로로 -피리딘-3-일)- 메타논의 합성
Figure 112006088755159-pat00013
3-(5-클로로-2-니트로페닐)-피리디닐메타논은 농축된 HCl, DMF, SnCl2의 혼합물에 첨가하고 130℃에서 가열하였다. 반응물은 LC/MS로 모니터하고 2시간후 열로부터 제거하였다. 정제되지 않은 반응물은 aq. K2CO3으로 처리하고 DCM에 추출하며 회전 증발로 농축하였다. 정제되지 않은 생성물은 예비 크로마토그래피로 정제하였다. MS:(M+H)/z = 267.0
실시예 9: N-(4- 클로로 - 페닐 )-2,2-디메틸- 프로피온아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00014
25 ㎖ 피리딘에 녹인 4-클로로아닐린(5.0 g, 39.2 mmol) 용액에 5.3 ㎖(43.1mmol) 피발로일 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물은 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 혼합물은 활발하게 교반하면서 6M HCl에 부어넣고, 고체는 진공 여과로 수집하고 H2O로 적절하게 세척하며 진공하에서 건조시켜 제목 화합물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.47(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.30(s, 1 H), 7.27(d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.32(s, 9H), MS(ES) m/z = 212.1
실시예 10: N-[4- 클로로 -2-( 하이드록시 -피리딘-3-일- 메틸 )- 페닐 ]-2,2-디메틸-프 로피온아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00015
N-(4-클로로-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아마이드(3.0, 14.2 mmol)는 고무 셉 터(rubber septa)와 질소 입구가 구비된 건조 100 ㎖ 플라스크에서 15 ㎖ THF에 용해시키고 냉수조에서 25분동안 0℃로 냉각하였다. 헥산에 녹인 2.5M BuLi(17.0 ㎖, 42.6 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물은 45분동안 교반하였다. 형성된 짙은 노랑 침전물에 15 ㎖ THF에 녹인 피리딘-3-카복스알데하이드(3.03 g, 28.4mmol) 용액을 첨가하였다. 냉수조는 떼어내고, 혼합물은 실온에서 45분동안 교반하고, 반응물은 25 ㎖ H20로 급랭시켰다. 혼합물은 분리 깔때기로 이전하고, 수용액 상은 폐기하였다. 유기물은 진공하에서 건조시켜 오렌지색 오일 생성물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.85(m, 1H), 8.54(m, 1H), 8.42(m, 1H), 8.10(dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H) 7.50(d, J=8.0Hz, 1H), 7.31(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.10(m, 1H), 5.85(m, 1H) 1.70(d, 1H), 1.08(s, 9H); MS(ES) m/z = 319.1(MH)+
실시예 11: N- [4- 클로로 -2-(피리딘-3- 카보닐 )- 페닐 ]-2,2-디메틸- 프로피온아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00016
N-[4-클로로-2-(하이드록시-피리딘-3-일-메틸)-페닐]-2,2-디메틸-프로피온아마이드(1.0 g, 3.14 mmol)는 5 ㎖ 피리딘에 용해시키고 Cr03(0.75 g, 7.5 mmol, 2.39 eq)으로 처리하였다. 혼합물은 N2하에서 실온에서 5시간동안 교반하고 20 ㎖ 1:2 EtOAc/H20로 희석하며 셀리트를 통하여 여과하였다. 수용액 상은 분리하고 폐기하며, 유기물은 진공하에서 건조시켜 생성물(680 ㎎, 70%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 11.06(s, 1 H) 8.92(d, J = 2.4 Hz, 1 H) 8.84(d, J = 8.0 Hz, 1 H) 8.73(d, J = 9.2 Hz, 1 H) 8.00(d, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.56(dd, J = 11.2 Hz, 2.0 Hz, 1H) 7.48(m, 2H) 1.36(s, 9H) MS(ES) m/z = 317.1(MH)+
실시예 12: (2-아미노-5- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일- 메타논의 합성
Figure 112006088755159-pat00017
N-[4-클로로-2-(피리딘-3-카보닐)-페닐]-2,2-디메틸-프로피온아마이드(0.65 g)는 5 ㎖의 70% H2SO4에 부유시키고 95℃, 오일조에서 하룻밤동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 이후, 용액은 교반하면서 냉수조에 위치된 20 ㎖의 40% NaOH 용액에 방울방울 첨가하였다. 형성된 미세한 노랑 침전물은 진공 여과로 수집하고 물로 적절하게 세척하며 진공하에서 건조시켜 370 ㎎의 생성물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.84(dd, J = 2.4 Hz, 0.8 Hz, 1 H) 8.77(dd, J = 4.8 Hz, 2.0 Hz, 1H) 7.93(dt, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H) 7.43(m, 1H) 7.35(d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.25(d, J = 0.8 Hz, 1H) 6.71(d, J = 8.8 Hz, 1H) 6.21(s, 2H) MS(ES)m/z = 233.0(MH)+
실시예 13: 2-메틸- 이소니코티노니트릴의 합성
Figure 112006088755159-pat00018
디메틸 설페이트(18.3 ㎖, 192.4 mmol)는 교반 2-피콜린-N-옥사이드(20 g)에 10분동안 첨가하였다. 반응은 발열성이었고, 물질은 빠르게 균질해졌다. 혼합물은 60℃, 오일조에서 2시간동안 가열하고, 휘발성물질은 진공하에서 제거하고, 연한 노랑 오일은 25 ㎖ H20로 희석하고 160 ㎖의 25%(w/v) KCN/H20에 10분동안 방울방울 첨가하였다. 3.5시간동안 교반한 이후, 형성된 노랑 침전물은 진공 여과로 수집하고 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 13.0 g 생성물(60%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.66(d, J = 4.8 Hz, 1 H) 7.37(s, 1 H) 7.31(d, J = 4.4 Hz, 1H) 2.62(s, 3H) 2.62(s, 3H); MS(ES) m/z = 119.0
실시예 14: (2-아미노-5- 클로로 - 페닐 )-(2-메틸-피리딘-4-일)- 메타논의 합성
Figure 112006088755159-pat00019
제목 화합물은 4-클로로-페닐아민(1.8 g, 14.2 mmol)과 2-메틸-이소니코티노니트릴(2.0 g, 16.9 mmol)을 이용하여, (2-아미노-페닐)-아릴-메타논의 합성에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.64(d, J = 4.8 Hz, 1H) 7.28(m, 3H) 7.20(d, J = 6.0 Hz, 1H) 6.70(d, J = 12.4 Hz, 1H) 6.28(s, 2H) 2.66(s, 3H) MS(ES) m/z= 247.0
실시예 15: (2-아미노-5- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2-일- 메타논의 합성
Figure 112006088755159-pat00020
Et20(60 ㎖)에 녹인 2-브로모피리딘(5 ㎖, 52 mmol) 용액에 40 ㎖ n-부틸리튬(헥산에서 1.6M, 64 mmol)을 질소 대기하에 -40℃에서 30분동안 방울방울 첨가하였다. 생성된 노랑 용액은 -50℃ 내지 -30℃에서 추가로 1시간동안 교반하였다. 분리 플라스크에서, 건성 THF(90㎖)에 녹인 2-아미노-5-클로로벤조익 애시드(2.05 g, 12mmol) 용액은 차가운 질소 대기하에 상기한 바와 같이 제조된 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 2시간동안 교반하고, 이후 0℃에서 교반하면서 클로로트리메틸실란(30 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온으로 데우고 1 N HCl aq(100 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 2-상 시스템은 분리하였다. 수용액 상은 6N NaOH 용액으로 pH 12로 조정하고 에틸 아세테이트(2 x 150㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물은 Na2SO4에서 건조시켰다. 용제의 제거이후, 잔류물은 에틸 아세테이트/ 헥산(1:4)을 용리액으로 하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. Et20/헥산 혼합물로부터 결정화시켜 1.26 g(45 %) 목적 생성물을 노랑 고체로 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6, 500 MHz):δ 6.90(1 H, d, J= 9 Hz), 7.31(1 H, dd, J= 9와 2.5 Hz), 7.40(2H, br), 7.53(1H, d, J= 2.5 Hz), 7.61(1H, m), 7.79(1H, d, J= 8 Hz), 8.03(1H, m), 8.69(1H, m). MS:(ESI+): 233.2(M+1).
실시예 16: (2-아미노-5- 클로로 - 페닐 )-(3-메틸-피리딘- 4-일)- 메타논의 합성
Figure 112006088755159-pat00021
빙초산(150 ㎖)에 녹인 3-피콜린(50 g, 0.48 mol) 용액에 과산화수소(25㎖)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물은 90δ에서 3시간동안 가열하였다. 혼합물은 실온으로 냉각하고 추가의 과산화수소(18.5 ㎖)를 서서히 첨가하였다. 혼합물은 19시간동안 90℃로 다시 가열하였다. 과량의 과산화물은 0℃에서 Pd-C(2.5 g)를 이용하여 조심스럽게 분해시켰다. Pd-C는 여과로 제거하고, 여과액은 농축하고, 정제되지 않은 3-메틸 피리딘-1-옥사이드는 진공하에서 분별 증류로 정제하였다.
메틸 요오드(15 ㎖)에 녹인 3-메틸 피리딘-1-옥사이드(10 g, 0.092 mol) 용액은 실온에서 18시간동안 방치하고, 고체는 여과하였다. 여과액은 디에틸 에테르로 희석하고 물(40 ㎖)로 추출하였다. 고체는 수용성 추출액에 재-용해시키고 1,4- 다이옥산(50 ㎖)과 포타슘 시안화물(15 g, 0.23 mol)을 순차적으로 첨가하며, 혼합물은 실온에서 3시간동안 교반하였다. 생성물은 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층은 물과 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켰다. 용제는 진공하에서 제거하고, 정제되지 않은 생성물은 분별 증류(61-62℃/0.2 mm)로 정제하여 백색의 저융점 고체를 수득하였다.
BCl3(24 ㎖, DCM에서 1 M, 0.024 mol)은 30 ㎖ 트리클로로에틸렌에 녹인 4-클로로아닐린(2 g, 0.016 mol) 용액에 0℃에서 15분동안 서서히 첨가하고 상기 온도에서 추가로 10분동안 교반하였다. 4-사이아노-3-메틸피리딘(2.2 g, 0.019 mol)과 AlCl3(3 g, 0.022 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 용액은 실온으로 데우고 30분동안 교반하였다. 이후, 용액은 80-90℃에서 1시간동안 가열하고 DCM을 증류하였다. 생성된 용액은 115℃에서 4시간동안 환류시키고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 3N HCl(20 ㎖)을 혼합물에 첨가하고 100℃에서 2시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각시키고 6N NaOH로 pH-12로 조정하였다. 반응 혼합물은 DCM으로 추출하고, DCM 층은 물과 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 용제는 제거하고, 정제되지 않은 생성물은 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 노랑 고체를 수득하였다.
실시예 17: (2-아미노-4,5-디플루오로-페닐)-피리딘-4-일-메타논의 합성
Figure 112006088755159-pat00022
철 분말(28.1 g, 0.502 mol)은 메탄올(200㎖)에 녹인 1,2-디플루오로 니트로벤젠(20.0 g, 0.126 mol)에 조금씩 첨가하고 60℃로 가열하였다. 물(100 ㎖)에 녹인 암모늄 클로라이드(48.4 g, 0.91 mol)를 방울방울 첨가하고, 반응 혼합물은 5시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고 메탄올로 세척하였다. 메탄올은 제거하고, 수용성 층은 에틸아세테이트로 추출하고 염수로 세척하며 황산나트륨에서 건조시키고 농축하여 1,2-디플루오로-4-아미노벤젠(7 g, 43%)을 수득하였다.
BCl3(6.2 ㎖, DCM에서 1M)은 트리클로로에틸렌(6.5㎖)에 녹인 1,2-디플루오로-4-아미노벤젠(0.5 g, 0.004 mol)에 0℃에서 방울방울 첨가하고, 혼합물은 15분동안 교반하였다. 4-사이아노피리딘(0.48 g, 0.005 mol)을 첨가하고, 용액은 실온으로 데우고 30분동안 교반하였다. 용액은 80-90℃에서 1시간동안 가열하였다. 생성된 용액은 160℃에서 4시간동안 환류시키고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 3N HCl을 반응 혼합물에 첨가하고 110℃에서 1.5시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고 6N NaOH로 염기성(pH = 12)으로 조정하였다. 반응 혼합물은 물과 DCM으로 희석하였다. 생성된 두 층은 분리하고, 수용성 층은 DCM으로 추출하고 황산나트륨에서 건조시키며 농축하였다. 화합물은 실리카 겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 제목 화합물(0.25 g, 27%)을 수득하였다.
실시예 18: (6-아미노-2,3-디플루오로-페닐)-피리딘-4-일-메타논의 합성
Figure 112006088755159-pat00023
건성 벤젠(100㎖)에 녹인 3,4-디플루오로아닐린(2.0 g, 0.0153 mol)과 트리에틸아민(3.1g, 0.0307 mol)에 트리메틸아세틸클로라이드(2.3 g, 0.0184 mol)를 0℃에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물은 물로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시키고 농축하였다. 화합물은 석유 에테르로부터 재결정화시켜 3.2 g(98%)을 수득하였다.
상기 보호된 3,4-디플루오로아닐린(2.7 g, 0.0126 mol)은 건성 THF(25 ㎖)에 집어넣고 질소하에 t-부틸리튬(2.02 g, 0.032 mol)을 -78℃에서 방울방울 첨가하였다. 교반은 -78℃에서 2시간동안 지속하였다. 건성 THF(10 ㎖)에 용해된 4-피리딘카복스알데하이드(3.55 g, 0.033 mol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온으로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물로 급랭시키고 에테르로 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시키며 농축하였다. 화합물은 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 카비놀(2.6 g, 65%)을 수득하였다.
17.3 ㎖ 피리딘에 녹인 카비놀(2.6 g, 0.0031 mol)에 피리딘(6.0 ㎖)에 녹인 크롬 트리옥사이드(0.705 g, 0.007 mol) 현탁액을 질소 대기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물에 부어 넣고 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물은 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시키며 농축하였다. 화합물은 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 제목 화합물의 보호된 전구물질(1.7 g, 65.8%)을 수득하였다.
상기 피발로일 보호된 아미노 케톤(1.7 g, 0.0053 mol)에 70% 황산(14.6 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물은 하룻밤동안 95-100℃로 가열하였다. 반응 혼합물은 10% 수산화나트륨으로 염기성화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시키며 농축하였다. 생성물은 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 제목 화합물(0.58 g, 46.4%)을 수득하였다.
실시예 19: (2-아미노-5- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-4-일- 메타논의 합성
Figure 112006088755159-pat00024
30 % 황산(300 ㎖)에 녹인 5-니트로-2-클로로 아닐린(50.0 g, 0.289 mol)은실온에서 2시간동안 교반하였다. 물(50 ㎖)에 녹인 질산나트륨(21.0 g, 0.304 mol) 을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 15 분후, 110℃에서 상기 용액을 희석 황산(50 %, 250 ㎖)에 서서히 첨가하였다. 교반은 15분동안 지속하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 얼음물을 첨가하며 에틸아세테이트로 추출하고 물과 염수로 세척하며 Na2SO4에서 건조시켰다. 농축 직후에 형성된 페놀 생성물은 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득율 12.0 g, 24.0 %.
K2CO3(23.84 g, 0.172 mol)은 아세토니트릴(100 ㎖)에 녹인 2-클로로-5-니트로페놀(10.0 g, 0.058 mol)에 실온에서 첨가하였다. 0℃로 냉각한 이후, 메틸 요오드(19.6 g, 0.138 mol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하고, 수용성 층은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 농축 직후에 형성된 생성물은 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 아니솔(6.0 g, 55.55%)을 수득하였다.
MeOH(45 ㎖)에 녹인 2-클로로-5-니트로아니솔(6.0 g, 0.032 mol)은 conc. HCl(110 ㎖)에 녹인 2주석 클로라이드(15.1 g, 0.08 mol)에 40℃에서 서서히 첨가하고, 온도를 50℃로 서서히 증가시켰다. 교반은 2시간동안 지속하였다. 실온으로 냉각한 이후, 반응 혼합물은 50% NaOH 용액으로 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하며 물과 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 농축 직후에 형성된 3-메톡시-4-클로로아닐린은 칼럼 크로마토그래피로 더욱 정제하였다. 수득율: 4.0 g, 79.36 %.
트리클로로에틸렌(30 ㎖)에 녹인 3-메톡시-4-클로로아닐린(2.0 g, 0.0126 mol)에 BCl3(2.18 g, DCM에서 1 M 용액, 0.0188 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 10분동안 교반한 이후, 4-사이아노피리딘(1.6 g, 0.0153 mol)과 AlCl3(2.35 g, 0.018 mol)을 첨가하고 온도를 실온으로 상승시키며 30분동안 추가로 교반하였다. 온도를 85℃로 더욱 상승시키고 동일한 온도에서 1시간동안 유지시켰다. DCM은 증류시키고, 용액은 115℃에서 4시간동안, 이후 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 3N HCl을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물은 1.5시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 냉각시키고 NaOH(6 N)로 염기성으로 조정하며 물로 희석하고 DCM으로 추출하며 물과 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 농축 직후에 형성된 정제되지 않은 제목 화합물은 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득율: 0.50 g, 15 %.
실시예 20: (2-아미노-5- 클로로 - 페닐 )-피리미딘-4-일- 메타논의 합성
Figure 112006088755159-pat00025
피리딘(55 ㎖)에 녹인 4-메틸 피리미딘(5.0 g, 0.053 mol)에 셀레늄 디옥사이드(8.82 g, 0.079 mol)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물은 55℃에서 2시간동안, 이후 80℃에서 3.5시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고 하룻밤동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 여과하고, 잔류물은 피리딘으로 세척하였다. 모아진 피리딘 용액은 농축하고, 수득된 카복실릭 애시드는 물로 세척하여 미량의 셀레늄 디옥사이드를 제거하였다. 수득율: 5.3 g, 80.5 %.
메탄올(170 ㎖)에 녹인 피리미딘-4-카복실릭 애시드(5.0 g, 0.04 mol)에 conc. HCl(2㎖)을 실온에서 첨가하였다. 하룻밤동안 환류시킨 이후, 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 10 % 소듐 바이카보네이트 용액으로 중화시키며 농축하였다. 에스테르는 디에틸 에테르로 추출하고 Na2SO4에서 건조시키며 농축하여 메틸 에스테르를 노랑 고체로 수득하였다, 수득율: 3.3 g, 57.55 %.
트리메틸 아세틸클로라이드(11.30 g, 0.093 mol)는 트리에틸아민(15.75 g, 0.155 mol)과 4-클로로아닐린(10.0 g, 0.078 mol)의 벤젠(500㎖) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온으로 데우고 3시간동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물은 물로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출하며 물과 염수 용액으로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 형성된 고체 생성물은 펫 에테르(pet ether)로부터 결정화시켰다. 수득율: 14.0 g, 84.43%.
THF(50 ㎖)에 녹인 N-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸 프로판아마이드(3.5 g, 0.0165 mol)에 헥산에 녹인 n-부틸 리튬(2.64 g, 1.2 M, 0.041 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 교반은 0℃에서 2시간동안 지속하고, 반응물은 -70℃로 냉각시키고 THF(25㎖)에 녹인 피리미딘-4-메틸 카복실레이트(3.18 g, 0.023 mol)를 서서히 첨가하며, 용액은 실온으로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 디에틸 에테르(50 ㎖)와 물(50 ㎖)을 첨가하고, 유기층은 분리하였다. 수용성 층은 에테르로 더욱 추출하였 다. 모아진 에테르 층은 물과 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 농축 직후에 형성된 생성물은 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득율: 1.7 g, 32.69 %.
황산(10㎖, 70 %)에 녹인 보호된 아미노 케톤(1.7 g, 0.0054 mol)은 95℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 10% NaOH로 염기성화시키며 DCM으로 추출하고 물과 염수로 세척하며 Na2SO4에서 건조시켰다. 농축 직후에 형성된 생성물은 염기성 알루미나를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 제목 화합물(0.20g, 16%)을 수득하였다.
실시예 21: (6-아미노-3- 클로로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘- 4-일- 메타논의 합성
Figure 112006088755159-pat00026
30 % 황산(300 ㎖)에 녹인 5-니트로-2-클로로 아닐린(50.0 g, 0.289 mol)은 실온에서 2시간동안 교반하였다. 물(50 ㎖)에 녹인 질산나트륨(21.0 g, 0.304 mol)을 0℃에서 서서히 첨가하고 상기 온도에서 15분동안 유지시켰다. 상기 현색형(diazotized) 용액은 희석 황산(50 %, 250㎖)에 110℃에서 서서히 첨가하였다. 교반은 15분동안 지속하였다. 실온으로 냉각한 이후, 얼음물을 첨가하고, 혼합물은 에틸아세테이트로 추출하고 물과 염수로 세척하며 Na2SO4에서 건조시켰다. 농축 직후에 형성된 생성물은 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득율 12.0 g, 24.0 %.
아세토니트릴(100 ㎖)에 녹인 K2CO3(23.84 g, 0.172 mol)과 2-클로로-5-니트 로페놀(10.0 g, 0.0576 mol)에 메틸 요오드(19.60 g, 0.138 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온으로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 농축 직후에 형성된 생성물은 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득율: 6.0 g, 55.55 %.
MeOH(45 ㎖)에 녹인 2-클로로-5-니트로 아니솔(6.0 g, 0.032 mol)은 conc. HCl(110 ㎖)에 녹인 2주석 클로라이드(15.1 g, 0.08 mol)에 서서히 첨가하고, 온도를 50℃로 서서히 상승시켰다. 교반은 2시간동안 지속하고, 반응물은 실온으로 냉각시키고 50% NaOH 용액으로 염기성화시키며 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 농축 직후에 형성된 생성물은 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득율: 4.0 g, 79.36 %.
벤젠(50 ㎖)에 녹인 트리에틸아민(3.83 g, 0.037 mol)과 3-메톡시-4- 클로로 아닐린(3.0 g, 0.0190 mol)에 트리메틸아세틸클로라이드(2.75 g, 0.022 mol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 온도를 실온으로 상승시키고 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물은 얼음에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조시키며 농축하였다. 수득율: 3.7 g, 80.43 %.
THF(30 ㎖)에 녹인 N-피발로일-3-메톡시-4-클로로아닐린(1.50 g, 0.0062 mol)에 n-부틸 리튬(1.0 g, 0.0156 mol)을 0℃에서 첨가하고, 반응물은 2시간동안 교반하였다. -70℃로 냉각한 이후, THF(12 ㎖)에 녹인 메틸 이소니코티네이트(1.3 g, 0.0094 mol)를 서서히 첨가하였다. 반응물은 실온으로 데우고 하룻밤동안 교반하며, 이후 물로 급랭시키고 에테르로 추출하였다. 수용성 층은 더욱 추출하고, 모아진 에테르 층은 물과 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 농축 직후에 형성된 생성물은 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득율 0.50 g, 23.25 %.
단계 5(0.500 g, 0.0014 mol)로부터 보호된 케톤은 실온에서 농축 HCl(5 ㎖)에 부유시키고 온도를 95℃로 상승시키며, 혼합물은 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물은 실온으로 냉각하고 20% NaOH 용액으로 염기성화시키며 DCM으로 추출하였다. 모아진 유기층은 물과 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 농축 직후에 형성된 생성물은 염기성 알루미나를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 제목 화합물(0.140 g, 37.33%)을 수득하였다.
실시예 22: (2-아미노-5- 클로로 - 페닐 )-(2-메틸-피리딘-4-일)- 메타논의 합성
Figure 112006088755159-pat00027
빙초산(150 ㎖)에 녹인 2-피콜린(50 g, 0.48 mol) 용액에 실온에서 과산화수소(25 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물은 3시간동안 90℃로 가열시켰다. 혼합물은 실온으로 냉각시키고 추가의 과산화수소(18.5 ㎖)를 서서히 첨가하였다. 혼합물은 19시간동안 90℃로 다시 가열하였다. 과량의 과산화물은 0℃에서 Pd-C(2.5 g)를 이용하여 조심스럽게 분해하였다. Pd-C는 여과하고, 여과액은 농축하고, 정제되지 않은 2-메틸피리딘-1-옥사이드는 진공하에서 분별 증류로 정제하였다. 수득율: 40 g, 69 %.
메틸 요오드(15 ㎖)에 녹인 2-메틸 피리딘-1-옥사이드(10 g, 0.092 mol) 용액은 실온에서 18시간동안 교반하였다. 고체는 여과하였다. 여과액은 디에틸 에테르로 희석하고 물(40㎖)로 추출하였다. 고체는 수용성 층에 재-용해시키고 1,4-다이옥산(50 ㎖)과 포타슘 시안화물(15 g, 0.23 mol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 3시간동안 교반하였다. 생성물은 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층은 물과 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켰다. 용제는 진공하에 제거하고, 정제되지 않은 물질은 분별 증류(61-62℃/0.2 mm)로 정제하여 백색의 저융점 고체(6 g, 35 %)를 수득하였다.
BCl3(24 ㎖, DCM에서 1 M, 0.024 mol)은 30 ㎖ 트리클로로에틸렌에 녹인 4-클로로아닐린(2 g, 0.016 mol) 용액에 0℃에서 15분동안 서서히 첨가하고 상기 온도에서 추가로 10분동안 교반하였다. 4-사이아노-2-메틸피리딘(2.2 g, 0.019 mol)과 AlCl3(3 g, 0.022 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 용액은 실온으로 데우고 30분동안 교반하였다. 이후, 용액은 80-90℃에서 1시간동안 가열하고 DCM을 증류하였다. 생성된 용액은 115℃에서 4시간동안 환류시키고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 3N HCl(20 ㎖)을 혼합물에 첨가하고 100℃에서 2시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각시키고 6N NaOH로 염기성(pH-12)으로 조정하였다. 반응 혼합물은 DCM으로 추출하고, DCM 층은 물과 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 용제는 제거하고, 정제되지 않은 생성물은 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 노랑 고체(1.55 g, 40 %)를 수득하였다.
실시예 23: (2-아미노-4- 클로로 - 페닐 )-피리딘-4-일- 메타논의 합성
Figure 112006088755159-pat00028
0℃로 냉각된 BCl3(DCM에서 1 M)(24 ㎖, 24 mmol)에 30 ㎖ TCE에 녹인 3-클로로아닐린(2.0 g, 16 mmol) 용액을 15분동안 방울방울 첨가하고, 혼합물은 상기 온도에서 추가로 10분동안 교반하였다. 4-사이아노피리딘(2.0 g, 19 mmol)과 AlCl3(3.0 g, 22 mmol)을 얼음물 냉각하에 첨가하였다. 용액은 실온으로 데우고 30분동안 교반하였다. 이후, 용액은 80-90℃에서 1시간동안 가열하고 DCM을 증류시켰다. 생성된 용액은 160℃에서 4시간동안 환류시키고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 3N HCl(대략 20 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 110℃에서 1.5시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 용액은 6N NaOH로 염기성(pH 12)으로 조정하였다. 반응 혼합물은 물과 DCM으로 희석하였다. 생성된 두 층은 분리하고, 수용성 층은 DCM(3 x 150 ㎖)으로 추출하고 건조시켰다(Na2SO4). 용제의 제거이후, 고체는 Et2O로 세척하여 650 ㎎(24%)의 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 24: (2-아미노-3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-4-일- 메타논의 합성
Figure 112006088755159-pat00029
0℃로 냉각된 BCl3(DCM에서 1 M)(24 ㎖, 24 mmol) 용액에 30 ㎖ TCE에 녹인 2-클로로아닐린(2.0 g, 16 mmol) 용액을 15분동안 방울방울 첨가하고, 반응물은 추가로 10분동안 교반하였다. 4-사이아노피리딘(2.0 g, 19 mmol)과 AlCl3(3.0 g, 22 mmol)을 얼음물 냉각하에 첨가하였다. 용액은 실온으로 데우고 30분동안 교반하였다. 이후, 용액은 80-90℃에서 1시간동안 가열하고 DCM을 증류시켰다. 생성된 용액은 160℃에서 4시간동안 환류시키고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 3N HCl(대략 20 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 110℃에서 1.5시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 용액은 6N NaOH로 염기성(pH 12)으로 조정하였다. 반응 혼합물은 물과 DCM으로 희석하였다. 생성된 층은 분리하고, 수용성 층은 DCM(3 x 150 ㎖)으로 추출하고 건조시켰다(Na2SO4). 용제의 제거이후, 고체는 Et2O로 세척하여 600 ㎎(21%)의 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 25: (2-아미노-5- 브로모 - 페닐 )-피리딘-4-일- 메타논의 합성
Figure 112006088755159-pat00030
0℃로 냉각된 BCl3(DCM에서 1 M)(18 ㎖, 18 mmol) 용액에 30 ㎖ TCE에 녹인 4-브로모아닐린(2 g, 11.6 mmol) 용액을 15분동안 방울방울 첨가하고, 반응물은 추가로 10분동안 교반하였다. 4-사이아노피리딘(2.0 g, 19 mmol)과 AlCl3(3.0 g, 22 mmol)을 얼음물 냉각하에 첨가하였다. 용액은 실온으로 데우고 30분동안 교반하였다. 이후, 용액은 80-90℃에서 1시간동안 가열하고 DCM을 증류시켰다. 생성된 용액 은 160℃에서 4시간동안 환류시키고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 3N HCl(대략 20 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 110℃에서 1.5시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 용액은 6N NaOH로 염기성(pH 12)으로 조정하였다. 반응 혼합물은 물과 DCM으로 희석하였다. 생성된 두 층은 분리하고, 수용성 층은 DCM(3 x 150 ㎖)으로 추출하고, 모아진 유기층은 건조시켰다(Na2SO4). 용제의 제거이후, 고체는 Et2O로 세척하여 1.050 g의 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 26: (2-아미노-5-플루오로-페닐)-피리딘-4-일-메타논의 합성
Figure 112006088755159-pat00031
0℃로 냉각된 BCl3(DCM에서 1 M)(27 ㎖, 27 mmol) 용액에 30 ㎖ TCE에 녹인 4-플루오로아닐린(2.0 g, 18 mmol) 용액을 15분동안 방울방울 첨가하고, 반응물은 상기 온도에서 추가로 10분동안 교반하였다. 4-사이아노피리딘(2.6 g, 25 mmol)과 AlCl3(3.0 g, 22 mmol)을 얼음물 냉각하에 첨가하였다. 용액은 실온으로 데우고 30분동안 교반하였다. 이후, 용액은 80-90℃에서 1시간동안 가열하고 DCM을 증류시켰다. 생성된 용액은 160℃에서 4시간동안 환류시키고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 3N HCl(대략 20 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 110℃에서 1.5시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 용액은 6N NaOH로 염기성(pH 12)으로 조정하였다. 반응 혼합물은 물과 DCM으로 희석하였다. 생성된 두 층은 분리하고, 수용성 층은 DCM(3 x 150 ㎖)으로 추출하고, 모아진 유기층은 건조시켰다(Na2SO4). 용제의 제거이후, 고체는 Et2O로 세척하여 1.05 g(27%)의 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 27: (2-아미노-5- 클로로 - 페닐 )-(1-메틸-1H- 이미다졸 -2-일)- 메타논의 합성
Figure 112006088755159-pat00032
헥산에 녹인 nBuLi(0.0730 mol) 용액에 N-메틸 이미다졸(0.0608 mol)을 질소 대기하에 -40℃에서 30분동안 방울방울 첨가하였다. 생성된 노랑 용액은 실온에서 추가로 3시간동안 교반하고, 이후 1시간동안 환류시켰다. 건성 에테르(60 ㎖)에 녹인 2-아미노-5-클로로벤조익 애시드(1.74g, 0.01014 mole)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화된 NH4Cl 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트(2x150 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층은 Na2SO4에서 건조시켰다. 용제의 제거이후, 잔류물은 에틸 아세테이트/헥산(1:4)을 용리액으로 하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. Et20/헥산 혼합물로부터 결정화시켜 300 ㎎(13.7%)의 노랑 고체 생성물을 수득하였다.
실시예 28: (2-아미노-5- 클로로 - 페닐 )-(2-메틸-피리딘-3-일 메타논의 합성
Figure 112006088755159-pat00033
트리메틸아세틸 클로라이드 (35 g)가 건조 피리딘 내의 4-클로로아닐린 (31. 9 g) 용액에 액적으로 첨가되었고 반응은 질소 하에서 하룻밤동안 교반되었다. 약 1/2의 피리딘이 회전 증발로 제거되었으며, 그리고 나서 혼합물은 6M 염산으로 처리되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 추출물은 포화된 수성 NaHC03 및 물로 세척되고, 그리고 나서 건조되고(MgS04), 회전 증발로 여과 및 농축되었다. 결과물인 결정질 생성물은 고진공에서 여과되고 건조되어 일정 중량으로 되어, 우수한 수득율로 N-(4-클로로-페닐)-2, 2-디메틸-프로피온아마이드을 미세 침상 결정체로서 유도하였다. EDC (10 g) 및 2-메틸-니코티닉 애시드 (7.15 g)가 아세토니트릴-THF에서 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (9.75 g) 및 트리에틸아민 (25 mL)과 자력 교반되었다. 하룻밤동안 대기 온도에서 교반 후, the 결과물인 백색 현탁액이 냉수에 첨가되고 에틸 아세테이트 (3 x100mL)로 추출되었다 추출물은 건조되 고 여과되고, 농축되어 밝은 호박색 오일을 제공하였다.
자력 교반된 건조 THF내의 N- (4-클로로-페닐)-2, 2-디메틸-프로피온아마이드 (3.16 g, 14.9mmol)용액에 40℃에서 헥산 내의 2.5M n-부틸리튬이 첨가되었으며 혼합물은 0℃에서 2시간 동안 교반되었고 백색 고체의 현탁액이 유도되었다. 건조 THF내의 Weinreb 아마이드 (1.80 g, 10.0mmol) 용액이 액적으로 첨가되었으며 반응은 대기 온도에서 하룻밤동안 교반되었다. 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트로 추출되었으며 유기물 층은 건조되고(MgS04), 여과되고 농축되었다. 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (20-30% EtOAc/헥산)는 요구되는 N-[4-클로로-2-(2-메틸-피리딘-3-카보닐)-페닐]- 2, 2-디메틸-프로피온아마이드를 왁스형의 밝은 노랑 고체로 제공하였다. (2.28 g, 6.89mmol) :
1H NMR(CDCl3) 11.71 (s,1H, NH), 8.82 (d,1H, J = 9.2 Hz), 8.67 (dd,1H, J= 4.8 Hz, J = 1.8 Hz), 7.55 (m, 2H), 7.28 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.25 (m, 1 H), 2.54 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
N-[4-클로로-2-(2-메틸-피리딘-3-카보닐)-페닐]- 2,2-디메틸-프로피온아마이드 중간체 (2.28g, 6.89mmol)가 70% 황산과 자력교반되었고 75℃에서 가열되고 용매화 분해의 진행이 LC/MS로 감시되었다. 반응은 대기 온도로 냉각되었으며, 오일성의 부산물을 제거하기 위하여 에테르-헥산으로 세척되었다. 산성 수성층은 얼음조에서 냉각되었으며 수성 NaOH가 혼합물을 염기화 하기 위하여 액적으로 첨가되었다. 생성물은 에틸 아세테이트로 추출되었으며 추출물은 포화된 수성NaHC03 (2 x 100 mL)로, 포화된 수성 소듐 클로라이드로 세척되었고, 건조되고(MgS04), 여과되고 농축되었다. 밝은 노랑 생성물이 결정화 되었다. 정상(standing) :
1H NMR(CDCl3) :δ 8.54 (dd,1H, J = 5.2 Hz, J = 1.6 Hz), 7.45 (dd,1H, J=7. 6Hz, J= 1. 5Hz), 7.15 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, J=2. 6Hz), 6.61 (d,1H,J = 9. 1 Hz), 6.39(br s, 2H), 2.42 (s, 3H).
실시예 29: (2-아미노-5- 클로로 - 페닐 )- (6-메틸-피리딘-3-일)- 메타논의 합성
Figure 112006088755159-pat00034
제목 화합물은 2-아미노-5-클로로-페닐)- (2-메틸-피리딘-3-일)-메타논의 합성을 위하여 전술한 절차를 사용하여 제조되었다.
실시예 30: N- [4- 클로로 -2- (피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 옥사졸 -5-일- 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00035
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성을 일반적 절차에 따라 116 mg의 (2-아미노-5-클로로-페닐)-피리딘-4-일- 메타논 및 122 mg 4-옥 사졸-5-일-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다. 역상 HPLC에 의한 정제로 순수한 생성물을 제공하였다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 7.21 (dd, H,J = 1.5, 4.4 Hz), 7.30 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.42 (s, 1 H), 7.54 (dd, 1 H, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.77 (s, 1 H), 7.78 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.95 (s,1H), 8.69 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 10.06 (br,1H). MS: m/z 440.9 (M+ + 1).
실시예 31: 4- tert -부틸-N- [4- 클로로 -2- (피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]- 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00036
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 116 mg의 (2-아미노-5-클로로-페닐)-피리딘-4-일-메타논 및 116 mg의 4-tert-부틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 1.25 (s, 9H), 7.02 (d,1H, J = 8.4 Hz). 7.44 (m, 3H), 7.66 (d, 2H, J = 8.4), 7.79 (d,1H, J = 2.4 Hz), 8.11 (d, 2H, J = 6.4), 8.88 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 10.51 (s,1 H). MS: m/z 429. 9 (M+ + 1).
실시예 32: 4- tert -부틸-N- [4- 클로로 -2- (1- 옥시 -피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00037
4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(피리딘-4-카보닐)-페닐]-벤젠술폰아마이드 (107 mg, 0.25mmol)가 4 mL DCM에 용해되었으며 m-클로로퍼옥시벤조익 (0.26mmol)가 첨가되었다. 혼합물 16시간 동안 교반되었다 용제는 회전 증발기에서 증발되었으며 생성물은 역상 HPLC로 정제되어 제목 화합물을 산출하였다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 1.24 (s, 9H), 7.32-7. 4 (m, 5H), 7.52 (dd,1H, J = 8.8, Hz, 2.4 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.74 (d,1H, J = 8.8 Hz), 8.18 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 9.60 (s,1 H). MS: m/z 445.9(M+ + 1).
실시예 33: N-[4- 클로로 -2- (피리딘-2- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 메톡시 - 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00038
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 116 mg의 (2-아미노-5-클로로-페닐)-피리딘-2-일-메타논 및 101 mg의 4-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 3.75 (s, 3H), 6.76 (m, 2H, 7.45 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.71 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.78 (m,1H), 7.88 (m, 2H), 8.64 (m,1H), 10.24 (s,1 H). MS:m/z 403.9(M+ + 1).
실시예 34: N- [4- 클로로 -2- (피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 메톡시 - 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00039
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 116 mg의(2-아미노-5-클로로-페닐)-피리딘-4-일-메타논 및 101 mg의 4-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 3.74 (s, 3H), 6.77 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.21 (m, 2H), 7.27 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz), 7.63 (m, 2H), 7.76 (d,1H, J = 8.8 Hz), 8.76 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 9.88 (s,1 H). MS: m/z 403.9(M+ + 1).
실시예 35: N-[4- 브로모 -2-(피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 메톡시 - 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00040
제목 화합물은 위에서 설명된N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 using 138 mg의 (2-아미노-5-브로모-페닐)-피리딘-4-일- 메타논 및 101 mg의 4-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 3.69 (s, 3H), 6.68 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.36-7. 47 (m, 4H), 7.46, 7.55-7. 69 (m, 5H), 9.65 (s,1 H). MS: m/z 448.3(M+ + 1).
실시예 36: 4- tert -부틸-N- [4- 플로오로 -2- (피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]- 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00041
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 108 mg의(2-아미노-5-플로오로-페닐)-피리딘-4-일- 메타논 및 116 mg의 4-tert-부틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 1.25 (s, 9H), 6.98 (dd,1H, J = 8.8 Hz, 3.2 Hz), 7.30-7. 38 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.80 (dd,1H, 9.2 Hz, 4.8 Hz), 8.82 (d, 2H, 4.8 Hz), 9.82 (s,1H). MS: m/z 413.5 (M+ + 1).
실시예 37: N-[4- 브로모 -2-(피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-4- tert -부틸- 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00042
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 138 mg의 (2-아미노-5-브로모-페닐)-피리딘-4-일- 메타논 및 116 mg의 4-tert-부틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 1.27 (3,9H), 7.41 (m, 3H), 7.50 (dd, 2H, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz), 7.67-72 (m, 4H), 8.85 (d, 2H, J = 6Hz), 10.19 (s, 1H). MS: m/z 473.9(M+ + 1).
실시예 38: 4- tert -부틸-N- [5- 클로로 -2- (피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]- 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00043
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 116 mg의 (2-아미노-4-클로로-페닐)-피리딘-4-일- 메타논 및 116 mg의 4-tert-부틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) :δ 1. 30 (s, 9H), 7.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8. 4 Hz), 7.45-7. 52 (m, 4H), 7.74 (dd, 2H, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz), 7.52 (dd, 2H, J = 4,4 Hz, 1.6 Hz), 7.78 (m, 2H), 7.84 (d, 1.6 Hz), 8.84 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 10.61 (s,1 H). MS: m/z 429.0 (M+ + 1).
실시예 39: N- [4- 브로모 -2- (피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 트리플루오로메톡시-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00044
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 138 mg의 (2-아미노-5-브로모-페닐)-피리딘-4-일- 메타논 및 130 mg의4-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 7.21 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.35 (m, 2H), 7.45 (s, 1 H), 7.70 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 8.82 (dd, 2H, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz), 10.21 (s,1H). MS: m/z 502.3(M+ + 1).
실시예 40: 4- 브로모 -N- [4- 클로로 -2- (피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]- 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00045
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 116 mg의 (2-아미노-5-클로로-페닐)-피리딘-4-일- 메타논 및 122 mg의 4-브로모-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 7.21 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.49-7.61 (m, 5H), 7.73 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.86 (dd, 2H, J = 4.4 Hz, 1.2 Hz), 10.00 (s, 1 H). MS: m/z 451.9(M+ + 1)
실시예 41: N- [4- 클로로 -2- (피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-3- 사이아노 - 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00046
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 116 mg의 (2-아미노-5-클로로-페닐)-피리딘-4-일- 메타논 및 100 mg의 3-사이아노-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 7.36 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.57- 7.62 (m, 4H), 7.68 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.80 (m,1H), 8.04 (m, 2H), 8.90 (dd, 2H, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz), 10.3 (b, 1H). MS: m/z 398.8 (M+ + 1).
실시예 42: N- [4- 클로로 -2- (피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 메탄술포닐 - 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00047
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 116 mg의 (2-아미노-5-클로로-페닐)-피리딘-4-일- 메타논 및 127 mg의 4-메탄술포닐-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H- NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 3.06 (s, 3H), 7.31 (d,1H, J = 2.0 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.58 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz), 7.99 (b, 4H), 8.88 (dd, 2H, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz), 10.29 (b,1 H). MS: m/z 451.9(M+ + 1).
실시예 43: 4- tert -부틸-N- [4- 클로로 -2- (피리미딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]- 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00048
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 116 mg의 (2-아미노-5-클로로-페닐)-피리미딘-4- yl-메타논 및 116 mg의 4-tert-부틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 1.23 (s, 9H), 7.40 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2Hz), 7.71-7.80 (m, 6H), 9.03 (d, 1H, J = 4.87 Hz), 9.33 (d, 1.2 Hz), 10.91 (b,1 H). MS: m/z 434.0(M++1).
실시예 44: 바이페닐 -4- 술포닉 애시드 [4- 클로로 -2- (피리딘- 4- 카보닐 )- 페닐]-아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00049
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 116 mg의 (2-아미노-5-클로로-페닐)-피리딘-4-일- 메타논 및 126 mg의 바이페닐-4-술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 7.24 (m,1H), 7.36 (m, 2H), 7.42 (m, 5H), 7.56 (m, 3H), 7.77-7.84 (m, 3H), 8.73 (d, 2H,J = 4. 4 Hz), 10.01 (s,1 H). MS: m/z 449.0 (M+ + 1).
실시예 45: 4- tert -부틸-N- [4- 클로로 -2- (3-메틸-피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00050
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 123 mg의 (2-아미노-5-클로로-페닐)- (3-메틸-피리딘-4-일)-메타논 및 116 mg의 4-tert-부틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1. 32 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 7.04 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.77-7.83 (m, 3H), 8.64 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 8.71 (s, 1 H), 10.75 (s, 1 H). MS: m/z 443.0 (M+ + 1).
실시예 46: N-[4- 클로로 -2-(피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 트리플루오로메틸 - 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00051
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 116 mg의 (2-아미노-5-클로로-페닐)-피리딘-4-일- 메타논 및 122 mg의 4- 트리플루오로메틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H- NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 7.31 (d,1H, J = 2.8 Hz), 7.36 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.73 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8. 0 Hz), 8.00 (s,1H), 8.82 (dd,2H, J = 6. 0 Hz, 1.2 Hz), 10.16 (s, 1H). MS: m/z 441.8 (M+ + 1).
실시예 47: 4- tert -부틸-N- [4, 5- 디플로오로 -2- (피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00052
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 117 mg의 (2-아미노-4,5-디플로오로-페닐)-피리딘-4- yl-메타논 및 116 mg의4-tert-부틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 1. 28 (s, 9H), 7.17 (t,1H, J = 8.4 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.54 (d, 2H,J = 4. 4 Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 11.6 Hz, 6.8 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8. 4 Hz), 8.85 (d, 2H,J = 5. 2 Hz), 10.42 (s,1H). MS: m/z 431.1 (M+ + 1).
실시예 48: 4- tert -부틸-N- [4- 클로로 -2- (6- 몰폴린 -4-일-피리딘-3- 카보닐 )-페닐]-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00053
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 158 mg의 (2-아미노-5-클로로-페닐)- (6- 몰폴린-4-일-피리딘-3-일)-메타논 및 116 mg의 4-tert-부틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 1. 22 (s, 3H), 3.76 (t, 4H,J = 4. 6 Hz), 3.857 (t, 4H, J = 4.6 H), 8.78 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.30 (m, 2H), 7.34 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.54-7.56 (m, 3H), 7.99 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 8.16 (v, 1H), 9.29 (s, 1H). MS: m/z 515.1(M+ + 1).
실시예 49: N- [4- 클로로 -2- (6-메틸-피리딘-3- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 옥사졸 -5-일-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00054
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 123 mg의 (2-아미노-5-클로로-페닐)- (6-메틸-피리딘-3-일)-메타논 및 122 mg의 4-옥사졸-5-일-벤젠술포닐클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 2.63 (s, 3H), 7.33 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.67-7.3 (m, 3H), 7.94 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.52 (b, 1H), 9.45 (s, 1H). MS: m/z 454.1(M+ + 1).
실시예 50: 4- tert -부틸-N-[4- 클로로 -2-(2- 메틸설파닐 -피리딘-4- 카보닐 )- 페닐]-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00055
4-tert-부틸-N- [4-클로로-2- (2-클로로-피리딘-4-카보닐)- 페닐]-벤젠술폰아마이드 (475 mg, 1.0mmol)가 10 mL 건조 THF에 용해되었으며 고체 소듐 치오메톡 사이드 (355 mg, 5mmol)로 처리되고 혼합물은 70℃에서 16시간 동안 가열되었다. 용제는 약 2 mL로 농축되고 5 mL 차가운 1 M HCl에 첨가되었다. 밝은 노랑 고체 침전가 여과에 의하여 수집되었으며 생성물은 HPLC로 정제되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 1. 26 (s, 9H), 2.61 (s, 3H), 6.86 (d,1H, J = 5.2 Hz), 7.18 (s,1H), 7.28 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.67 (m, 2H), 7.76 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.56 (d,1H, J = 5.2 Hz), 10.13 (s, 1H). MS:m/z 476. 1 (M+ + 1).
실시예 51 : N- [4- 클로로 -2- (2-메틸-피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 옥사졸 -5-일-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00056
제목 화합물 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 123 mg의 (2-아미노-5-클로로-페닐)- (2-메틸- 피리딘-4-일)-메타논 및 122 mg의 4-옥사졸-5-일-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 2.78 (s, 3H), 7.29 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.48 (s, 1 H), 7.55 (dd, 1 H, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz) ), 7.67 (m, 3H), 7.83 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.03 (s, 1H), 8.81 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 10.10 (s, 1H). MS: m/z 454.9 (M+ + 1).
실시예 52: N- [4- 클로로 -2- (1- 옥시 -피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-4-(2-하이드록시-1, 1-디메틸-에틸)-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00057
건조 THF (20 mL)내의 NaBH4 (0.70 g, 18.3mmol)의 현탁액에 BF3.Et20 (0.25 mL, 20.1mmol)가 액적으로 0℃에서 5분에 걸쳐 첨가되었으며 혼합물은 30분 동안 교반되었다. 건조 THF (10 mL)내의 2-메틸-2-페닐-프로피오닉 애시드 (1.0 g, 6.1mmol) 용액이 액적으로 0℃에서 30분에 걸쳐서 첨가되었으며, 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반되었다. 메탄올이 수소 발생이 정지될 때까지 서서히 반응 혼합물에 첨가되었다. 혼합물은 10% HCl로 희석되었으며 EtOAc로 2번 추출되었다. 유기 층은 Na2SO4로 그리고 나서 진공하에서 건조되어 무색의 오일을 산출하였다.
이 물질은 DCM (25 mL) 첨가된 피리딘 (1.2 mL, 15.3mmol) 및 아세틸 클로라이드 (2.2 mL, 30.5mmol)에 용해되었으며, 반응 혼합물은 하룻밤동안 실온에서 교반되도록 방치되었다. 혼합물은 10% HCl로 세척되었으며 유기 층은 MgS04로 건조되었다.
이 물질은 그리고 나서 DCM (25 mL)에 용해되고 0℃로 냉각되었다. 클로로술포닉 애시드 (1.2 mL, 18mmol)가 액적으로 15 분에 걸쳐서 첨가되었으며 혼합은 3 시간 동안 동일한 온도에서 교반되었다. 휘발물은 증발되었으며 SOC12 (10 mL)기 첨가되었으며 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반되었다. 과량의 SOC12는 증발되었으며 잔류물은 냉수로 처리되고 에테르로 추출되었다. 유기 층은 물 및 함수로 세척되고, MgS04로 건조되고 진공에서 농축되어 노란기가 있는 오일로서 아릴 술포닐 클로라이드를 제공하였다.
이 오일은 10 mL 피리딘 내의 (2-아미노-5-클로로-페닐)-피리딘-4-일-메타논 (1.2 g, 5mmol) 용액으로 처리되고 60 ℃에서 4시간 동안 가열되었다. 용제 증발되었으며 잔류물은 3M HCl (10 mL)에 현탁되었고 실온에서 16시간동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음조에 배치하였고 농축된 NaOH 용액으로 중화하였다. 형성된 백색 침전은 여과로 수집되었고, 물로 세척되고 진공에서 건조되고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 320 mg의 N- [4-클로로-2- (피리딘-4-카보닐)-페닐]-4- (2-하이 드록시-1, 1-디메틸- 에틸)-벤젠술폰아마이드을 산출하였다.
일반적 절차에 따른 이 중간체의 mCPBA로의 산화는 N- [4-클로로-2- (1-옥시-피리딘-4-카보닐)-페닐]-4-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-벤젠술폰아마이드를 제공하였다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 1.24 (s, 6H), 3.58 (s, 2H), 7.29 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.37 (m, 4H), 7.53 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.78 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.23 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 9.51 (s,1 H). MS :m/z 461.1(M++ 1).
*실시예 53: N-[4- 클로로 -2-(피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-4-에틸- 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00058
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 116 mg의(2-아미노-5-클로로-페닐)-피리딘-4-일- 메타논 및 102 mg의 4-에틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 0.94 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 2.38 (q, 2H, J = 15.2 Hz, 7.6 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.16 (m, 2H), 7.23 (m,1H), 7.30 (m, 4H), 8.60 (b, 2H), 9.73 (b, 1H). MS: m/z 401.1(M++ 1).
실시예 54: N- [4- 클로로 -2- (피리미딘-2- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 옥사졸 -5-일- 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00059
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 116 mg의 (2-아미노-5-클로로-페닐)-피리미딘-2-일-메타논 및 122 mg의 4-옥사졸-5-일-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 7.43 (s,1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.55 (m,1 H), 7.64 (m,2H), 7.66 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.86 (m,2H), 7.97 (s,1H), 8.86 (d,2H), 10.63 (s,1 H). MS: m/z 441.9 (M+ + 1).
실시예 55: N-[4- 클로로 -2-(피리미딘e-4- 카보닐 )- 페닐 ]- 4- 옥사졸 -5-일- 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00060
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 116 mg의 (2-아미노-5-클로로-페닐)-피리미딘-4-일-메타논 및 122 mg의 4-옥사졸-5-일-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 7.43 (s, 1 H), 7.53 (dd,1H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.62 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.80 (m, 3H), 7.98 (s, 1 H), 8.99 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 9.25 (b, 1 H), 10.29 (b,1 H). MS: m/z 441.9(M+ + 1).
실시예 56: N- [4- 클로로 -2- (피리딘-3- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 옥사졸 -5-일- 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00061
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 116 mg의 (2-아미노-5-클로로-페닐)-피리딘-3-일메타논 및 122 mg의4-옥사졸-5-일-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 7.23 (m, 2H), 7.42-7. 47 (m, 3H), 7.58-7. 62 (m, 3H), 7.71 (dt, 1 H, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz), 7.88 (s, 1H), 8.45 (b, 1H), 8.58 (bd, 1H, J = 3.6 Hz), 9.67 (s, 1H). MS:m/z 458.1(M+ + 1)
실시예 57: 4- tert -부틸-N- [4- 클로로 -2- (피리딘-2- 카보닐 )- 페닐 ]- 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00062
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 116 mg의 (2-아미노-5-클로로-페닐)-피리딘-2-일- 메타논 및 116 mg의 4-tert-부틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 1.24 (s, 9H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.47 (dd,1H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.60 (m,1H), 7.65-7. 68 (m, 4H), 7.85 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.00 (td,1H,J = 7.6 Hz, 2 Hz), 8.71 (bd, 1H, J = 4.8 Hz). MS:m/z 429.9 (M+ + 1).
실시예 58: N- [4- 클로로 -2- (피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-4-(1, 1-디메틸-프로필)-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00063
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 116 mg의(2-아미노-5-클로로-페닐)-피리딘-4-일-메타논 및 123 mg의 4- (1, 1-디메틸-프로필)-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 0.59 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.23 (s, 6H), 1.61 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.28 (d,1H, J = 2.8 Hz), 7.36 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.67- 7.74 (m, 3H), 8.84 (m, 2H), 10.14 (s,1H). MS: m/z 443.9(M+ + 1).
실시예 59: 4- tert -부틸-N-[4- 클로로 -2- (2- 클로로 -피리딘-4- 카보닐 )- 페닐]-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00064
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차 에 따라 133 mg의 (2-아미노-5-클로로-페닐)- (2-클로로-피리딘-4-일)-메타논 및 116 mg의 4-tert-부틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.26 (s, 9H), 7.18 (dd, 5.2 Hz, 1.6 Hz), 7.25 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.41 (d, 2H, J = 6. 4 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 2. 4 Hz), 7.67 (m, 2H), 7.77 (d, 1H, J-8. 8 Hz), 8.55 (d, 1 H, J = 5. 2 Hz), 10.09 (s, 1H). MS: m/z 463.0 (M+ + 1).
*실시예 60: N- [4- 클로로 -2- (6-메틸-피리딘-2- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 옥사졸 -5-일-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00065
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 123 mg의 (2-아미노-5-클로로-페닐)- (6-메틸-피리딘-2-일)-메타논 및 122 mg의4-옥사졸-5-일-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) : δ 2.67 (s, 3H), 7.46-7. 50 (m, 4H), 7.61- 7.70 (m, 4H), 7.65 (m, 2H), 7.94-8. 00 (m, 1 H), 8.15 (s, 1H). MS: m/z 454.0 (M+ + 1).
실시예 61: 4- tert -부틸-N- [4- 클로로 -2- (2-메틸-피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00066
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 123 mg의(2-아미노-5-클로로-페닐)- (2-메틸-피리딘-4-일)-메타논 및 116 mg의 4-tert-부틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz, (CDCl3) : δ 1.26 (s, 9H), 2.63 (s, 3H) 7.29 (d,1H, J = 2.8 Hz), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.67 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.81 (d, 1H, J = 5. 6 Hz), 10.10 (s,1H). MS: m/z 443.9 (M+ + 1).
실시예 62: 4- tert -부틸-N- [4- 클로로 -2- (2-메틸-1- 옥시 - 피리딘-4- 카보닐)-페닐]-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00067
제목의 화합물은 일반적 절차에 따라 4-tert-부틸-N- [4-클로로-2- (2-메틸-피리딘-4-카보닐)-페닐]-벤젠술폰아마이드의 mCPBA 산화에 의하여 제조되었다.
*1H-NMR (400 MHz,CDCl3) : δ 1.26 (s, 9H), 2.63 (s, 3H) 7.29 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 7.50-7. 57 (m, 3H), 7.67 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 8.24 (s, 1 H), 8.89 (d, 1 H, J = 5.6 Hz), 10.31 (s, 1H). MS : m/z 459. 0(M++1)
실시예 63: 4- tert -부틸-N- [4- 클로로 -2- (6- 메틸설파닐 - 피리딘-3- 카보닐 )-페닐]-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00068
4-tert-부틸-N- [4-클로로-2- (6-클로로-피리딘-3-카보닐)- 페닐]-벤젠술폰 아마이드 (231 mg, 0.5mmol)가 건조 THF (5 mL)에 용해되었으며 소듐 치오메톡사이드 (175 mg, 2.5mmol)로 처리되었고, 혼합물은 70 ℃에서 4시간 동안 가열되었다. 용제는 증발되었으며 잔류물은 물 (5 mL)에 현탁되었고 생성물은3M HCl의 액적 추가로 침전되었으며, HPLC로 정제되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 1.19 (s, 9H), 2.60 (s, 3H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.31 (m,1H), 7.50- 7.54 (m, 3H), 7.65 (dd,1H, J=8. 4Hz, 2.4 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.19 (m, 1H), 9.62 (s, 1H). MS: m/z 476.0 (M+ + 1).
실시예 64: 4- tert -부틸-N- [4- 클로로 -2- (6- 메탄술포닐 -피리딘-3- 카보닐 )-페닐]-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00069
4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(6-메틸설파닐-피리딘-3- 카보닐)-페닐]-벤젠술폰아마이드 (48 mg, 0.1mmol) 및 mCPBA (35 mg, 0.2mmol)가 DCM (4 mL)에 용해되었으며 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반되었다. 용제는 증발되었으며 생성물은 HPLC로 정제되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 1. 25 (s, 9H), 3.30 (s, 3H), 7.27 (m,1H), 7.38 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz), 7.66 (m, 2H), 7.80 (d,1H,J = 8. 8 Hz), 8.04 (dd,1 H, J = 8 Hz, 2 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.61 (m,1H), 10.00 (s, 1H). MS: m/z 508.0(M+ + 1).
실시예 65: 4- tert -부틸-N- [3, 4- 디플로오로 -2- (피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00070
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 117 mg의 (6-아미노-2,3-디플로오로-페닐)-피리딘-4-일-메타논 및 116 mg의4-tert-부틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 1.22 (s, 9H), 7.31 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.55 (d, 2H,J = 8. 4 Hz), 7.59 (m,1H), 8.69 (b,1H), 8.82 (d, 2H, J = 6. 0 Hz). MS: m/z 431.0 (M+ + 1).
실시예 66: 4- tert -부틸-N- [4- 클로로 -2- (피라진-2- 카보닐 )- 페닐 ]- 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00071
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 117 mg의 (2-아미노-5-클로로-페닐)-피라진-2-일메타논 및 116 mg의 4-tert-부틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1 H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 1.24 (s, 9H), 7.38 (dm, 2H, J = 6.8 Hz), 7.50 (dd, 1 H, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz), 7.70 (m, 2H), 7.76 (m,1H), 7.80 (m, 1H), 8.62 (m,1H), 8.77 (m, 1H), 9,06 (m, 1H), 10.37 (s, 1H). MS:m/z 430. 0 (M+ + 1).
실시예 67: N- [4- 클로로 -2- (피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 이소프로폭시 - 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00072
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 116 mg의 (2-아미노-5-클로로-페닐)-피리딘-4-일- 메타논 및 117 mg의 4- 이소프로폭시-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 1.01 (d, 6H, J = 5.6 Hz), 4.27 (m,1H), 6.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.15-7. 25 (m, 4H), 7.60 (d, 2H,J = 6.0 Hz), 8.64 (d, 2H, J = 6 Hz), 9.60 (s, 1H). MS: m/z 431. 9(M+ + 1).
실시예 68: N- [4- 브로모 -2- (피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 이소프로폭시 - 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00073
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 138 mg의(2-아미노-5-브로모-페닐)-피리딘-4-일- 메타논 및 117 mg의 4-이소프로폭-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 1.31 (d, 6H, J = 6 Hz), 4.49 (q,1H, J = 6.0 Hz), 6.73 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.39 (m, 3H), 7.63-7.70 (m, 4H), 8.82 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 9.99 (s,1 H). MS: m/z 476.0 (M+ + 1)
실시예 69: N-[4- 브로모 -2-(피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-4-에틸- 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00074
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 138 mg의(2-아미노-5-브로모-페닐)-피리딘-4-일- 메타논 및 102 mg의4-에틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 1. 19 (t, 3H,J = 7. 6 Hz), 2.62 (q, 2H,J = 7. 6 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 8.8 Hz, 7.38 (m, 3H), 7.65-7.72 (m, 4H), 8.81 (d, 2H, 6.4 Hz), 10.06 (s, 1H). MS: m/z 446.0 (M+ + 1).
실시예 70: N- [4- 브로모 -2- (피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 트리플루오로메톡시-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00075
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 138 mg의 (2-아미노-5-브로모-페닐)-피리딘-4-일-메타논 및 130 mg의 4-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 7.23 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.45 (m, 3H), 7.71 (m, 2H), 7.85 (d, 2H,J = 8. 8 Hz), 8.85 (d, 2H,J = 6. 4 Hz), 10.23 (s, 1H). MS: m/z 502.9 (M++1).
실시예 71: 4- tert -부틸-N- [4- 클로로 -2- (2- 사이아노 -피리딘-4- 카보닐 )- 페닐]-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00076
디메틸 설페이트 (126 mg, 1mmol) 및 4-tert-부틸-N- [4- 클로로-2- (1-옥시-피리딘-4-카보닐)-페닐]-벤젠술폰아마이드 (445 mg, 1mmol)가 건조 THF (5 mL)에 용해되었다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 그리고 60 ℃에서 두 시간동안 교반되었다. 실온으로 냉각 후, 용액에 25% (w/v) 수성 KCN 용액 (5 mL)이 첨가되었고 혼합물은 16시간동안 교반되었다. 용제는 진공에서 증발되었으며 생성물은 HPLC로 정제되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 1.27 (s, 9H), 7.22 (d,1 H, J = 2.0 Hz), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.56 (dd,1H, J = 2.4 Hz), 7.69 (m, 3H), 7.79 (d, 1H, J=9.2Hz), 8.87 (d, 1H, J=5.2Hz), 10. 06 (s, 1H). MS: m/z 454.0 (M+ + 1).
실시예 72: 4- tert -부틸-N- [4- 클로로 -2- (2- 메탄술포닐피리딘 -4- 카보닐 )- 페닐]-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00077
4-tert-부틸-N- [4-클로로-2- (2-클로로-피리딘-4-카보닐)- 페닐]-벤젠술폰아마이드 (232 mg, 0.5mmol)가 건조 THF (5 mL)에 용해되었으며 소듐 치오메톡사이드 (175 mg, 2.5mmol)로 처리되었고 혼합물은 70 ℃에서 16시간동안 가열되었다. 용제는 증발되었으며 잔류물은 물 (5 mL)에 현탁되었고 생성물은 3M HCl의 액적 첨가로 침전되었다. 침전은 여과로 수입되었으며, DCM (10 mL)에 용해되었고 mCPBA (172 mg, 1mmol)로 처리되었다. 실온에서 16시간동안 교반 후, DCM 용액은 포화된 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 세척되었다. 유기 층은 물로 세척되고, 건조되었으며 용제 는 증발되었다. 생성물은 HPLC로 정제되어 동결건조 후 백색 분말을 제공하였다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 1. 28 (s, 9H), 3.30 (s, 3H), 7.24 (d,1H, J = 2.4 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.48 (m,1H), 7.54 (dd, 1H, J=8.8Hz, 2.4 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.87 (d, 1H, J=5.2Hz), 10.23 (s, 1H). MS:m/z 507.0 (M+ + 1).
실시예 73: N- [4- 브로모 -2- (피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 메탄술포닐 - 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00078
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 138 mg의 (2-아미노-5-브로모-페닐)-페닐- 메타논 및 127 mg의 4-메탄술포닐-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) :δ 3.07 (s, 3H), 7.45 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.49 (d, 2H,J = 6.0 Hz), 7.15 (m, 3H), 8.00 (s, 4H), 8.89 (d, 2H,J = 6.0 Hz), 10.32 (b, 1H). MS: m/z 496.9.0 (M+ + 1).
실시예 74: 4-아세틸-N- [4- 브로모 -2- (피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]- 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00079
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 138 mg의 (2-아미노-5-브로모-페닐)-페닐- 메타논 및 109 mg의 4-아세틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 2. 59 (s, 3H), 7.44 (d,1H, J=2. 0Hz), 7.56 (d, 2H,J = 6.4 Hz, 7.64-7.71 (m, 2H), 7.90 (d, 2H,J = 8. 8 Hz), 7.97 (d, 2H,J = 8. 8 Hz), 8.88 (d, 2H,J = 6.4 Hz), 10.24 (b,1 H). MS: m/z 459.8 (M+ + 1).
실시예 75: 4- tert -부틸-N- [4- 클로로 -2- (6-메틸-피리딘- 2- 카보닐 )- 페닐 ]-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00080
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)- (6-메틸-피리딘-2-일)- 메타논 및 4-tert-부틸 -벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다.
1H NMR : δ 1. 29 (s, 9H), 2.94 (s, 3H), 7.42-7. 46 (m, 3 H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.1 (bs, 1H). MS: M/z 443. 1 (M+ + 1).
실시예 76: 4- tert -부틸-N- [4- 클로로 -2- (6- 클로로 -피리딘-3- 카보닐 )- 페닐]-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00081
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)- (6-클로로-피리딘-3-일)- 메타논 및 4-tert-부틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다.
1H NMR: δ 1.21 (s, 9H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.52 & 7.55 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.79 (m, 3 H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.73 (s, 1 H). MS: M/z 463.0 (M+ + 1).
실시예 77: N- [4- 클로로 -2- (피리딘-3- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 트리플루오로메톡시-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00082
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)-피리딘-3-일-메타논 및 4-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다. 1H NMR:δ 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58-7. 61 (m, 3 H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.03-8. 05 (m, 1 H), 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.79 & 8.80 (dd,J = 6. 0 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 9.73 (s, 1H). MS: M/z 456.9 (M++1).
실시예 78 : N- [4- 클로로 -2- (피리딘-3- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 메탄술포닐 - 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00083
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차 에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)-피리딘-3-일-메타논 및 4-메탄술포닐-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다.
1H NMR(CDCl3) :δ 3.01 (s, 3 H), 7.36-7. 37 (d, J = 2.4 Hz,1 H), 7.43 (m,1 H), 7.54 & 7. 57 (dd,J = 8. 8 Hz, 2. 4Hz, 1H), 7.70-7. 73 (m,1H), 7.77 (d,J = 8. 8 Hz,1 H), 7.90 (m, 4H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.80 & 8.82 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 9.98 (s,1 H). MS: M/z 450.9 (M+ + 1).
실시예 79: N- [4- 클로로 -2- (피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 트리플루오로메톡시-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00084
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)-피리딘-4-일-메타논 및 4-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다.
1H NMR (DMSO-d6):δ 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49- 7.61 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.81 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 10.26 (s,1 H). MS: M/z 456.9 (M+ + 1).
실시예 80: N- [4- 클로로 -2- (피리딘-3- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 이소프로폭시 - 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00085
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)-피리딘-3-일-메타논 및 4-이소프로폭시-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다.
1H NMR(CDCl3) :δ 1.19 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 4.35-4. 38 (m,1H), 6.63 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.35-7. 38 (m,1 H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.45-7. 49 (m, 2H), 7.62 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 7.70-7. 73 (m, 1 H), 8.51 (bs, 1 H), 8.68 (bs, 1 H), MS:M/z = 431.0 (M++ 1).
실시예 81 : 4-아세틸-N- [4- 클로로 -2- (1- 옥시 -피리딘-3- 카보닐 )- 페닐 ]- 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00086
제목 화합물은 일반적 절차에 따라 4-아세틸-N- [4-클로로-2- (피리딘-3-카보닐)-페닐]- 벤젠술폰아마이드의 mCPBA 산화에 의하여 제조되었다.
실시예 82: N- [4- 클로로 -2- (1- 옥시 -피리딘-3- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 메탄술포닐 -벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00087
제목 화합물은 일반적 절차에 따라 4-메탄술포닐-N- [4-클로로-2- (피리딘-3-카보닐)-페닐]-벤젠술폰아마이드의 mCPBA 산화에 의하여 제조되었다.
1H NMR (DMSO- d6):δ 3.27 (s, 3H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.47 & 7.49 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz,1 H), 7.51-7. 55 (m,1 H), 7.56 & 7. 58 (dd,J = 8. 0 Hz, 2. 4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz,1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.41 & 8.42 (dd, J = 6.8 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 10.46 (s,1 H). MS: M/z 467.0 (M++1).
실시예 83: 4- 클로로 -N-[4- 클로로 -2-(피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]- 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00088
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)-피리딘-4-일-메타논 및 4-클로로-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다.
1H NMR(CDCl3) :δ 7.20 (dd, 2H, J = 4.4 Hz, 2.0), 7.31 (m, 2H), 7.53 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz), 7.65 (m, 2H), 7.76 (d,1H, J=8. 8Hz), 8.79 (dd, 2H,J = 4. 4 Hz, 1.6 Hz), 10.00 (s, 1 H). MS :m/z 407.1(M++ 1).
실시예 84: 4- tert -부틸-N- [4- 클로로 -2- (피리딘-3- 카보닐 )- 페닐 ]- 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00089
750μL 피리딘에 용해된 (2-아미노-5-클로로-페닐)-피리딘-3-일-메타논 (150 mg, 0.64mmol)에 4-tert-부틸벤젠술포닐 클로라이드 (225 mg, 0.97mmol)가 첨가되 었으며 혼합물은 60 ℃에서 하룻밤동안 교반되었다. 반응 혼합물은 1.0 mL H20로 희석되었으며 형성된 침전은 진공 여과로 수집되었다. 정제되지 않은 생성물은 EtOAc/헥산으로부터 결정화되어 190mg의 순수한 제목 화합물 산출하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 9.87 (s, 1 H), 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.52 (s,1 H), 7.79 (d, J= 8. 8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 7.33- 7. 31 (m, 3H), 1.22 (s, 9H). MS:m/z = 429.0 (M+ + 1).
실시예 85: 4- tert -부틸-N- [4- 클로로 -2- (1- 옥시 -피리딘-3- 카보닐 )- 페닐 ]-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00090
제목 화합물은 일반적 절차에 따라 4-tert-부틸-N- [4-클로로-2- (피리딘-3-카보닐)-페닐]- 벤젠술폰아마이드의 mCPBA 산화에 의하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9. 71 (s,1 H) 8.56 (d, J = 7.6 Hz,1 H) 8.43 (s,1 H) 7.71- 7. 66 (m, 4H) 7.61- 7. 53 (m, 2H) 7.44- 7. 38 (m, 3H) 1.28 (s, 9H). MS (ES) m/z = 445.0(M+ + 1).
실시예 86: N- [4- 클로로 -2- (2-메틸-피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 트리플루오로메톡시-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00091
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)- (2-메틸-피리딘-4-일)- 메타논 및 4-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.17 (s, 1H) 8.63 (d, J = 4 Hz, 1H) 7.78 (m, 3H) 7.51 (s, 1H) 7.30 (s,1H) 7.17 (s, 1H) 7.09 (s, 1H) 6.97 (d,J = 4 Hz, 2H) 2.64 (s, 3H). MS (ES) m/z = 471.0(M+ + 1).
실시예 87: N- [4- 클로로 -2- (2-메틸-피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 이소프로폭시-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00092
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)- (2-메틸-피리딘-4-일)- 메타논 및 4-이소프로폭시-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9. 94 (s, 1H) 8.61 (d, J = 5 Hz, 1 H) 7.78 (d, J = 8. 8, 1H) 7.61 (d, J = 8 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J = 11 Hz, 2 Hz, 2H) 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1H) 6.96 (d, J = 4 Hz, 1H) 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 4.47 (m, 1H) 2.63 (s, 3H) 1.27 (s, 6H). MS (ES) m/z = 445.0 (M+ + 1).
실시예 88: 4-아세틸-N- [4- 클로로 -2- (2-메틸-피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]- 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00093
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차 에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)-(2-메틸-피리딘-4-일)- 메타논 및 4-아세틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다.
1 H NMR(CDCl3) δ 8.50 (d, J = 4.8 Hz,1 H) 7.67- 7. 25 (m, 5H) 7.20- 6. 85 (m, 4H) 2.52 (s, 3H) 2.45 (s, 3H). MS: (ES) m/z = 429.0(M+ + 1).
실시예 89: N-[4- 클로로 -2-(2-메틸-피리딘-4- 카보닐 ) 페닐 ]-4- 메탄술포닐 - 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00094
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)- (2-메틸-피리딘-4-일)- 메타논 및 4-메탄술포닐-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다.
1H NMR(CDCl3) δ 10.38 (s, 1H) 8.64 (s 1H) 7.95 (s, 4H) 7.72 (s, 1H) 7.51 (s,1H) 7.31 (s,1H) 7.11 (s, 1H) 6.99 (s, 1H) 3.04 (s,3H) 2.64 (s,3H). MS: (ES) m/z = 464.9(M+ + 1).
실시예 90: 3-{4-[4- 클로로 -2-(2-메틸-피리딘-4- 카보닐 )- 페닐설파모일 ]- 페 닐}-프로피오닉 애시드 메틸 에스테르의 합성
Figure 112006088755159-pat00095
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)- (2-메틸-피리딘-4-일)- 메타논 및 3- (4-클로로술포닐-페닐)-프로피오닉 애시드 메틸 에스테르를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다.
1H NMR(CDCl3) δ 10.13 (s, 1H) 8.62 (d, J = 4. 8 Hz, 1H) 7.73 (d, J = 8.8 Hz,1 H) 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 7.49 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz,1H) 7.28 (d,J = 2. 4 Hz, 1H) 7.19 (d,J=12Hz, 2H) 7.13(s, 1H) 6.95(d,J=4.8Hz, 1H) 3.62(s, 3H) 2.90(t, J=8Hz, 2H) 2.63(s,3H) 2.56(t, J=8Hz, 2H) MS: m/z=473.0(M+ +1)
실시예 91: N- [4- 클로로 -2- (2-메틸-1- 옥시 -피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 트리플루오로메톡시-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00096
제목 화합물은 mCPBA 산화에 의하여 N-[4-클로로-2-(2-메틸-피리딘-4-카보닐)-페닐]-4-트리플로오로메톡시-벤젠술폰아마이드 일반적 절차에 따라를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다.
1H NMR(CDCl3) δ 9.66 (s, 1 H) 8.26 (d, J = 6.8 Hz, 1 H) 7.89 (d, 2H7 J = 8.4 Hz) 7.85 (s, 1 H) 7.81 (d, 2H, J = 8.4 Hz) 7.73 (d, 1 H, J= 8.8 Hz) 7.54 (dd, 1 H, J = 12 Hz, 2 Hz) 7.36 (t, 1 H, J = 5.6 Hz, 3.2 Hz) 7.24-7.19 (m, 1 H) 2.55 (s, 3H). MS (ES) m/z = 486.9 (M+ + 1).
실시예 92: N-[4- 클로로 -2-(2-메틸-1- 옥시 -피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 이소프로폭시 -벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00097
제목의 화학물은 일반적 절차에 따라 N-[4-클로로-2-(2-메틸-피리딘-4-카보 닐)-페닐]-4-이소프로폭시-벤젠술폰아마이드의 산화에 의하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다.
1 H NMR(CDCl3) δ 9.39 (s, 1 H) 8.32 (d, J = 6.8 Hz, 1 H) 7.75 (d , J = 11.2 1H) 7.57- 7.52 (m, 3 H) 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.30 (d , J =2.4 Hz, 1H) 7.21 (dd, J = 7.2 Hz, 2.8 Hz, 1 H) 6.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H) 4.46 (p, J = 6.0 Hz, 1H) 2.57 (s, 3H) 1.29 (d, J = 5.6 Hz, 6H). MS (ES) m/z = 461.0 (M+ + 1).
실시예 93: N- [4- 클로로 -2- (피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 아이오도 - 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00098
건조 피리딘 (20 mL) 내의 전구체 아미노- 케톤 (2.32 g, 10.0mmol)의 자력 교반된 혼합물에 건조 질소 하에서 톨루엔 (20 mL) 내의 핍실 클로라이드 (4.78 g, 15.8mmol)이 첨가되었다. 첨가는 2시간에 걸쳐서 수행되었다. 반응은 하룻밤동안 50 ℃에서 교반되었으며, 그리고 나서 부가적인 핍실 클로라이드 (850 mg)가 톨루엔 내의 용액으로서 첨가되었다. 6시간 후, 반응은 농축되고 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하였다. 유기 층은 물로 세척되고, 그리고 나서 혼합물은 여과되었다. 층 이 분리되었으며, 유기 층은 건조되고(MgS04), 여과되며 농축되어 결정질 물질을 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 9. 95 (br s, 1 H, NH), 8.82 (dm, 2H,J = 5. 2 Hz), 7.76 (d,1 H, J = 8. 8 Hz), 7.54 (dm,1H, J=8. 8Hz, J=2. 6Hz), 7.41 (dm, 2H,J = 8. 8 Hz), 7.30 (d,1 H, J = 2. 6 Hz), 7.30 (d,1 H, J = 2. 6 Hz), 7.19 (dm, 2H,J = 5. 2 Hz). MS: m/z 499 (M+1).
실시예 94: N- [4- 클로로 -2- (피리딘-4- 카보닐 )- 페닐 ]-4- (2,4-디메틸- 옥사졸-5-일)-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00099
트리플루오로메탄술포닉 애시드 (4.5mmol)가 아세토니트릴 (10 mL) 내의 아이오도벤젠 디아세테이트 (0.39 g, 1.2mmol)의 교반된 용액에 첨가되었으며 대기온도에서 20분 동안 교반되었다. 이 반응에 프로피오페논 (1.0mmol)이 첨가되었으며 반응은 2.5시간 동안 환류되었다. TLC로 판단하여 반응의 완결 후, 과량의 아세토니트릴이 증발되었으며 정제되지 않은 생성물은 디클로로메탄 (3 x 40mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 그리고 나서 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (2 x 50mL),로 세척되고, 건조되고(MgS04), 여과 및 농축되어 진한 호박색 왁스성 고체를 제공하였다. 생성물은 칼럼 크로마토그래피로 실리카 겔에서 에틸 아세테이트-헥산(5: 95,10 : 90)을 사용하여 정제되어 결정질 고체를 제공하였다.
2,4-디메틸-5-페닐옥사졸 (53mg, 0.31mmol)이 건조 디클로로메탄(8 mL) 내의 클로로술포닉 애시드 (3.0 당량)로 0 ℃에서 처리되었다. 이 용액은 서서히 실온으로 가온되고 완전한 반응을 위하여 LC/MS로 모니터하였다. 그리고 나서 반응은 냉수로 세척되었다. 유기 층은 마그네슘 설페이트로 건조되었으며, 여과 및 농축되었다.
잔류물은 건조 디클로로메탄 (5 mL) 내의 치오닐 클로라이드 (2 당량)로 처리되었다. 요구되는 생성물이 반응 혼합물의 농축으로 분리되어 4- (2, 4-디메틸-옥사졸-5-일)벤젠술포닐 클로라이드를 제공하였으며, 이것은 즉시 다음 단계에 사용되었다. : 질량 스펙트럼 m/z 272 (M +1);
건조 피리딘 (30 mL) 내의 아미노케톤 (1.62 g, 7.0mmol)의 자력 교반된 용엑에 1.0 mL의 디클로로메탄 내의 술포닐 클로라이드 용액이 액적으로 첨가되었으며 약간 탁한 반응이 대기 온도에서 교반되었다. 5시간 후, 반응은 에틸 아세테이트 (25mL)로 희석되었고 차가운 3M HCl로 세척 후 수성 NaHCO3로 세척하고, 그리고 나서 물로 세척하였다. 유기 층은 건조되고(MgS04), 여과되고 농축되어 흐린 노랑 왁스성 고체를 제공하였다. 생성물은 preparative hplc로 정제되었으며 순수한 물질은 동결건조되어 요구되는 생성물을 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.84 (br s, 2H), 7.69 (dm, 2H, J = 8.4 Hz), 7.65 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.46 (dm, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.43 (dm, 2H,J = 8. 4 Hz), 7.36 (ddd,1H, J=8. 8Hz, J=2. 6Hz, J=0. 7Hz), 7.24 (2H, obscured), 7.15(br s, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.13 (s, 3H). MS: m/z 468 (M +1).
실시예 95: 4- tert -부틸-N- [4- 클로로 -2- (2-메틸-피리딘- 3- 카보닐 )- 페닐 ]-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00100
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)- (2-메틸-피리딘-3-일)- 메타논 (243 mg, 1.0mmol) 및 4-tert-부틸-벤젠술포닐 클로라이드 (232 mg, 1.0mmol)를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다.
1H NMR(CDCl3) δ 10.71(br s,1H, NH), 8.63 (dd,1H, J = 5.1 Hz,J = 1. 6 Hz), 7.83 (d,1H, J = 8.8 Hz), 7.73 (dm, 2H,J = 8. 4 Hz), 7.49 (dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.6Hz), 7.43 (dm, 2H, J = 8.5 Hz), 7.27 (dd, 1H, J = 9.5 Hz, J = 1.8 Hz), 7.18 (dd, J = 7.7 Hz, J = 4.8 Hz), 7.13 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 2.29 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). MS: m/z 443 (M +1).
실시예 96: 4- tert -부틸-N-[4- 클로로 -2-(2-메틸-1- 옥시피리딘 -3- 카보닐 )- 페닐]-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00101
제목의 화합물은 일반적 절차에 따라 4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(2-메틸-피리딘-3-카보닐)-페닐]벤젠술폰아마이드의 mCPBA 산화에 의하여 제조되었다.
1H NMR(CDCl3) δ 10.71 (br s, 1 H, NH), 8.62 (dm, 1 H, J=5.9 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 7.78 (dm, 2H, J = 8.4 Hz), 7.54 (dd, 1 H, J=8.8 Hz, J = 2.6 Hz), 7.48 (dm, 2H, J = 8.4 Hz), 7.44 (m, 2H), 7.18 (d, 1 H, J=2.6 Hz), 2.32 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). MS: m/z 459 (M +1).
실시예 97: N- [4- 클로로 -2- (2-메틸-피리딘-3- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 이소프로폭시-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00102
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)-(2-메틸-피리딘-3-일)- 메타논 및 4-이소프로폭시-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10. 63 (br s, 1H, NH), 8.63 (dd, 1H, J=4. 8Hz, J=1. 8Hz), 7.79 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.27 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, J = 1.8 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, J = 4.8 Hz), 7.14 (d, 1H, J= 2.2 Hz), 4.55 (septet, 1H, J=6Hz), 2.35 (s, 3H), 1.35 (d, 3H, J = 6 Hz). MS: m/z 445 (M +1).
실시예 98: N- [4- 클로로 -2- (2-메틸-피리딘-3- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 트리플루오로메톡시-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00103
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 (2 아미노-5-클로로-페닐)- (2-메틸-피리딘-3-일)- 메타논 및 4-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10. 76 (br s, 1 H, NH), 8.65 (dd,1 H, J = 4.8 Hz, J = 2. OHz), 7.88 (dm, 2H,J = 8. 8 Hz), 7.80 (d,H1,J = 9. 2 Hz), 7.52 (dd,1 H, J = 9. 0 Hz, J = 2. 2 Hz), 7.1-7. 3 (m, 4H), 7.18 (d, 1H, J=2.6 Hz), 2.35 (s, 3H). MS : m/z 471 (M +1).
실시예 99: 4-아세틸-N- [4- 클로로 -2- (2-메틸-피리딘-3- 카보닐 )- 페닐 ]- 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00104
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 (2 아미노-5-클로로-페닐)- (2-메틸-피리딘-3-일)- 메타논 및 4-아세틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 10. 79 (br s, 1 H, NH), 8.65 (dd,1 H, J = 4. 8 Hz, J = 1. 8 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.79 (d,1 H, J = 9. 2 Hz), 7.50 (dd, 1 H, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.22 (dd, 1 H, J = 7.7 Hz,J = 1. 5 Hz), 7.16 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). MS:m/z 429 (M +1).
실시예 100: N- [4- 클로로 -2- (2-메틸-피리딘-3- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 메탄술포닐-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00105
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 (2 아미노-5-클로로-페닐)-(2-메틸-피리딘-3-일)- 메타논 및 4-메탄술포닐l-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10. 86 (br s, 1, NH), 8.65 (dd,1 H, J = 4. 8 Hz, J = 1.8 Hz), 8.02 (m, 4H), 7.78 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.53 (dd, 1H, J=8.8 Hz, J= 2.6 Hz), 7.1-7. 3 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). MS: m/z 465 (M +1).
실시예 101: 3-{4- [4- 클로로 -2- (2-메틸-피리딘-3- 카보닐 )- 페닐설파모일 ]-페닐}-프로피오닉 애시드 메틸 에스테르의 합성
Figure 112006088755159-pat00106
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 (2 아미노-5-클로로-페닐)- (2-메틸-피리딘-3-일)- 메타논 및 3- (4-클로로술포닐-페닐)-프로피오닉 애시드 메틸 에스테르를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 10.75(br s, 1H, NH), 8.64 (dm, 1H, J = 4.8 Hz), 7.79 (dd,1H, J = 9.2Hz, J = 1.1 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 7.3Hz), 7.49 (dm,1H, J = 9.2 Hz), 7.1-7. 3 (m, 5H), 3.65 (s, 3H), 2.97 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.61 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.35 (s, 3H). MS: m/z 473 (M +1).
실시예 102: N- [4- 클로로 -2- (2-메틸-1- 옥시 -피리딘-3- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 트리플루오로메톡시-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00107
제목 화합물은 일반적 절차에 따라 N- [4-클로로-2- (2-메틸-피리딘-3-카보닐)-페닐]-4- 트리플루오로메톡시-벤젠술폰아마이드의 mCPBA 산화에 의하여 제조되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.68 (br s, 1 H, NH), 8.54 (dm, 1 H, J = 6.6 Hz), 7.92 (dm, 2H, J = 8.8 Hz), 7.78 (d, 1, J = 8.8 Hz), 7.56 (dd, 1, J = 8.8 Hz, J = 2.2 Hz), 7.45- 7.15 (m, 4), 7.18 (d, 1, J=2. 6Hz), 2.33 (s, 3H). MS: m/z 487 (M+1).
실시예 103: N- [4- 클로로 -2- (2-메틸-1- 옥시 -피리딘-3- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 이 소프로폭시-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00108
제목 화합물은 일반적 절차에 따라 N- [4-클로로-2- (2-메틸-피리딘-3-카보닐)-페닐]-4- 이소프로폭시-벤젠술폰아마이드의 mCPBA 산화에 의하여 제조되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10. 56 (br s, 1 H, NH), 8.56 (dm,1 H, J = 6. 6 Hz), 7.79 (d, 1 H, J = 8. 8 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.53 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, J = 2.6 Hz), 7.39 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.21 (d,1H, J = 8.0 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.58 (septet, 1 H, J = 6 Hz), 2.32 (s, 3H), 1.35 (d, 3H, J = 6 Hz). MS:m/z 461 (M+1).
실시예 104: 4-아세틸-N- [4- 클로로 -2- (2-메틸-1- 옥시 -피리딘-3- 카보닐 )- 페닐]-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00109
제목 화합물은 일반적 절차에 따라 4-아세틸-N- [4-클로로-2- (2-메틸-피리 딘-3-카보닐)-페닐]- 벤젠술폰아마이드의 mCPBA 산화에 의하여 제조되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.7(br s, 1H, NH), 8.54 (d,1 H, J = 6. 6 Hz), 8.02 (d, 2H,J = 8. 4 Hz), 7.95 (d, 2H,J = 8. 4 Hz), 7.76 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.54 (dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.2Hz), 7.38 (m, 1H), 7.22 (d,1H, J = 2.6 Hz), 7.16 (dm,1H, J = 7.7Hz), 2.62 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). MS: m/z 445 (M +1).
실시예 105: N- [4- 클로로 -2- (2-메틸-1- 옥시 -피리딘-3- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 메탄술포닐-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00110
제목 화합물은 일반적 절차에 따라 N- [4-클로로-2- (2-메틸-피리딘-3-카보닐)-페닐]-4- 메탄술포닐-벤젠술폰아마이드의 mCPBA 산화에 의하여 제조되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.78 (br s, 1 H, NH), 8.38 (dm,1H, J = 6.6 Hz), 8.05 (s, 4H), 7.76 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.55 (dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.2Hz), 7.25 (m,1H), 7.22 (d, 1H, J=2.2Hz), 6.76 (dm, 1H, J=7.7Hz), 3.09 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). MS: m/z 481 (M+1).
실시예 106: 3- (4- [4- 클로로 -2- (2-메틸-1- 옥시 -피리딘-3- 카보닐 )- 페닐설 파모일]-페닐}-프로피오닉 애시드 메틸 에스테르의 합성
Figure 112006088755159-pat00111
제목 화합물은 일반적 절차에 따라 3- {4- [4-클로로-2- (2-메틸-피리딘-3-카보닐)-페닐설파모일]- 페닐}-프로피오닉 애시드 메틸 에스테르의 mCPBA 산화에 의하여 제조되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.66 (br s, 1 H, NH), 8.54 (dm, 1 H, J = 6.2 Hz), 7.78 (m, 3H), 7.52 (dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.2Hz), 7.39 (t, 1H, J=7.2Hz), 7.31 (d, 2H,J = 8.0 Hz), 7.18 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.99 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.31 (s, 3H). MS: m/z 489 (M +1).
실시예 107: 4- tert -부틸-N- [4- 클로로 -2- (6-메틸-피리딘- 3- 카보닐 )- 페닐]-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00112
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차 에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)- (6-메틸-피리딘-3-일)- 메타논 및 4-tert-부틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.77 (br s, 1 H, NH), 8.40 (dm, 1 H, J = 1. 8 Hz), 7.77 (dm, 1H, J=8. 6Hz), 7.71 (dd, 1 H, J = 8. 1 Hz, J = 2. 2 Hz), 7.58 (dm, 2H, J = 8. 6 Hz), 7.50 (dd, 1 H, J = 9.0 Hz, J = 2.4 Hz), 7.32 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.29 (dm, 2H, J = 8.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 2.63 (s, 3H), 1.20 (s, 9H). MS: m/z 443 (M +1).
실시예 108: 4- tert -부틸-N- [4- 클로로 -2- (6-메틸-1- 옥시 - 피리딘-3- 카보닐)-페닐]-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00113
제목 화합물은 일반적 절차에 따라 4-tert-부틸-N- [4-클로로-2- (6-메틸-피리딘-3-카보닐)-페닐]- 벤젠술폰아마이드의 mCPBA 산화에 의하여 제조되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.64(br s, 1H, NH), 8.47 (m,1H), 7.68 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.66 (d, 2H,J = 8. 8 Hz), 7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.41 (d,1 H, J = 2. 2 Hz), 7.40 (d, 2H,J = 8. 8 Hz), 2.69 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). MS:m/z 459 (M +1).
실시예 109: N- [4- 클로로 -2- (6-메틸-피리딘-3- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 트리플루오로메톡시-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00114
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)- (6-메틸-피리딘-3-일)- 메타논 및 4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.76 (br s, 1, NH), 8.50 (d,1H, J = 2.2 Hz), 7.76 (d,1H, J = 8.8), 7.73 (d, 2H, J = 9.2), 7.66 (dd,1H, J = 8.0, J = 2.2), 7.54 (ddm, 1H, J=8.8Hz, J=2.6Hz), 7.37 (d, 1H, J=2. 6), 7.24 (d, 1H, J=6Hz), 7.10 (d, 2H,J = 8. 8 Hz), 2.35 (s, 3). MS:m/z 471 (M +1).
실시예 110: N- [4- 클로로 -2- (6-메틸-피리딘-3- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 이소프로폭시-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00115
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)-(6-메틸-피리딘-3-일)- 메타논 및 4-이소프로폭시-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.67 (br s, 1H, NH), 8.45 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.68 (dd, 1 H, J = 8.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 2.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.68 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.43 (septet, 1H, J = 6 Hz), 2.65 (s, 3H), 1.28 (d, 3H, J = 6 Hz). MS: m/z 445 (M +1).
실시예111 : 4-아세틸-N- [4- 클로로 -2- (6-메틸-피리딘-3- 카보닐 )- 페닐 ]- 벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00116
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차 에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)- (6-메틸-피리딘-3-일)- 메타논 및 4-아세틸-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9. 54(br s, 1, NH), 8.30 (m, 1), 7.77 (d, 2,J = 8. 8 Hz), 7.71 (d, 2, J = 8. 8 Hz), 7.69 (m, 1), 7.54 (dd, 1,J = 8. 8 Hz, J = 2. 2 Hz), 7.33 (d, 1,J = 2.2 Hz), 7.26 (m, 1), 7.21 (d, 1,J = 8. 0 Hz), 2.63 (s, 3), 2.52 (s, 3). MS: m/z 429(M +1).
실시예 112: N- [4- 클로로 -2- (6-메틸-피리딘-3- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 메탄술포닐-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00117
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)- (6-메틸-피리딘-3-일)- 메타논 및 4-메탄술포닐-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9. 77 (br s, 1H, NH), 8.44 (dm,1 H, J = 2. 2 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.76 (d,1H, J = 8.8 Hz), 7.60 (dd, 1 H, J = 8.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.55 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, J = 2.2 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 2.2), 7.26 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.00 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). MS: m/z 465 (M+1).
실시예 113: 3- (4- [4- 클로로 -2- (6-메틸-피리딘-3- 카보닐 )- 페닐설파모일 ]-페닐}-프로피오닉 애시드 메틸 에스테르의 합성
Figure 112006088755159-pat00118
제목 화합물은 위에서 설명된 N-아릴-벤젠술폰아마이드 합성의 일반적 절차에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)- (6-메틸-피리딘-3-일)- 메타논 및 3-(4-클로로술포닐-페닐)-프로피오닉 애시드 메틸 에스테르를 사용하여 제조되었으며 HPLC로 정제되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.66 (br s, 1 H, NH), 8.34 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.51 (dd, I H, J = 8.8 Hz, J = 2.2 Hz), 7.32 (d 1 H, J = 2.2 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7.09 (d, 2H, J=8.4 Hz), 3.65 (s, 3H), 2.97(t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.66 (s, 3H), 2.51 (t, 2H, J=7.6 Hz). MS: m/z 473 (M +1).
실시예 114: N- [4- 클로로 -2- (6-메틸-1- 옥시 -피리딘-3- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 트 리플루오로메톡시-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00119
제목 화합물은 일반적 절차에 따라 N- [4-클로로-2- (6-메틸-피리딘-3-카보닐)-페닐]-4- 트리플루오로메톡시-벤젠술폰아마이드의 mCPBA 산화에 의하여 제조되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.60 (br s, 1, NH), 8.42 (m, 1 H), 7.78 (dm, 2H, J = 8.4 Hz), 7.70 (dm,1H, J=8. 8Hz), 7.56 (dd, 1H, J=8.0Hz, J=2.2Hz), 7.44 (d,1H, J= 8. 0 Hz), 7.41 (d,1 H, J = 2. 2 Hz), 7.38 (dm,1 H, J = 8. 0 Hz), 7.20 (dm, 2H, J = 8.4 Hz), 2.65 (s, 3H). MS:m/z 487 (M +1).
실시예 115: N- [4- 클로로 -2- (6-메틸-1- 옥시 -피리딘-3- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 이소프로폭시-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00120
제목 화합물은 일반적 절차에 따라 N- [4-클로로-2- (6-메틸-피리딘-3-카보 닐)-페닐]-4- 이소프로폭시-벤젠술폰아마이드의 mCPBA 산화에 의하여 제조되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.53 (br s, 1 H, NH), 8.25 (dm, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.59 (dm, 2H,J = 8. 8 Hz), 7.52 (dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.6Hz), 7.24 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz), 6.75 (dm, 2H, J = 8.8 Hz), 4.51 (septet, 1 H, J = 6 Hz), 2.59 (s, 3H), 1.30 (d, 3H, J = 6 Hz). MS: m/z 461 (M+1).
실시예 116: 4-아세틸-N- [4- 클로로 -2- (6-메틸-1- 옥시 - 피리딘-3- 카보닐 )-페닐]-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00121
제목 화합물은 일반적 절차에 따라 4-아세틸-N- [4-클로로-2- (6-메틸-피리딘-3-카보닐)-페닐]- 벤젠술폰아마이드의 mCPBA 산화에 의하여 제조되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.16(br s, 1 H, NH), 8.15 (dm,1 H, J = 2. 0 Hz), 7.83 (d, 2H, J=8. 1 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8. 1 Hz), 7.71-7. 67 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.2Hz), 7.52 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.37 (d,1H, J = 2.2 Hz), 2.66 (s, 3H), 2.60 (s, 3H). MS: m/z445 (M+1).
실시예 117: N- [4- 클로로 -2- (6-메틸-1- 옥시 -피리딘-3- 카보닐 )- 페닐 ]-4- 메탄술포닐-벤젠술폰아마이드의 합성
Figure 112006088755159-pat00122
제목 화합물은 일반적 절차에 따라 N- [4-클로로-2- (6-메틸-피리딘-3-카보닐)-페닐]-4-메탄술포닐-벤젠술폰아마이드의 mCPBA 산화에 의하여 제조되었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.39 (br s, 1 H, NH), 8.61 (m, 1 H), 7.88 (m, 4H), 7.68 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.60 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). m/z 481 (M +1)
실시예 118: 3-{4- [4- 클로로 -2- (6-메틸-1- 옥시 -피리딘-3- 카보닐 )- 페닐설파모일]-페닐}-프로피오닉 애시드 메틸 에스테르의 합성
Figure 112006088755159-pat00123
제목 화합물은 일반적 절차에 따라 3-4- [4-클로로-2- (6-메틸-피리딘-3-카 보닐)-페닐설파모일]- 페닐}-프로피오닉 애시드 메틸 에스테르의 mCPBA 산화에 의하여 제조되었다
1H NMR (CDCl3) δ 9.47 (br s, 1 H, NH), 8.26 (m, 1 H), 7.69 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.59 (dm, 2H,J = 8. 4 Hz), 7.53 (dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.6Hz), 7.48 (m, 2H), 7.35 (d,1H, J = 2.6 Hz), 7.18 (dm, 2H, J = 8.4 Hz), 3.64 (s, 3H), 2.8. 8 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.67 (s, 3H), 2.51 (t, 2H, J = 7.6 Hz). MS: m/z 489 (M +1).
CCR9 조절제의 효능 측정
시험관 내 분석
시그날 분석법, 이동 분석법 및 다른 세포 반응의 분석법을 포함하여 다양한 분석법이 여기서 제공된 화합물을 평가하는 데 사용될 수 있다. CCR9 수용체 시그날링 분석법이 CCR9 리간드-(예컨대, TECK)-유도 시그날링을 차단하는 잠재적 CCR9 길항제와 같은 화합물의 능력을 평가하기 위하여 사용될 수 있다. 이동 분석법은 시험관 내애서 CCR9-개재된 세포 이동을 차단하는 가능한 CCR9 길항제와 같은 대상 화합물의 능력을 측정하기 위하여 사용될 수 있다. 후자는 생체 내 케모카인-유도 세포 이동을 닮은 것으로 생각된다.
적절한 분석법에서, 포유류 CCR9 단백질의 적어도 하나의 성질, 활성 또는 기능적 특성을 갖는 CCR9 단백질 (분리된 또는 재조합)이 사용된다. 그 성질은 결합 성질 (예를 들면, 리간드 또는 억제제에), 시그날링 활성 (예를 들면, 포유류 G 단백질의 활성화, 세포질 유리 칼슘[Ca++]의 농축의 급격하고 과도적인 증가의 유도), 세포 반응 기능 (예를 들면, 주화성의 자극 또는 백혈구에 의한 염증 매개체 방출), 등일 수 있다.
분석은 CCR9 수용체를 인코드하는 핵산 서열을 갖는 발현 카세트를 또는 벡터로 안정하게 또는 과도적으로 전이된 세포에 기초할 수 있다. 세포들은 수용체의 발현을 위하여 적합한 조건 하에 유지되며, 결합이 일어나기에 적합한 조건 하에서 작용제에 접촉된다. 결합은 표준 기술을 사용하여 탐지될 수 있다. 예를 들면, 결합의 정도는 적잘한 대조군에 비하여 측정될 수 있다. (예를 들면, 작용제의 부재 하에서의 배경에 비하여, 또는 공지된 리간드에 비하여). 선택적으로, 수용체를 함유하는 세포막 분획과 같은 세포 분획이 전체 세포 대신에 사용될 수 있다.
결합 또는 복합체 형성의 탐지는 직접적으로 또는 간접적으로 탐지될 수 있다. 예를 들면, 작용제는 적절한 표지로 표식될 수 있으며(예를 들면, 형광 표지, 화학발광 표지, 동위원도 표지, 효소 표지 등등) 결합은 표지의 탐지에 의하여 측정될 수 있다. 특이적 및/또는 경쟁적 결합이 경쟁자로서 표식되지 않은 제제 또는 리간드(예를 들면, TECK)를 사용하는 경쟁 또는 치환 연구에 의하여 평가될 수 있다.
결합 억제 분석법이 본원 화합물을 평가하기 위하여 사용될 수 있다. 이들 분석법에서, 화합물은 예를 들면, TECK를 사용하여 리간드 결합의 억제제로서 평가된다. 이 실시예에서, CCR9 수용체는 TECK와 같은 리간드와 접촉되며, 리간드 결합 의 측정이 이루어진다. 수용체는 그리고 나서 리간드 (예를 들면, TECK)의 존재 하에 시험 제제와 접촉되며 결합의 제 2 측정이 이루어 진다. 리간드 결합 정도의 감소는 테스트 제제에 의한 결합의 억제를 지시한다. 결합 억제 분석법은 CCR9를 발현하는 전체 세포, 또는 CCR9를 발현하는 세포의 막 분획을 사용하여 수행될 수 있다.
G 단백질 커플된 수용체의 예를 들면, 작용제에 의한 결합은 수용체에 의한 시그날링을 유도할 수 있다. 따라서, 시그날링 분석법 또한 본원 발명의 화합물을 평가하는데 사용될 수 있으며, 제제에 의한 시그날링 기능의 유도는 적절한 방법으로 감시될 수 있다. 예를 들면, GTP를 GDP로 가수분해하는 것과 같은 G 단백질 활성, 또는수용체 결합에 의하여 나중에 촉발되는 시그날링은 공지된 방법으로 분석될 수 있다. (예를 들면, PCT/US97/15915; Neote,et a/, Cell, 72: 415425 (1993); Van Riper,et al.,J. Exp. Med., 177: 851-856 (1993) and Dahinden, et al., J. Exp. Med., 179: 751-756 (1994)참조).
주화성 분석법 또한 수용체 기능 평가에 사용될 수 있으며 여기서 개시된 화합물의 평가에 사용될 수 있다. 이들 분석법은 시험관 내에서 또는 생체 내에서 제제에 의하여 유도되는 세포의 기능적 이동에 기초하며, 리간드, 억제제, 또는 작용제의 주화성에 대한 효과 및/또는 결합을 평가하는데 사용될 수 있다. 다양한 주화성 분석법이 이분야에 공지되며, 적절한 분석법이 본원 발명의 화합물의 평가에 사용될 수 있다. 적절한 분석법의 실시예에는 PCT/US97/15915; Springer,etal., WO 94/20142; Berman et al., Immunol. Invest, 17: 625-677 (1988); and Kavanaughet al., J. Immunol., 146: 4149-4156 (1991))에 개시된 것들이 포함된다.
칼슘 시그날링 분석법은 시간에 따라, 바람직하게는 수용체 결합의 전 후에 칼슘 농축을 측정한다. 이들 분석법은 수용체 시그날링 중개 물질, Ca++, 수반되는 수용체 결합 (또는 그것의 부재)의 생성을 정량하는 데 사용될 수 있다. 이들 분석법은 대상 수용체에 대한 결합에 의하여 수용체 시그날링 중개 물질을 생성하는 본원 발명의 것과 같은 화합물의 능력을 측정하는 데 유용하다. 또한, 이들 분석법은 대상 수용체 및 리간드 사이의 결합에 의한 간섭에 의하여 수용체 시그날링 중개 물질의 생성을 억제하는, 본원 발명의 것과 같은 화합물의 능력을 측정하는 데 유용하다.
CCR9 및 공지된 CCR9 리간드 사이의 결합을 방해하는 화합물의 능력을 측정하기 위하여 사용되는 칼슘 시그날링 분석법에서, CCR9-발현 세포(T 세포 라인 MOLT-4 세포와 같은)가 먼저 잠재적 CCR9 길항제와 같은 대상 화합물과 증가된 농도에서 배양된다. 96-우레 마이크로적정 플레이트에서 세포 수는 105 ~5 X 105 세포 일 수 있다. 테스트되는 화합물의 농도 화합물는 0 ~ 100 μM일 수 있다. 배양 후 (5 ~ 60 분간), 처리된 세포는 FLIPR®(Fluoroetric Imaging Plate Reader, Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA)에 제조자의 사용 설명에 따라 배치된다. FLIPR 시스템은 이 분야의 당업자에세 수행하는 표준 분석법으로써 잘 알려져 있다. 세포들은 그리고 나서 적정 용량의 CCR9 리간드 TECK (예를 들면. 5-100 nM 최종 농도)로 자극되며 세포 내 칼슘 증가(또한 칼슘 유입으로 칭함)의 시그날이 기 록된다. 화합물의 CCR9 및 리간드 사이의 결합 억제제로서의 효능이 IC50 (시그날링의 50% 억제를 일으키는데 필요한 농도) 또는 IC90 (90% 억제)으로 계산될 수 있다.
시험관 내 세포 이동 분석법이 96-웰 마이크로챔버(케모TXTM)을 사용하여 수행될 수 있다(그러나 이 형식으로 한정하는 것은 아님). 케모TX 시스템은 주화성/세포 이동 기구로서 이 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있다. 이 분석법에서, CCR9-발현 세포(예컨대 MOLT-4)가 먼저 가능한 CCR9 길항제와 같은 대상 화합물과 증가된 농도에서 배양된다. 대체로 50000세포/웰 이 사용되나, 이 용량은 103-106 세포/웰의 범위로 사용될 수 있다. CCR9 리간드 TECK는, 대체로 50 nM (5-100 nM의 범위), 하부 챔버에 배치되고 이동 기구가 조립된다. 20 마이크로리터의 시험 화합물-처리된 세포가 그리고 나서 막 상에 배치된다. 이동은 37 ℃에서 대체로 2.5 시간 동안 수행된다. 배양 후반에, 막을 가로질로 하부 챔버로 이동한 세포의 수가 그리고 나서 정량된다. CCR9-개재된 세포 이동의 억제제로서의 화합물의 효능은 IC50 (세포 이동을 50% 감소시키는 데 필요한 농도) 또는 IC90 (90% 억제)으로 계산될 수 있다.
인간 IBD 를 위한 생체 내 효능 모델
소장 및 대장으로의 T 세포의 침투는 셀리악 병(Coeliac disease:만성소화장애증), 크론 병 및 궤장성 대장염을 포함하는 인간의 염증성 장질환의 병리학에 관련된다. 관련 T 세포 집단의 소장으로의 왕래를 차단하는 것은 인간IBD를 치료하기 위한 효과적인 접근 방법으로 생각된다. CCR9은 모세혈관에서 소화관-회귀 T 세포에서 발현되며, 환자에서 크론 병 및 셀리악 병과 같은 소장 염증을 증진시킨다. CCR9 리간드 TECK는 소장에서 발현된다. 따라서 이 리간드-수용체 쌍이 T 세포의 소장으로의 이동을 중개함으로써 IBD 발발에 작용하는 것을 생각된다. 몇몇 동물 모델이 존재하여 그러한 T 세포 이동 및/또는 이상 또는 질병에 영향을 주는 잠재적 CCR9 길항제와 같은 대상 화합물을 평가하는데 사용될 수 있으며, 이것은 인간에서 길항제의 효능 예측을 가능하게 한다.
인간의 궤양성 대장염에 유사한 병리를 갖는 동물 모델
Panwala and coworkers (Panwala, et al., J Immunol., 161 (10): 5733-44 (1998))에 개시된 쥐과 모델은 쥐과 다중-약물 저항성 유전자 (MDR)의 유전적 결실에 관련된다. MDR 넉아웃(knockout) 쥐는 (MDR-/-) 특정 병원체-없는 설비 조건 하에서 유지되는 경우 심각한, 특발성 조상 염증의 발발에 민감하다. MDR-/-쥐에서 나타나는 소장 염증은 인간 염증성 장질환(IBD)의 그것에 유사한 병리를 가지며 대장의 점막 고유판에 침투하는 Th1 타입 T 세포로 정의된다.
다른 쥐과 모델은 Davidson et al.,J Exp Med., 184(1) : 241-51 (1986)에 개시되어 있다. 이 모델에서, 쥐과 IL-10 유전자는 결실되고 쥐는 인터류킨 10 (IL-10- /-)의 생성이 결핍된다. 이들 쥐는 주로 결장에서 만성 염증성 장질환(IBD)을 일으키며 인간IBD와 조직병리학적 특성을 공유한다.
IBD에 대한 다른 쥐과 모델은 Powrie etal., Int Immunol., 5 (11): 1461-71 (1993)에 개시되며, 여기서 면역적격 쥐로 부터의 CD4+ T 세포의 서브세트 (CD45RB (high))가 정제되고 (C.B-17 scid 쥐와 같은)면역결핍 쥐에 전달된다. CD45RB high CD4+ T 세포 집단으로 복구된 동물은 인간IBD와 병리학적으로 유사한 결장에서의 심각한 단핵 세포 침투를 일으키는 치사의 소모성 질병을 일으킨다.
인간 크론 병에 유사한 쥐과 모델
TNF ARE (-/-) 모델. 인간 크론 병에서의 TNF으 역할은 보다 최근에 항-TNF 알파 항체를 사용하는 처치의 성공으로 보다 최근에 입증되었다. Targan etal.,N Engl J Med., 337 (15): 1029-35 (1997). TNF 유전자 (ARE-/-)에 유전적 변경에 의한 TNF-알파의 변종 생성은 크론 병 유사 염증성 장질환을 일으킨다. ( Kontoyiannis et al., Immunity, 10 (3): 387-98 (1999) 참조).
The SAMP / yit 모델. 이 모델은 Kosiewicz et al., J Clin Invest., 107 (6): 695-702 (2001)에 개시되어 있다. 쥐 SAMP/Yit 계통은 자발적으로 말단부 소장에 편재된 만성 염증을 일으킨다. 그 결과 회장염은 점막 고유판에 활성화된 T 임파구의 대량 침투를 특징으로 하며, 인간 크론 병에 현저히 유사성을 갖는다.
실시예 119
이 실시예는 본 발명의 대표 화합물과 연관된 활성을 설명한다.
시험물질 및 방법 (시험관 내 분석법)
시약 및 세포
MOLT-4 세포는 American Type Culture Collection (Manassas, VA)으로 부터 입수하였으며 10% 소태아혈청(FCS)이 보충된 RPMI 조직 배양 배지로 가습 5% C02 배 양기에서 37 ℃에서 배양하였다. 재조합 인간 케모카인 단백질 TECK는 R & D 시스템 (Minneapolis, MN)으로 부터 입수하였다. 케모TX® 주화성 마이크로챔버는 Neuro Probe (Gaithersburg, MD)로 부터 구입하였다. CYQUANT® 세포 증식 키트는 Molecular Probes (Eugene, Oregon)로 부터 구입하였다. 칼슘 지시약 염료 Fluo-4 AM은 Molecular Devices (Mountain View, CA)에서 구입하였다.
전통적인 이동 분석법
전통적인 이동 분석법은 CCR9를 통하여 개재된 이동을 차단하는 잠재적 수용체 길항제의 효능을 측정하기 위하여 사용되었다. 이 분석법은 5μm 기공-크기 폴리카보네이트 막을 갖는 케모TX® 마이크로 챔버 시스템을 사용하여 반복적으로 수행되었다. 분석을 시작하기 위하여, MOLT-4 세포가 세포 현탁액을 1000 PRM으로 GS-6R Beckman 원심분리기에서 원심분리 함으로써 수확되었다. 세포 펠렛은 주화성 완충엑 (HBSS with 0.1% BSA)에 5x106 세포/mL로 재현탁 되었다. 필요한 농도의 테스트 화합물이 10 mM 저장 용액으로부터 주화석 완충액에 의한 연속적인 희석으로 제조되었다. 동일 부피의 세포 및 화합물이 혼합되었으며 실온에서 15 분동안 배양되었다. 그 후, 20μL의 혼합물이 이동 마이크로 챔버의 다공성 막으로 전달되었으며, 29μL의 50 nM 케모카인 TECK 단백질이 하부 챔버에 배치되었다. 150-분 동안 37 ℃에서 배양하고, 그 동안 세포는 케모카인 농도구배에 대하여 이동하였으며, 분석은 필터의 꼭대기로 부터 세포의 액적을 제거함으로써 종결되었다. 막을 가로 지른 세포를 정량하기 위하여, 5μL의 7 X CYQUANT® 용액이 하부 챔버의 각 웰에 첨가되었고, 형광 시그날이 Spectrafluor Plus fluorescence plate reader (TECAN, Durham, NC)에서 측정되었다. 억제의 정도는 화합물 처리된 및 처리되지 않은 세포 사이의 이동 시그날을 비교함으로써 측정되었다. IC50 계산이 Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA)를 사용하여 비-선형 제곱 회귀 분석법에 의하여 수행되었다.
RAM 분석
CCR9 길항제를 확인하기 위한 일차 선별이 RAM 분석법을 사용하여 수행되었으며 (WO 02101350), 이것은 억제제성 TECK 농도 하에서 세포 이동을 활성화 하는 그들의 능력에 의한 잠재적 히트(potential hits)를 탐지한다. 그러한 연구를 시작하기 위하여, MOLT-4 세포가 세포 현탁액을 1000 RPM에서 GS-6R Beckman 원심분리기로 원심분리함으로써 수확되었다. 세포 펠렛은 주화성 완충액(HBSS/0. 1% BSA) 으로 5x106 세포/mL.로 재현탁되었다. 25마이크로리터의 세포가 동일 완충액으로 20μM로 희석된 동일 부피의 테스트 화합물과 혼합되었다. 20마이크로리터의 이 혼합물은 상부 주화성 챔버의 필터로 전달되었다. 29μL의 500 nM 케모카인 단백질 TECK가 하부 챔버에 배치되었다. 150-분동안 37 ℃에서 배양 후, 분석은 필터 꼭대리고 부터 세포 액적을 제거함으로써 종결 되었다. 막을 가로지른 세포를 정량하기 위하여 5μL의 7 X CyQUANT®용액이 하부 챔버에 있는 각 웰에 첨가되었으며 형광 시그날이 Spectrafluor Plus fluorescence plate reader (TECAN, Durham, NC)에서 측정되었다.
잠재적 히트를 선택하기 위하여, 이동 활성화의 정도가 RAM 지수로서 계산되었다. - 특정 웰이 시그날 및 전체 플레이트의 중간 시그날 사이의 비율. 1.8이상의 RAM 지수를 갖는 화합물이 RAM 양성으로 간주되었으며, 전통적인 기능 분석법에서의 IC50측정을 위하여 선택되었다.
칼슘 유입 분석법
칼슘 유입 분석법은 리간드-유도 수용체 활성화에 따른 내포내 세포 칼슘의 증가를 측정한다. CCR9 길항제의 선별에서, 이것은 FLIPS 설비 (Molecular Devices, Mountain View, CA)에서 수행되는 제 2 분석으로서 사용된다. 분석을 시작하기 위하여, MOLT- 4 세포가 세포 현탁액의 원심분리에 의하여 수확되었으며, HBSS (1 % 소태아 혈청)에 1.5 x 106 세포/mL로 재현탁 되었다. 세포들은 그리고 나서 칼슘 지시약 염료 Fluo-4 AM로 45 분동안 37 ℃에서 살살 흔들면서 표지된다. 배양 후, 세포들은 펠렛으로 되고, HBSS로 한번 세척되고 동일한 완충액으로 1.6 x 106 세포/mL의 밀도로 재현탁되었다.
100마이크로리터의 표지된 세포가 10μL의 테스트 화합물과 적절한 농도로 분석 플레이트에 혼합되었다. 케모카인 단백질 TECK가 최종 농도 25 nM로 수용체를 활성화하기 위하여 첨가되었다. 억제의 정도는 화합물-처리된 및 처리되지 않은 세 포 사이의 칼슘 시그날을 비교함으로써 측정되었다. IC50 계산이 Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA)를 사용하여 비-선형 제곱 회귀 분석법에 의하여 수행되었다.
CCR9 길항제의 발견
CCR9 길항제의 발견은 두 단계로 수행되었다. : 첫째, RAM 분석법이 화합물 라이브러리를 고-처리량의 방식으로 선별하는데 사용되었다. 이 분석법은 RAM 조건 하에서 양성 이동 시그날을 일으키는 그들의 능력에 의하여 화합물을 탐지하였다. 둘째, RAM 양성 화합물은 그들의 IC50를 측정하기 위하여 전통적인 이동 및 칼슘 유입 분석법을 사용하여 테스트되었다.
예컨대, 대략 100,000 화합물의 선별에서, 총 화합물의 대략 2%를 나타내는 2000개의 개별적 웰은 RAM 지수가 1.8이상을 나타내었다. 이들 화합물은 cheery-pick되고 RAM 분석법에 의한 중복 웰에서다시 테스트되었다. 총 270 화합물, 또는 라이브러리의 0.27%가 RAM 양성으로 확인되었다.
RAM 양성 시그날은 수용체 길항제의 존재만을 나타내며, 수용체 기능을 얼마나 강하게 차단하는지 나타내지 않으므로, RAM 양성 화합물은 MOLT-4 세포를 사용하여 칼슘 유입 분석법에서 효능이 더 테스트되었다. 이 서브 세트에 대한 IC50 측정은 IC50이 1μM 미만이며 현저한 정도의 다른 케모카인 수용체의 억제가 관찰되지 않는 몇몇 화합물을 발견하였다.
생체 내 효능 연구
P-글리코프로테인 유전자 결손의 MDR1a-넉아웃 쥐는 자발적으로 특이적 병원체-없는 조건 하에서 대장염을 일으킨다. 이 동물의 병리는 인간에서의 궤양성 대장염에 유사한 Th1-타입 T 세포-개재된 염증을 특징으로 한다. 질병은 대체로 생후 약 8~10주에 발생하기 시작한다. 그러나 발명 연령 및 궁극적인 침투 정도는 종종 다른 동물 설비에서 상당히 다양하다.
MDR1a-넉아웃 쥐를 사용하는 연구에서, 아래의 CCR9 길항제가 질병의 발병을 지연시키는 것에 대한 능력을 평가하기 위하여 예방 투여로 측정되었다.
Figure 112006088755159-pat00124
암컷 쥐 (n=34)는 10주령에 시작하여 14주 동안 계속 50 mg/kg로 하루 두번 피하 주사 되었다. 이 연구는 이 화합물이 IBD-관련 성장 방해를 예방한다는 것을 보여준다. 또한, 화합물 처리된 쥐에서(17%), 운반체만 투여된 쥐(24%)에 비하여 설사를 일으킨 쥐의 숫자 또한 낮았다.(도 1).
아래의 표에서, 여기서 개시된 대표 화합물의 구조 및 활성이 제공된다. 활성은 전술한 주화성 분석 및/또는 칼슘 이동 분석법에 따라 제공된다. : + 1000 nM < IC50 <10000nM ; ++, 100 nM <IC50 < 1000 nM; 및 +++,IC50 <100 nM.
표 1: 주화성 분석 및 칼슘 이동 분석법에서 IC 50 < 100 nM (+++) 활성을 갖는 화합물
Figure 112006088755159-pat00125
Figure 112006088755159-pat00126
Figure 112006088755159-pat00127
Figure 112006088755159-pat00128
Figure 112006088755159-pat00129
Figure 112006088755159-pat00130
Figure 112006088755159-pat00131
Figure 112006088755159-pat00132
Figure 112006088755159-pat00133
표 2: 주화성 분석법 및 칼슘 이동 분석법에서 100 nM < IC 50 < 1000 nM (++) 활성을 갖는 화합물
Figure 112006088755159-pat00134
Figure 112006088755159-pat00135
Figure 112006088755159-pat00136
Figure 112006088755159-pat00137
Figure 112006088755159-pat00138
표 3: 주화성 분석법 및/또는 칼슘 이동 분석법에서 1000 nM < IC 50 < 10000 nM (+)활성을 갖는 화합물:
Figure 112006088755159-pat00139
Figure 112006088755159-pat00140
Figure 112006088755159-pat00141
Figure 112006088755159-pat00142
여기서 설명되고 개시된 실시예는 상세한 설명을 위한 목적일 뿐이며 다양한 유도 및 변형이 이 분야의 당업자에게 제안될 것이며 이것은 본 발명의 사상 및 본 출원 및 첨부된 청구범위의 범위 내에 있다. 여기서 참조되는 모든 공개문헌, 특허 및 특허출원은 여기에 모든 목적을 위하여 참조문헌으로써 편입된다.

Claims (30)

  1. 다음 구조식(I)의 화합물, 또는 그것의 염:
    Figure 112008039355995-pat00143
    여기서
    화합물
    Figure 112008039355995-pat00186
    은 제외되며,
    X는 클로로, 브로모, 아이오도, -CN, -CF3, -C(CH3)2CH2CH3, -CH2CH2CO2Me, -OMe, -OCF3, -SO2Me, 페닐, 에틸,
    Figure 112008039355995-pat00148
    ,
    Figure 112008039355995-pat00187
    ,
    Figure 112008039355995-pat00150
    ,
    Figure 112008039355995-pat00151
    ,
    Figure 112008039355995-pat00152
    , ,
    Figure 112008039355995-pat00154
    ,
    Figure 112008039355995-pat00155
    , 및
    Figure 112008039355995-pat00156
    로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 4 개의 치환기를 나타내며;
    Y는 각각 독립적으로 클로로, 브로모, 플루오로, 및 -OMe로 구성되는 그룹에서 선택되는 1 ~ 3 개의 치환기를 나타내며;
    L은 -C(O)- 이며; 그리고
    Z는
    Figure 112008039355995-pat00157
    ,
    Figure 112008039355995-pat00158
    ,
    Figure 112008039355995-pat00159
    ,
    Figure 112008039355995-pat00160
    ,
    Figure 112008039355995-pat00161
    ,
    Figure 112008039355995-pat00162
    ,
    Figure 112008039355995-pat00163
    ,
    Figure 112008039355995-pat00164
    ,
    Figure 112008039355995-pat00165
    , 및
    Figure 112008039355995-pat00166
    로 구성된 그룹으로부터 선택되며,
    여기서 R은 수소, Me, Cl, -CN,
    Figure 112008039355995-pat00167
    , -SO2Me, 또는 -S-Me임.
  2. 제 1항에 있어서, 다음 구조식 중 하나를 갖는 화합물:
    Figure 112008039355995-pat00168
    Figure 112008039355995-pat00169
    Figure 112008039355995-pat00170
    여기서
    다음의 화합물
    Figure 112008039355995-pat00188
    은 화학식 (IVd, IVe, IVf)로부터 제외되며,
    X'와 X"는 각각 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 아이오도, -OMe, OCF3, -SO2Me, 페닐, 에틸,
    Figure 112008039355995-pat00171
    , -CF3,
    Figure 112008039355995-pat00189
    , -C(CH3)2CH2CH3, -CH2CH2CO2Me,
    Figure 112008039355995-pat00173
    ,
    Figure 112008039355995-pat00174
    ,
    Figure 112008039355995-pat00175
    ,
    Figure 112008039355995-pat00176
    ,
    Figure 112008039355995-pat00177
    , 및
    Figure 112008039355995-pat00178
    로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    Y'와 Y"는 각각 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 및 -OMe로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    Z'와 Z"는 각각 독립적으로 수소, 클로로 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택됨.
  3. 제 2항에 있어서, X'와 X"는 각각 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 아이오도, -OMe, -OCF3, -SO2Me, 페닐, 에틸,
    Figure 112008039355995-pat00179
    ,
    Figure 112008039355995-pat00180
    ,
    Figure 112008039355995-pat00190
    ,
    Figure 112008039355995-pat00182
    ,
    Figure 112008039355995-pat00183
    ,
    Figure 112008039355995-pat00184
    , 및
    Figure 112008039355995-pat00185
    로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 X'와 X"는 동시에 수소가 아닌 화합물.
  4. 제 2항에 있어서, X'와 X"는 각각 수소, -CF3, t-부틸, 에틸(Et), -C(CH3)2CH2CH3, -CH2CH2C02Me, -OCF3, -OMe, -O-iPr, -C(O)Me, -SO2Me, 페닐(Ph)로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되며, 여기서 X'와 X"는 동시에 수소가 아닌 화합물.
  5. 제 2항에 있어서, Y'와 Y"는 이들 중 적어도 하나가 클로로, 브로모 또는 플루오로인 조건에서 각각 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 또는 플루오로임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, Y'는 수소이고 Y"는 클로로; Y'와 Y"는 둘 모두 플루오로; Y'는 수소이고 Y"는 플루오로; 또는 Y'는 수소이고 Y"는 브로모인 화합물.
  7. 제 2항에 있어서, Y' 또는 Y" 중에서 적어도 하나는 클로로, 브로모, 또는 플루오로 원자이고 구조식(I)에서 술폰아마이드 결합에 파라(para)로 위치하는 화합물.
  8. 제 2항에 있어서, Z'와 Z"는 각각 수소, 클로로, 및 메틸로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  9. 삭제
  10. 제 3항에 있어서, Y'와 Y"는 이들 중 적어도 하나가 클로로, 브로모, 또는 플루오로인 조건에서 각각 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 또는 플루오로임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 3항에 있어서, Z'와 Z"는 각각 수소, 클로로, 및 메틸로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  12. 제 5항에 있어서, Z'와 Z"는 각각 수소, 클로로, 및 메틸로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  13. 제 10항에 있어서, Z'와 Z"는 각각 수소, 클로로, 및 메틸로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
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