KR100780905B1 - 비스-아릴 설폰아마이드 - Google Patents

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Abstract

케모카인 수용체의 강력한 길항제로서 기능하는 화합물을 제시한다. 전반적으로, 이들 화합물은 제약학적 조성물; 케모카인 수용체-개재된 질환의 치료 방법; 케모카인 길항제의 확인을 위한 분석에서 대조로서 유용한 아릴 설폰아마이드 유도체이다.
비스아릴 설폰아마이드

Description

비스-아릴 설폰아마이드{BIS-ARYL SULFONAMIDE}
관련된 출원
본원은 2002년 11월 18일 제출된 U.S. 분할 출원 No. 60/427,670에 우선권을 주장한다. 상기 우선권 출원은 본원에 순전히 참고로 한다.
본원 발명은 화합물, 하나 이상의 이들 화합물을 함유하는 제약학적 조성물 및 이들의 제약학적 수용가능한 염을 제시하는데, 이들 화합물은 다양한 케모카인, 예를 들면, TECK의 CCR9 수용체에 대한 결합 또는 이들 케모카인의 기능을 저해하는데 유효하다. CCR9 수용체에 대한 길항제 또는 조절제로서, 이들 화합물과 조성물은 염증 질환과 면역 질환을 치료하는데 유효하다.
케모카인은 다양한 세포에 의해 방출되고 여러 유형의 면역계 세포, 예를 들면, 대식 세포, T 세포, 호산구, 호염기구, 호중구를 염증 부위로 동원하는 주화성 사이토킨이다(Schall, Cytokine, 3: 165-183(1991), Schall,et al., Curr. Opin. Immunol., 6: 865 873(1994); Murphy, Rev. Immun., 12: 593- 633(1994)). 주화성의 자극 이외에, 반응성 세포에서 백혈구 활성화와 연관된 다른 변화, 예를 들면, 세포 형태에서 변화, 세포 내 유리 칼슘 이온([Ca2+])의 농도에서 일시적인 증가, 과립 토세포작용, 인테그린 상향-조절, 생물활성 지질(예, 루코트리엔)의 형성, 호흡 터짐(respiratory burst)이 선택적으로 유도될 수 있다. 따라서, 케모카인은 염증 반응의 조기 유인 물질로서, 염증 매개물질 방출, 주화성 및 감염이나 염증 부위로의 혈관 외 유출을 유발한다.
소장과 결장으로 T 림프구(T 세포) 침윤은 셀리악 병(Coeliac disease), 식품 알레르기, 류머티스성 관절염 및 크론병과 궤양성 대장염을 비롯한 사람 염증성 장 질환(IBD)과 연관한다. 유관한 T 세포 개체군의 소장으로의 유입을 차단하는 것은 사람 IBD를 치료하는데 유효한 방식을 결과할 수 있다. 최근에, 케모카인 수용체 9(CCR9)가 말초혈의 장-회귀(gut-homing) T 세포에서 발현되고, 크론병과 셀리악 병과 같은 소장 염증을 앓는 환자에서 증가하는 것으로 밝혀졌다. 지금까지 확인된 유일한 CCR9 리간드인 TECK(흉선-발현된 케모카인)는 소장에서 발현되는데, 상기 리간드 수용체 쌍이 IBD의 발생에 중심적인 역할을 하는 것으로 생각된다. 특히, 이들 쌍은 질병 유발 T 세포의 장으로의 이동을 매개한다(참조: Zaballos, et a/., J. Immunol., 162(10): 5671-5675(1999); Kunkel,et al., J. Exp. Med. 192(5): 761-768(2000); Papadakis, et al., J. Immunol., 165(9): 5069-5076(2000); Papadakis, et al., Gastroenterology, 121(2): 246-254(2001); Campbell, et al., J. Exp. Med., 195(1): 135-141(2002); Wurbel, et al., Blood, 98(9): 2626-2632(2001); Uehara, et al., J. Immunol, 168(6): 2811-2819(2002).
케모카인 수용체의 기능을 조절하는 화합물은 확인은 염증성 이상 및 질환 및 케모카인 수용체 활성화와 연관된 다른 이상 및 질환에 대한 치료제로서 매력적 이다.
본원 발명의 간단한 설명
본원 발명은 CCR9 케모카인 활성을 조절하는데 유용한 화합물과 이들의 제약학적 수용가능한 염, 조성물 및 방법에 관한다. 본원 발명에 따른 화합물과 이들의 염, 조성물 및 방법은 CCR9 케모카인 활성을 조절하는데 특히 유용하다..
한 구체예에서, 본원 발명의 조절제는 아래의 구조식(I)을 갖는다:
Figure 112005026075010-pct00001
X, Y 및 Z는 아래에 정의된 바와 동일하다. 이들 화합물의 염 역시 본원 발명의 범위에 속한다.
다른 관점에서, 본원 발명은 케모카인 활성을 조절하는데 유용한 조성물을 제시한다. 한 구체예에서, 본원 발명에 따른 조성물은 본원 발명에 따른 조질물질 및 제약학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제를 함유한다.
또 다른 관점에서, 본원 발명은 세포에서 케모카인 기능의 조절 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본원 발명에 따른 조절제 또는 조성물의 치료 유효 용량을 세포와 접촉시키는 단계로 구성된다.
또 다른 관점에서, 본원 발명은 케모카인-매개된 이상이나 질환의 치료 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본원 발명에 따른 조절제 또는 조성물의 안정적인 유효 용량을 개체에 투여하는 단계로 구성된다.
본원 발명에 제시된 화합물 이외에, 본원 발명은 하나 이상의 이들 화합물을 함유하는 제약학적 조성물 및 CCR9 신호 활성과 연관된 질환을 치료하는 치료 방법에서 이들 화합물의 용도를 제시한다.
도 1은 실시예 40에서 검사된 공지된 화합물에 대한 생체내 효능을 보여주는 그래프이다. 닫힌 삼각형: 운반제; 열린 원: 아래 구조식의 CCR9 길항제:
Figure 112005026075010-pct00002
본원 발명은 케모카인 수용체 기능, 특히 CCR9 기능의 조절에 유용한 화합물과 이들의 염, 조성물 및 방법에 관한다. 본 명세서에서 케모카인 수용체 활성의 조절은 부분적인 케모카인 수용체, 바람직하게는 CCR9 수용체와 연관된 활성의 길 항활성, 촉진활성, 부분적 길항활성, 역전적 촉진활성 및/또는 부분적 촉진활성을 포괄한다. 따라서, 본원 발명의 화합물은 포유류 CCR9, 예를 들면, 사람 CCR9 단백질의 적어도 한가지 기능이나 특징을 조절하는 화합물이다. CCR9의 기능을 조절하는 화합물의 능력은 결합 분석(예, 리간드 결합 또는 촉진제 결합), 이동 분석, 신호 분석(예, 포유류 G 단백질의 활성화, 세포질 유리 칼슘의 농도에서 급속하고 일시적인 증가의 유도) 및/또는 세포 반응 분석(예, 주화성의 자극, 토세포작용 또는 백혈구에 의한 염증성 매개물질 방출에서 입증할 수 있다.
약어와 정의
본원 발명의 화합물, 조성물, 방법 및 공정을 기술함에 있어, 아래의 용어는 달리 명시하지 않는 경우에 다음과 같은 의미를 갖는다.
“알킬”은 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 지정된 탄소 원자수(즉, C1-8은 1 내지 8개 탄소 원자를 의미한다)를 보유하는 선형, 고리형, 가지형 또는 이들의 조합인 탄화수소 작용기를 의미한다. 알킬기의 실례는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸,(사이클로헥실) 메틸, 사이클로프로필메틸 등이다. 치환된 알킬의 실례는 할로알킬, 치오알킬, 아미노알킬 등이다.
“사이클로알킬”은 지정된 고리 원자수(예, C3-6 사이클로알킬)를 보유하고 완전히 포화되거나 고리 정점 사이에 하나의 이중 결합을 보유하는 탄화수소 고리를 의미한다. 또한, “사이클로알킬”은 바이사이클릭과 폴리사이클릭 탄화수소 고 리, 예를 들면, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2] 옥탄 등을 의미한다.
“알킬렌”은 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 알칸으로부터 유래되고 -CH2CH2CH2CH2-로 예시되는 이가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 8개 이하의 탄소 원자를 보유하는 알킬(또는 알킬렌) 작용기가 본원 발명에 바람직하다.
“알케닐”은 선형, 고리형, 가지형 또는 이들의 조합인 불포화 탄화수소 작용기를 의미한다. 2-8개 탄소 원자를 보유하는 알케닐기가 바람직하다. 알케닐기는 1, 2 또는 3개 탄소-탄소 이중 결합을 보유할 수 있다. 알케닐기의 실례는 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부트-2-에닐, n-헥스-3-에닐 등이다.
“알콕시”와 “알킬치오”(또는 치오알콕시)는 통상적인 의미로 이용되고 각각 산소 원자 또는 황 원자를 통하여 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬기를 의미한다. 알콕시와 치오알콕시의 실례는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 사이클로펜틸옥시, 치오메톡시 등이다.
“알키닐”은 선형, 고리형, 가지형 또는 이들의 조합인 불포화 탄화수소 작용기를 의미한다. 2-8개 탄소 원자를 보유하는 알키닐기가 바람직하다. 알키닐기는 1, 2 또는 3개 탄소-탄소 삼중 결합을 보유할 수 있다. 알키닐기의 실례는 에티닐, n-프로피닐, n-부트-2-이닐, n-헥스-3-이닐 등이다.
“아릴”은 함께 융합되거나 공유 결합된 단일 고리 또는 다중 고리를 보유하는 다중불포화 방향족 탄화수소 작용기를 의미한다. 6-10개 탄소 원자를 보유하 는 아릴기가 바람직하다. 아릴기의 실례는 페닐, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일, 비페닐 등이다.
“할로” 또는 “할로겐”은 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자를 의미한다. 부가적으로, “할로알킬”은 1-3개 할로겐 원자로 전형적으로 치환된 모노할로알킬 또는 폴리할로알킬 작용기를 의미한다. 할로알킬의 실례는 1-클로로에틸, 3-브로모프로필, 트리플루오로메틸 등이다.
“헤테로사이클릴”은 적어도 하나의 헤테로원자를 보유하는 포화되거나 불포화된 비-방향족 작용기를 의미한다. “헤테로아릴”은 적어도 하나의 헤테로원자를 보유하는 방향족 작용기를 의미한다. 각각 헤테로사이클릴과 헤테로아릴은 임의의 접근가능한 고리 탄소 또는 헤테로원자에 부착될 수 있다. 각각 헤테로사이클릴과 헤테로아릴은 하나 이상의 고리를 보유할 수 있다. 다중 고리가 존재하는 경우에, 이들은 함께 융합되거나 공유 결합될 수 있다. 각각 헤테로사이클릴과 헤테로아릴은 질소, 산소 또는 황에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자(전형적으로, 1 ~ 5개 헤테로원자)를 보유해야 한다. 적절하게는, 이들 작용기는 0-3개 질소 원자, 0-1개 황 원자, 0-1개 산소 원자를 보유한다. 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴기의 실례는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 1,4-다이옥산, 모르폴린, 치오모르폴린, 피페라진, 3-피롤린 등이다. 불포화된 방향족 헤테로사이클릴기의 실례는 파이롤, 이미다졸, 치아졸, 옥사졸, 푸란, 치오펜, 트리아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피라졸, 이속사졸, 이소치아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 트리아진, 인돌, 벤조푸란, 벤조치오펜, 벤즈이미다졸, 벤조피라졸, 벤조치 아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 등이다. 헤테로사이클릴과 헤테로아릴 작용기는 치환되지 않거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 작용기의 경우, 치환은 탄소 또는 헤테로원자에서 진행될 수 있다. 가령, 치환이 =O인 경우, 생성된 작용기는 카보닐(-C(O)-) 또는 N-옥사이드(-N(O)-)이다.
치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 사이클로알킬에 적합한 치환기는 0 내지 (2m'+1) 범위에서 -할로겐, -또는', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(0)2R', -S(O) R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN, 옥소(=O 또는 -O-), -NO2인데, 여기서 m'은 라디칼에서 탄소 원자의 총수이다.
치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릴에 적합한 치환기는 0 내지 방향족 고리 체계에서 개방 원자가(open valency)의 총수 범위에서 -할로겐, 치환되지 않거나 치환된 알킬, 치환되지 않거나 치환된 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬, -OR', 옥소(=O 또는 -O), -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O) NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(0)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(0)2R", -N3이다.
상기한 바와 같이, R', R", R"'은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환되지 않거 나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴을 비롯한 다양한 작용기를 의미한다. 적절하게는, R', R", R"'은 독립적으로 수소, 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 아릴, 1-3개 할로겐으로 치환된 아릴, 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되지 않은 C1-8 알콕시, 치환되지 않은 C1-8 치오알콕시 작용기, 치환되지 않은 아릴-C1-4 알킬기로 구성되는 그룹에서 선택되는 다양한 작용기를 의미한다. R'와 R"가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에, 이들은 질소 원자와 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-멤버의 고리(예, -NR'R"에는 1-피롤리디닐과 4-몰폴리닐이 포함된다)를 형성할 수 있다.
대안으로, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리의 인접한 원자에서 2개의 치환기가 구조식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 선택적으로 대체될 수 있는데, 여기서 T와 U는 독립적으로 -NR'-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에서 2개의 치환기가 구조식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 선택적으로 대체될 수 있는데, 여기서 A와 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(0)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수이다. 이렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합중 하나는 이중 결합으로 선택적으로 대체될 수 있다. 대안으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리 의 인접한 원자에서 2개의 치환기가 구조식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 선택적으로 대체될 수 있는데, 여기서 s와 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'-와 -S(0)2NR'-에서 치환기 R'은 수소 또는 치환되지 않은 C1-6 알킬이다.
“헤테로원자”는 산소(O), 질소(N), 황(S), 실리콘(Si)을 의미한다.
“제약학적으로 수용가능한”담체, 희석제 또는 부형제는 제제의 다른 성분에 적합하고 이의 수용자에게 유해하지 않은 담체, 희석제 또는 부형제를 의미한다.
“제약학적으로-수용가능한 염”은 환자, 예를 들면, 포유류에 투여하기 적합한 염(예, 일정한 투약 섭생에서 수용가능한 포유류 안전성을 보유하는 염)을 의미한다. 이런 염은 본원 발명에 기술된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 기초하여, 제약학적으로-수용가능한 무기 또는 유기 염기 및 제약학적으로-수용가능한 무기 또는 유기 산으로부터 유래될 수 있다. 본원 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 기능성을 보유하는 경우에, 순수하게 또는 적절한 불활성 용제에서 이런 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 적절한 염기와 접촉시켜 염기 첨가염을 수득할 수 있다. 제약학적으로 수용가능한 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 제1망간, 포타슘, 소듐, 아연 등이다. 제약학적으로-수용가능한 유기 염기로부터 유래된 염은 치환된 아민, 고리형 아민, 자연-발생 아민 등을 비롯한 일차, 이차, 삼차, 사차 아민의 염, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등이다.
본원 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 기능성을 보유하는 경우에, 순수하게 또는 적절한 불활성 용제에서 이런 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 적절한 산과 접촉시켜 산 첨가염을 수득할 수 있다. 제약학적으로 수용가능한 산으로부터 유래된 염은 아세틱, 아스코르빅, 벤젠설포닉, 벤조익, 캠포설포닉, 시트릭, 에탄설포닉, 푸마릭, 글루코닉, 글루코로닉, 글루타믹, 히푸릭, 하이드로브로믹, 하이드로클로릭, 이세치오닉, 락틱, 락토바이오닉, 말레익, 말릭, 만델릭, 메탄설포닉, 무식, 나프탈렌설포닉, 니코티닉, 니트릭, 파모익, 판토테닉, 포스포릭, 숙시닉, 설퍼릭, 타르타릭, p-톨루엔설포닉 등이다.
또한, 알긴산염 등과 같은 아미노산염 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염 역시 포함된다(참조: Berge, S. M., et al,"Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977,66 : 1-19). 본원 발명의 특정 화합물은 이들 화합물이 염기 또는 산 첨가염으로 전환될 수 있도록 염기성과 산성 기능기를 모두 보유한다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방법으로 부모 화합물을 분리함으로써 재생할 수 있다. 화합물의 부모 형태는 특정 물리적 특성, 예를 들면, 극성 용제에서 용해도에서 다양한 염 형태와 구별되지만, 이들 염은 본원 발명의 목적에서 부모 화합물 형태와 동등하다.
“이의 염”은 산의 수소가 양이온, 예를 들면, 금속 양이온(cation) 또는 유기 양이온 등으로 대체될 때 형성되는 화합물을 의미한다. 적절하게는, 염은 제약학적으로-수용가능한 염이지만, 환자에 투여되지 않는 중간물질 화합물의 염은 제약학적으로 수용가능할 필요가 없다.
염 형태에 더하여, 본원 발명은 프로드러그(prodrug) 형태의 화합물을 제시한다. 본원 발명에 기술된 화합물의 프로드러그는 생리 조건하에 화학적 변화가 용이하고 본원 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 부가적으로, 프로드러그는 탈체 환경에서 화학적 또는 생물학적 방법에 의해 본원 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 가령, 프로드러그는 적절한 효소 또는 화학 시약이 존재하는 경피 패치 저장소에 포함되는 경우에 본원 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
“치료 유효 용량”은 치료를 요하는 환자에 투여되는 경우에 치료 효과를 발휘하는데 충분한 함량을 의미한다.
본 명세서에서“치료”는 환자, 예를 들면, 포유류(특히, 사람이나 반려 동물(companion animal))에서 질환이나 의학적 이상(예, 박테리아 감염)의 치료를 의미하는데, 여기에는
이런 질환이나 의학적 이상의 개선, 다시 말하면, 환자에서 이런 질환이나 의학적 이상의 제거 또는 감소;
이런 질환이나 의학적 이상의 억제, 다시 말하면, 환자에서 이런 질환이나 의학적 이상의 발생의 지연이나 중지;
환자에서 이런 질환이나 의학적 이상의 경감이 포함된다.
본원 발명의 특정 화합물은 수화된 형태를 비롯하여 용제화된 형태와 비용제화된 형태로 존재할 수 있다. 전반적으로, 용제화된 형태와 비용제화된 형태는 본원 발명의 범위에 속한다. 본원 발명의 특정 화합물은 다중 결정성 또는 무정형 형태(예, 동질이상)로 존재할 수도 있다. 전반적으로, 모든 물리적 형태는 본원 발명에 의해 사용이 고려되고, 본원 발명의 범위에 속한다.
본원 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 보유한다; 라셈체, 부분입체이성질체, 기하학적 이성질체, 개별 이성질체(예, 분리된 거울상이성질체) 모두 본원 발명의 범위에 속한다. 본원 발명의 화합물은 이런 화합물을 구성하는 하나이상의 원자에서 원자 동위원소의 비자연적 비율을 보유할 수도 있다. 가령, 이들 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들면, 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 방사성표지될 수 있다. 본원 발명에 따른 화합물의 모든 동위원소 변이는 방사성 여부에 관계없이, 본원 발명의 범위에 속한다.
CCR9 활성을 조절하는 화합물
본원 발명은 CCR9 활성을 조절하는 화합물을 제시한다. 구체적으로, 본원 발명은 항-염증 활성 또는 면역조절 활성을 보유하는 화합물을 제시한다. 본원 발명의 화합물은 케모카인 수용체 기능을 특이적으로 조절하거나 저해함으로써 부적절 한 T-세포 유입을 간섭하는 것으로 생각된다. 케모카인 수용체는 세포외 리간드, 예를 들면, 케모카인과 상호작용하고 상기 리간드에 대한 세포 반응, 예를 들면, 주화성, 증가된 세포내 칼슘 이온 농축 등을 매개하는 내재성 막 단백질(integral membrane protein)이다. 이런 이유로, 케모카인 수용체 기능의 조절, 예를 들면, 케모카인 수용체 리간드 상호작용의 간섭은 케모카인 수용체 개재된 반응을 조절하고, 케모카인 수용체 개재된 질환이나 이상을 치료 또는 예방하게 된다. 케모카인 수용체 기능의 조절은 이런 기능의 유도와 저해를 포괄한다. 달성되는 조절 유형은 화합물의 특성, 다시 말하면, 길항활성 또는 완전, 부분적 또는 역전적 촉진활성에 좌우된다.
특정 이론에 한정됨 없이, 본원 발명의 화합물은 케모카인 수용체와 하나 이상의 동족 리간드의 상호작용을 간섭하는 것으로 생각된다. 특히, 이들 화합물은 CCR9와 CCR9 리간드, 예를 들면, TECK의 상호작용을 간섭하는 것으로 생각된다. 본원 발명에서 고려되는 화합물에는 본 명세서에 기술된 전형적인 화합물과 이들의 염이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
가령, 본원 발명의 화합물은 강력한 CCR9 길항제로서 기능하는데, 이런 길항 활성은 CCR9의 특징적인 질병 상태중 하나인 염증의 동물 검사에서 더욱 확증되었다. 따라서, 본원 발명에 제시된 화합물은 제약학적 조성물, CCR9-개재된 질환의 치료 방법 및 경쟁 CCR9 길항제의 확인을 위한 분석에서 대조로서 사용된다.
암의 치료제로서 CCR9 길항제
염증성 질환에 더하여, T 세포의 무절제한 증식에 의해 유발되는 암 역시 CCR9 길항제로 치료할 수 있다. 특정 유형의 암은 케모카인 수용체 CCR9를 발현하는 T 세포에 의해 유발된다. 가령, 흉선종과 흉선암은 암 세포가 림프구가 발달하는 기관인 흉선 조직에서 발견되는 질환이다. 흉선세포라고 하는 흉선의 T 세포는 기능성 CCR9를 발현하는 것으로 알려져 있다; 이의 리간드는 흉선에서 고도로 발현된다. 다른 실례는 성인뿐만 아니라 소아에서 발생되는 급성 림프구성 백혈병, 통상적으로 급성 백혈병이라고 하는 급성 림프성 백혈병(ALL)이다. 최근 연구에서 ALL 환자에서 T 세포가 높은 수준의 CCR9를 선택적으로 발현하는 것으로 밝혀졌다(Qiuping Z et al., Cancer Res. 2003,1 ; 63(19): 6469-77).
케모카인 수용체는 암에 연관한다. 케모카인 수용체의 참여 기전이 아직 정확하게 확인되지는 않았지만, 이런 수용체는 암 세포의 성장(증식)을 촉진하거나 암 세포의 확산(전이)을 조장하거나 또는 이들이 예정된 세포 사멸(아폽토시스)에 저항하도록 보조한다. 가령, 암 T 세포주 MOLT-4에서 CCR9는 세포에 생존 신호를 제공하여 이들이 아폽토시스에 저항하도록 한다(Youn BS, et al., Apoptosis. 2002 Jun; 7(3): 271-6). 흉선종, 흉선암, 급성 림프성 백혈병의 경우에, CCR9는 이들 세포의 생존과 증식에서 핵심적인 역할을 수행한다. 따라서, CCR9의 신호 차단은 이들의 확장과 전이를 예방하는데 도움이 된다.
본원 발명의 조절제
본원 발명의 조절제는 아래의 구조식(I) 또는 이들의 염을 갖는다:
Figure 112005026075010-pct00003
L은 C(O)-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이다.
X는 할로겐, -CN, -OH, -OR1, -C(O)R1, -CO2R1, -O(CO)Rl, -C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -SO2NR1R2, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)2R2, -NR1SO2R2, -NR1(CO)NR2R3, 치환되지 않은 C2-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 6- ~ 10- 멤버의 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 10-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- ~ 10-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 4 치환기를 나타낸다.
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 치환된 C1-6 할로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 6- ~ 10- 멤버의 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 10-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 아릴-C1-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 아릴-C1-4 알킬, 및 치환되지 않거나 치환된 아릴옥시-C1-4 알킬로 구성되는 그룹에서 선택되며; 또는 R1, R2 및 R3 중에서 둘은 그들이 부착된 원자와 함께 치환되지 않거나 치환된 5-, 6- 또는 7- 멤버의 고리를 형성한다.
Y는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -OR4, -C(O)R4, -C02R4, -SR4, -SOR4, -S02R4, 치환되지 않거나 치환된 C1-4 알킬로 구성되는 그룹에서 선택되는 1 ~ 3개 치환기를 나타낸다.
R4는 각각 수소, 치환되지 않거나 치환된 C1-6 할로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알키닐로 구성되는 그룹에서 선택된다.
Z는 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알콕시, =0, -CN, -N02, -OH, -OR7, -OC(O)R7, -C02R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR7R8, -NR7SO2R8, 치환되지 않거나 치환된 6- 내지 10- 멤버의 아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 0 ~ 5 치환기를 갖는다.
R7, R8 및 R9는 각각 수소, 치환되지 않거나 치환된 C1-6 할로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 아릴-C1-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 아릴옥시-C1-4 알킬로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되며; 또는 여기서 R7, R8 및 R9 중에서 둘은 그들이 부착된 원자와 함께 5-, 6- 또는 7- 멤버의 고리를 형성한다.
바람직한 L 치환기
L은 바람직하게는 -CO-이다.
바람직한 X 치환기
한 실시예에서, 바람직하게는 하나 이상의 X 치환기는 구조식(I)에서 정의된 설폰아미도 결합에 파라, 메타, 또는 오르토에 위치한다.
또 다른 실시예에서, 바람직하게는, X는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -OR1, -C(O)R1, -CO2R1, -O(CO)R1, -OC(O)NR1R2, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)2R2, -NR1(CO)NR2R3, 치환되지 않은 C2-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 6- 내지 10- 멤버의 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6- 멤버의 헤테로아릴, 또는 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 7-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 선택되는 1 ~ 3개 치환기를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 바람직하게는 하나 이상의 X는 치환되지 않은 C2-8 알킬, 치환되지 않은 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 또는 치환되지 않은 C2-8 알키닐이다.
또 다른 실시예에서, 하나 이상의 X는 치환된 C1-8 알킬 또는 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환된 C2-8 알케닐, 또는 치환된 C2-8 알키닐이며, 각각은 독립적으 로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, =O, -OC(O)R1, -OR1, -C(O)R1, -CONR1R2, OC(O)NR1R2, -NR2C(O)R1, -NR1C(O)NR2R3, -CO2R1, -NR1R2, NR2COR1, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -SO2NR1R2, -NR1SO2R2, 치환되지 않거나 치환된 6- 내지 10- 멤버의 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 10- 멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 10- 멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 선택되는 1 ~ 5 치환기를 갖는다.
또 다른 실시예에서, 하나 이상의 X는 치환된 C1-8 알킬이며, 할로겐, -CN, -OH, =O, -OC(O)R1, -OR1, -C(O)R1, -CONR1R2, -NR2C(O)R1, CO2R1, -NR1R2, -SO2R1, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6- 멤버의 헤테로아릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3개 치환기를 갖는다.
또 다른 실시예에서, 하나 이상의 X는 치환되지 않거나 치환된 6- 내지 10- 멤버의 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 10- 멤버의 헤테로아릴, 또는 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 10- 멤버의 헤테로사이클릴이며, 여기서 치환되는 X는 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, -CN, -NO2, -OH, -OR1, =O, -OC(O)R1, -CO2R1, -C(O)R1, -CONR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR2C(O)R1, -NR1C(O)NR2R3, -NR1R2, -NR2CO2R1, -SR1, -SOR1, SO2R1, -SO2NR1R2, -NR1SO2R2로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 4 치환기를 갖는다.
또 다른 실시예에서, 하나 이상의 X는 치환되지 않거나 치환된 페닐이며, X가 치환될 때, X는 할로겐, -OH, -OR1, -C(O)R1, -CONR1R2, -NR2C(O)R1, -NR1R2, -SO2R1, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3개 치환기를 갖는다.
또 다른 실시예에서, 하나 이상의 X는 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 6- 멤버의 헤테로아릴이며, X가 치환될 때, X는 할로겐, -OH, -OR1, -C(O)R1, -CONR1R2, -NR2C(O)R1, -NR1R2, -SO2R1, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3개 치환기를 갖는다.
또 다른 실시예에서, 하나 이상의 X는 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 7- 멤버의 헤테로사이클릴이며, X가 치환될 때, X는 C1-8 알킬, -OH, -OR1, -OC(O)R1, -CO2R1, -C(O)R1, -CONR1R2, -NR1R2, -SO2R1, -NR1SO2R2로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3개 치환기를 갖는다.
치환되었을 때, R1, R2, R3는 바람직하게는 할로겐, -OH, -OR', -OCOHNR',-OCONR'2, -SH, -SR', -S02NH2, -CONH2, -NHC(O)NH2, -NR'C(O)NH2, -CO2H, -CN, -NO2, -NH2, -NHR' 및 -NR2', -S(O)R', -S(0)2R',-C02R',-CONR'2, -CONHR', -C(O)R', -NR'COR', -NHCOR', -NR'C02R', -NHC02R', -C02R', -NR'C(O)NR'2, -NHC(O)NR'2, -NR'C(O)NHR', -NHC(O)NHR', -NR'S02R', -NHS02R', -SO2NR'2 및 -SO2NHR'로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 치환기를 가지며, 여기서 R'은 C1-6 알킬이다.
바람직한 Y 치환기
한 실시예에서, Y는 할로겐, -CN, -OR4, -C(O)R4, -SR4, -CF3, -SOR4, -S02R4로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3개 치환기를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, Y는 바람직하게는 할로겐, -CN,-CF3, 및 -SO2R4로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3의 치환기를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 하나 이상의 Y는 바람직하게는 할로겐을 나타낸다.
또 다른 실시예에서, Y는 바람직하게는 할로겐, -CN, -OH, -OR4, -C(O)R4, -CO2R4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, 및 치환되지 않거나 치환된 C1-4 알킬로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환기를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 하나의 Y는 할로겐을 나타내고, 다른 하나는 -CN, -OH, -OR4, -C(O)R4, -CO2R4, -SR4, -SOR4, -SO2R4 및 치환되지 않거나 치환된 C1-4 알킬로 구성되는 그룹에서 선택되는 치환기를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 하나 이상의 Y 치환기는 바람직하게는 구조식(I)에 정의된 바와 같이 설폰아마이드 결합에 파라(para)로 위치하고, 하나의 Y 치환기는 할로겐이다.
또 다른 실시예에서, 하나 이상의 Y는 바람직하게는 치환되지 않은 C1-4 알킬이다.
또 다른 실시예에서, 하나 이상의 Y는 바람직하게는 치환된 C1-4 알킬이며, 할로겐, -OH, -OR4, -CN, -NO2, =O, -OC(O)R4, -CO2R4, -C(O)R4, -CONR4R5, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4R5, -NR4CO2R5, -SR4, -SOR4, -S2R4, -S02NR4R5, 및-NR4S02R5로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3개 치환기를 가지며, 여기서 R4, R5, R6는 각각 수소, 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알케닐, 및 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알키닐로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되며 ; 또는 여기서R4, R5 및 R6 중의 둘은 그들이 부착되는 원자와 함께 5-, 6- 또는 7- 멤버의 고리를 형성할 수 있다.
또 다른 실시예에서, Y는 바람직하게는 치환된 C1-4 알킬이며, 할로겐, -OH, -OR4, -CN, -NO2, =O,-OC(O)R4, -C02R4, -C(O)R4, -CONR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4R5, -NR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, 및 -NR4SO2R5로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 치환기를 가진다.
치환될 때, R4, R5, R6은 바람직하게는 -OH, -OR', -SH, -SR', -S02NH2, -CONH2, -NHC(O)NH2, N(C1-6알킬)C(O)NH2, -CO2H, -CN, -N02, -NH2, -NHR', -NR'2, -S(O)R', -S(0)2R', -CO2R', -CONHR', -CONR'2 및 -C(O)R'로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 치환기를 가질 수 있으며, 여기서 R'은 C1-6 알킬이다.
바람직한 Z 치환기
한 실시예에서, Z는 바람직하게는 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알콕시, =0, -CN, -N02, -OH, -OR7, -OC(O)R7, -C02R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR7R8, -NR7SO2R8, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 7-멤버 의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 0 ~ 3개 치환기를 갖는다.
또 다른 실시예에서, Z는 바람직하게는 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C1-6 알콕시, =0, -CN, -N02, -OH, -OR7, -C(O)R7, -CONR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR7R8, -NR7SO2R8, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 7-멤버의 헤테로사이클릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 6- 멤버의 헤테로아릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 0 ~ 2 치환기를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 하나 이상의 Z는 바람직하게는 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되지 않은 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되지 않은 C2-8 알키닐 또는 치환되지 않은 C1-8 알콕시, 치환되지 않은 6- 내지 10- 멤버의 아릴, 치환되지 않은 3- 내지 7-멤버의 헤테로사이클릴, 및 3- 내지 7- 멤버의 헤테로아릴이다.
또 다른 실시예에서, 하나 이상의 Z는 바람직하게는 치환된 C1-8 알킬, 치환 된 C3-8 사이클로알킬, 치환된 C2-8 알케닐, 치환된 C2-8 알키닐 또는 치환된 C1-8 알콕시이며, 각각은 할로겐, -OH, -OR7, -CN, -NO2, =O, -CN, -NO2, -OC(O)R7, -CO2R7, -C(O)R7, -CONR7R8,-OC(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- ~ 6-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 5 치환기를 갖는다.
치환될 때, R7, R8, R9는 바람직하게는 할로겐, -OH, -OR', -OCONHR', -OCONR'2, -SH, -SR', -CN, -SO2NH2, - CONH2, -NHC(O)NH2, -NR'C(O)NH2, -C02H,-N02, -NH2, -NHR' 및 -NR'2, -S(O)R', -S(0)2R', -CO2R', -CONR'2,-CONHR',-C(O) R', -NR'COR', -NHCOR', -NR'C02R', -NHC02R', -C02R', -NR'C(O)NR'2, -NHC(O)NR'2, -NR'C(O)NHR', -NHC(O)NHR', -NR'SO2R', -NHSO2R', -SO2NR2', 및 -SO2NHR'로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 치환기를 가질 수 있으며, 여기서 R'은 C1-6 알킬이다.
바람직한 화합물
바람직하게는 본원 발명의 조절제는 아래의 구조식이다:
Figure 112005026075010-pct00004
X'와 X"는 각각 수소, 할로겐, -CN, -OH, -OR1, -C(O)R1, -CO2R1, -O(CO)Rl, -C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -SO2NR1R2, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)2R2, -NR1SO2R2, -NR1(CO)NR2R3, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 6- 내지 10- 멤버의 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 10-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- ~ 10-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X'와 X" 중 하나가 수소이면, 다른 하나는 수소 또는 치환되지 않은 메틸이 아니다.
R1, R2 및 R3는 각각 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알 키닐, 6- 내지 10- 멤버의 아릴, 5- 내지 10- 멤버의 헤테로아릴, 아릴-C1-4 알킬, 아릴-C1-4 알킬, 및 아릴옥시-C1-4 알킬로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되며; 또는 R1, R2 및 R3중 둘은 그들이 부착되는 원자와 함께 5-, 6- 또는 7-멤버의 고리를 형성할 수 있다.
Y'와 Y"는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -OR4, -C(O)R4, -CO2R4, -SR4, -SOR4, -S02R4, 치환되지 않거나 치환된 C1-4 알킬로 구성되는 그룹에서 선택되고, 여기서 Y'와 Y"는 동시에 수소가 아니다.
R4는 수소, 치환되지 않거나 치환된 C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알케닐, 및 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알키닐로 구성되는 그룹에서 선택된다.
Z'와 Z"는 각각 수소, 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알콕시, =0, -CN, -N02, -OH, -OR7, -OC(O)R7, -C02R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR7R8, -NR7SO2R8, 치환되지 않거나 치환된 6- 내지 10- 멤버의 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 7-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택된다.
R7, R8 및 R9는 각각 수소, 치환되지 않거나 치환된 C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 아릴-C1-4 알킬, 및 치환되지 않거나 치환된 아릴옥시-C1-4 알킬이며 ; 또는 여기서 R7, R8, R9 중 둘은 그들이 부착되는 원자와 함께 5-, 6- 또는 7- 멤버의 고리를 형성할 수 있다.
한 실시예에서, X'와 X"는 각각 수소, 할로겐, -CN, -OR1, -C(O)R1, -S02R1, -NR1R2, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6- 멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되며, 여기서 만약 X'와 X" 중 하나가 수소이면, 다른 하나는 수소 또는 치환되지 않은 메틸이 아니다.
또 다른 실시예에서, X'와 X"는 각각 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -CH=CH2, 이소아밀, 페닐아세틸렌, t-부틸, 에틸(Et), i-프로필(iPr), -C(CH3)2CH2CH3, 하이드록시부틸, -C(CH3)2CH2CH20H, -CH2CH2CO2Me, -OCF3, -OMe, -OiPr, -C(O)Me, -S02Me, 페닐(Ph), -OEt, 피라졸, 치오펜, 아미노피리딘, 옥사졸, 및 몰폴리닐로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되며, 여기서 X'와 X"는 동시에 수소가 될 수 없다.
한 실시예에서, Y'와 Y"는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며, 여기서 이중 하나 또는 둘 모두 할로겐이다.
또 다른 실시예에서, Y'는 수소이며, Y"는 클로로 또는 브로모이다.
또 다른 실시예에서, 하나 이상의 Y' 또는 Y"는 할로겐 원자이며, 구조식(I)의 설폰아마이드 결합에 대해 오르토 또는 메타 또는 파라 위치이다.
한 실시예에서, Z'와 Z"는 각각 수소, 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, -CN, -OH, -OR7, -C(O)R7, -CO2R7, -OC(O)R7, -CONR7R8, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, - SOR7 ,-S02R7,-NR7SO2R8,-S02NR7R8, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 및 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 7-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹 에서 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시예에서, Z'와 Z"는 각각 수소, 할로겐, -CN, -OR7,-NR7R8,-SR7, -SOR7, 및 -SO2R7, 치환되지 않거나 치환된 C1-6 알콕실, 치환되지 않거나 치환된 C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 또는 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택된다.
공지된 화합물
다음의 화합물을 공지되어 있지만, 케모카인 조절제, 및 더욱 상세하게는 CCR9 조절제로는 공지되어 있지 않다 (이러한 화합물들은 구조식 (I)의 조절제로부터 뚜렷하게 제외된다) :
● N-(2-벤조일-4-메틸페닐)-4-클로로-벤젠설폰아마이드 ;
● N-(2-벤조일페닐)-3,5-비스 (트리플루오로메틸)-벤젠설폰아마이드 ;
● N-(4-아미노-2-벤조일페닐)-4-메톡시-벤젠설폰아마이드 ;
● N-[4-[[(2-벤조일-4-클로로페닐)아미노]설포닐]페닐]-아세트아마이드 ;
● N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-4-에틸-벤젠설폰아마이드 ;
● N-(2-벤조일페닐)-4-클로로-벤젠설폰아마이드 ;
● N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2,5-디클로로-벤젠설폰아마이드 ;
● N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2,4,6-트리메틸-벤젠설폰아마이드 ;
● N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2,4,6-트리스 (1-메틸에틸)-벤젠설폰아마이드 ;
● N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-4-메톡시-벤젠설폰아마이드 ;
● N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-4-트리사이클로[3.3.1.13,7]덱-1-일-벤젠설폰아마이드 ;
● N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2,4-디클로로-벤젠설폰아마이드 ;
● N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-4-브로모-벤젠설폰아마이드 ;
● N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-4-클로로-벤젠설폰아마이드 ;
● N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-4-플루오로-벤젠설폰아마이드 ;
● N-[4-브로모-2-(2-플루오로벤조일)페닐]-3,4-디메톡시-벤젠설폰아마이드 ;
● N-[4-클로로-2-(2-클로로벤조일)페닐]-4-(2-프로페닐옥시)-벤젠설폰아마이드 ;
● N-[4-클로로-2-(2-클로로벤조일)페닐]-3,4-디메톡시-벤젠설폰아마이드 ;
● N-[4-클로로-2-(2-클로로벤조일)페닐]-2,5-디메톡시-벤젠설폰아마이드 ;
● 2-아미노-N-(2-벤조일-4-메틸페닐)-벤젠설폰아마이드 ;
● N-(2-벤조일-5-메틸페닐)-N, 4-디메틸-벤젠설폰아마이드 ;
● 2-아미노-2'-벤조일-4'-클로로-벤젠설폰아닐리드.
본원 발명의 조절제는 바람직하게는 다음 경우의 화합물을 제외한다:
● L은 카르보닐, 하나 이상의 X는 2- 또는 4-메톡시, Y는 4-할로, Z는 2-할로 또는 수소.
● L은 카르보닐, 하나 이상의 X는 4-메톡시, Y는 4-아미노, Z는 수소.
● L는 카르보닐; X는 2,4,6-트리알킬, 4-에틸, 또는 4-아세트아미도; Y는 4-클로로 ; Z는 수소.
● L는 카르보닐, X는 2-아미노, Y는 4-아미노 또는 4-클로로 ; Z는 수소.
● L는 카르보닐; X는 4-할로; Y는 수소, 4-클로로 또는 4-메틸; Z는 수소.
● L는 카르보닐; X는 2-클로로; Y는 4-클로로 ; Z는 2-클로로.
CCR9 활성을 조절하는 조성물
다른 관점에서, 본원 발명은 CCR9 활성을 조절하는 조성물을 제시한다. 일반적으로, 사람과 동물에서 케모카인 수용체 활성을 조절하는 조성물은 제약학적 수용가능한 부형제 또는 희석제 및 구조식(I) 화합물을 함유한다.
본 명세서에서 “조성물”은 특정된 양으로 특정 성분을 함유하는 생성물 및 특정된 양으로 특정 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 유래된 임의의 생성물을 포괄한다.
“제약학적으로 수용가능한”담체, 희석제 또는 부형제는 제제의 다른 성분에 적합하고 이의 수용자에게 유해하지 않은 담체, 희석제 또는 부형제를 의미한다. 본원 발명에 따른 화합물의 투여를 위한 제약학적 조성물은 단위 약형으로 간편하게 제공되고, 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 하나이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 활성 성분을 결합시키는 단계를 수반한다. 일반적으로, 제약학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 갈라진 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 손상되지 않게 결합시키고, 이후 필요한 경우 산물을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조된다. 제약학적 조성물에서, 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 목적 효과를 유도할 만큼 충분한 양으로 포함된다.
활성 성분을 함유하는 제약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 트로치, 마름모꼴 정제, 수성이나 유성 현탁액, 분산가능 분말이나 과립, 에멸젼과 자기 유화제((U. S. Patent Application 20020012680), 경성이나 연성 캡슐, 또는 시럽이나 엘릭시르이다. 경구 투여용 조성물은 제약학적 조성물의 제조를 위한 당분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있다. 이런 조성물은 제약학적으로 세련되고 맛있는 제제를 제공하기 위하여 감미료, 향미제, 착색제, 보존제에서 선택되는 하나이상의 약품을 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 다른 비-독성의 제약학적으로 수용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 가령, 이들 부형제는 불활성 희석제, 예를 들면, 셀룰로오스, 실리콘 다이옥사이드, 알루미늄 옥사이드, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 글루코오스, 만니톨, 솔비톨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제와 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, PVP, 셀룰로오스, PEG, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 피복하지 않거나 오랜 기간동안 지속적인 작용을 제공하기 위하여 위장관에서 분해와 흡수를 지연시키는 공지된 기술로 피복할 수 있다. 가령, 시간 지연 재료, 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 사용할 수 있다. 이들은 U.S. 특허 번호 4,256,108, 4,166,452, 4,265,874에 개시된 기술로 피 복하여 서방용 삼투압 치료 정제를 형성할 수도 있다.
또한, 경구 투여용 제제는 경성 젤라틴 캡슐로서 제공되거나, 여기서 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 고령토와 혼합되고; 또는 연성 젤라틴 캡슐로서 제공되는데, 여기서 활성 성분은 물이나 유성 매체, 예를 들면, 땅콩기름, 액체 파라핀, 또는 올리브기름과 혼합된다. 부가적으로, 오일과 같은 비-수용성 성분으로 에멸젼을 제조하고 모노-디글리세리드, PEG 에스테르 등과 같은 계면활성제로 안정화시킬 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이런 부형제는 현탁제, 예를 들면, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소디움 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트래거캔스, 검 아카시아이다; 분산제 또는 습윤제는 자연-발생 포스파티드, 예를 들면, 레시틴; 지방산과 산화알킬렌의 응축 산물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알코올의 응축 산물, 예를 들면. 헵타데카에틸렌옥시에탄올; 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 응축 산물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레이트; 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 응축 산물, 예를 들면, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트이다. 수성 현탁액은 한가지이상의 보존제, 예를 들면, 에틸, n-프로필 또는 p-하이드록시벤조에이트, 한가지이상의 착색제, 한가지이상의 향미제, 한가지이상의 감미료, 예를 들면, 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수도 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들면, 콩기름, 올리브기름, 참기름 또는 코코넛기름; 또는 미네랄오일(mineral oil), 예를 들면, 액체 파라핀에 부유시킴으로써 제조할 수 있다. 유성 현탁액은 농후제(thickening agent), 예를 들면, 밀랍, 경성 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기한 감미료 및 향미제를 첨가하여 풍미있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항-산화제, 예를 들면, 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능 분말과 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제, 한가지이상의 보존제와의 혼합물로 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기한 바와 동일하다. 추가의 부형제, 예를 들면, 감미료, 향미제, 착색제 역시 존재할 수 있다.
본원 발명의 제약학적 조성물은 수중유(oil-in-water) 에멀젼 형태일 수도 있다. 유상은 식물성 오일, 예를 들면, 콩기름 또는 올리브기름; 미네랄오일, 예를 들면, 액체 파라핀; 또는 이들의 혼합물이다. 적합한 유화제는 자연-발생 검, 예를 들면, 검 아카시아 또는 검 트랜거캔스; 자연-발생 포스파티드, 예를 들면, 콩 또는 레시틴; 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레이트; 또는 상기 부분 에스테르와 산화에틸렌의 응축 산물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트이다. 에멀젼은 감미료와 향미제를 함유할 수도 있다.
시럽과 엘릭시르는 감미료, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 솔비톨 또는 수크로오스로 제조할 수 있다. 이런 제제는 점활제(demulcent), 보존제, 향미 제, 착색제를 함유할 수도 있다. 경구 용액은 예로써 사이클로덱스트린, PEG, 계면활성제의 조합으로 제조할 수 있다.
제약학적 조성물은 무균 주사가능 수성이나 유지성 현탁액 형태일 수도 있다. 이런 현탁액은 앞서 기술된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 무균 주사가능 제제는 비-독성의 장관외-수용가능한 희석제 또는 용제에 녹인 무균 주사가능 용액이나 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄 디올에 녹인 용액일 수도 있다. 사용가능한 운반제와 용제에는 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 등이 포함된다. 이에 더하여, 무균의 불휘발성 기름이 용제 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다. 이런 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 안정한 불휘발성 기름이 사용될 수 있다. 이에 더하여, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
본원 발명의 화합물은 약물의 직장 투여용 좌약 형태로 투여될 수도 있다. 이들 조성물은 통상의 온도에서 고체이지만 직장 온도에서 액체로 변하고, 따라서 직장에서 용해되고 약물을 방출하는 적절한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이런 재료는 코코아 버터와 폴리에틸렌 글리콜이다. 부가적으로, 이들 화합물은 용액이나 연고의 안구내 전달로 투여될 수 있다. 또한, 이들 목적 화합물은 전극약물 패치등으로 경피 전달할 수 있다.
본원 발명의 화합물을 함유하는 국소 투여용 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 본 명세서에서, 국소 적용은 구강세정제와 가글을 포함한다.
본원 발명의 제약학적 조성물과 방법은 앞서 기술된 병리학적 이상의 치료에 일반적으로 적용되는 상기한 다른 치료요법적 활성 화합물을 추가로 함유할 수 있다.
CCR9-개재된 이상이나 질환을 치료하는 방법
또 다른 관점에서, 본원 발명은 CCR9-개재된 이상 또는 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 구조식(I) 화합물의 치료 유효 용량을 이런 이상이나 질환을 앓는 개체에 투여하는 단계로 구성된다. 본 발명에 사용되는 화합물은 구조식(I)에 따른 화합물, 구체예로서 앞서 제시된 화합물, 아래의 실시예에서 구체적으로 예시된 화합물, 본 명세서에 특정 구조가 제시된 화합물을 포괄한다. 본 명세서서 “치료 대상”은 동물, 예를 들면, 영장류(예, 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐 등을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 동물을 의미한다.
본 명세서에서 “CCR9-개재된 이상 또는 질병” 및 관련된 용어는 부적절한 CCR9 활성, 다시 말하면, 정상적인 CCR9 활성보다 높거나 낮은 활성으로 특성화되는 이상 또는 질병을 의미한다. 부적절한 CCR9 활성은 정상 상태에서 CCR9를 발현하지 않는 세포에서 CCR9 발현, 증가된 CCR9 발현(예로써 염증성 질환 및 면역조절 장애와 질환을 초래함) 또는 감소된 CCR9 발현의 결과로서 발생할 수 있다. 부적절한 CCR9 활성은 정상 상태에서 TECK를 분비하지 않는 세포에 의한 TECK 분비, 증가된 TECK 발현(예로써 염증성 질환 및 면역조절 장애와 질환을 초래함) 또는 감소된 TECK 발현의 결과로서 발생할 수도 있다. CCR9-개재된 상태 또는 질환은 부적절한 CCR9 활성에 의해 완전히 또는 부분적으로 매개된다. 하지만, CCR9-개재된 이상 또는 질병은 CCR9의 조절이 기초 이상이나 질환에 상당한 영향을 주는 질환이다(예, CCR9 길항제는 적어도 일부 환자에서 환자 복지의 상당한 개선을 결과한다).
“치료 유효 용량”은 세포, 조직, 체제, 또는 동물, 예를 들면 사람에서 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 치료 제공자에 의해 추구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 목적 화합물의 함량을 의미한다.
염증, 면역질환, 감염, 암과 연관된 질환이나 이상은 본원 발명의 화합물, 조성물 및 방법으로 치료하거나 예방할 수 있다. 일군의 구체예에서, 사람이나 다른 종의 만성 질환을 비롯한 질환이나 이상은 CCR9 기능의 저해물질로 치료할 수 있다. 이들 질환이나 이상은 아래와 같다:(1) 알레르기 질환, 예를 들면, 전신 아나필락시스 또는 과민 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기(insect sting allergy), 식품 알레르기, (2) 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병, 궤양성 대장염, 회장염, 장염, (3) 질염, (4) 건선과 염증성 피부병, 예를 들면, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증, (5) 혈관염, (6) 척추관절병증, (7) 경피증, (8) 천식과 호흡기 알레르기 질환, 예를 들면, 알레르기 천식, 알레르기 비염, 과민성 폐 질환 등, (9) 자가면역 질환, 예를 들면, 섬유 근육통, 경피증, 강직성 척추염, 소아 류머티스성 관절염, 스틸병(Still's 디sease), 다관절형 소아 류머티스성 관절염, 소수관절형 소아 류머티스성 관절염, 류머티스성 다발성 근육통(polymyalgia rheumatica), 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 다관절형 관절염, 다발성 경화증, 전신 루프스 홍반증, I형 당 뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 사구체신염 등, (10) 이식 거부(동종이식 거부), (11) 이식편-v- 숙주 질환(급성과 만성 포함), (12) 원치않는 염증성 반응이 저해되는 다른 질환, 예를 들면, 죽상경화증, 근염, 신경퇴행성 질환(예, 알츠하이머병), 뇌염, 수막염, 간염, 신염, 패혈증, 유사 육종증, 알레르기성 결막염, 중이염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 정맥두염, 배세씨 증후군, 통풍, (13) 면역 개재된 식품 알레르기, 예를 들면, 셀리악 병, (14) 폐 섬유증 및 다른 섬유성 질환, (15) 과민성 대장 증상.
다른 일군의 구체예에서, 질환 또는 이상은 CCR9 기능의 조절제와 촉진제로치료할 수 있다. CCR9 기능을 조절함으로써 치료할 수 있는 질환의 예는 암, 심혈관 질환, 혈관신생 또는 맥관형성이 중요한 역할을 하는 질환(신생물 질환, 망막증, 황반 변성), 감염성 질환(바이러스 감염, 예를 들면, HIV 감염과 박테리아 감염), 면역억제 질환, 예를 들면, 장기 이식 질환과 피부 이식 질환이다. “장기 이식 질환”은 골수 이식 질환과 고형 장기(예, 신장, 간, 폐, 심장, 췌장 또는 이들의 조합) 이식 질환을 의미한다.
적절하게는, 본원 발명의 방법은 크론병과 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환, 알레르기 질환, 건선, 아토피성 피부염과 천식, 자가면역 질환, 예를 들면, 류머티스성 관절염, 면역-개재된 식품 알레르기, 예를 들면, 셀리악 병에서 선택되는 질환이나 이상의 치료를 목적한다.
치료되는 질환 및 개체의 상태에 따라, 본원 발명의 화합물과 조성물은 경구, 장관외(예, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 뇌실내 주사나 주입, 피하 주사, 또는 임플란트), 흡입, 비강, 질내, 직장, 설하, 또는 국소 투여될 수 있고, 각 투여 루트에 적합한 통상적인 비-독성의 제약학적으로 수용가능한 담체, 어쥬번트, 운반제를 함유하는 적절한 용량 단위 제제로 단독으로 또는 공동으로 제조될 수 있다. 또한, 본원 발명에서는 저장소 제제로 본원 발명에 따른 화합물과 조성물의 투여를 고려한다.
일반적으로, 케모카인 수용체 조절을 요하는 질환의 치료 또는 예방에 적합한 용량 수준은 단일 또는 다중 분량으로 투여되는 환자 체중 ㎏당 대략 0.001 내지 100 ㎎/day이다. 적절하게는, 용량 수준은 대략 0.01 내지 25 ㎎/kg/day; 바람직하게는, 대략 0.05 내지 10 ㎎/kg/day이다. 적합한 용량 수준은 대략 0.01 내지 25 ㎎/kg/day, 대략 0.05 내지 10 ㎎/kg/day, 또는 대략 0.1 내지 5 ㎎/kg/day이다. 이런 범위 내에서 용량은 0.005 내지 0.05, 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5.0, 또는 5.0 내지 50 ㎎/kg/day이다. 적절하게는, 경구 투여용 조성물은 치료받는 환자에 대한 용량의 증상 조정을 위하여 1.0 내지 1000 ㎎, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 1000.0 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 이들 화합물은 일일 1 내지 4회, 바람직하게는 일일 1-2회 섭생으로 투여된다.
하지만, 특정 환자에 특이적인 용량 수준과 투약 빈도는 사용된 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성과 작용 기간, 연령, 체중, 유전적 특성, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 양식과 투여 기간, 배출 속도, 약물 조합, 환자 질환의 심각도, 치료를 받는 숙주를 비롯한 다양한 인자에 좌우된다.
또 다른 구체예에서, 본원 발명의 방법은 알레르기 질환의 치료를 목적하고, 여기서 본원 발명의 화합물이나 조성물은 단독으로 또는 제 2 치료제와 공동으로 투여되는데, 여기서 제 2 치료제는 항히스타민제이다. 병용의 경우에, 전문의는 본원 발명의 화합물이나 조성물 및 제 2 치료제의 조합을 투여할 수 있다. 또한, 본원 발명의 화합물이나 조성물 및 제 2 치료제는 임의의 순서로 순차적으로 투여할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본원 발명의 방법은 건선의 치료를 목적하고, 여기서 본원 발명의 화합물이나 조성물은 단독으로 또는 제 2 치료제와 공동으로 투여되는데, 여기서 제 2 치료제는 코르티코스테로이드, 윤활제, 각질분해제(keratolytic agent), 비타민 D3 유도체, PUVA, 안트랄린이다.
또 다른 구체예에서, 본원 발명의 방법은 아토피성 피부염의 치료를 목적하고, 여기서 본원 발명의 화합물이나 조성물은 단독으로 또는 제 2 치료제와 공동으로 투여되는데, 여기서 제 2 치료제는 윤활제과 코르티코스테로이드이다.
또 다른 구체예에서, 본원 발명의 방법은 천식의 치료를 목적하고, 여기서 본원 발명의 화합물이나 조성물은 단독으로 또는 제 2 치료제와 공동으로 투여되는데, 여기서 제 2 치료제는 β2-촉진제와 코르티코스테로이드이다.
본원 발명의 화합물과 조성물은 목적 질환이나 이상, 예를 들면, 크론병과 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환, 알레르기 질환, 건선, 아토피성 피부염과 천식 및 상기한 병리를 예방하고 치료하는데 유용한 다른 화합물이나 조성물과 혼 합할 수 있다.
본원 발명의 화합물 : 제 2 활성 성분의 중량 비율은 각 성분의 유효 용량에 따라 변한다. 일반적으로, 각각의 유효 용량을 이용한다. 가령, 본원 발명의 화합물을 NSAID와 병용하는 경우에 본원 발명의 화합물 : NSAID의 중량 비율은 일반적으로, 대략 1000:1 내지 1: 1000, 바람직하게는 대략 200:1 내지 1:200이다. 본원 발명의 화합물과 다른 활성 성분의 조합 역시 일반적으로 상기한 범위에 속하지만, 각 경우에 각 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
<실시예>
아래에 사용된 시약과 용제는 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA)와 같은 공급업체로부터 구입할 수 있다. 1H-NMR은 Varian Mercury 400 MHz NMR 분광계에 기록하였다. 유의한 피크는 순차적으로 요약한다: 다중성(s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항 ; q, 사중항; m, 다중항) 및 양자수. 질량 분석 결과는 질량 대 전하의 비율, 이후 각 기온의 상대적 존재비(괄호)로 기록한다. 표에서, 단일 m/e 수치는 가장 일반적인 원자 동위원소를 보유하는 M+H(또는, M-H) 이온에서 보고된다. 모든 경우에 동위원소 패턴은 예상 구조식에 상응한다. 전자분사 이온화(Electrospray ionization, ESI) 질량 분석법은 시료 전달을 위한 HP1100 HPLC를 이용한 Hewlett-Packard MSD 전자분사 질량 분광계에서 실행하였다. 일반적으로, 분해물은 0.1 ㎎/㎖로 메탄올에 용해시키고, 전달 용제로 1 ㎖를 질량 분광계에 주입하였는데, 상기 분광계는 100 내지 1500 달톤을 조사한다. 모든 화합물은 1% 포 름산을 포함하는 아세토니트릴/물을 전달 용제로 이용하는 양성 ESI 양식에서 분석할 수 있다. 아래에 제공된 화합물은 아세토니트릴/물에 녹인 2mM NH40Ac를 전달 시스템으로 이용하는 음성 ESI 양식에서 분석할 수도 있다.
본원 발명의 범위에 포함되는 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 반응을 이용하여 아래에 기술된 바와 같이 합성할 수 있다. 특허청구범위에서 벤조페논과 헤테로아릴 유래된 아단위 및 구조식(I)의 상세하게 기술된 설폰아마이드 분자에 유용한 루트의 실례를 아래에 제시한다. 후술한 합성 방법의 설명에서, 일부 전구물질은 공급업체로부터 구입하였다. 이들 공급업체는 Aldrich Chemical Co., Acros organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals, GFS Chemicals 등이다.
본원 발명의 화합물은 통상적인 합성 방법으로 제조할 수 있다. 이들 화합물을 합성하는데 이용할 수 있는 전형적인 방식을 아래에 도시한다. 그럼에도 불구하고, 대안적 방법을 이용하여 본원 발명의 목적 화합물을 합성할 수 있고, 본 명세서에 기술된 방식은 목적 화합물에 대한 폭넓게 적용가능하고 실용적인 루트를 제공할 뿐 본원 발명을 한정하지 않는다.
본원에서 청구된 특정 분자는 상이한 거울상이성질체와 부분입체이성질체로 존재할 수 있는데, 화합물의 이런 변이체 역시 본원 발명의 범위에 속한다.
본 명세서에서 핵심 화합물을 합성하는데 이용되는 실험 절차에 관한 상세한 설명은 이들을 확인하는 물리적 데이터 및 이들과 연관된 구조적 묘사에 의해 기술되는 분자를 결과한다.
당업자가 인지하는 바와 같이, 유기 화학에서 표준 작업 절차동안, 산과 염기가 빈번하게 사용된다. 본원에 기술된 실험 절차동안 산성이나 염기성이 내재하는 경우에, 부모 화합물의 염이 생산된다.
CCR9 조절제의 제조
아래의 실시예는 본원 발명을 설명할 뿐 이를 한정하지 않는다.
또한, 본원에서 청구된 분자는 다양한 표준 유기 화학 변환 방법을 이용하여 합성할 수 있다.
본원 발명에서 목적 화합물을 합성하는데 광범위하게 이용되는 일반적 반응 유형을 실시예에 요약한다. 구체적으로, Friedel-Crafts 방식을 통한 설폰아마이드 형성, 피리딘 N-옥사이드 형성 및 2-아미노페닐-아릴메타논 합성을 위한 일반적 절차를 제시하지만, 다양한 다른 표준 화학 작용이 통상적으로 이용될 수 있다.
본원 발명의 화합물을 제조하는데 이용할 수 있는 대표적인 합성 유기 변환 방법을 아래에 제시하지만, 이들 방법은 본원 발명을 한정하지 않는다.
대표적인 변환 방법은 아래와 같다; 표준 기능기 조작; 니트로의 아미노로의 환원; 알코올과 피리딘을 비롯한 기능기의 산화; 니트릴, 메틸, 할로겐을 비롯한 다양한 작용기의 도입을 위한 IPSO 또는 다른 기전을 통한 아릴 치환; 보호기 도입과 제거; Grignard 형성과 친전차체와의 반응; Buckvald, Suzuki, Sonigashira 반응을 비롯한 금속-개재된 가교 결합; 할로겐화 반응 및 다른 친전자성 방향족 치환 반응; 디아조늄 염 형성과 이들 화학종의 반응; 에테르화 반응; 헤테로아릴기를 유도하는 고리 축합(cyclative condensation), 탈수, 산화 및 환원; 아릴 금속화 반응과 트랜스메틸레이션(transmetallation) 및 산성 클로라이드 또는 Weinreb 아마이드와 같은 친전자체와 아릴-금속 종의 반응; 아마이드화 반응; 에스테르화 반응; 친핵성 치환 반응; 알킬화 반응; 아실화 반응; 설폰아마이드 형성; 클로로설포닐화 반응; 에스테르 및 관련된 가수분해물 등.
실시예 1: N-아릴-벤젠설폰아마이드의 제조를 위한 일반적 절차.
Figure 112005026075010-pct00005
상기 일반적 도식에서, R은 상기 제시된 정의와 일치하는 1 내지 5 치환기를 나타낸다. 피리딘에 용해되고 차가운 수조에서 냉각된 아닐린(0.5 mmol)에 차가운 피리딘에 용해된 아릴 설포닐 클로라이드(0.5mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 부드럽게 교반하면서 16시간동안 60℃로 가열하였다. 표준 작업으로 용제의 증발, 이후 플래시 크로마토그래피 또는 역상 HPLC로 상응하는 N-아릴-벤젠설폰아마이드를 산출하였다.
실시예 2: (2-아미노-페닐)- 아릴-메타논의 합성을 위한 일반적 절차
Figure 112005026075010-pct00006
상기 일반적 도식에서, R은 상기 제시된 정의와 일치하는 1 내지 5 치환기를 나타낸다. 0℃에서 교반된 메틸렌 클로라이드에 녹인 12.5 ㎖의 1M BCl3(12 mmol, 1.2 eq.)에 15 ㎖ TCE에 녹인 할로아닐린(10 mmol, 1.0 eq.) 용액을 20분동안 방울방울 첨가하였다. 10 분후, 사이아노피리딘(11 mmol, 1.1 eq.)과 AlCl3(15 mmol, 1.5 eq.)을 순차적으로 첨가하였다. 반응물은 실온이 되게 하고 1시간동안 교반하며, 이후 모든 DCM이 증류될 때까지 80-90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물은 160℃에서 4시간동안 환류시키고 실온으로 냉각하며 하룻밤동안 교반하였다. 10 ㎖의 3 M HCl을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물은 반응 과정을 LC/MS로 모니터하면서 120℃에서 2-3시간동안 환류시켰다. 정제되지 않은 반응물은 RT으로 냉각시키고 100 ㎖ 물을 첨가하였다. 정제되지 않은 혼합물은 DCM(2 x 50 ㎖)으로 추출하고, 수용성 층은 이전하고, 유기층은 50 ㎖ 1 M HCl(aq.)로 역추출하였다. 모든 수용성 층은 합치고 3 M NaOH(aq.)로 pH 12로 조정하며 DCM(4 x 50 ㎖)으로 추출하였다. DCM 층은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 회전 증발로 농축하였다. 정제되지 않은 생성물 은 Et20으로 자유롭게 세척하고 진공하에서 건조시키며, 필요한 경우 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술로 더욱 정제하였다.
실시예 3: N-(4-클로로-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00007
25 ㎖ 피리딘에 녹인 4-클로로아닐린(5.0 g, 39.2 mmol) 용액에 5.3 ㎖(43.1 mmol) 피발로일 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물은 활발하게 교반된 6M HCl에 부어넣고, 고체는 진공 여과로 수거하고 H2O로 충분히 세척하며 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3)δ 7.47(d, J=9.2 Hz, 2H) 7.30(s, 1H), 7.27(d, J=8.8 Hz, 2H) 1.32(s,9H), MS(ES) m/z=212.1
실시예 4: (2-아미노-5-플루오르-페닐)-페닐-메타논
Figure 112005026075010-pct00008
(2-아미노-페닐)-아릴-메타논의 합성에 대한 전반적인 과정에 따라, 0℃로 냉각된 BCl3(DCM에서 1M)(24 ㎖, 24 mmol)에 30 ㎖ TCE에 녹인 4-플루오르아닐린(1.77 g, 16 mmol) 용액을 15분동안 방울방울 첨가하고, 생성 혼합물은 상기 온도에서 추가로 10분동안 교반하였다. 벤조니트릴(2.06 g, 20 mmol)과 AlCl3(3.0 g, 22 mmol)을 얼음-물 냉각하에 첨가하였다. 용액은 실온으로 데우고 30분동안 교반하였다. 이후, 용액은 80-90℃에서 1시간동안 가열하고, DCM을 증류시켰다. 생성 용액은 160℃에서 4시간동안 환류시키고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 3N HCl(대략 20 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물은 100℃에서 1시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 냉각하고, 용액은 6N NaOH로 염기화(pH 12)시켰다. 반응 혼합물은 물과 DCM으로 희석하였다. 생성된 두 층은 분리하고, 수층은 DCM(2x150 ㎖)으로 추출하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 용제의 제거이후, 잔류물은 에틸 아세테이트/헥산(1:12)을 용리액으로 하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 630 ㎎의 순수한 산물을 수득하였다(수율 = 18%).
실시예 5: (2-아미노-5-브로모-페닐)-페닐-메타논의 합성
Figure 112005026075010-pct00009
0℃로 냉각된 BCl3(DCM에서 1M)(48 ㎖, 48 mmol)에 60 ㎖ TCE에 녹인 4-브로 모아닐린(5.5 g, 32 mmol) 용액을 15분동안 방울방울 첨가하고, 상기 온도에서 추가로 10분동안 교반하였다. 벤조니트릴(4.12 g, 40 mmol)과 AlCl3(6.0 g, 45 mmol)을 얼음-물 냉각하에 첨가하였다. 용액은 실온으로 데우고 30분동안 교반하였다. 이후, 용액은 80-90℃에서 1시간동안 가열하고, DCM을 증류시켰다. 생성 용액은 160℃에서 4시간동안 환류시키고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 3N HCl(대략 40 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물은 90℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 용액은 6N aq. NaOH 용액의 첨가로 pH 12로 조정하였다. 반응 혼합물은 물과 DCM으로 희석하였다. 생성된 두 층은 분리하고, 수층은 DCM(2x150 ㎖)으로 추출하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 용제의 제거이후, 잔류물은 에틸 아세테이트/헥산(1:12)을 용리액으로 하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 1.2 g의 순수한 산물을 황색 고체로 수득하였다(수율 = 14%).
실시예 6: (2-아미노-4-브로모-페닐)-페닐-메타논의 합성
Figure 112005026075010-pct00010
얼음-물 용액조에서 냉각된 20 ㎖ TCE에 녹인 BCl3(DCM에서 1M)(31.97 ㎖, 32 mmol) 용액에 20 ㎖ TCE에 녹인 3-브로모아닐린(5.0 g, 29 mmol) 용액을 15분동안 방울방울 첨가하고, 생성 혼합물은 상기 온도에서 추가로 15분동안 교반하였다. 벤조니트릴(6 ㎖, 58 mmol)과 AlCl3(4.26 g, 32 mmol)을 얼음-물 냉각하에 첨가하였다. 용액은 실온으로 데우고 20분동안 교반하였다. 이후, 용액은 80-90℃에서 1시간동안 가열하고, DCM을 증류시켰다. 생성 용액은 150℃에서 4시간동안 환류시키고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 3N HCl(대략 25 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물은 90℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 용액은 6N NaOH로 pH 9로 조정하였다. 반응 혼합물은 물과 DCM으로 희석하였다. 생성된 두 층은 분리하고, 염기성 층은 DCM(6x50 ㎖)으로 추출하고 Na2SO4에서 건조시키며 농축시켰다. 산물은 칼럼 크로마토그래피(EA:Hex, 1:3)로 정제하였다. 2.95 g의 순수한 산물을 수득하였다(수율 = 37%). TLC 분석(EA:Hex, 1:3) 산물 Rf = 0.65(황색 스팟). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 6.66(dd, 1H, J=2.5, 8 Hz), 7.11(d, 1H, 2Hz), 7.19(d, 1H, 8Hz), 7.26(s, 2H), 7.56(m, 5H). 13C NMR(125 MHz, DMSO-d6) 197.27, 152.67, 139.49, 135.60, 131.13, 128.51, 128.27, 128.03, 118.62, 116.93, 115.44.
실시예 7: N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-4-tert-부틸-벤젠설폰아마이드
Figure 112005026075010-pct00011
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 115 ㎎ (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메타논과 116 ㎎ 4-tert-부틸- 벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ1.21(s, 9H), 7.28-7.34(m, 3H), 7.37-7.44(m, 4H), 7.48(dd, 1H, J=8.8, 2.4 Hz), 7.54-7.62(m, 3H), 7.78(d, 1H, J=8.8 Hz), 9.89(s, 1H). MS: m/z 428.9(M+ + 1).
실시예 8: N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-4-플루오르-벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00012
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 115 ㎎ (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메타논과 87 ㎎ 4-플루오르-벤젠 설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ6.90(t, 1 H. J=8.8 Hz, 4.4 Hz), 7.17(t, 1H, J=7.6 Hz), 7.38- 7.46(m, 5H), 7.52(d, 2H, J=8Hz), 7.60(t, 1H, J=7.2 Hz), 7.70(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.83(td, 1H, J=8.4, 1.8 Hz), 10.09(s, 1 H). MS: m/z 390.9(M+ + 1).
실시예 9: N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-2,4-디클로로-벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00013
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 115 ㎎ (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐 메타논과 123 ㎎ 2,4-디클로로-벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ7.24(m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.60-7.65(m, 2H), 7.97(d, 1H. J=8.4 Hz), 10.23(s, 1H). MS: m/z 440.7(M+ + 1).
실시예 10: N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-3,4-디클로로-벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00014
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 115 ㎎ (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메타논과 123 ㎎ 3,4-디클로로-벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ7.25(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.36-39(m, 3H), 7.43-47(m, 3H), 7.53(dd, 1H, J=8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.61(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.73(d, 1H, 1 = 8.8 Hz), 9.56(s, 1 H). MS: m/z 440.7(M+ + 1).
실시예 11: N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-4-에틸-벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00015
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 115 ㎎ (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐 메타논과 102 ㎎ 4-에틸-벤젠설 포닐 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ1.13(t, 3H, J=8.0 Hz), 2.53(q, 2H, J=15.3 Hz, 7.6 Hz), 7.07(d, 2H, J=8.4Hz), 7.32(d, 1H, J=2.8Hz), 7.34-7.42(m, 4H), 7.48(dd, 1H, J=8.8Hz, 2.4Hz), 7.56(m, 3H), 7.76(d, 1H, J=8.8 Hz), 9.75(s, 1H). MS: m/z 400.8(M+ + 1).
실시예 12: N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-4-부틸-벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00016
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 115 ㎎ (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐 메타논과 116 ㎎ 4-부틸-벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ0.90(t, 3H, J=6.8 Hz), 1.29(m, 2H), 1.46(m, 2H), 2.49(t, 2H, J=7.6Hz), 7.05(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.32(d, 1H, J=2.4Hz), 7.40(m. 4H), 7.47(dd, 1H, J=8.8Hz, 2.8Hz), 7.56(m, 3H), 7.76(d, 1H, J=8.8Hz), 9.78(s, 1H). MS: m/z 428.9(M+ + 1).
실시예 13: 2,3-디하이드로-벤조푸란-6-설폰산(2-벤조일-4-클로로-페닐)-아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00017
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 115 ㎎ (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메타논과 109 ㎎ 2,3-디하이드로-벤조푸란-6-설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ2.80(t, 2H, J=8.8 Hz), 4.42(t, 2H, J=9.2 Hz), 6.57(d, 1H, J=8.4Hz), 7.35(m, 3H), 7.43(m, 3H), 7.48(dd, 1H, J=8.4Hz, 2.4 Hz), 7.6(m, 1H), 7.74(d, 1H, J=8.8 Hz), 9.48(s, 1H). MS: m/z 414.9(M+ + 1).
실시예 14: N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-4-부톡시 벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00018
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 115 ㎎ (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메타논과 124 ㎎ 4-부톡시-벤젠 설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ0.98(t, 3H, J=7.6 Hz), 1.45(m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.79(t, 2H, J=6.6Hz), 6.66(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.31(d, 1H, J=2.8Hz), 7.35-7.42(m, 4H), 7.47(dd, 1H, J=8.8 Hz, 2.8 Hz), 7.53-7.60(m, 3H), 7.75(d, 1H. J=8.8 Hz), 9.62(s, 1H). MS: m/z 444.9(M+ + 1).
실시예 15: N-[4-2-벤조일-4-클로로-페닐설파모일)-2-클로로-페닐]-아세트아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00019
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 115 ㎎ (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메타논과 133 ㎎ 4-아세틸아미노-3-클로로-벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ2.24(s, 3H), 7.36(d, 1H, J=2.4), 7.40-7.60(m, 8H), 7.66(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.71(d, 1H, J=8.8 Hz), 8.36(d, 1H, J=8.8 Hz), 9.63(s, 1H). MS: m/z 463.0(M+ + 1).
실시예 16: N-(2-벤조일-4-플루오르-페닐)-4-메톡시-벤젠설폰아마이드의 합 성
Figure 112005026075010-pct00020
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 115 ㎎ (2-아미노-5-플루오르-페닐)-페닐-메타논과 101 ㎎ 4-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ3.64(s, 3H), 6.62(d, 2H, J=9.2 Hz), 7.02(m, 1H), 7.25(m, 1 H), 7.31(m, 2H), 7.37(m, 2H), 7.48(m, 2H), 7.56(m, 1 H), 7.79(q, 1H. J=9.2 Hz, 4.8 Hz), 9.34(s, 1H). MS: m/z 386.0(M+ + 1).
실시예 17: N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-4-피라졸-1-일-벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00021
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 116 ㎎ (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메타논과 121 ㎎ 4-피라졸-1-일-벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ6.47(m, 1H), 7.25(m, 2H), 7.30-7.35(m, 3H), 7.41(m, 1H), 7.49-7.55(m, 3H), 7.67-7.72(m, 3H), 7.75-7.78(m, 2H), 9.62(s, 1H). MS: m/z 438.9(M+ + 1).
실시예 18: N-(2-벤조일-4-브로모-페닐)-4-tert-부틸-벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00022
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 138 ㎎ (2-아미노-5-브로모-페닐)-페닐-메타논과 116 ㎎ 4-tert-부틸-벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ1.21(s, 9H), 7.30(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.36-7.44(m, 4H), 7.47(d, 1H, J=2.4Hz), 7.54-7.63(m, 4H), 7.21(d, 1H. J=8.8 Hz), 9.92(s, 1H). MS: m/z 473.4(M+ + 1).
실시예 19: N-(2-벤조일-4-브로모-페닐)-4-옥사졸-5-일-벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00023
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 138 ㎎ (2-아미노-5-브로모-페닐)-페닐-메타논과 121 ㎎ 4-옥사졸-5-일-벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ7.25-7.35(m, 5H), 7.45-7.49(m, 4H), 7.63-7.71(m, 4H), 7.95(s, 1H), 9.67(s, 1H). MS: m/z 484.3(M+ + 1).
실시예 20: N-(2-벤조일-4-브로모-페닐)-4-에틸-벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00024
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 138 ㎎ (2-아미노-5-브로모-페닐)-페닐-메타논과 102 ㎎ 4-에틸-벤젠설 포닐 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ1.13(t, 3H, J=7.6 Hz), 2.54(q, 2H, 14.8 Hz, 7.6 Hz), 7.08(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.35-7.43(m, 4H), 7.46(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.55-7.63(m, 4H), 7.69(d, 1H, J=8.8 Hz), 9.78(s, 1H). m/z 445.3(M+ + 1).
실시예 21: N-(2-벤조일-4-메톡시-페닐)-4-메톡시-벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00025
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 115 ㎎ (2-아미노-5- 메톡시-페닐)-페닐-메타논과 103 ㎎ 4-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ3.60(s, 3H), 3.72(s, 3H), 6.55(d, 2H, J=8.8 Hz), 6.78(d, 1H, J=2.8Hz), 7.07(dd, 1H, J=8.8Hz, 2.8Hz), 7.28-7.37(m, 4H), 742(d, 2H, J=6.8Hz), 7.54(m, 1H), 7.72(d, 1H, J=8.8Hz), 9.05(s,1H). MS: m/z 398.3(M+ + 1).
실시예 22: N-(2-벤조일-5-브로모-페닐)-4-메톡시-벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00026
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 138 ㎎ (2-아미노-4-브로모-페닐)-페닐-메타논과 103 ㎎ 4-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ3.72(s, 3H), 6.75(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.19-7.26(m, 2H), 7.37-7.43(m, 4H), 7.57(m, 1H), 7.65(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.96(s, 1H), 10.09(s, 1H). MS: m/z 447.9(M+ + 1).
실시예 23: 4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(4-플루오르-벤조일)-페닐]-벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00027
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과 정에 따라 125 ㎎ (2-아미노-5-클로로-페닐)-(4-플루오르-페닐)-메타논과 116 ㎎ 4-tert-부틸-벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ1.21(s, 9H), 7.09(t, 2H, J=8.8 Hz), 7.29(m, 3H), 7.43-7.50(m, 3H), 7.59(m, 2H), 7.77(d, 1H, J=8.8 Hz), 9.72(s, 1H). MS: m/z 446.0(M+ + 1).
실시예 24: N-(2-벤조일-4-클로로-3-메톡시-페닐)-4-tert-부틸-벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00028
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 131 ㎎ ((6-아미노-3-클로로-2-메톡시-페닐)-페닐-메타논과 116 ㎎ 4-tert-부틸-벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ1.23(s, 9H), 3.74(s, 3H), 6.73(d, 1H, J=2.8 Hz), 7.16(dd, 1H, J=9.2Hz, 3.2 Hz), 7.33(d, 2H, J=8.4Hz), 7.50(d, 2H, J=6.0 Hz), 7.56(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.68(d, 1H, J=9.2 Hz), 8.82(d, 2H, J=6.4 Hz), 9.38(s, 1H). MS: m/z 458.1(M+ + 1).
실시예 25: N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-4-(1,1-디메틸-프로필)-벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00029
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 116 ㎎ (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메타논과 123 ㎎ 4-(1,1-디메틸-프로필)-벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ0.56(t, 3H, J=7.2 Hz), 1.18(s, 6H), 1.54(q, 2H, J=7.2 Hz), 7.25(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.34(d, 1H, J=2.8 Hz), 7.40(m, 4H), 7.45(dd, 1H. J=8.8 Hz, 2.0 Hz), 7.56-7.62(m, 3H), 7.78(d, 1H. J=8.8 Hz), 9.95(s, 1H). MS: m/z 442.0(M+ + 1).
실시예 26: 3-[4-(2-벤조일-클로로-페닐설파모일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112005026075010-pct00030
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 116 ㎎ (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메타논과 131 ㎎ 3-(4-클로로설포닐-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ2.50(t, 2H, J=8.0 Hz), 2.83(t, 2H, J=8.0 Hz), 3.64(s,3H), 7.08(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.33(d, 1H. J=2.8 Hz), 7.36-7.42(m, 4H), 7.47(dd, 1H, J=8.8 Hz, 2.8 Hz), 7.58(m, 3H), 7.75(d, 1H, J=8.8 Hz), 9.78(s,1H). MS: m/z 458.9(M+ + 1).
실시예 27: N-[4-(2-벤조일-4-클로로-페닐설파모일)-페닐]-아세트아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00031
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과 정에 따라 115 ㎎ (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메타논과 117 ㎎ 4-아세틸아미노-벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ2.16(s, 3H), 7.26(b, 1H), 7.33(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.39(m, 6H), 7.46(dd, 1H, J=8.4 Hz, 2.4 Hz), 7.55(m, 3H), 7.71(d, 1H, J=8.8 Hz), 9.74(s, 1H). MS: m/z 429.0(M+ + 1).
실시예 28: N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-4-메탄설포닐-벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00032
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 115 ㎎ (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메타논과 127 ㎎ 4-메탄설포닐-벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ2.92(s, 3H), 7.34(m, 3H), 7.434(m, 2H), 7.51(dd, 1H, J=8.8Hz, 2.4Hz), 7.60(m, 1H), 7.75(d, 1H, J=8.8Hz), 7.80-7.86(m, 4H), 9.86(b, 1 H). MS: m/z 450.9(M+ + 1).
실시예 29: N-(2-벤조일-4-브로모-페닐)-4-메톡시-벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00033
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 138 ㎎ (2-아미노-5-브로모-페닐)-페닐-메타논과 103 ㎎ 4-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ3.78(s, 3H), 6.83(d, 2H, J=9.2 Hz), 7.39(b, 1H), 7.49(d, 2H, J=6.4 Hz), 7.68(m, 4H), 8.85(d, 2H, J=6.0 Hz), 9.96(b, 1H). MS: m/z 447.0(M+ +1).
실시예 30: N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-3-시아노-벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00034
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메타논과 3-시아노-벤젠설포닐 클로라이 드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(CDCl3): δ7.39-7.45(m, 6H), 7.53-7.62(m, 3H), 7.43(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91(bs, 2H), 9.77(s, 1H). MS: m/z 396.9(M+ + 1).
실시예 31: N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-4-트리플루오르메톡시-벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00035
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메타논과 4-트리플루오르메톡시-벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(CDCl3): δ7.06(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36(m, 3H), 7.40-7.44(m, 2H), 7.49 & 7.52(dd, J=8.8 Hz, 2.0Hz, 1H), 7.58-7.62(m, 1H), 7.70(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.70(d, J=8.8 Hz, 1H), 9.81(s, 1H). MS: m/z 456.0(M+ + 1).
실시예 32: N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-2-플루오르-벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00036
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메타논과 2-플루오르-벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(CDCl3): δ(ppm): 6.88-6.93(m, 1H), 7.16-7.20(m, 1H), 7.38(d, J=6.4 Hz, 1H), 7.41-7.46(m, 4H), 7.52(m, 12H), 7.58-7.62(m, 1H), 7.70(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81-7.85(m, 1H), 10.10(s, 1H). MS: m/z 390.0(M+ + 1).
실시예 33: N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-3-플루오르-벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00037
표제 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메타논과 3-플루오르-벤젠설포닐 클로라 이드를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.00-7.05(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.39-7.44(m, 4H), 7.37-7.43(m, 4H), 7.45-7.46(m, 1H), 7.49-7.50(m, 1H), 7.51-7.52(m, 2H), 7.58-7.62(m, 1H), 9.80(s, 1H). MS: m/z 390.0(M+ + 1).
실시예 34: N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-4-메톡시-벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00038
상기 공지된 화합물은 상기한 N-아릴-벤젠설폰아마이드의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메타논과 4-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하고 플래시 크로마토그래피(20% EtOAc.헥산)로 정제하였다. 1H NMR(CDCl3): δ9.63(s, 1H), 7.75(d, J=12 Hz, 1H), 7.57(m, 3H), 7.49-7.35(m, 5H), 7.33(d, J=4 Hz, 1H), 6.69(d, J=12 Hz, 2H) 3.67(s, 3H). MS: m/z = 402.0(M+ + 1).
실시예 35: N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-4-브로모- 벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00039
2-아미노-5-클로로벤조페논(5.33 g, 23 mmol)은 100 ㎖ 피리딘에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드(6.17 g, 24.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 하룻밤동안 교반하였다. 상기 혼합물은 350 ㎖의 활발하게 교반되고 냉각된 6M HCl에 지속적으로 부어넣어 불그스레한 오일을 침전시켰다. 용액은 100㎖ EtOAc와 200 ㎖ H2O로 희석하고 분리 깔대기에서 진탕하며, 수층을 버렸다. 유기물은 건조시키고 진공에서 환원시켜 표제 화합물(10.2 g, 98%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ7.34(m, 5H), 7.43-7.48(m, 5H), 7.62(t, 1H), 7.74(d, 1H), 9.62(s, 1H). MS: m/z = 449.9(M+ + 1).
실시예 36: N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-4-시아노-벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00040
2-아미노-5-클로로벤조페논(2.92 g, 12.60 mmol)은 60 ㎖ 피리딘에 용해시키고, 10 ㎖ 피리딘에 녹인 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드(2.66 g, 13.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 N2하에 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 이후 350 ㎖의 활발하게 교반되고 냉각된 6M HCl에 지속적으로 부어넣어 황색 고체를 침전시키고, 상기 고체는 진공 여과로 수거하고 H2O로 충분히 세척하며 50 ㎖ EtOAc에 용해시키고, 용제는 진공하에 제거하여 불그스레한 분말을 얻고, 상기 분말은 75 ㎖ 끓는 에탄올에 용해시켰다. 150 ㎖ H2O를 뜨거운 교반 아세톤 용액에 천천히 지속적으로 첨가하였다. 냉각직후에 황색 침전물이 형성되는데, 상기 침전물은 진공 여과로 수거하고 진공하에 하룻밤동안 건조시켜 5.79 g 산물을 불그스레한 분말(quant)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO): δ10.28(s, 1H) 7.92(dd, J=1.6, 8.8, 2H) 7.70(d, 2H) 7.64(t, 1H), 7.58-7.52(m, 3H) 7.50-7.46(m, 2H), 7.42(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.03(d, 8.8 Hz, 1H). MS: m/z= 397.0(MP+ + 1).
실시예 37: N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-4-요오드- 벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00041
건성 피리딘(30 ㎖)에 녹인 2-아미노-5-클로로벤조페논(1.62 g, 7.0 mmol)의 자성 교반된 용액에 톨루엔(12 ㎖)에 녹인 피프실 클로라이드 용액을 방울방울 첨가하고, 반응물은 실온에서 교반하였다. 반응물은 교반하면서 차가운(얼음 용액조) 6M 염화수소산을 첨가하고, 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 추출물은 물과 포화된 수성 NaCl로 세척하였다. 유기층은 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축하여 결정성 고체를 얻었다. 산물은 여과하고 헥산으로 세척하며 건조시켜(진공) 백색 결정성 고체를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) 9.63(brs, 1H, NH), 7.75(dm, 1H, J=8.8Hz), 7.62(tm, 1H, J=7.6Hz), 7.56(dm, 1H, J=7.6 Hz), 7.48(m, 3H), 7.32(m, 5H). MS: m/z 498.0(M +1).
실시예 38: 4'-메톡시-비페닐-4-설폰산(2-벤조일-4-클로로-페닐)-아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00042
NMP(3 ㎖)에서 N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-4-요오드-벤젠설폰아마이드(497 ㎎, 1.0 mmol), [1,1' 비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)과 디클로로메탄 착화합물(1:1)(30 ㎎, 0.037 mmol), 건성 탄산셀슘(511 ㎎, 1.57 mmol)의 자성 교반된 혼합물에 DME(3 ㎖)와 건성 트리에틸아민(3 ㎖)을 건성 질소하에 첨가하였다. 상기 교반 혼합물에 (4-메톡시페닐)보론산(202 ㎎)을 첨가하고, 혼합물은 55℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응물은 분쇄된 얼음에 첨가하고 에틸 아세테이트(3 X 75 ㎖)로 추출하며, 유기층은 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축시켰다. 비정제 산물은 10-30% EtOAc/헥산을 이용하여 실리카겔에서 크로마토그래피 정제하였다. 1H NMR(CDCl3): δ9.64(br s, 1H, NH), 7.75(dm, 1 H), 7.75(dm, 2H, J=8.8 Hz), 7.48(m, 3H), 7.56(dm, 2H, J=8.4 Hz), 7.51(m), 7.32(d 1H, J=2.2Hz), 7.26(d, 1H, J=7Hz), 7.09(d, 2H, J=8.4 Hz), 3.65(s, 3H). MS: m/z 478.0(M +1).
실시예 39: N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-4-페닐에티닐-벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112005026075010-pct00043
N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-4-브로모-벤젠설폰아마이드(450 ㎎, 1.0 mmol), [1,1' 비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)과 디클로로메탄 착화합물(1:1)(30 ㎎, 0.037 mmol), 요오드화구리(I)(100 ㎎, 0.52 mmol)의 자성 교반된 혼합물에 DME(6 ㎖)와 건성 트리에틸아민(3 ㎖)을 건성 질소하에 첨가하였다. 상기 교반 혼합물에 요오드화테트라부틸암모늄(250 ㎎)과 페닐아세틸렌(0.240 ㎖)을 순차적으로 첨가하였다. 진한 녹색 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응물은 분쇄된 얼음에 첨가하고 에틸 아세테이트(3 X 75 ㎖)로 추출하며, 유기층은 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축시켰다. 비정제 산물은 10-30% EtOAc/헥산을 이용하여 실리카겔에서 크로마토그래피 정제하였다. 1H NMR(CDCl3): δ9.64(br s, 1H. NH), 7.75(d, 1H. J=Hz), 7.75(d, 1H. J=8.8 Hz), 7.48(m, 8H), 7.36(m, 7H). MS: m/z 472(M + 1).
CCR9 조절제의 효능 측정
시험관내 분석
시그날 분석법, 이동 분석법 및 다른 세포 반응의 분석법을 포함하여 다양한 분석법이 여기서 제공된 화합물을 평가하는데 사용될 수 있다. CCR9 수용체 시그날링 분석법이 CCR9 리간드-(예컨대, TECK)-유도 시그날링을 차단하는 화합물, 예를 들면, 잠재적 CCR9 길항제의 능력을 평가하기 위하여 사용될 수 있다. 이동 분석법은 시험관내에서 CCR9-개재된 세포 이동을 차단하는 가능한 대상 화합물, 예를 들면, CCR9 길항제의 능력을 측정하기 위하여 사용될 수 있다. 후자는 생체내 케모카인-유도 세포 이동과 유사한 것으로 생각된다.
적절한 분석법에서, 포유류 CCR9 단백질의 적어도 하나의 성질, 활성 또는 기능적 특성을 갖는 CCR9 단백질(분리된 또는 재조합)이 사용된다. 그 성질은 결합 성질(예를 들면, 리간드 또는 억제제에 대한), 시그날링 활성(예를 들면, 포유류 G 단백질의 활성화, 세포질 유리 칼슘[Ca++]의 농도의 급격하고 과도적인 증가의 유도), 세포 반응 기능(예를 들면, 주화성의 자극 또는 백혈구에 의한 염증 매개체 방출), 등일 수 있다.
분석은 CCR9 수용체를 인코드하는 핵산 서열을 갖는 발현 카세트를 또는 벡터로 안정하게 또는 과도적으로 전이된 세포를 이용하는 세포 기초한 분석법일 수 있다. 세포들은 수용체의 발현을 위하여 적합한 조건 하에 유지되며, 결합이 일어나기에 적합한 조건 하에서 작용제에 접촉된다. 결합은 표준 기술을 사용하여 탐지될 수 있다. 예를 들면, 결합의 정도는 적절한 대조군에 비하여(예를 들면, 작용제의 부재 하에서 배경에 비하여, 또는 공지된 리간드에 비하여) 측정될 수 있다. 선 택적으로, 수용체를 보유하는 세포막 분획과 같은 세포 분획이 전체 세포 대신에 사용될 수 있다.
결합 또는 복합체 형성의 탐지는 직접적으로 또는 간접적으로 탐지될 수 있다. 예를 들면, 작용제는 적절한 표지(예를 들면, 형광 표지, 화학발광 표지, 동위원도 표지, 효소 표지 등등)로 표식될 수 있으며, 결합은 표지의 탐지에 의하여 측정될 수 있다. 특이적 및/또는 경쟁적 결합이 경쟁자로서 표식되지 않은 제제 또는 리간드(예를 들면, TECK)를 사용한 경쟁 또는 치환 연구에 의하여 평가될 수 있다.
결합 억제 분석법이 본원 화합물을 평가하는데 사용될 수 있다. 이들 분석법에서, 화합물은 예컨대, TECK를 사용하여 리간드 결합의 억제제로서 평가된다. 이 실시예에서, CCR9 수용체는 TECK와 같은 리간드와 접촉되며, 리간드 결합의 측정이 이루어진다. 이후, 수용체는 리간드(예를 들면, TECK)의 존재 하에 시험 제제와 접촉되며, 결합의 제 2 측정이 이루어진다. 리간드 결합 정도의 감소는 검사 제제에 의한 결합의 억제를 지시한다. 결합 억제 분석법은 CCR9를 발현하는 전체 세포, 또는 CCR9를 발현하는 세포의 막 분획을 사용하여 수행될 수 있다.
예컨대, 작용제에 의한 G 단백질 커플된 수용체의 결합은 수용체에 의한 시그날링을 유도할 수 있다. 따라서, 시그날링 분석법 또한 본원 발명의 화합물을 평가하는데 사용될 수 있으며, 제제에 의한 시그날링 기능의 유도는 적절한 방법으로 감시될 수 있다. 예를 들면, GTP의 GDP로의 가수분해와 같은 G 단백질 활성, 또는수용체 결합에 의한 이후의 시그날링은 공지된 방법으로 분석될 수 있다(예컨대, PCT/US97/15915; Neote, et al., Cell, 72: 415425 (1993); Van Riper,et al.,J. Exp. Med., 177: 851-856 (1993); Dahinden, et al., J. Exp. Med., 179: 751-756 (1994) 참조).
주화성 분석법 또한 수용체 기능 평가에 사용될 수 있으며, 여기서 개시된 화합물의 평가에 사용될 수 있다. 이들 분석법은 시험관내에서 또는 생체내에서 제제에 의하여 유도되는 세포의 기능적 이동에 기초하며, 리간드, 억제제 또는 작용제의 주화성에 대한 효과 및/또는 결합을 평가하는데 사용될 수 있다. 다양한 주화성 분석법이 당분야에 공지되어 있으며, 적절한 분석법이 본원 발명의 화합물의 평가에 사용될 수 있다. 적절한 분석법의 실시예에는 PCT/US97/15915; Springer,etal., WO 94/20142; Berman et al., Immunol. Invest, 17: 625-677 (1988); Kavanaughet al., J. Immunol., 146: 4149-4156 (1991))에 개시된 것들이 포함된다.
칼슘 시그날링 분석법은 시간에 따라, 바람직하게는 수용체 결합의 전후에 칼슘 농도를 측정한다. 이들 분석법은 수용체 결합(또는 그것의 부재) 이후에 수용체 시그날링 중개 물질, Ca++의 생성을 정량하는 데 사용될 수 있다. 이들 분석법은 대상 수용체에 대한 결합에 의하여 수용체 시그날링 중개 물질을 생성하는 화합물, 예를 들면, 본원 발명의 화합물의 능력을 측정하는데 유용하다. 또한, 이들 분석법은 대상 수용체 및 리간드 사이의 결합을 간섭함으로써 수용체 시그날링 중개 물질의 생성을 억제하는 화합물, 예를 들면, 본원 발명의 화합물의 능력을 측정하는데 유용하다.
CCR9 및 공지된 CCR9 리간드 사이의 결합을 방해하는 화합물의 능력을 측정하기 위하여 사용되는 칼슘 시그날링 분석법에서, CCR9-발현 세포(예를 들면, T 세포주 MOLT-4 세포)가 먼저 증가된 농도에서 잠재적 CCR9 길항제와 같은 대상 화합물과 함께 배양된다. 세포 수는 96-웰 마이크로적정 플레이트에서 웰당 105 ~ 5 X 105 세포일 수 있다. 검사 화합물의 농도는 0 ~ 100 μM일 수 있다. 배양(5 ~ 60 분)이후, 처리된 세포는 FLIPR®(Fluoroetric Imaging Plate Reader, Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA)에 제조자의 사용 설명에 따라 배치된다. FLIPR 시스템은 당해 분야의 당업자에게 표준 분석법으로서 잘 알려져 있다. 이후, 세포들은 적정 용량(예를 들면. 5-100 nM 최종 농도)의 CCR9 리간드 TECK로 자극되며, 세포내 칼슘 증가(칼슘 유입)의 시그날이 기록된다. 화합물의 CCR9 및 리간드 사이의 결합 억제제로서의 효능은 IC50(시그날링의 50% 억제를 유도하는 필요한 농도) 또는 IC90(90% 억제)으로 계산될 수 있다.
시험관내 세포 이동 분석법이 96-웰 마이크로챔버(케모TXTM)을 사용하여 수행될 수 있다(하지만, 이런 형식에 한정되지 않음). 케모TX 시스템은 주화성/세포 이동 기구로서 당해 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있다. 이 분석법에서, CCR9-발현 세포(예컨대 MOLT-4)가 먼저 증가된 농도로 대상 화합물, 예를 들면, 가능한 CCR9 길항제와 함께 배양된다. 대체로 50000세포/웰이 사용되지만, 이 용량은 103- 106 세포/웰의 범위일 수 있다. CCR9 리간드 TECK는 대체로, 50 nM (5-100 nM의 범위)에서 하부 챔버에 배치되고, 이동 기구가 조립된다. 이후, 20 마이크로리터의 시험 화합물-처리된 세포가 막 상에 배치된다. 이동은 37℃에서 대체로 2.5 시간 동안 수행된다. 배양의 종결 시점에서, 막을 가로질러 하부 챔버로 이동한 세포의 수가 정량된다. CCR9-개재된 세포 이동의 억제제로서의 화합물의 효능은 IC50 (세포 이동을 50% 감소시키는 데 필요한 농도) 또는 IC90 (90% 억제)으로 계산될 수 있다.
인간 IBD를 위한 생체내 효능 모델
소장 및 대장으로의 T 세포의 침투는 셀리악 병(Coeliac disease: 만성소화장애증), 크론 병 및 궤장성 대장염을 포함하는 인간의 염증성 장질환의 병리학에 관련된다. 관련 T 세포 집단의 소장으로의 왕래를 차단하는 것은 인간 IBD를 치료하기 위한 효과적인 접근 방법으로 생각된다. CCR9는 모세혈관에서 소화관-회귀 T 세포에서 발현되며, 환자에서 크론 병 및 셀리악 병과 같은 소장 염증을 증진시킨다. CCR9 리간드 TECK는 소장에서 발현된다. 따라서 이런 리간드-수용체 쌍이 T 세포의 소장으로의 이동을 중개함으로써 IBD 발병에서 일정한 역할을 하는 것으로 생각된다. 몇몇 동물 모델이 존재하고, 이들은 T 세포 이동 및/또는 이상 또는 질병에 영향을 주는 잠재적 CCR9 길항제와 같은 대상 화합물을 평가하는데 사용될 수 있는데, 이는 인간에서 길항제의 효능 예측을 가능하게 한다.
인간의 궤양성 대장염에 유사한 병리를 갖는 동물 모델
Panwala and coworkers (Panwala, et al., J Immunol., 161 (10): 5733-44 (1998))에 개시된 쥐과 모델은 쥐과 다중-약물 저항성 유전자(MDR)의 유전적 결실에 관련된다. MDR 넉아웃(knockout) 생쥐(MDR-/-)는 특정 병원체-없는 설비 조건 하에서 유지되는 경우 심각한 자발적 장내 염증의 발생에 취약하다. MDR-/- 쥐에서 관찰되는 소장 염증은 인간 염증성 장질환(IBD)에서와 유사한 병리를 가지며 대장의 점막 고유판에 침투하는 Th1 타입 T 세포로 정의된다.
다른 쥐과 모델은 Davidson et al.,J Exp Med., 184(1) : 241-51 (1986)에 개시되어 있다. 이 모델에서, 쥐과 IL-10 유전자는 결실되고 쥐는 인터류킨 10 (IL-10-/-)의 생성이 결핍된다. 이들 쥐는 주로 결장에서 만성 염증성 장질환(IBD)을 일으키며 인간 IBD와 조직병리학적 특성을 공유한다.
IBD에 대한 다른 쥐과 모델은 Powrie etal., Int Immunol., 5 (11): 1461-71 (1993)에 개시되며, 여기서 면역적격 쥐로부터의 CD4+ T 세포의 서브세트 (CD45RB (high))가 정제되고 면역결핍 쥐(예를 들면, C.B-17 scid 쥐)에 전달된다. CD45RB high CD4+ T 세포 집단으로 복구된 동물은 인간 IBD와 병리학적으로 유사하게, 결장에서 심각한 단핵 세포 침윤물에 의해 치사의 소모성 질병이 발병한다.
인간 크론병에 유사한 병리를 갖는 쥐과 모델
ARE(-/-) 모델. 인간 크론병에서의 TNF의 역할은 최근에 항-TNF 알파 항체를 사용한 치료의 성공으로 입증되었다(Targan etal.,N Engl J Med., 337 (15): 1029-35 (1997)). TNF 유전자에서 유전적 변경(ARE-/-)에 의한 TNF-알파의 변종 생성은 크론병 유사 염증성 장질환을 일으킨다(Kontoyiannis et al., Immunity, 10 (3): 387-98 (1999) 참조).
SAMP/yit 모델. 이 모델은 Kosiewicz et al., J Clin Invest., 107 (6): 695-702 (2001)에 개시되어 있다. 쥐 SAMP/Yit 계통은 자발적으로 말단부 소장에 편재된 만성 염증이 발병한다. 발생된 회장염은 점막 고유판에 활성화된 T 임파구의 대량 침투를 특징으로 하며, 인간 크론병에 현저히 유사성을 갖는다.
실시예 40
이 실시예는 본 발명의 대표 화합물과 연관된 활성을 설명한다.
시험물질 및 방법 (시험관내 분석법)
시약 및 세포
MOLT-4 세포는 American Type Culture Collection(Manassas, VA)으로부터 입수하였으며, 37℃, 가습된 5% C02 배양기에서, 10% 소태아혈청(FCS)이 보충된 RPMI 조직 배양 배지에 배양하였다. 재조합 인간 케모카인 단백질 TECK는 R & D 시스템 (Minneapolis, MN)으로부터 입수하였다. 케모TX® 주화성 마이크로챔버는 Neuro Probe (Gaithersburg, MD)로 부터 구입하였다. CYQUANT® 세포 증식 키트는 Molecular Probes (Eugene, Oregon)로부터 구입하였다. 칼슘 지시약 염료 Fluo-4 AM은 Molecular Devices (Mountain View, CA)에서 구입하였다.
전통적인 이동 분석법
전통적인 이동 분석법은 CCR9를 통하여 개재된 이동을 차단하는 잠재적 수용체 길항제의 효능을 측정하기 위하여 사용되었다. 이 분석법은 5μm 기공-크기 폴 리카보네이트 막을 갖는 케모TX® 마이크로 챔버 시스템을 사용하여 반복적으로 수행되었다. 분석을 시작하기 위하여, MOLT-4 세포가 1000 PRM으로 GS-6R Beckman 원심분리기에서 세포 현탁액의 원심분리에 의해 수확되었다. 세포 펠렛은 주화성 완충액(0.1% BSA를 함유하는 HBSS)에 5x106 세포/mL로 재현탁되었다. 필요한 농도의 검사 화합물이 주화석 완충액에 의한 연속적인 희석으로 10 mM 저장 용액으로부터 제조되었다. 동일 부피의 세포 및 화합물이 혼합되었으며 실온에서 15 분동안 배양되었다. 이후, 20μL의 혼합물이 이동 마이크로 챔버의 다공성 막으로 전달되었으며, 29μL의 50 nM 케모카인 TECK 단백질이 하부 챔버에 배치되었다. 150-분동안 37℃에서 배양하고, 배양동안 세포는 케모카인 농도구배에 대하여 이동하였으며, 분석은 필터의 꼭대기로부터 세포 액적을 제거함으로써 종결되었다. 막을 통과하여 이동한 세포를 정량하기 위하여, 5μL의 7 X CYQUANT® 용액이 하부 챔버의 각 웰에 첨가되었고, 형광 시그날이 Spectrafluor Plus fluorescence plate reader (TECAN, Durham, NC)에서 측정되었다. 억제의 정도는 화합물 처리된 세포 및 처리되지 않은 세포 사이의 이동 시그날을 비교함으로써 측정되었다. IC50 계산이 Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA)를 사용한 비-선형 제곱 회귀 분석법에 의하여 수행되었다.
RAM 분석
CCR9 길항제를 확인하기 위한 일차 선별이 RAM 분석법(WO 02101350)을 사용 하여 수행되었는데, 이는 억제성 TECK 농도 하에서 세포 이동을 활성화하는 능력에 의한 잠재적 히트(potential hits)를 탐지한다. 이런 연구를 시작하기 위하여, MOLT-4 세포가 1000 RPM으로 GS-6R Beckman 원심분리기에서 세포 현탁액의 원심분리에 의해 수확되었다. 세포 펠렛은 주화성 완충액(HBSS/0. 1% BSA)에 5x106 세포/mL로 재현탁되었다. 25 마이크로리터의 세포가 동일 완충액에서 20μM로 희석된 동일 부피의 검사 화합물과 혼합되었다. 20 마이크로리터의 상기 혼합물은 상부 주화성 챔버의 필터로 전달되었고, 29μL의 500 nM 케모카인 단백질 TECK가 하부 챔버에 배치되었다. 150-분동안 37℃에서 배양한 이후, 분석은 필터 꼭대기로부터 세포 액적을 제거함으로써 종결되었다. 막을 통과하여 이동한 세포를 정량하기 위하여 5μL의 7 X CyQUANT®용액이 하부 챔버의 각 웰에 첨가되었으며 형광 시그날이 Spectrafluor Plus fluorescence plate reader(TECAN, Durham, NC)에서 측정되었다.
잠재적 히트를 선택하기 위하여, 이동 활성화의 수준이 RAM 지수 - 특정 웰의 시그날 및 전체 플레이트의 중간 시그날 사이의 비율로서 계산되었다. 1.8 이상의 RAM 지수를 갖는 화합물이 RAM 양성으로 간주되었으며, 전통적인 기능 분석법에서의 IC50측정을 위하여 선택되었다.
칼슘 유입 분석법
칼슘 유입 분석법은 리간드-유도 수용체 활성화에 따른 세포내 칼슘의 증가를 측정한다. CCR9 길항제의 선별에서, 이는 FLIPS 설비(Molecular Devices, Mountain View, CA)에서 수행되는 제 2 분석으로서 사용된다. 분석을 시작하기 위하여, MOLT-4 세포가 세포 현탁액의 원심분리에 의하여 수확되었으며, HBSS(1 % 소태아 혈청)에서 1.5 x 106 세포/mL로 재현탁되었다. 이후, 세포들은 부드럽게 교반하면서 45분동안 37℃에서 칼슘 지시약 염료 Fluo-4 AM로 표지되었다. 배양후, 세포들은 펠렛되고 HBSS로 한번 세척되며 동일한 완충액에서 1.6 x 106 세포/mL의 밀도로 재현탁되었다.
100 마이크로리터의 표지된 세포가 적절한 농도로 분석 플레이트에서 10μL의 검사 화합물과 혼합되었다. 케모카인 단백질 TECK가 수용체를 활성화하기 위하여 최종 농도 25 nM로 첨가되었다. 억제의 정도는 화합물-처리된 세포 및 처리되지 않은 세포 사이의 칼슘 시그날을 비교함으로써 측정되었다. IC50 계산이 Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA)를 사용한 비-선형 제곱 회귀 분석법에 의하여 수행되었다.
CCR9 길항제의 발견
CCR9 길항제의 발견은 두 단계로 수행되었다: 첫째, RAM 분석법이 화합물 라이브러리를 대용량 방식으로 선별하는데 사용되었다. 이 분석법은 RAM 조건 하에서 양성 이동 시그날을 발생시키는 능력에 의하여 화합물을 탐지하였다. 둘째, RAM 양성 화합물은 IC50를 측정하기 위하여 전통적인 이동 및 칼슘 유입 분석법을 사용하여 검사되었다.
예컨대, 대략 100,000개 화합물의 선별에서, 총 화합물의 대략 2%를 나타내는 2000개의 개별적 웰은 RAM 지수가 1.8 이상이었다. 이들 화합물은 선별적 공략(cheery-pick)되고 중복 웰에서 RAM 분석법에 의해 검사되었다. 총 270개 화합물, 또는 라이브러리의 0.27%가 RAM 양성으로 확인되었다.
RAM 양성 시그날은 수용체 길항제의 존재만을 나타낼 뿐이며 수용체 기능을 얼마나 강하게 차단하는지를 나타내지 않기 때문에, RAM 양성 화합물은 MOLT-4 세포를 사용한 칼슘 유입 분석법에서 효능이 추가로 검사되었다. 이 서브세트에 대한 IC50 측정에서 IC50이 1μM 미만이며 검사된 다른 케모카인 수용체를 유의한 수준으로 억제하지 않는 몇몇 화합물이 확인되었다.
생체내 효능 연구
P-글리코프로테인 유전자 결손의 MDR1a-넉아웃 쥐는 특이적 병원체-없는 조건 하에서 자발적으로 대장염이 발병한다. 이들 동물에서 병리는 인간에서 궤양성 대장염에 유사한 Th1-타입 T 세포-개재된 염증을 특징으로 한다. 질병은 대체로 생후 약 8~10주에 발병하기 시작한다. 그러나 발명 연령 및 궁극적인 침투 정도는 종종 동물 설비에 따라 상당히 변한다.
MDR1a-넉아웃 쥐를 사용한 연구에서, 아래의 공지된 화합물은 단기 치료 섭생동안 질병의 발병을 지연시키는 능력이 검사되었다.
Figure 112005026075010-pct00044
상기 화합물은 본 발명의 청구된 조절제(I)와 구조적으로 유사하다. 암컷 쥐(n=15)는 13주령에 시작하여 14일동안 연속으로 하루 두번 50 mg/kg이 피하 주사되었다. 이 연구는 쥐의 연령이 설사 발생률에 의해 측정된 질병 침투 수준이 55%에 달하는 시점인 17주령에 도달하면 종결되었다. 이 연구는 상기 화합물이 효과적으로 관용된다는 것을 보여준다; 화합물-처리된 쥐 군은 IBD 증상의 발병에서 현저한 지연을 보였다. 이런 보호는 치료가 중단된 이후에도 1 내지 2주간 연장되었다(도 1).
아래의 표에서, 여기서 개시된 대표 화합물의 구조 및 활성이 제공된다. 활성은 전술한 주화성 분석 및/또는 칼슘 이동 분석법에 의해 제공된다: + 1000 nM < IC50 <10000nM ; ++, 100 nM <IC50 < 1000 nM; +++,IC50 <100 nM.
표 1: 주화성 분석 및/또는 칼슘 이동 분석법에서 IC 50 < 100 nM(+++) 활성을 갖는 화합물
Figure 112005026075010-pct00045
Figure 112005026075010-pct00046
Figure 112005026075010-pct00047
Figure 112005026075010-pct00048
표 2: 주화성 분석법 및/또는 칼슘 이동 분석법에서 100 nM < IC 50 < 1000 nM (++) 활성을 갖는 화합물
Figure 112005026075010-pct00049
Figure 112005026075010-pct00050
Figure 112005026075010-pct00051
표 3: 주화성 분석법 및/또는 칼슘 이동 분석법에서 1000nM <IC 50 < 10000 nM (+)활성을 갖는 화합물:
Figure 112005026075010-pct00052
Figure 112005026075010-pct00053
여기서 설명되고 개시된 실시예는 상세한 설명을 목적할 뿐이며, 다양한 유도 및 변형이 당해 분야의 당업자에게 제안될 것이며 본 출원의 사상 및 첨부된 청구범위의 범위에 속한다. 여기서 참조되는 모든 공개문헌, 특허 및 특허출원은 여기에 참조문헌으로서 편입된다.

Claims (67)

  1. 다음 구조식(I)의 조절제, 또는 그것의 염:
    Figure 112006086269595-pct00058
    여기서
    L은 -C(O)- 이고;
    m은 1 내지 4의 정수이고;
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    p는 0 내지 5의 정수이며;
    X는 할로겐, -CN, -OH, -OR1, -C(O)R1, -CO2R1, -O(CO)Rl, -C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -SO2NR1R2, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)2R2, -NR1SO2R2, -NR1(CO)NR2R3, 치환되지 않은 C2-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 6- 내지 10-멤버의 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 10-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 10-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 치환된 C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 6- 내지 10-멤버의 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 10-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 아릴-C1-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 아릴-C1-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 아릴옥시-C1-4 알킬로 구성되는 그룹에서 선택되며; 또는 R1, R2 및 R3 중에서 둘은 그들이 부착된 원자와 함께 치환되지 않거나 치환된 5-, 6- 또는 7- 멤버의 고리를 형성하며;
    Y는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, 치환되지 않거나 치환된 C1-4 알킬로 구성되는 그룹에서 선택되며;
    R4는 수소, 치환되지 않거나 치환된 C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알키닐로 구성되는 그룹에서 선택되며;
    Z는 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C1-6 알콕시, =O, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -OC(O)R7, -CO2R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -OC(0)NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, 치환되지 않거나 치환된 6- 내지 10-멤버의 아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 선택되며,
    R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 치환된 C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 아릴-C1-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 아릴옥시-C1-4 알킬로 구성되는 그룹에서 선택되며; 또는 R7, R8 및 R9 중에서 둘은 그들이 부착된 원자와 함께 5-, 6- 또는 7- 멤버의 고리를 형성하며;
    다음 화합물을 제외함:
    N-(2-벤조일-4-메틸페닐)-4-클로로-벤젠술폰아마이드;
    N-(2-벤조일페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤젠술폰아마이드;
    N-(4-아미노-2-벤조일페닐)-4-메톡시-벤젠술폰아마이드;
    N-[4-[[(2-벤조일-4-클로로페닐)아미노]술폰일]페닐]-아세트아마이드;
    N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-4-에틸-벤젠술폰아마이드;
    N-(2-벤조일페닐)-4-클로로-벤젠술폰아마이드;
    N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2,5-디클로로-벤젠술폰아마이드;
    N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2,4,6-트리메틸-벤젠술폰아마이드;
    N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)-벤젠술폰아마이드;
    N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-4-메톡시-벤젠술폰아마이드;
    N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-4-트리사이클로[3,3,1,13,7]데시-1-일-벤젠술폰아마이드;
    N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2,4-디클로로-벤젠술폰아마이드;
    N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-4-브로모-벤젠술폰아마이드;
    N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-4-클로로-벤젠술폰아마이드;
    N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-4-플루오로-벤젠술폰아마이드;
    N-[4-브로모-2-(2-플루오로벤조일)페닐]-3,4-디메톡시-벤젠술폰아마이드;
    N-[4-클로로-2-(2-클로로벤조일)페닐]-4-(2-프로페닐옥시)-벤젠술폰아마이드;
    N-[4-클로로-2-(2-클로로벤조일)페닐]-3,4-디메톡시-벤젠술폰아마이드;
    N-[4-클로로-2-(2-클로로벤조일)페닐]-2,5-디메톡시-벤젠술폰아마이드;
    2-아미노-N-(2-벤조일-4-메틸페닐)-벤젠술폰아마이드;
    N-[2-벤조일-5-메틸페닐)-N,4-디메틸-벤젠술폰아마이드;
    2-아미노-2'-벤조일-4'-클로로-벤젠술폰아닐리드;
    2-[N-(4-시아노페닐술폰일)아미노]-2',5-디클로로벤조페논; 및
    2',5-디클로로-2-(4-에톡시페닐술폰아미도)-벤조페논.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, m은 1 내지 3의 정수이고, X는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -OR1, -C(O)R1, -CO2R1, -O(CO)R1, -OC(O)NR1R2, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)2R2, -NR1(CO)NR1R2, 치환되지 않은 C2-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 6- 내지 10-멤버의 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴, 또는 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 7-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 선택되는 치환기를 나타내는 조절제.
  4. 제 1항에 있어서, 적어도 하나의 X 치환기는 구조식(I)에 정의된 설폰아미도 결합에 파라(para)로 위치하는 조절제.
  5. 제 1항에 있어서, 적어도 하나의 X 치환기는 구조식(I)에 정의된 설폰아미도 결합에 메타(meta)로 위치하는 조절제.
  6. 청구항 6은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1항에 있어서, 적어도 하나의 X 치환기는 구조식(I)에 정의된 설폰아미도 결합에 오르토(ortho)로 위치하는 조절제.
  7. 청구항 7은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1항에 있어서, 적어도 하나의 X는 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되지 않은 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 또는 치환되지 않은 C2-8 알키닐인 조절제.
  8. 제 1항에 있어서, 적어도 하나의 X는 치환된 C1-8 알킬, 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환된 C2-8 알케닐, 또는 치환된 C2-8 알키닐이며, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, =O, -OC(O)R1, -OR1, -C(O)R1, -CONR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR2C(O)R1, -NR1C(O)NR2R3, -CO2R1, -NR1R2, -NR2CO2R1, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -SO2NR1R2, -NR1SO2R2, 치환되지 않거나 치환된 6- 내지 10-멤버의 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 10-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 10-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 선택되는 1 ~ 5개 치환기를 갖는 조절제.
  9. 제 8항에 있어서, 적어도 하나의 X는 할로겐, -OH, -CN, =0, -OC(O)R1, -OR1, -C(O)R1, -CONR1R2, -NR2C(O)R1, -CO2R1, -NR1R2, -SO2R1, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴로 구성되는 그룹에 서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3개 치환기를 갖는 치환된 C1-8 알킬인 조절제.
  10. 청구항 10은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1항에 있어서, 적어도 하나의 X는 치환되지 않거나 치환된 6- 내지 10-멤버의 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 10-멤버의 헤테로아릴, 또는 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 10-멤버의 헤테로사이클릴이며, X가 치환되는 경우에 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, -CN, -NO2, -OH, -OR1, =O, -OC(O)R1, -CO2R1, -C(O)R1, -CONR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR2C(O)R1, -NR1C(O)NR2R3, -NR1R2, -NR2CO2R1, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -SO2NR1R2, -NR1SO2R2로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 4개 치환기를 갖는 조절제.
  11. 청구항 11은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 10항에 있어서, 적어도 하나의 X는 치환되지 않거나 치환된 페닐이며, X가 치환되는 경우에 할로겐, -OH, -OR1, -C(O)R1, -CONR1R2, -NR2C(O)R1, -NR1R2, -SO2R1, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3개 치환기를 갖는 조절제.
  12. 청구항 12은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 10항에 있어서, 적어도 하나의 X는 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 7-멤 버의 헤테로사이클릴이며, X가 치환되는 경우에 C1-8 알킬, -OR1, -OH, -OC(O)R1, -CO2R1, -C(O)R1, -CONR1R2, -NR1R2, -S02R1, -NR1SO2R2로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3개 치환기를 갖는 조절제.
  13. 청구항 13은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 10항에 있어서, 적어도 하나의 X는 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴이며, X가 치환되는 경우에 할로겐, -OH, -OR1, -C(O)R1, -CONR1R2, -NR2C(O)R1-, -NR1R2, -S02R1, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3개 치환기를 갖는 조절제.
  14. 청구항 14은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1항에 있어서, R1, R2 및 R3은 치환되는 경우에 할로겐, -OH, -OR', -OCOHNR', -OCONR'2, -SH, -SR', -SO2NH2, -CONH2, -NHC(O)NH2, NR'C(O)NH2, -CO2H, -CN, -NO2, -NH2, -NHR'와 -NR'2, -S(O)R', -S(0)2R', -CO2R', -CONR'2, -CONHR', -C(O)R', -NR'COR', -NHCOR', -NR'C02R', -NHC02R', -C02R', -NR'C(O)NR'2, -NHC(O)NR'2, -NR'C(O)NHR', -NHC(O)NHR', -NR'S02R', -NHS02R', -SO2NR'2, -SO2NHR'로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3개 치환기를 가질 수 있고, R'은 C1-6 알킬인 조절제.
  15. 제 1항에 있어서, Y는 각각 할로겐, -CN, -OR4, -C(O)R4, -SR4, -CF3, -SOR4, -S02R4로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 조절제.
  16. 제 15항에 있어서, Y는 할로겐, -CN, -CF3, -S02R4로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 조절제.
  17. 제 15항에 있어서, 적어도 하나의 Y는 할로겐을 나타내는 조절제.
  18. 제 1항에 있어서, n은 1 또는 2인 정수이고, Y는 할로겐, -CN, -OH, -OR4, -C(O)R4, -C02R4, -SR4, -SOR4, -S02R4, 치환되지 않거나 치환된 C1-4 알킬로 구성되는 그룹에서 각각 선택되는 조절제.
  19. 청구항 19은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 18항에 있어서, 하나의 Y는 할로겐을 나타내고, 다른 치환기는 할로겐, -CN, -OH, -OR4, -C(O)R4, -C02R4, -SR4, -SOR4, -S02R4, 치환되지 않거나 치환된 C1-4 알킬로 구성되는 그룹에서 선택되는 조절제.
  20. 제 18항에 있어서, 적어도 하나의 Y 치환기는 구조식(I)에 정의된 바와 같이 설폰아마이드 결합에 파라(para)로 위치하고, 다른 Y 치환기는 할로겐인 조절제.
  21. 청구항 21은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 18항에 있어서, 적어도 하나의 Y는 치환되지 않은 C1-4 알킬인 조절제.
  22. 청구항 22은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 15항에 있어서, 적어도 하나의 Y는 할로겐, -OH, -OR4, -CN, -NO2, =O, -OC(O)R4, -CO2R4, -C(O)R4, -CONR4R5, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4R5, -NR4C02R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2R5로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3개 치환기를 갖는 C1-4 알킬이며;
    R4, R5 및 R6은 각각 수소, 치환되지 않거나 치환된 C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알키닐로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되며; 또는 R4, R5 및 R6 중에서 둘은 그들이 부착된 원자와 함께 5-, 6- 또는 7- 멤버의 고리를 형성하는 조절제.
  23. 청구항 23은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 22항에 있어서, 적어도 하나의 Y는 할로겐, -OH, -OR4, -CN, -N02, =O, -OC(O)R4, -C02R4, -C(O)R4, -CONR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4R5, -NR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -NR4SO2R5로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3개 치환기를 갖는 치환된 C1-4 알킬인 조절제.
  24. 청구항 24은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 23항에 있어서, R4, R5 및 R6은 치환되는 경우에 -OH, -OR', -SH, -SR', -SO2NH2, -CONH2, -NHC(O)NH2, N(C1-6알킬)C(O)NH2, -C02H, -CN, -N02, -NH2, -NHR', -NR'2, -S(O)R', -S(O)2R', -C02R', -CONHR', -CONR'2, -C(O)R'로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3개 치환기를 가질 수 있고, R'은 C1-6 알킬인 조절제.
  25. 제 1항에 있어서, p는 0 내지 3의 정수이고, Z는 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알콕시, =0, -CN, -N02, -OH, -OR7, -OC(O)R7, -C02R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR7R8, -NR7SO2R8, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 7-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 조절제.
  26. 제 1항에 있어서, p는 0 내지 3의 정수이고, Z는 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알콕시, =0, -CN, -N02, -OH, -OR7, -C(O)R7, -CONR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR7R8, -NR7SO2R8, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 7-멤버의 헤테로사이클릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 조절제.
  27. 제 25항에 있어서, 적어도 하나의 Z는 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되지 않은 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되지 않은 C2-8 알키닐, 치환되지 않은 C1-8 알콕시, 치환되지 않은 6- 내지 10-멤버의 아릴, 치환되지 않은 3- 내지 7-멤버의 헤테로사이클릴 또는 3 내지 7-멤버의 헤테로아릴인 조절제.
  28. 청구항 28은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
  29. 청구항 29은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 25항에 있어서, R7, R8 및 R9는 치환되는 경우에 할로겐, -OH, -OR', -OCONHR', -OCONR'2, -SH, -SR', -CN, -SO2NH2, -CONH2, -NHC(O)NH2, -NR'C(O)NH2, -C02H, -NO2, -NH2, -NHR'와 -NR'2, -S(O)R', -S(0)2R', -C02R', -CONR'2, -CONHR', -C(O)R', -NR'COR', -NHCOR', -NR'C02R', -NHC02R', -C02R', -NR'C(O)NR'2, -NHC(O)NR'2, -NR'C(O)NHR', -NHC(O)NHR', -NR'S02R', -NHS02R', -S02NR'2, -S02NHR'로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 ~ 3개 치환기를 가질 수 있고, R'은 C1-6 알킬인 조절제.
  30. 청구항 30은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 3항에 있어서, Y는 할로겐, -CN, -OH, -OR4, -C(O)R4, -C02R4, -SR4, -SOR4, -S02R4, 치환되지 않거나 치환된 C1-4 알킬로 구성되는 그룹에서 각각 독립적으로 선택되는 조절제.
  31. 청구항 31은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 30항에 있어서, 적어도 하나의 Y는 할로겐인 조절제.
  32. 제 25항에 있어서, Y는 할로겐, -CN, -OH, -OR4, -C(O)R4, -C02R4, -SR4, -SOR4, -S02R4, 치환되지 않거나 치환된 C1-4 알킬로 구성되는 그룹에서 각각 선택되는 조절제.
  33. 제 32항에 있어서, 적어도 하나의 Y는 할로겐인 조절제.
  34. 제 15항에 있어서, p는 0 내지 3의 정수이고, Z는 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알콕시, =0, -CN, -N02, -OH, -OR7, -OC(O)R7, -C02R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR7R8, -NR7SO2R8, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 7-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 조절제.
  35. 제 34항에 있어서, X는 치환되지 않은 C1-8 알킬 또는 치환된 C1-8 알킬인 조절제.
  36. 청구항 36은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 34항에 있어서, 적어도 하나의 Y는 할로겐인 조절제.
  37. 청구항 37은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 30항에 있어서, p는 0 내지 3의 정수이고, Z는 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알콕시, =0, -CN, -N02, -OH, -OR7, -OC(O)R7, -C02R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR7R8, -NR7SO2R8, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 7-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 조절제.
  38. 제 37항에 있어서, X는 치환되지 않은 C1-8 알킬 또는 치환된 C1-8 알킬인 조절제.
  39. 청구항 39은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 37항에 있어서, 적어도 하나의 Y는 할로겐인 조절제.
  40. 청구항 40은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1항에 있어서, 주화성 분석에서 <10000 nM의 활성을 갖는 조절제.
  41. 청구항 41은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1항에 있어서, 주화성 분석에서 <1000 nM의 활성을 갖는 조절제.
  42. 제 1항에 있어서, 주화성 분석에서 <100 nM의 활성을 갖는 조절제.
  43. 청구항 43은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1항에 있어서, CCR9 주화성 분석에서 <10000 nM의 활성을 갖는 조절제.
  44. 청구항 44은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1항에 있어서, CCR9 주화성 분석에서 <1000 nM의 활성을 갖는 조절제.
  45. 청구항 45은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1항에 있어서, CCR9 주화성 분석에서 <100 nM의 활성을 갖는 조절제.
  46. 구조식(II) 또는 구조식(III)의 조절제 또는 그의 염:
    Figure 112006086269595-pct00055
    Figure 112006086269595-pct00056
    X'와 X"는 각각 수소, 할로겐, -CN, -OH, -OR1, -C(O)R1, -CO2R1, -O(CO)Rl, -C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -SO2NR1R2, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)2R2, -NR1SO2R2, -NR1(CO)NR2R3, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 6- 내지 10-멤버의 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 10-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 10-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X'와 X"중에서 하나가 수소이면, 다른 하나는 수소가 아니거나 치환된 메틸이고;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 6- 내지 10-멤버의 아릴, 5- 내지 10-멤버의 헤테로아릴, 아릴-C1-4 알킬, 아릴-C1-4 알킬, 아릴옥시-C1-4 알킬로 구성되는 그룹에서 선택되며; 또는 R1, R2 및 R3 중에서 둘은 그들이 부착된 원자와 함께 5-, 6- 또는 7- 멤버의 고리를 형성하며;
    Y'와 Y"는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -OR4, -C(O)R4, -CO2R4, -SR4, -SOR4, -S02R4, 치환되지 않거나 치환된 C1-4 알킬로 구성되는 그룹에서 선택되고, 여기서 Y'와 Y"는 동시에 수소가 아니며;
    R4는 수소, 치환되지 않거나 치환된 C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알키닐로 구성되는 그룹에서 선택되며;
    Z'와 Z"는 수소, 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알콕시, =0, -CN, -N02, -OH, -OR7, -OC(O)R7, -C02R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR7R8, -NR7SO2R8, 치환되지 않거나 치환된 6- 내지 10-멤버의 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 7-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되며;
    R7, R8 및 R9는 각각 수소, 치환되지 않거나 치환된 C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-6 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 아릴-C1-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 아릴옥시-C1-4로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되며; 또는 R7, R8 및 R9 중에서 둘은 그들이 부착된 원자와 함께 5-, 6- 또는 7- 멤버의 고리를 형성하며;
    다음 화합물을 제외하는 조절제:
    N-(2-벤조일-4-메틸페닐)-4-클로로-벤젠술폰아마이드;
    N-(2-벤조일페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤젠술폰아마이드;
    N-(4-아미노-2-벤조일페닐)-4-메톡시-벤젠술폰아마이드;
    N-[4-[[(2-벤조일-4-클로로페닐)아미노]술폰일]페닐]-아세트아마이드;
    N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-4-에틸-벤젠술폰아마이드;
    N-(2-벤조일페닐)-4-클로로-벤젠술폰아마이드;
    N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2,5-디클로로-벤젠술폰아마이드;
    N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2,4,6-트리메틸-벤젠술폰아마이드;
    N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)-벤젠술폰아마이드;
    N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-4-메톡시-벤젠술폰아마이드;
    N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-4-트리사이클로[3,3,1,13,7]데시-1-일-벤젠술폰아마이드;
    N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2,4-디클로로-벤젠술폰아마이드;
    N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-4-브로모-벤젠술폰아마이드;
    N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-4-클로로-벤젠술폰아마이드;
    N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-4-플루오로-벤젠술폰아마이드;
    N-[4-브로모-2-(2-플루오로벤조일)페닐]-3,4-디메톡시-벤젠술폰아마이드;
    N-[4-클로로-2-(2-클로로벤조일)페닐]-4-(2-프로페닐옥시)-벤젠술폰아마이드;
    N-[4-클로로-2-(2-클로로벤조일)페닐]-3,4-디메톡시-벤젠술폰아마이드;
    N-[4-클로로-2-(2-클로로벤조일)페닐]-2,5-디메톡시-벤젠술폰아마이드;
    2-아미노-N-(2-벤조일-4-메틸페닐)-벤젠술폰아마이드;
    N-[2-벤조일-5-메틸페닐)-N,4-디메틸-벤젠술폰아마이드;
    2-아미노-2'-벤조일-4'-클로로-벤젠술폰아닐리드;
    2-[N-(4-시아노페닐술폰일)아미노]-2',5-디클로로벤조페논; 및
    2',5-디클로로-2-(4-에톡시페닐술폰아미도)-벤조페논.
  47. 제 46항에 있어서, X'와 X"는 각각 수소, 할로겐, -CN, -OR1, -C(O)R1, -SO2R1, -NR1R2, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되며, 여기서 X'와 X" 중에서 하나가 수소이면, 다른 하나는 수소가 아니거나 치환되지 않은 메틸인 조절제.
  48. 제 46항에 있어서, X'와 X"는 각각 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -CH=CH2, 이소아밀, 페닐아세틸렌, t-부틸, 에틸(Et), i-프로필(iPr), -C(CH3)2CH2CH3, 하이드록시부틸, -C(CH3)2CH2CH20H, -CH2CH2C02Me, -OCF3, -OMe, -O-iPr, -C(O)Me, -SO2Me, 페닐(Ph), -OEt, 피라졸, 티오펜, 아미노피리딘, 옥사졸, 몰폴리닐로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되며, 여기서 X'와 X"는 동시에 수소가 아닌 조절제.
  49. 제 46항에 있어서, Y'와 Y"는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, 여기 서 하나 또는 둘 모두 할로겐인 조절제.
  50. 제 46항에 있어서, Y'는 수소이고 Y"는 클로로 또는 브로모인 조절제.
  51. 청구항 51은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 46항에 있어서, Y' 또는 Y" 중에서 적어도 하나는 할로겐 원자이고 구조식(I)에서 설폰아마이드 결합에 오르토(ortho)로 위치하는 조절제.
  52. 제 46항에 있어서, Y' 또는 Y" 중에서 적어도 하나는 할로겐 원자이고 구조식(I)에서 설폰아마이드 결합에 메타(meta)로 위치하는 조절제.
  53. 제 46항에 있어서, Y' 또는 Y" 중에서 적어도 하나는 할로겐 원자이고 구조식(I)에서 설폰아마이드 결합에 파라(para)로 위치하는 조절제.
  54. 제 46항에 있어서, Z'와 Z"는 각각 수소, 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, -CN, -OH, -OR7, -C(O)R7, -CO2R7, -OC(O)R7, -CONR7R8, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 7-멤버의 헤테로사이클릴로 구성 되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 조절제.
  55. 제 46항에 있어서, Z'와 Z"는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR7, -NR7R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, 치환되지 않거나 치환된 C1-6 알콕실, 치환되지 않거나 치환된 C1-6 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 또는 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로사이클릴인 조절제.
  56. 청구항 56은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 47항에 있어서, Y'와 Y"는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, 여기서 하나 또는 둘 모두 할로겐인 화합물.
  57. 청구항 57은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 47항에 있어서, Z'와 Z"는 각각 수소, 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, -CN, -OH, -OR7, -C(O)R7, -CO2R7, -OC(O)R7, -CONR7R8, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -NR7SO2R8,
    -SO2NR7R8, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 7-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 조절제.
  58. 청구항 58은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 49항에 있어서, Z'와 Z"는 각각 수소, 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, -CN, -OH, -OR7, -C(O)R7, -CO2R7, -OC(O)R7, -CONR7R8, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -NR7SO2R8, 치환되지 않거나 치환된 6- 내지 10-멤버 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 7-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 조절제.
  59. 청구항 59은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 56항에 있어서, Z'와 Z"는 각각 수소, 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, -CN, -OH, -OR7, -C(O)R7, -CO2R7, -OC(O)R7, -CONR7R8, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-멤버의 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 7-멤버의 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 조절제.
  60. 제약학적으로 수용 가능한 담체 및 제 1항의 화합물을 함유하며, 염증성 장 질환, 알레르기 질환, 건선, 아토피성 피부염, 천식, 섬유성 질환, 이식 거부, 면역 개재된 식품 알레르기, 자가면역 질환, 셀리악 병, 류머티스 관절염, 흉선종, 흉선 암종, 백혈병, 고형 종양, 급성 림프구성 백혈병 치료를 위한 의약 제조 용도의 조성물.
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 제 60항에 있어서, 상기 의약은 항-염증제 또는 진통제를 추가로 포함하는 조성물.
  65. 청구항 65은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 60항에 있어서, 상기 의약은 경구, 비경구, 직장, 경피, 설하, 비강 또는 국소 투여되는 조성물.
  66. 삭제
  67. 동물 몸체의 치료 방법에서 염증 상태, 면역조절 질환, 자가면역 질환, 염증성 장 질환, 알레르기 질환, 천식, 관절염 질환 또는 암 치료 용도의 제1항에 따르는 조절제.
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Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6329159B1 (en) 1999-03-11 2001-12-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-GPR-9-6 antibodies and methods of identifying agents which modulate GPR-9-6 function
EP2399903A1 (en) 2002-05-24 2011-12-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
US7227035B2 (en) * 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
ES2286502T3 (es) * 2002-11-18 2007-12-01 Chemocentryx, Inc. Sulfonamidas de arilo.
US7288538B2 (en) 2003-02-20 2007-10-30 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Phenylenediamine urotensin-II receptor antagonists and CCR-9 antagonists
CA2566387A1 (en) * 2004-05-12 2005-12-01 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides as chemokine receptor ccr9 antagonists
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
WO2006076644A2 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and ccr2
WO2007014054A2 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Glaxo Group Limted Benzenesulfonamide inhibitor of ccr2 chemokine receptor
FI20055498A0 (fi) * 2005-09-16 2005-09-16 Biotie Therapies Corp Sulfonamidijohdannaisia
GB0526445D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-08 Novartis Ag Organic compounds
WO2007087429A2 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Phenyl and pyridyl compounds for inflammation and immune-related uses
KR100746342B1 (ko) 2006-04-10 2007-08-03 한국과학기술원 구리 촉매 존재하에서 ｎ―설포닐아미드 화합물의 제조방법
JP5266219B2 (ja) * 2006-07-14 2013-08-21 ケモセントリックス， インコーポレイテッド トリアゾリルフェニルベンゼンスルホンアミド類
WO2008008374A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Chemocentryx, Inc. Ccr2 inhibitors and methods of use thereof
CN101511800B (zh) * 2006-07-14 2013-02-27 坎莫森特里克斯公司 三唑基苯基苯磺酰胺
US8519135B2 (en) * 2006-07-14 2013-08-27 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2/CCR9
US7718683B2 (en) 2006-07-14 2010-05-18 Chemocentryx, Inc. Triazolyl phenyl benzenesulfonamides
CN101605759A (zh) * 2007-02-06 2009-12-16 诺瓦提斯公司 作为ccr9活性抑制剂的1-苯磺酰基-1h-吲哚衍生物
BRPI0809498A2 (pt) * 2007-04-02 2014-09-23 Inst Oneworld Health Compostos inibidores de cftr e seus usos
US7776877B2 (en) * 2007-06-22 2010-08-17 Chemocentryx, Inc. N-(2-(hetaryl)aryl) arylsulfonamides and N-(2-(hetaryl) hetaryl arylsulfonamides
KR101849560B1 (ko) * 2007-07-12 2018-04-17 케모센트릭스, 인크. 염증의 치료를 위한 ｃｃｒ2 조절물질로서 융합된 헤테로아릴 피리딜과 페닐 벤젠술폰아마이드
US8288411B2 (en) * 2007-09-24 2012-10-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pyrrolidines and piperidines as orexin receptor antagonists
EP2207772A1 (en) * 2007-10-05 2010-07-21 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Thiophene-2-carboxamide derivatives as modulators of ccr9 receptor
US8236838B2 (en) * 2008-04-21 2012-08-07 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
WO2009131957A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
WO2010033626A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising imidazole and triazole derivatives
US20120129858A1 (en) * 2009-04-20 2012-05-24 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyridazine sulfonamide derivatives
US8343976B2 (en) * 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
CN101838240A (zh) * 2010-06-11 2010-09-22 扬州康伊尔医药科技有限公司 抗病毒化合物中间体吡唑-3-羧酸酯的制备方法
UA116189C2 (uk) 2011-05-02 2018-02-26 Мілленніум Фармасьютікалз, Інк. КОМПОЗИЦІЯ АНТИ-α4β7 АНТИТІЛА
KR102014512B1 (ko) 2011-05-02 2019-08-26 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 항-α4β7 항체에 대한 제형
BR112014001530B1 (pt) * 2011-07-22 2022-05-31 Chemocentryx, Inc Formas polimórficas do sal de sódio de 4-terc-butiln-[4-cloro-2-(1-óxi-piridina-4-carbonil)- fenil]-benzeno sulfonamida, composição farmacêutica e método de produção da mesma
CN103813793A (zh) * 2011-07-22 2014-05-21 葛兰素史克知识产权开发有限公司 4-叔丁基-n-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的多晶型
RS56023B1 (sr) * 2011-07-22 2017-09-29 Chemocentryx Inc Kristalni oblik natrijumove soli 4-terc-butil-n-[4-hlor-2-(1-okso-piridin-4-karbonil)-fenil]-benzensulfonamida
JP6302846B2 (ja) 2012-02-22 2018-03-28 サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート Ｔｎａｐ阻害剤としてのスルホンアミド化合物およびその使用
DK3263564T3 (da) * 2012-02-29 2020-09-07 Chemocentryx Inc Aza-aryl-1h-pyrazol-1-yl-benzen-sulfonamider som ccr(9)- antagonister
US9181190B2 (en) 2012-07-04 2015-11-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated vercirnon
UY35165A (es) 2012-12-04 2014-06-30 Takeda Pharmaceutical Método profiláctico o terapéutico para el síndrome de sjogren
EP2740458B1 (en) * 2012-12-06 2016-08-03 IP Gesellschaft für Management mbH Packaging comprising forms of sodium salt of 4-tert-butyl-N-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzenesulfonamide
US9969687B2 (en) 2013-12-23 2018-05-15 Norgine B.V. Compounds useful as CCR9 modulators
WO2015097122A1 (en) 2013-12-23 2015-07-02 Norgine B.V. Benzene sulfonamides as ccr9 inhibitors
EP2950011B1 (en) * 2014-05-29 2019-08-28 Panasonic Intellectual Property Corporation of America Method for controlling terminal apparatus that remotely controls air conditioner and terminal apparatus
IL251136B (en) * 2014-10-06 2022-07-01 Chemocentryx Inc Combined treatment of c-c receptor inhibitors type 9 (ccr9) and integrin-blocking anti-alha4beta7 antibodies
US20170327584A1 (en) 2014-11-26 2017-11-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Vedolizumab for the Treatment of Fistulizing Crohn's Disease
MA41636A (fr) 2015-03-06 2018-01-09 Millennium Pharm Inc Méthode de traitement de la cholangite sclérosante primitive
BR112018014666B1 (pt) 2016-01-20 2024-01-02 Chemocentryx, Inc Compostos de 2-oxindol, seu uso e composição farmacêutica
CN117298268A (zh) 2016-03-14 2023-12-29 千禧制药公司 治疗或预防移植物抗宿主疾病的方法
MX2018011169A (es) 2016-03-14 2018-12-06 Millennium Pharm Inc Metodo para prevenir la enfermedad del injerto contra huesped.
EA201990001A1 (ru) 2016-06-07 2019-05-31 Джакобио Фармасьютикалс Ко., Лтд. Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2
RU2022102328A (ru) 2016-11-23 2022-04-01 Хемоцентрикс, Инк. Способ лечения фокально-сегментарного гломерулосклероза
US10988466B2 (en) 2017-03-23 2021-04-27 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic derivatives useful as SHP2 inhibitors
MX2019012749A (es) 2017-04-28 2020-02-03 Millennium Pharm Inc Metodos para tratar trastornos pediatricos.
AU2018347361A1 (en) 2017-10-11 2020-04-30 Chemocentryx, Inc. Treatment of focal segmental glomerulosclerosis with CCR2 antagonists
CN114206338A (zh) 2019-07-10 2022-03-18 凯莫森特里克斯股份有限公司 作为pd-l1抑制剂的二氢化茚类
US10792360B1 (en) 2019-11-21 2020-10-06 Chemocentryx, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory bowel disease using CCR9 inhibitor and anti-TNF-alpha blocking antibodies
TW202203916A (zh) * 2020-03-31 2022-02-01 美商卡默森屈有限公司 使用ｃｃｒ９抑制劑及抗ｉｌ—２３阻斷抗體治療發炎性腸道疾病的組成物及方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2271770A (en) * 1992-10-20 1994-04-27 Kodak Ltd Photographic couplers containing hydroxy-halophenyl groups
US5338755A (en) * 1990-07-31 1994-08-16 Elf Sanofi N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present

Family Cites Families (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US72530A (en) * 1867-12-24 Augustus w
US60460A (en) * 1866-12-18 barrabe
US37928A (en) * 1863-03-17 Improvement in lamps
US139390A (en) * 1873-05-27 Improvement in ore-washers
US103202A (en) * 1870-05-17 Improvement in automatic railway-switches
US65303A (en) * 1867-05-28 Improvement in wood-splitting machines
US9116A (en) * 1852-07-13 Railroad-car brake
US12680A (en) * 1855-04-10 Railroad-cab
US13314A (en) * 1855-07-24 Parlor-stove
US37905A (en) * 1863-03-17 Improvement in sheep-racks
US2997368A (en) * 1956-12-20 1961-08-22 Barent Mark Production of manganese hydroxide
GB884847A (en) 1958-04-14 1961-12-20 Ciba Ltd Mercapto compounds
US3121075A (en) * 1961-10-20 1964-02-11 Hoffmann La Roche Aminobenzodiazepines
US3442946A (en) * 1960-04-26 1969-05-06 Hoffmann La Roche 2-aminomercapto- and 2-aminoalkylcaptobenzophenone oximes
US3336295A (en) * 1960-12-02 1967-08-15 Hoffmann La Roche Hydroxy or alkoxy substituted 5-phenyl-3h-1, 4-benzodiazepin-2(1h)-ones
CH491134A (de) 1967-10-20 1970-05-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Chinazolinone
US3534062A (en) * 1967-05-16 1970-10-13 Upjohn Co Dibenzothiadiazocines
US3551427A (en) 1969-05-09 1970-12-29 Sandoz Ag 4-thienyl-2-(1h)-quinazolones
CH561703A5 (en) 1970-12-11 1975-05-15 Hoffmann La Roche 7-Iodobenzodiazepin-2-ones - sedatives etc prepd by cyclising iodobenzophenones with glycine (esters)
GB1332697A (en) 1970-12-21 1973-10-03 Hoffmann La Roche Benzodiazepine derivatives
BE791902A (fr) 1971-11-26 1973-05-24 Wander Ag Dr A Nouveaux derives de la thieno (3,2-c) (1)benzazepine, leur preparation et leur application comme medicaments
CH585222A5 (en) 1973-02-14 1977-02-28 Wander Ag Dr A Prepn. of antipsychotic heterocyclic piperazine derivs. - by reaction of heterocyclic ketones with metal piperazine complexes
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
FR2403330A1 (fr) * 1977-06-16 1979-04-13 Fabre Sa Pierre Nouveaux derives de benzoyl-2-chloro-4-glycinanilides substitues, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments
FR2449677B1 (fr) 1979-02-26 1986-03-28 Fabre Sa Pierre Nouveaux derives de benzoyl-2 glycylanilides substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments anxiolytiques
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
JPS61113060A (ja) 1984-11-08 1986-05-30 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
DD251126A1 (de) * 1984-12-21 1987-11-04 Univ Berlin Humboldt Verfahren zur herstellung neuer 2-arylsulfonamido-benzo- und -acetophenone und deren oxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5010195A (en) * 1988-05-25 1991-04-23 The Dow Chemical Company Herbicidal alkoxy-1,2,4-triazolo(1,5-c)primidine-2-sulfonamides
US4992091A (en) * 1986-07-11 1991-02-12 The Dow Chemical Company Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-sulfonamides and compositions and methods of controlling undesired vegetation
US5021591A (en) * 1986-07-11 1991-06-04 The Dow Chemical Company Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-sulfide compounds
US4997940A (en) * 1986-07-11 1991-03-05 The Dow Chemical Company Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-sulfonyl chloride and -2-sulfide compounds
US4780488A (en) * 1986-08-29 1988-10-25 Ciba-Geigy Corporation Wettable, flexible, oxygen permeable, substantially non-swellable contact lens containing polyoxyalkylene backbone units, and use thereof
JPH0753725B2 (ja) * 1987-10-08 1995-06-07 富山化学工業株式会社 ４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤
DE3825041A1 (de) 1988-07-20 1990-02-15 Schering Ag Pyrido(3,2-e)(1,2,4)triazolo(1,5-a)pyrimidin- 2-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider, pflanzenwachstumsregulierender und fungizider wirkung
GB8820129D0 (en) * 1988-08-24 1988-09-28 Schering Agrochemicals Ltd Fungicides
GB8830182D0 (en) * 1988-12-23 1989-02-22 Shell Int Research Heterocyclic herbicides
US5217521A (en) * 1989-12-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Triazolylsulfonamides
FR2679903B1 (fr) 1991-08-02 1993-12-03 Elf Sanofi Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5481005A (en) * 1990-07-31 1996-01-02 Sanofi N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
JPH04364168A (ja) 1990-08-08 1992-12-16 Taisho Pharmaceut Co Ltd スルホンアミドピリジン化合物
DE4025818A1 (de) * 1990-08-16 1992-02-20 Bayer Ag Phenylsulfonamid substituierte pyridinalken- und -aminooxyalkancarbonsaeure-derivate
US5185348A (en) * 1990-08-16 1993-02-09 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsulphonamide substituted pyridinealkene- and -aminooxyalkanecarboxylic acid derivatives
JPH06145145A (ja) 1991-12-27 1994-05-24 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有するホスホリパーゼａ▲２▼阻害剤、抗炎症剤並びに抗膵炎剤
EP0556673B1 (de) 1992-02-15 1997-09-17 Hoechst Aktiengesellschaft Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
NZ250916A (en) 1993-02-27 1995-08-28 Nihon Nohyaku Co Ltd N-heteroaryl-n'-phenylureas, their use as acat inhibitors
US5514555A (en) 1993-03-12 1996-05-07 Center For Blood Research, Inc. Assays and therapeutic methods based on lymphocyte chemoattractants
TW394761B (en) * 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
IL111959A (en) * 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1995033462A1 (en) 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds
US5571775A (en) * 1994-07-11 1996-11-05 Dowelanco N-aryl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2-sulfonamide herbicides
FR2724654B1 (fr) 1994-09-16 1997-12-12 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide gallique, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5780488A (en) * 1996-04-03 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE19629144A1 (de) * 1996-07-19 1998-01-22 Bayer Ag Substituierte Triazoloazinsulfonamide
DE69737656T2 (de) 1996-09-10 2008-01-03 Theodor Kocher Institut Cxcr3 chemokine rezeptor, antikoerper, nukleinsaeure und deren verfahren zur anwendung
AR015104A1 (es) * 1996-11-13 2001-04-18 Dowelanco Compuestos de n-arilsulfilimina sustituidos, utiles como catalizadores en la preparacion de compuestos de n-arilarilsulfonamida; proceso para preparar dichos compuestos y su uso para catalizar dicha preparacion.
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
US6696475B2 (en) 1997-04-22 2004-02-24 Neurosearch A/S Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
ES2387211T3 (es) 1997-05-07 2012-09-18 University Of Pittsburgh Inhibidores de proteínas isoprenil transferass
US6316450B1 (en) * 1997-07-11 2001-11-13 Smithkline Beecham P.L.C. Compounds
US6297239B1 (en) * 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO1999032433A1 (en) 1997-12-23 1999-07-01 Warner-Lambert Company Thiourea and benzamide compounds, compositions and methods of treating or preventing inflammatory diseases and atherosclerosis
EP1053227B1 (en) * 1998-01-29 2008-11-05 Amgen Inc. Ppar-gamma modulators
GB9803411D0 (en) 1998-02-18 1998-04-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP4327915B2 (ja) * 1998-03-30 2009-09-09 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 スルフォンアミド誘導体
CA2329777A1 (en) * 1998-04-27 1999-11-04 Dashyant Dhanak Ccr-3 receptor antagonists
WO1999055663A1 (en) 1998-04-29 1999-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of impdh enzyme
US6136971A (en) * 1998-07-17 2000-10-24 Roche Colorado Corporation Preparation of sulfonamides
WO2000005214A2 (en) 1998-07-24 2000-02-03 Pfizer Inc. Isoquinolines as urokinase inhibitors
US6030408A (en) * 1998-10-22 2000-02-29 East West Medical Llp Acupressure treatment device
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
EP3222619A1 (en) 1999-04-15 2017-09-27 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
NZ516455A (en) 1999-06-30 2004-03-26 Tularik Inc Compounds for the modulation of PPARgamma activity
JP2003506356A (ja) 1999-07-30 2003-02-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 神経学的疾患の治療のための環状アミン誘導体
AU6870500A (en) 1999-09-06 2001-04-10 Takeda Chemical Industries Ltd. Process for the preparation of 2,3-dihydroazepine derivatives
IL148698A0 (en) 1999-09-17 2002-09-12 Cor Therapeutics Inc INHIBITORS OF FACTOR Xa
CZ2002961A3 (cs) 1999-09-17 2002-08-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidy a příbuzné sloučeniny pro inhibici faktoru Xa
JP2001089412A (ja) 1999-09-22 2001-04-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体またはその医薬的に許容される塩
GB9926302D0 (en) 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2001236605A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Cor Therapeutics, Inc. Indole and benzimidazole inhibitors of factor xa
WO2001056989A2 (en) 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
EP1255743A1 (en) 2000-02-01 2002-11-13 Millenium Pharmaceuticals, Inc. 3,4-DIHYDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZINE INHIBITORS OF FACTOR Xa
JP4039856B2 (ja) 2000-02-03 2008-01-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 インテグリン発現阻害剤
AU2001243158A1 (en) 2000-02-18 2001-08-27 Merck And Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
IL146010A0 (en) 2000-02-18 2002-07-25 Arch Dev Corp Polyhydroxylated benzene-containing compounds
JP3842976B2 (ja) 2000-03-17 2006-11-08 富士通株式会社 分布帰還型半導体レーザとその製造方法
US6534062B2 (en) * 2000-03-28 2003-03-18 The Regents Of The University Of California Methods for increasing a cytotoxic T lymphocyte response in vivo
WO2001082916A2 (en) 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and methods of use
JP2002031867A (ja) * 2000-05-08 2002-01-31 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法
WO2002000647A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
KR100771286B1 (ko) 2000-06-28 2007-10-29 암젠 인크 퀴놀리닐 및 벤조티아졸릴 ｐｐａｒ-감마 조절물질
WO2002018326A1 (fr) 2000-08-31 2002-03-07 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'acide propenohydroxamique
AU2002213467A1 (en) * 2000-10-11 2002-04-22 Chemocentryx, Inc. Modulation of ccr4 function
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
AR032230A1 (es) 2001-01-16 2003-10-29 Sumitomo Chem Takeda Agro Co Derivado sulfonamida conteniendo una composicion agricola y horticola
US6656971B2 (en) 2001-01-25 2003-12-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
CA2449628C (en) 2001-06-07 2008-05-06 Zheng Wei Cell migration assay
EP2399903A1 (en) * 2002-05-24 2011-12-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
ES2286502T3 (es) * 2002-11-18 2007-12-01 Chemocentryx, Inc. Sulfonamidas de arilo.
US7227035B2 (en) * 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) * 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US20070021466A1 (en) * 2002-11-18 2007-01-25 Solomon Ungashe CCR2 inhibitors and methods of use thereof
US20060111351A1 (en) * 2002-11-18 2006-05-25 Solomon Ungashe Aryl sulfonamides
EP1643960A2 (en) 2003-07-02 2006-04-12 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
US20080214672A1 (en) * 2006-12-18 2008-09-04 John Jessen Wright Treatment of Asthma with Aryl Sulfonamides
US9715915B2 (en) 2014-10-30 2017-07-25 Samsung Electronics Co., Ltd. Magneto-resistive devices including a free layer having different magnetic properties during operations

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5338755A (en) * 1990-07-31 1994-08-16 Elf Sanofi N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
GB2271770A (en) * 1992-10-20 1994-04-27 Kodak Ltd Photographic couplers containing hydroxy-halophenyl groups

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Publication number Publication date
DE60314175D1 (en) 2007-07-12
ES2369720T3 (es) 2011-12-05
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CA2500492A1 (en) 2004-06-03
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WO2004046092A3 (en) 2004-07-15
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WO2004085384A2 (en) 2004-10-07
DE60318740D1 (de) 2008-03-06
US20090118307A1 (en) 2009-05-07
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DE60318740T2 (de) 2008-06-05
US7582661B2 (en) 2009-09-01
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EP1798223B2 (en) 2014-07-30
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AU2003303942A1 (en) 2004-10-18
EP2256116A2 (en) 2010-12-01
ATE384041T1 (de) 2008-02-15
US20110021523A1 (en) 2011-01-27
DK1567486T3 (da) 2008-07-07
JP2006510724A (ja) 2006-03-30

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