ES2352085T3 - Nuevos compuestos, su preparación y uso. - Google Patents

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ES2352085T3 ES05747983T ES05747983T ES2352085T3 ES 2352085 T3 ES2352085 T3 ES 2352085T3 ES 05747983 T ES05747983 T ES 05747983T ES 05747983 T ES05747983 T ES 05747983T ES 2352085 T3 ES2352085 T3 ES 2352085T3
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Miroslav Havranek
Per Sauerberg
Ingrid Pettersson
Pavel Pihera
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I): **(Ver fórmula)**en la que X1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio C1-6, ariltio, 10 cicloalquiltio C3-6, alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi C1-6, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, alquilamido C1-6, arilamido, alquilaminocarbonilo C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 o cicloalquilamino C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi; y X2 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más 15 sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio C1-6, ariltio, cicloalquiltio C3-6, alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi 20 C1-6, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, alquilamido C1-6, arilamido, alquilaminocarbonilo C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 o cicloalquilamino C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi; y Ar1 es arileno o heteroarileno; y Ar2 es arileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados 25 entre - halógeno, hidroxi o ciano; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio C1-6, ariltio o cicloalquiltio C4-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno 30 o más halógenos; o - dos de los sustituyentes, cuando están situados en posiciones adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de cinco a ocho miembros; e Y1 es O o S; y Y2 es O o S; y Z1 es -(CH2)n-en el que n es 0, 1 ó 2; y Z2 es -(CH2)m en el que m es 1, 2 ó 3; y R es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alqueninilo C4-6 o arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros, incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos nuevos, al uso de estos compuestos como composiciones farmacéuticas y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos. Más específicamente, los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento y/o prevención de afecciones mediadas por los Receptores Activados por Proliferadores de Peroxisomas (PPAR), en particular el subtipo PPARδ. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La arteriopatía coronaria (CAD) es la causa principal de muerte en pacientes diabéticos de Tipo 2 y con síndrome metabólico (es decir, pacientes que están incluidos en la categoría del “querido cuarteto” de alteración de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/u obesidad).
Los fibratos hipolipidémicos y las tiazolidinodionas antidiabéticas presentan, por separado, actividades reductoras de triglicéridos moderadamente eficaces, aunque no son suficientemente eficaces ni potentes como para ser una terapia individual de elección para la dislipidemia observada con frecuencia en pacientes diabéticos de Tipo 2 o con síndrome metabólico. Las tiazolidinodionas también disminuyen pacientemente los niveles de glucosa circulantes de seres humanos y modelos animales diabéticos de Tipo 2. Los estudios sobre las acciones moleculares de estos compuestos indican que las tiazolidinodionas y fibratos ejercen su acción mediante la activación de distintos factores de transcripción de la familia de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR), dando como resultado un aumento y reducción de la expresión de enzimas específicas y apolipoproteínas, respectivamente, ambas piezas clave en la regulación del contenido de triglicéridos en plasma. Los fibratos, por un lado, son activadores de PPARα, actuando principalmente en el hígado. Las tiazolidinodionas, por otro lado, son ligandos de alta afinidad para PPARγ actuando principalmente en el tejido adiposo.
El tejido adiposo desempeña un papel principal en la homeostasis de lípidos y en el mantenimiento del equilibrio de energía en vertebrados. Los adipocitos almacenan energía en forma de triglicéridos durante periodos de abundancia nutricional y los liberan en forma de ácidos grasos libres en tiempos de escasez nutricional. El desarrollo de tejido adiposo blanco es el resultado de un proceso de diferenciación continuo a lo largo de la vida. Muchas pruebas indican el papel central de la activación de PPARγ en el inicio y regulación de esta diferenciación celular. Durante la diferenciación de adipocitos se inducen varias proteínas muy especializadas, estando la mayoría de ellas implicadas en el almacenamiento y metabolismo de los lípidos. Aún no se ha esclarecido la conexión exacta de la activación de PPARγ con cambios en el metabolismo de la glucosa, más particularmente una disminución en la resistencia a la insulina en el músculo. Una conexión posible es por medio de los ácidos grasos libres de modo que la activación de PPARγ induce a la Lipoproteína Lipasa (LPL), Proteína de Transporte de Ácidos Grasos (FATP) y Acil-CoA Sintetasa (ACS) en tejido adiposo pero no en tejido muscular. Esto, a su vez, reduce drásticamente la concentración de ácidos grasos libres en plasma y, debido a la competición por el sustrato a nivel celular, el músculo esquelético y otros tejidos con velocidades metabólicas altas finalmente cambian de oxidación de ácidos grasos a oxidación de glucosa con una reducción de la resistencia a la insulina como consecuencia.
El PPARα está implicado en la estimulación de la β-oxidación de ácidos grasos. En roedores, un cambio mediado por PPARα en la expresión de genes implicados en el metabolismo de ácidos grasos se sitúa en la base del fenómeno de proliferación de peroxisomas, una respuesta celular pleiotrópica, principalmente limitada al hígado y al riñón y que puede conducir a una hepatocarcinogénesis en roedores. El fenómeno de proliferación de peroxisomas no se ha observado en el ser humano. Además de su papel en la proliferación de peroxisomas en roedores, el PPARα también está implicado en el control de los niveles de colesterol HDL en roedores y seres humanos. Este efecto se basa, al menos parcialmente, en una regulación transcripcional mediada por PPARα de las principales apolipoproteínas de HDL, apo A-I y apo A-II. La acción hipotrigliceridémica de fibratos y ácidos grasos también implica a PPARα y se puede resumir de la siguiente manera: (I) un aumento de la lipolisis y eliminación de partículas residuales, debido a cambios en los niveles de lipoproteína lipasa y apo C-III, (II) una estimulación de la captación celular de ácidos grasos y su posterior conversión en derivados de acil-CoA por la inducción de proteína de unión a ácidos grasos y acil-CoA sintasa,
(III) una inducción de las rutas de β-oxidación de ácidos grasos, (IV) una reducción en la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos y, finalmente, (V) una disminución en producción de VLDL. Por lo tanto, tanto el aumento del catabolismo de partículas ricas en triglicéridos como la reducción de la secreción de partículas de VLDL constituyen mecanismos que contribuyen al efecto hipolipidémico de los fibratos.
Inicialmente se notificó que la activación de PPARδ no estaba implicada en la modulación de los niveles de glucosa o triglicéridos. (Berger y col., j. Biol. Chem. 1999, Vol 274, págs. 6718-6725). Más tarde se ha demostrado que la activación de PPARδ conduce a un aumento de los niveles de colesterol HDL en ratones db/db (Leibowitz y col. FEBS letters 2000, 473, 333-336). Además, un agonista de PPARδ, cuando se dosificó a monos rhesus obesos de edad media resistentes a la insulina provocó un aumento dependiente de la dosis drástico en el colesterol HDL en suero, mientras que disminuyeron los niveles de LDL pequeñas densas, de triglicéridos en ayunas y de insulina en ayunas (Oliver y col. PNAS 2001, 98, 5306-5311). El mismo documento mostró también que la activación de PPARδ aumentaba el casete de unión a ATP A1 del transportador de colesterol inverso e inducía la salida de colesterol específica de apolipoproteína A1. La implicación de PPARδ en la oxidación de ácidos grasos en los músculos se confirmó adicionalmente en ratones knockout para PPARα. Muoio y col. (J. Biol. Chem. 2002, 277, 26089-26097) mostraron que los niveles altos de PPARδ en músculo esquelético pueden compensar el déficit de PPARα.
Recientemente, dos modelos de ratones transgénicos diferentes que sobreexpresaban PPARδ en tejido adiposo (Cell 2003, 113,159-170) o en tejido muscular (FASEB J. publicado en la red el 2 de octubre de 2003, doi: 10.1096 / fj.03-0269fje) han mostrado regulación positiva tanto de genes (LPL, FABP, FAT, CD36, CPT1b y ACS) como de proteínas (UCP-2) responsables del desacoplamiento de la captación y metabolismo de los lípidos y la energía. Los dos tipos de ratones tenían reducido el tejido adiposo y estaban protegidos frente al aumento de peso corporal inducido por una dieta de alto contenido de grasa. Además, el tratamiento farmacológico tanto de ratones con resistencia a la insulina inducida por una dieta de alto contenido de grasa como de ratones diabéticos ob/ob con el potente agonista de PPARδ GW501516 mostró disminución de insulina y de glucosa en plasma y mayor sensibilidad a la insulina (PNAS 2003, 100, 15924-15929). Se demostró, tanto in vivo como in vitro, un mayor consumo de oxígeno in vivo que sugería un cambio de combustible de glucosa a FFA, así como oxidación de FFA en músculo. Fueron de apoyo para la hipótesis de que el músculo esquelético era el principal órgano diana, dos publicaciones sobre el tratamiento in vitro de células musculares C2C12 con GW501516 que muestra regulación de genes implicados con la hidrólisis de TG y la oxidación de FFA (LPL↑, ACS4↑, CTP1↑), la utilización preferente de lípidos (PDK4↑), el gasto de energía (UCP1↑, -2↑, -3↑) y la salida de lípidos (ABCA1/G1↑) (BioChem. Biophys. Acta 2003, 1633, 43-50; Mol. Endocrin. 2003, 17, 24772493). Los mecanismos directos y un mecanismo indirecto demostrado recientemente empujaron a los autores a sugerir que “PPARδ y sus ligandos pueden servir como dianas terapéuticas para atenuar la inflamación y disminuir la progresión de la ateroesclerosis” (Science 2003, 302, 453-457).
Estas observaciones en conjunto sugieren que la activación de PPARδ es útil en el tratamiento y prevención de enfermedades y afecciones cardiovasculares que incluyen ateroesclerosis, hipertrigliceridemia y dislipidemia mixta, así como diabetes tipo 2.
Se ha indicado que varios compuestos de PPARδ son útiles en el tratamiento de hiperglucemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia (documentos WO 01/00603, WO 02/59098, WO 03/084916, WO 03/074050, WO 03/074051, WO 03/074052, WO 03/035603, WO
5
10
15
20
25
30
4
03/97607, WO 04/005253, WO 03/33493, WO 03/16291, WO 02/76957, 02/46154, WO 03/16265, WO 02/100812, WO 02/98840, WO 02/80899, WO 02/79162, WO03/072100, WO 01/25181, WO 02/14291, WO 01/79197, WO 99/4815, WO 97/28149, WO 98/27974, WO 97/28115, WO 97/27857, WO 97/28137, WO 97/27847).
La disminución de glucosa como un planteamiento individual no soluciona las complicaciones macrovasculares asociadas con la diabetes Tipo 2 y el síndrome metabólico. Por lo tanto, los nuevos tratamientos de la diabetes Tipo 2 y el síndrome metabólico deben dirigirse tanto a la disminución de la hipertrigliceridemia manifiesta asociada con estos síndromes como al alivio de la hiperglucemia.
Esto indica que la investigación de compuestos que presentan varios grados de activación de PPARα, PPARγ y PPARδ debería conducir al descubrimiento de fármacos reductores de triglicéridos y/o colesterol y/o glucosa eficaces que tuvieran gran potencial en el tratamiento de enfermedades tales como diabetes tipo 2, dislipidemia, síndrome X (incluyendo el síndrome metabólico, es decir, alteración de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/u obesidad), enfermedades cardiovasculares (incluyendo ateroesclerosis) e hipercolesterolemia.
El documento WO 2004/022533 desvela compuestos de fórmula:
imagen1
que se dice que son útiles en el tratamiento y/o prevención de afecciones mediadas por PPAR.
DEFINICIONES
En las formulas estructurales dadas en el presente documento y a lo largo de la presente memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los significados indicados:
El término "alquilo C1-6", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, representa una cadena de hidrocarburo saturada, lineal o ramificada, que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y similares.
El término "alquilcarbonilo C1-6", como se usa en el presente documento, representa un grupo "alquilo C1-6", como se ha definido anteriormente, que tiene el número indicado de átomos de carbono, unido a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, isopentilcarbonilo, neopentilcarbonilo, terc-pentilcarbonilo, n-hexilcarbonilo, isohexilcarbonilo y similares.
El término "alquilsulfonilo C1-6", como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo "alquilo C1-6", como se ha definido anteriormente, unido a través de un grupo sulfonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, metilsulfonilo, etilsulfanilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, nbutilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo, isopentilsulfonilo, neopentilsulfonilo, terc-pentilsulfonilo, n-hexilsulfonilo, isohexilsulfonilo y similares.
El término "alquilamido C1-6", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo acilo unido a través de un grupo amino. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, pivaloilamino, valerilamino y similares.
El término "cicloalquilo C3-6", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, representa un grupo hidrocarburo monocíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
El término "alquenilo C2-6", como se usa en el presente documento, representa un grupo hidrocarburo olefínicamente insaturado, lineal o ramificado, que tiene de 2 al número especificado de átomos de carbono y al menos un doble enlace. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, alilo, iso-propenilo, 1,3-butadienilo, 1-butenilo, hexenilo, pentenilo y similares.
El término "alquinilo C2-6", como se usa en el presente documento, representa un grupo hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que tiene de 2 al número especificado de átomos de carbono y al menos un triple enlace. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo y similares.
El término "alqueninilo C4-6", como se usa en el presente documento, representa un grupo hidrocarburo insaturado, lineal o ramificado, que tiene de 4 al número especificado de átomos de carbono y ambos al menos un doble enlace y al menos un triple enlace. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, 1-penten-4-inilo, 3-penten-1-inilo, 1,3hexadieno-5-inilo y similares.
El término "alcoxi C1-6", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a una configuración lineal o ramificada unida a través de un oxígeno del éter que tiene su valencia libre unida desde el oxígeno del éter. Son ejemplos de grupos alcoxi lineales metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi y similares. Son ejemplos de alcoxi ramificados
isopropoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, isopentiloxi, isohexiloxi y similares.
El término "cicloalcoxi C3-6", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, representa un grupo hidrocarburo monocíclico, saturado, que tiene el número indicado de átomos de carbono, unido a través de un oxígeno del éter y que tiene su valencia libre unida desde el oxígeno del éter. Son ejemplos de grupos cicloalcoxi ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares.
El término "alquiltio C1-6", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente, lineal o ramificado, que comprende un grupo "alquilo C1-6", como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de azufre divalente que tiene su valencia libre unida desde el átomo de azufre y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio y similares.
El término "cicloalquiltio C3-6", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, representa un grupo hidrocarburo monocíclico, saturado, que tiene el número indicado de átomos de carbono, unido a través de un átomo de azufre divalente que tiene su valencia libre unida desde un átomo de azufre. Son ejemplos de grupos cicloalcoxi ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y similares.
El término "alquilamino C1-6", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente, lineal o ramificado, que comprende un grupo "alquilo C1-6", como se ha definido anteriormente, unido a través de amino que tiene una valencia libre unida desde el átomo de nitrógeno. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino y similares.
El término "alquilaminocarbonilo C1-6", como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo monoalquilamino C1-6 unido a través de un grupo carbonilo tal como, por ejemplo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, npropilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, n-butilaminocarbonilo, sec-butilaminocarbonilo,
isobutilaminocarbonilo,
terc-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, 2
metilbutilaminocarbonilo,
3-metilbutilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo, 4
metilpentilaminocarbonilo,
neopentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo y 2-2
dimetilpropilaminocarbonilo y similares.
El término "cicloalquilamino C3-6", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, representa un grupo hidrocarburo monocíclico, saturado, que tiene el número indicado de átomos de carbono, unido a través de amino que tiene una valencia libre unida desde el átomo de nitrógeno. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino y similares.
El término "alcoxi C1-6, alquilo C1-6", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo "alquilo C1-6", como se ha definido anteriormente, al que está unido un grupo "alcoxi C1-6", como se ha definido anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo y similares.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico aromático o bi-o tricíclico, aromático, condensado. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, azulenilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo y similares.
El término "arileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico, aromático y divalente, o bi-o tricíclico, condensado, aromático y divalente. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, fenileno, naftileno y similares.
El término "arilcarbonilo", como se usa en el presente documento, representa un grupo "arilo", como se ha definido anteriormente, unido a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, fenilcarbonilo, naftilcarbonilo, antracenilcarbonilo, fenantrenilcarbonilo, azulenilcarbonilo y similares.
El término "arilsulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo "arilo", como se ha definido anteriormente, unido a través de un grupo sulfonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, fenilsulfonilo, naftilsulfonilo, antracenilsulfonilo, fenantrenilsulfonilo, azulenilsulfonilo y similares.
El término "arilamido", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilcarbonilo unido a través de un grupo amino. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino, antracenilcarbonilamino, fenantrenilcarbonilamino, azulenilcarbonilamino y similares.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "perhalometilo" significa trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo o triiodometilo.
El término "perhalometoxi" significa trifluorometoxi, triclorometoxi, tribromometoxi o triiodometoxi.
El término "dialquilamino C1-6", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino en el que los dos átomos de hidrógeno están independientemente sustituidos con una cadena de hidrocarburo saturada, lineal o ramificada, que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietil-amino, dipropilamino, N-(n-butil)-N-metilamino, di(n-pentil)amino y
similares.
El término "acilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un "alquilo C1-6", como se ha definido anteriormente, unido a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloílo, valerilo y similares.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un sistema aromático, monocíclico, de 5-7 miembros, o un sistema aromático, bicíclico, de 8-10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, isoindolilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, tetrazolilo, carbazolilo, benzotienilo, pteridinilo y purinilo y similares.
El término "heteroarileno", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un sistema aromático, monocíclico, de 5-7 miembros, divalente, o un sistema aromático, bicíclico, de 8-10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo, furileno, tienileno, pirrolileno, imidazolileno, pirazolileno, triazolileno, piridileno, pirazinileno, pirimidinileno, piridazinileno, isotiazolileno, isoxazolileno, oxazolileno, oxadiazolileno, tiadiazolileno, quinolileno, isoquinolileno, quinazolinileno, quinoxalinileno, indolileno, benzoimidazolileno, benzofuranileno, benzotienileno, pteridinileno y purinileno y similares.
El término "heteroariloxi", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un heteroarilo como se ha definido en el presente documento unido a un átomo de oxígeno que tiene su valencia libre unida desde el átomo de oxígeno, por ejemplo, pirroliloxi, imidazoliloxi, pirazoliloxi, triazoliloxi, piraziniloxi, pirimidiniloxi, piridaziniloxi, isotiazoliloxi, isoxazoliloxi, oxazoliloxi, oxadiazoliloxi, tiadiazoliloxi, quinoliniloxi, isoquinoliniloxi, quinazoliniloxi, quinoxaliniloxi, indoltloxi, benzoimidazoliloxi, benzofuraniloxi, pteridiniloxi y puriniloxi y similares.
El término "aralquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de carbono saturada, lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 carbonos, sustituida con un hidrocarburo aromático. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilmetilo, 2-(1-naftil)etilo y similares.
El término "ariloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a fenoxi, 1naftiloxi, 2-naftiloxi y similares.
El término "aralcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo
alcoxi C1-6 sustituido con un hidrocarburo aromático, tal como benciloxi, fenetoxi, 3-fenilpropoxi, 1-naftil-metoxi, 2-(1-naftil)etoxi y similares.
El término "heteroaralquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de carbono saturada, lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 carbonos, sustituida con un grupo heteroarilo; tal como (2-furil)metilo, (3-furil)metilo, (2-tienil)metilo, (3-tienil)metilo, (2-piridil)metilo, 1-metil-1-(2-pirimidil)etilo y similares.
El término "heteroaralcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un heteroarilalquilo, como se ha definido en el presente documento, unido a un átomo de oxígeno, que tiene su valencia libre unida desde el átomo de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, (2-furil)metilo, (3-furil)metilo, (2-tienil)metilo, (3-tienil)metilo, (2piridil)metilo, 1-metil-1-(2-pirimidil)etilo unido al oxígeno y similares.
El término "ariltio", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido a través de un átomo de azufre divalente que tiene su valencia libre unida desde el átomo de azufre. El grupo arilo está opcionalmente mono-o polisustituido como se define en las reivindicaciones. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, feniltio y similares.
El término "heterociclilo", como se usa en el presente documento, representa un anillo monocíclico, saturado, de 3 a 12 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2. Son ejemplos representativos aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotienilo, tetrahidro-1,1dioxotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxanilo y similares. Heterociclilo también pretende representar un anillo bicíclico saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2. Son ejemplos representativos octahidroindolilo, decahidroquinoxalinilo y similares. Heterociclilo también pretende representar un anillo heterocíclico saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2 y que tiene uno o dos puentes. Son ejemplos representativos 3-azabiciclo[3.2.2]nonilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 3azabiciclo[3.1.0]hexilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, atropinilo, tropinilo, quinuclidinilo, 1,4diazabiciclo[2.2.2]octanilo y similares. Heterociclilo también pretende representar un anillo heterocíclico saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2 y que contiene uno o más átomos espiro. Son ejemplos representativos 1,4-dioxaespiro[4.5]decanilo, 8-azaespiro[4.5]decanilo, 2,8diazaespiro[4.5]decanilo y similares.
La expresión "anillo de cinco a ocho miembros", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada, sustituida o sin sustituir, o a una cadena hidrocarburo-heteroátomo que tiene de 3 a 6 átomos, y junto con el átomo de carbono en Ar, al que están unidos, y el átomo de carbono adyacente, forman un
5 anillo de cinco a ocho miembros.
Algunas de las expresiones definidas anteriormente pueden estar presentes más de una vez en las fórmulas estructurales y, en dichas ocasiones en las que están presentes, cada expresión se definirá independientemente de las demás.
La expresión "opcionalmente sustituido", como se usa en el presente documento,
10 significa que los grupos en cuestión están sin sustituir o sustituidos con uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión están sustituidos con más de un sustituyente, los sustituyentes puedes ser iguales o diferentes. El término "tratamiento" se define como la gestión y cuidado de un paciente para el propósito de combatir o mejorar la enfermedad, afección o trastorno, y el término incluye la
15 administración del compuesto activo para prevenir el comienzo de los síntomas o complicaciones, o mejorar de los síntomas o complicaciones, o eliminar de la enfermedad, afección o trastorno. El término "farmacéuticamente aceptable" se define como adecuado para la administración a seres humanos sin acontecimientos adversos.
20 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I):
imagen1
en la que X1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
25 • halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio C1-6, ariltio, cicloalquiltio C3-6, alquilcabonilo C1-6, arilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi C16, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, alquilamido C1-6, arilamido, alquilaminocarbonilo C1-6,
30 alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 o cicloalquilamino C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi; y
X2 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
•
alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio C1-6, ariltio, cicloalquiltio C3-6, alquilcabonilo C1-6, arilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi C16, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, alquilamido C1-6, arilamido, alquilaminocarbonilo C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamina C1-6 o cicloalquilamino C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi; y Ar1 es arileno o heteroarileno; y Ar2 es arileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno, hidroxi o ciano; o
•
alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio C1-6, ariltio o cicloalquiltio C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o
•
dos de los sustituyentes, cuando están situados en posiciones adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de cinco a ocho miembros; e Y1 es O o S; y Y2 es O o S; y Z1 es -(CH2)n-en el que n es 0, 1 ó 2; y Z2 es -(CH2)m-en el que m es 1, 2 ó 3; y R es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alqueninilo C46 o arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros, incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos. En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más de halógeno o hidroxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más de hidroxi. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más de alcoxi C1-6, que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más de halógeno o hidroxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más de hidroxi. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de metilo o etilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de perhalometilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de hidroximetilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de alcoxi C1-6, que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de metoxi o etoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más metoxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es fenilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más de halógeno o hidroxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más de hidroxi. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de alcoxi C1-6, que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es furilo o tienilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es tienilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es benzotienilo o benzofurilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es piridilo, tiazolilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre:
•
halógeno; o
•
alquilo C1-8, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X1 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre:
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X1 es tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre:
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es pirrolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre:
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es piridilo, tiazolilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es pirrolilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es piridilo, tiazolilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es pirrolilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es piridilo, tiazolilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de alcoxi C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más de alcoxi C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o más de alcoxi C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es pirrolilo opcionalmente sustituido con uno o más de alcoxi C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es piridilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es tiazolilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X1 es pirrolilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es pirrolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más de halógeno o hidroxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más de hidroxi. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más de alcoxi C1-6, que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-8 o alquilsulfoniloxi C1-8, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más de halógeno o hidroxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más de hidroxi. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de metilo o etilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de perhalometilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de hidroximetilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de alcoxi C1-6, que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de metoxi o etoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más metoxi. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es fenilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más de halógeno o hidroxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más de hidroxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de alcoxi C1-6, que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es furilo o tienilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es tienilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es benzotienilo o benzofurilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es piridilo, tiazolilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre:
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-8, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X2 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre:
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que X2 es tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre:
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es pirrolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre:
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es piridilo, tiazolilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es pirrolilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es piridilo, tiazolilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos:
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es pirrolilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es piridilo, tiazolilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de alcoxi C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más de alcoxi C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o más de alcoxi C1-6 que está
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es pirrolilo opcionalmente sustituido con uno o más de alcoxi C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es piridilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es tiazolilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es pirrolilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es pirrolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar1 es fenileno.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar1 es tienileno.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar1 es piridileno.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar2 es fenileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno, hidroxi o ciano; o
•
alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio C1-6, ariltio o cicloalquiltio C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o
•
dos de los sustituyentes, cuando están situados en posiciones adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de cinco a ocho miembros. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que Ar2 es fenileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ariloxi o aralcoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o
•
dos de los sustituyentes, cuando están situados en posiciones adyacentes, junto con
los átomos a los que están unidos, pueden formar un ciclo de carbono de cinco
miembros.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar2 es fenileno que está opcionalmente sustituido con halógeno.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar2 es fenileno que está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar2 es fenileno que está opcionalmente sustituido con uno o más de alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar2 es fenileno que está opcionalmente sustituido con uno o más de ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar2 es fenileno que está opcionalmente sustituido con uno o más de aralcoxi opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar2 es fenileno que está opcionalmente sustituido con metilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar2 es fenileno.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar2 es indanileno.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Y1 es S.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Y1 es O.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Y2 es O.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Y2 es S.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que n es 0 ó 1.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que n es 0.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la
que m es 1 ó 2.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que m es 1.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R es hidrógeno o alquilo C1-6.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R es hidrógeno.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R es metilo o etilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que alquilo es metilo o etilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que alquenilo es vinilo o 1-propenilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que alquinilo es 1-propinilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que alqueninilo es 1-penten-4-ino.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que alcoxi es metoxi, etoxi, isopropoxi o ciclopropoxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que arilo es fenilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que arileno es fenileno.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que halógeno es bromo, flúor o cloro.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que perhalometilo es trifluorometilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que perhalometoxi es trifluorometoxi,
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que heteroarilo es furilo o tienilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que heteroarilo es benzofurilo o benzotienilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la
que heteroarilo es piridilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que heteroarilo es tiazolilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que heteroarilo es pirrolilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que arileno es fenileno.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que heteroarileno es tienileno.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que heteroarileno es piridileno.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que aralquilo es bencilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que ariloxi es fenoxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que aralcoxi es benciloxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I que son agonistas de PPARδ.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I que son agonistas selectivos de PPARδ.
Son ejemplos de compuestos específicos de la invención:
Ácido {4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-piridin-2-iletinil-fenilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
Ácido [4-(3,5-bis-piridin-2-iletinil-fenilsulfanil)-2-metil-fenoxi]-acético;
Ácido {4-[3,5-bis-(3-metoxi-feniletinil)-fenilsulfonil]-2-metil-fenoxi}-acético; o una sal de
los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero
óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier
forma tautomérica.
Otros ejemplos de compuestos específicos de la invención son:
Ácido [4-[3,5-bis-[(tiazol-2-il)etinil]fenilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético;
Ácido [4-[3,5-bis-(3,4-dimetoxifeniletinil)fenilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético;
Ácido [4-[2,6-bis-[(4-clorofenil)etinil]piridin-4-ilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético;
Ácido [4-[2,6-bis[(2-piridil)etinil]piridin-4-ilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético;
Ácido [2-metil-4-[2-(2-piridiletinil)-6-[(4-trifluorometilfenil)etinil]piridin-4-ilsulfanil]
fenoxi]acético;
Ácido [4-[3,5-bis-(1-metil-1H-pirrol-2-iletinil)fenilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; Ácido [2-metil-4-[2,6-bis[(4-trifluorometilfenil)etinil]piridil-4-sulfanil]fenoxi]acético;
Ácido {7-[2,6-bis-(4-cloro-feniletinil)-piridin-4-ilsulfanil]-indan-4-iloxi}-acético;
Ácido {7-[2,6-bis-(4-hidroximetil-feniletinil)-piridin-4-ilsulfanil]-indan-4-iloxi}-acético;
Ácido {4-[2,6-bis-(4-hidroximetil-feniletinil)-piridin-4-ilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
Ácido {4-[2,6-bis-(2-hidroximetil-feniletinil)-piridin-4-ilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
Ácido [4-[3,5-bis-[(4-trifluorometilfenil)etinil]benciloxi]-2-metilfenoxi]acético;
Ácido [4-[3,5-bis[(2-tienil)etinil]benciloxi]-2-metilfenoxi]acético;
Ácido [4-[4,6-bis[(4-trifluorometilfenil)etinil]piridin-2-ilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético;
Ácido {4-[2,6-bis-(4-trifluorometil-feniletinil)-piridin-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}
acético;
Ácido {4-[2,6-bis-(4-trifluorometil-feniletinil)-piridin-4-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-acético;
Ácido {7-[2,6-bis-(4-trifluorometil-feniletinil)-piridin-4-ilmetilsulfanil]-indan-4-iloxi}-acético;
Ácido {4-[3,5-bis-(4-cloro-feniletinil)-benciloxi]-2-metil-fenoxi}-acético;
Ácido o una sal de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o
cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla
racémica, o cualquier forma tautomérica.
La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos. Dichas sales incluyen sales de adición de ácidos faramcéuticamente aceptables, sales de adición de bases faramcéuticamente aceptables, sales de metales farmacéuticamente aceptables, sales de amonio y de amonio alquilado. Las sales de adición de ácidos incluyen sales de ácidos inorgánicos así como de ácidos orgánicos. Los ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y similares. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilenosalicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxinaftoatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos y similares. Otros ejemplos de sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables indicadas en J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2. Los ejemplos de sales de metales incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio, cinc, calcio y similares. Los ejemplos de aminas y aminas orgánicas incluyen amonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, butilamina, tetrametilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina, etilendiamina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, Nbencilfeniletilamina, N-metil-D-glucamina, guanidina y similares. Los ejemplos de aminoácidos catiónicos incluyen lisina, arginina, histidina y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables se preparan haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I con 1 a 4 equivalentes de una base tal como hidróxido sódico, metóxido sódico, hidruro sódico, t-butóxido potásico, hidróxido cálcico, hidróxido magnésico y similares, en disolventes tales como éter, THF, metanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, etanol etc. Puede usarse una mezcla de disolventes. También pueden usarse bases orgánicas tales como lisina, arginina, dietanolamina, colina, guandina y sus derivados. Como alternativa, se preparan sales de adición de ácidos, cuando sea aplicable, por tratamiento con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido hidroxinaftoico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, ácido tartárico y similares, en disolventes tales como acetato de etilo, éter, alcoholes, acetona, THF, dioxano etc. También puede usarse una mezcla de disolventes.
Los estereoisómeros de los compuestos que forman parte de la presente invención pueden prepararse usando reactivos en su forma enantiomérica individual en el procedimiento, cuando sea posible, o realizando la reacción en presencia de reactivos o catalizadores en su forma de enantiómero individual o resolviendo la mezcla de estereoisómeros por procedimientos convencionales. Algunos de los procedimientos preferidos incluyen el uso de resolución microbiana, resolución enzimática, resolución de las sales diastereoméricas formadas con ácidos quirales tales como ácido mandélico, ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido láctico y similares, cuando sea aplicable, o bases quirales tales como brucina, (R)-o (S)-feniletilamina, alcaloides de cinchona y sus derivados, y similares. Los procedimientos usados habitualmente se recopilan por Jaques y col. en "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981). Más específicamente, el compuesto de fórmula I puede convertirse en una mezcla 1:1 de amidas diastereoméricas por tratamiento con aminas quirales, aminoácidos, aminoalcoholes obtenidos a partir de aminoácidos; pueden emplearse condiciones de reacción convencionales para convertir el ácido en una amida; los diastereómeros pueden separarse por cristalización fraccionada o cromatografía y los estereoisómeros del compuesto de fórmula I pueden prepararse hidrolizando la amida diastereomérica pura.
Pueden prepararse diversos polimorfos del compuesto de fórmula general I que forman parte de la presente invención por cristalización del compuesto de fórmula I en diferentes condiciones. Por ejemplo, empleando disolventes diferentes usados habitualmente o sus mezclas para la recristalización; cristalizaciones a diferentes temperaturas; varios modos de enfriamiento, que varían de muy rápido a muy lento durante las cristalizaciones. Los polimorfos también pueden obtenerse por calentamiento o fusión del compuesto seguido de enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos puede determinarse por espectroscopía de rmn con sonda sólida, espectroscopía de ir, calorimetría diferencial de barrido, difracción de rayos X en polvo u otras técnicas de este tipo.
Esta divulgación incluye profármacos de los presentes compuestos, que después de la administración experimentan una conversión química por procesos metabólicos antes de convertirse en sustancias farmacológicas activas. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los presentes compuestos, que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido de la fórmula (I). Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
La divulgación incluye metabolitos activos de los presentes compuestos. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como un principio activo, al menos un compuesto de la fórmula I o cualquier isómero óptico o geométrico o forma tautomérica del mismo, incluyendo mezclas de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Además, la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula general I o sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de afecciones mediadas por receptores nucleares, en particular los Receptores Activados por Proliferadores de Peroxisomas (PPAR), tales como las condiciones mencionadas anteriormente.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos para tratar y/o prevenir diabetes Tipo I o Tipo II.
En otro aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de uno o más compuestos de fórmula general I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de diabetes Tipo I o Tipo II.
En otro aspecto adicional, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento y/o prevención de IGT.
En otro aspecto adicional, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento y/o
prevención de diabetes Tipo 2.
En otro aspecto adicional, los presentes compuestos son útiles para el retraso o prevención del progreso de IGT a diabetes Tipo 2.
En otro aspecto adicional, los presentes compuestos son útiles para el retraso o prevención del progreso de diabetes Tipo 2 que no requiere insulina a diabetes Tipo 2 que requiere insulina.
En otro aspecto, los presentes compuestos reducen los niveles de triglicéridos y de glucosa de la sangre y, por consiguiente, son útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades y trastornos tales como diabetes y/u obesidad.
En otro aspecto más, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de la resistencia a la insulina (diabetes Tipo 2), alteración de la tolerancia a la glucosa, dislipidemia, trastornos relacionados con el Síndrome X tales como hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia, hiperglucemia, ateroesclerosis, arterioesclerosis, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, arteriopatía coronaria, isquemia de miocardio y otros trastornos cardiovasculares.
En otro aspecto más, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o complicaciones relacionadas con ateroesclerosis, tales como arteriopatías coronarias, cardiopatías coronarias, ataque cardiaco, infarto de miocardio, infarto coronario, ataque isquémico transitorio (AIT) o ictus.
En otro aspecto más, los presentes compuestos son eficaces en la disminución de la apoptosis en células de mamífero tales como células beta de Islotes de Langerhans.
En otro aspecto más, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades renales que incluyen glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva.
En otro aspecto más, los presentes compuestos también pueden ser útiles para mejorar las funciones cognitivas en caso de demencia, tratar complicaciones diabéticas, psoriasis, síndrome de ovario poliquístico (PCOS) y en la prevención y tratamiento de pérdida de hueso, por ejemplo, osteoporosis.
En otro aspecto más, la invención también se refiere al uso de los presentes compuestos que, después de la administración, disminuyen los biomarcadores de ateroesclerosis tales como, pero sin limitación, proteína c-reactiva (CRP), TNFα e IL-6.
Los presentes compuestos también se pueden administrar en combinación con una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales, por ejemplo, seleccionadas de agentes antiobesidad, antidiabéticos, agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones que son el resultado o están asociadas con diabetes y agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones y trastornos que son el resultado
de o están asociados con la obesidad.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con uno o más agentes antiobesidad o agentes reguladores del apetito.
Estos agentes se pueden seleccionar del grupo que consiste en agonistas de CART (transcritos regulados por cocaína y anfetamina), antagonistas de NPY (neuropéptido Y), agonistas de MC4 (melanocortina 4), antagonistas de orexina, agonistas de TNF (factor de necrosis tumoral), agonistas de CRF (factor de liberación de corticotropina), antagonistas de CRF BP (proteína de unión al factor de liberación de corticotropina), agonistas de urocortina, agonistas β3, agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), antagonistas de MCH (hormona concentradora de melanocitos), agonistas de CCK (colecistocinina), inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, compuestos de serotonina y noradrenérgicos mixtos, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crecimiento, compuestos de liberación de hormona de crecimiento, agonistas de TRH (hormona de liberación de tirotropina), moduladores de UCP 2 ó 3 (proteína de desacoplamiento 2 ó 3), agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de RXR (receptor retinoide X) o agonistas de TR β.
En una realización de la invención, el agente antiobesidad es leptina.
En otra realización, el agente antiobesidad es dexanfetamina o anfetamina. En otra realización, el agente antiobesidad es flenfluramina o dexfenfluramina.
En otra realización más, el agente antiobesidad es sibutramina.
En una realización adicional, el agente antiobesidad es orlistat.
En otra realización, el agente antiobesidad es mazindol o fentermina.
Los antidiabéticos adecuados comprenden insulina, derivados de GLP-1 (péptido 1 similar a glucagón) tales como los desvelados en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, así como agentes hipoglucémicos activos por vía oral.
Los agentes hipoglucémicos activos por vía oral preferentemente comprenden sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón tales como los desvelados en el documento WO 99/01423 de Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc., agonistas de GLP-1, agentes de apertura de los canales de potasio tales como los desvelados en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidasa IV), inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenolisis, moduladores de la captación de glucosa, compuestos que modifican el metabolismo lipídico tales como agentes antihiperlipidémicos y agentes antilipidémicos tales como inhibidores de HMG CoA (estatinas), compuestos que disminuyen la ingesta de alimento, agonistas de RXR y agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células β.
En una realización de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con insulina.
En una realización adicional, los presentes compuestos se administran en combinación con una sulfonilurea, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glicazida.
En otra realización adicional, los presentes compuestos se administran en combinación con una biguanida, por ejemplo metformina.
En otra realización más, los presentes compuestos se administran en combinación con una meglitinida, por ejemplo, repaglinida o senaglinida.
En una realización adicional, los presentes compuestos se administran en combinación con un inhibidor de α-glucosidasa, por ejemplo, miglitol o acarbosa.
En otra realización, los presentes compuestos se administran en combinación con un agente que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células β, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida o repaglinida.
Además, los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con nateglinida.
En otra realización más, los presentes compuestos se administran en combinación con un agente antihiperlipidémico o agente antilipidémico, por ejemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato, tesaglitazar, EML-4156, LY-518674, LY-519818, MK-767, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, cerivastina, acipimox, ezetimiba, probucol, dextrotiroxina o ácido nicotínico.
En otra realización adicional, los presentes compuestos se administran en combinación con una tiazolidinodiona, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona o rosiglitazona.
En una realización adicional, los presentes compuestos se administran en combinación con uno o más de uno de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo, en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina, insulina y lovastatina, etc.
Además, los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con uno o más agentes antihipertensivos. Son ejemplos de agentes antihipertensivos β-bloqueantes tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol y metoprolol, inhibidores de ACE (enzima convertidora de angiotensina) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril y ramipril, bloqueantes de los canales de calcio tales como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamilo, y α-bloqueantes tales como doxazosina, urapidil, prazosina y terazosina. Se puede hacer referencia adicionalmente a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª Edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Debe entenderse que cualquier combinación adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o más de los compuestos mencionados anteriormente y opcionalmente uno o más sustancias farmacológicamente activas adicionales se considera dentro del ámbito de la presente invención.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de dichos compuestos nuevos mencionados anteriormente, sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos farmacéuticamente aceptables. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, en dosis únicas o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden formular con diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables, así como con cualquier otro adyuvante o excipiente conocido de acuerdo con técnicas convencionales tales como las desveladas en: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª Edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Las composiciones pueden aparecer en formas convencionales, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas.
Las composiciones típicas incluyen un compuesto de fórmula I o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo, asociado con un excipiente farmacéuticamente aceptable que puede ser un vehículo o un diluyente, o diluido con un vehículo o encerrado en un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Para fabricar las composiciones, se pueden usar técnicas convencionales para la preparación de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el compuesto activo normalmente se mezclará con un vehículo, o se diluirá con un vehículo, o se encerrará dentro de un vehículo que puede estar en forma de una ampolla, cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el compuesto activo. El compuesto activo se puede adsorber en un recipiente sólido granular, por ejemplo, en un sobre. Algunos ejemplos de vehículos adecuados son agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuete, aceite de oliva, gelatina, lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, ácido esteárico o éteres de alquilo inferior de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, diglicéridos y monoglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. De manera similar, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación prolongada conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las formulaciones también pueden incluir agentes humectantes, agentes de suspensión y emulsionantes, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes saporíferos. Las formulaciones de la invención pueden formularse para proporcionar la liberación retardada, prolongada o rápida del principio activo después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y mezclar, si se desea, con agentes auxiliares, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, tampones y/o sustancias colorantes y similares, que no reaccionen negativamente con los compuestos activos.
La vía de administración puede ser cualquier ruta que transporte de manera eficaz el compuesto activo al sitio de acción apropiado o deseado, tal como oral, nasal, pulmonar, transdérmica o parenteral, por ejemplo rectal, de depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal o solución oftálmica o una pomada, siendo preferida la vía oral.
Si se usa un vehículo sólido para administración oral, la preparación puede transformarse en comprimidos, situarse en una cápsula de gelatina blanda en forma de polvo o de microgránulos o puede estar en forma de un trocisco o pastilla para chupar. Si se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina banda o líquido inyectable estéril, tal como una solución o suspensión líquida no acuosa o acuosa.
Para la administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de fórmula I disuelto o suspendido en un vehículo líquido, en particular un vehículo acuoso, para la aplicación por aerosol. El vehículo puede contener aditivos tales como agentes solubilizantes, por ejemplo, propilenglicol, tensioactivos, potenciadores de la absorción tales como lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o conservantes tales como parabenos.
Para la aplicación parenteral, son particularmente adecuadas soluciones o suspensiones inyectables, preferentemente soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado.
Los comprimidos, grageas o cápsulas que tienen talco y/o un aglutinante o vehículo de carbohidrato o similares son particularmente adecuadas para la aplicación oral. Los vehículos preferibles para comprimidos, grageas o cápsulas incluyen lactosa, almidón de maíz y/o almidón de patata. En los casos en los que se puede emplear un vehículo edulcorado, se puede emplear un jarabe o elixir.
Un comprimido típico que puede prepararse mediante técnicas de obtención de comprimidos convencionales puede contener:
Núcleo: Compuesto activo (como compuesto libre o sal del mismo) 5 mg Dióxido de silicio coloidal (Aerosil) 1,5 mg Celulosa microcristalina (Avicel) 70 mg Goma de celulosa modificada (Ac-Di-Sol) 7,5 mg Estearato de magnesio Ad.
Revestimiento: HPMC aprox. 9 mg *Mywacett 9-40 T aprox. 0,9 mg
*Monoglicérido acetilado usado como plastificante para revestimiento pelicular
Si se desea, la composición farmacéutica de la invención puede comprender el compuesto de fórmula (I) en combinación con sustancias farmacológicamente activas 10 adicionales tales como las descritas anteriormente.
Los compuestos de la invención se pueden administrar a un mamífero, especialmente a
un ser humano que necesita dicho tratamiento, prevención, eliminación, alivio o mejoría de
enfermedades relacionadas con la regulación del azúcar en sangre. Dichos mamíferos incluyen también animales, tanto animales domésticos, por ejemplo
15 animales de compañía, como animales no domésticos tales como animales salvajes. Los compuestos de la invención son eficaces en un amplio intervalo de dosificación. Una dosificación oral típica está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día y más preferentemente de
20 aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, administrados en una o más dosificaciones tales como de 1 a 3 dosificaciones. La dosificación exacta dependerá de la frecuencia y modo de administración, el sexo, edad, peso y estado general del sujeto tratado, la naturaleza y gravedad de la afección tratada y cualquier enfermedad concomitante a tratar y otros factores evidentes para los expertos en la materia.
Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en formas de dosificación unitaria mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Una forma de dosificación unitaria típica para administración oral una o más veces por día, tal como de 1 a 3 veces al día, puede contener de 0,05 a aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg y más preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg.
Cualquier característica nueva o combinación de características descritas en el presente documento se considera esencial para la presente invención. EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos y procedimientos generales se refieren a compuestos intermedios y a productos finales identificados en la memoria descriptiva y en los esquemas de síntesis. La preparación de los compuestos de la presente invención se describe con detalle usando los siguientes ejemplos. Ocasionalmente, la reacción puede no ser aplicable tal como se describe a cada compuesto incluido dentro del alcance de la divulgación de la invención. Los compuestos para los que sucede esto se reconocerán fácilmente por los expertos en la materia. En estos casos, las reacciones pueden realizarse satisfactoriamente por modificaciones convencionales conocidas por los expertos en la materia, es decir, mediante la protección apropiada de grupos implicados, cambiando a otros reactivos convencionales, o por modificación rutinaria de las condiciones de reacción. Como alternativa, serán aplicables otras reacciones desveladas en el presente documento, o de otra manera convencionales, a la preparación de los compuestos correspondientes de la invención. En todos los procedimientos preparativos, todos los materiales de partida son conocidos o pueden prepararse fácilmente a partir de materiales de partida conocidos. Las estructuras de los compuestos se confirman por resonancia magnética nuclear (RMN). Los desplazamientos de RMN (δ) se dan en partes por millón (ppm). P.f. es punto de fusión y se da en ºC.
Las abreviaturas que se usan en los ejemplos tienen los siguientes significados:
THF: tetrahidrofurano
DMSO: dimetilsulfóxido
CDCl3: cloroformo deuterado
DMF: N,N-dimetilformamida
min: minutos
h: horas
Procedimiento general (A)
Etapa A: Hacer reaccionar el compuesto de fórmula II
imagen1
en la que Ar1 y Z1 son como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula III
imagen1
en la que Y1, Ar2, Y2, Z2 y R son como se han definido anteriormente, con la excepción de que R no es hidrógeno, en condiciones asistidas con paladio (n = 0), usando reactivos tales como PdCl2(dppf)/Et3N/NMP y similares, o condiciones de alquilación (n = 1 y 2), usando K2CO3/acetona y similares, para obtener un compuesto de fórmula IV
imagen1
en la que Y1, Y2, Ar1, Ar2, Z1, Z2 y R son como se han definido anteriormente, con la excepción
10 de que R no es hidrógeno. Etapa B: Hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV, en la que Y1, Y2, Ar1, Ar2, Z1, Z2 y R son como se han definido anteriormente, con la excepción de que R no es hidrógeno, con un derivado de acetileno de X1 o X2 en condiciones de acoplamiento apropiadas tales como
15 Pd2(dba)3/Pd(P(t-Bu)3)2/CuI/iPr2NH/THF y similares, para dar un compuesto de fórmula I, en la que X1, X2, Y1, Y2, Ar1, Ar2, Z1, Z2 y R son como se han definido anteriormente, con la excepción de que R no es hidrógeno. Procedimiento general (B) Etapa A:
20 Hacer reaccionar el compuesto de fórmula II, en la que Ar1 y Z1 son como se han definido anteriormente, con un derivado de acetileno de X1 o X2, en el que X1 y X2 son como se han definido anteriormente, en condiciones de acoplamiento apropiadas tales como Pd2(dba)3/Pd(P(t-Bu)3)2/CuI/iPr2NH/THF y similares, para dar un compuesto de fórmula V en la que X1, X2, Ar1 y Z1 son como se han definido anteriormente. Etapa B:
imagen1
Hacer reaccionar el compuesto de fórmula V, en la que X1, X2, Ar1 y Z1 son como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula III, en la que Y1, Ar2, Y2, Z2 y R son como se han definido anteriormente, con la excepción de que R no es hidrógeno, en condiciones asistidas con paladio (n = 0), usando reactivos tales como PdCl2(dppf)/Et3N/NMP y similares, o condiciones de alquilación (n = 1 y 2), usando K2CO3/acetona y similares, para obtener un compuesto de fórmula I, en la que X1, X2, Y1, Y2, Ar1, Ar2, Z1, Z2 y R son como se han definido anteriormente, con la excepción de que R no es hidrógeno. Procedimiento general (C) Etapa A:
Por saponificación química o enzimática de un compuesto de fórmula I, en la que X1, X2, Y1, Y2, Ar1, Ar2, Z1, Z2 y R son como se han definido anteriormente, con la excepción de que R no es hidrógeno para dar un compuesto de fórmula I, en la que X1, X2, Y1, Y2, Ar1, Ar2, Z1, Z2 y R son como se han definido anteriormente, con la excepción de que R es hidrógeno. SECCIÓN EXPERIMENTAL Sistemas de HPLC Procedimiento A de HPLC
La purificación por RP se realizó en un sistema Gilson (4 bombas Gilson 306, detector Gilson 155, inyección manual Gilson reodyne, mezclador Gilson 811 C y un recolector de fracciones Gilson 202) usando una columna Phenomenex RP synergi-MAX (3 µm, 30 mm x 250 mm) con elución mediante gradiente, disolvente B del 5% al 100% (acetonitrilo) en disolvente A (agua) durante 40 min, 60 ml/min, detección a 210 nm, temperatura ta. Las fracciones reunidas se evaporaron a sequedad al vacío o se evaporaron al vacío hasta que se retiró el MeCN, y después se congelaron y se liofilizaron. Procedimiento B de HPLC
La purificación por RP se realizó en un sistema Gilson (3 bombas Gilson 306, detector Gilson 170 DAD y un manipulador de líquidos Gilson 215) usando una columna Waters X-terra RP (10 µm, 30 mm x 150 mm) con elución mediante gradiente, disolvente B del 5% al 95% (TFA al 0,05% en acetonitrilo) en disolvente A (TFA al 0,05% en agua) durante 15 min, 40
ml/min, detección a 210 nm, temperatura ta. Las fracciones reunidas se evaporaron a sequedad al vacío o se evaporaron al vacío hasta que se retiró el MeCN, y después se congelaron y se liofilizaron. HPLC-EM (Sistema 1)
5 El análisis por RP se realizó en un sistema de HPLC Agilent (desgasificador 1100, bomba 1100, inyector 1100 y un 1100 DAD) equipado con un sistema detector de EM Agilent Modelo VL (MW 0-1000) y un sistema detector S.E.D.E.R.E Modelo Sedex 55 ELS usando una columna Waters X-terra MS C18 (5 µm, 3,0 mm x 50 mm) con elución mediante gradiente, disolvente B del 5% al 95% (TFA al 0,05% en acetonitrilo) en disolvente A (TFA al 0,05% en
10 agua) durante 3 min, 2,7 ml/min. TEA: Trietilamina NMP: N-metil-pirrolidona
Ejemplo 1
Ácido [4-[3,5-bis-(3-metoxifeniletinil)fenilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético
imagen1
15
Procedimiento general (A)
Etapa A: Una mezcla de ácido etil-(4-mercapto-2-metilfenoxi)acético (1,14 g, 5,0 mmol), 1,3,5tribromobenceno (1,88 g, 6,0 mmol), complejo de [1,1'
20 bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio con diclorometano (0,205 g, 0,25 mmol), trietilamina (2,7 ml, 10 mmol) y N-metilpirrolidin-2-ona (10 ml) se calentaron en una atmósfera de nitrógeno a 80ºC durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml), se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron al vacío. La
25 cromatografía en columna del producto en bruto (gel de sílice Fluka 60, hexanos/acetato de etilo 95:5) proporcionó [(3,5-dibromofenilsulfanil)-2-metilfenoxi]acetato de etilo. Rendimiento: 1,227 g (62%). FR (SiO2, hexanos/acetato de etilo 9:1) 0,55. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,48 (t, J = 1,7 Hz, 1 H); 7,33-7,25 (m, 2 H); 7,12
(d, J = 1,7 Hz, 2 H); 6,72 (d, J = 8,9 Hz, 1 H); 4,68 (s, 2 H); 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 1 H); 2,30 (s, 3 H); 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). Etapa B:
En una atmósfera de nitrógeno, el éster anterior (115 mg, 0,25 mmol) y 1-etinil-3metoxibenceno (97 µl, 0,75 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano anhidro (4 ml). Se añadió una solución 0,15 M de tri-terc-butilfosfina en ciclohexano (0,2 ml, 0,03 mmol) mediante una jeringa. Se añadieron yoduro de cobre (I) (1,9 mg, 0,01 mmol), dicloro(bisbenzonitrilo)paladio (5,7 mg, 0,015 mmol) y diisopropilamina (84 µl, 0,60 mmol). Las trazas de aire se retiraron y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexanos/acetato de etilo 7:3 -1:1 -3:7) produciendo [4-[3,5-bis-(3-metoxifeniletinil)fenilsulfanil]-2-metilfenoxilacetato de etilo. Rendimiento: 87 mg (62%). FR (SiO2, hexanos/acetato de etilo 9:1) 0,25. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,48 (t, J = 1,4 Hz, 1 H); 7,35-7,25 (m, 6 H); 7,157,01 (m, 4 H); 6,95-6,85 (m, 2 H); 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 4,67 (s, 2 H); 4,27 (c, J = 7,1 Hz, 2 H); 2,30 (s,3 H); 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
Procedimiento general (C)
Etapa A:
A una solución enfriada con hielo del éster anterior (87 mg, 0,15 mmol) en una mezcla tetrahidrofurano/metanol 3:1 (4 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (8,4 mg, 0,2 mmol) en agua (1 ml). Después de agitar durante 2 h a 0ºC, se añadió agua y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, diclorometano/metanol 9:1), dando el ácido del título. Rendimiento: 65 mg (80%). FR (SiO2, diclorometano/metanol 9:1) 0,45.
El ácido anterior se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió una solución de L-Lisina (18 mg, 0,12 mmol) en metanol/agua (1:1, 5 ml). La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se disolvió de nuevo en diclorometano (5 ml). La precipitación cuidadosa con éter a baja temperatura (congelador) proporcionó el L-lisinato del compuesto del título. Rendimiento: 63 mg (62%, relacionado con el éster).
P.f. 111-125ºC (diclorometano/éter).
Espectro de RMN 1H (200 MHz, AcOH-d4, δH): 7,40-6,70 (m, 14 H); 4,68 (s, 2 H); 3,96 (t, J = 7,0 Hz, 1H); 3,70 (s, 3 H); 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2 H); 2,18 (s, 3 H); 1,71-1,38 (m, 6 H).
Ejemplo 2
Ácido [4-[3,5-bis-[(piridin-2-il)etinil]fenilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético
imagen1
5
Procedimiento general (A)
Etapa B: En una atmósfera de nitrógeno, el [4-(3,5-dibromofenilsulfanil)-2-metilfenoxi]-acetato de etilo (138 mg, 0,30 mmol; preparado como se ha descrito en el ejemplo 1) y 2-etinilpiridina (80
10 µl, 0,80 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano anhidro (4 ml). Se añadió una solución 0,15 M de tri-terc-butilfosfina en ciclohexano (0,2 ml, 0,03 mmol) mediante una jeringa. Se añadieron yoduro de cobre (I) (1,9 mg, 0,01 mmol), dicloro(bisbenzonitrilo)paladio (5,7 mg, 0,015 mmol) y diisopropilamina (112 µl, 0,80 mmol). Las trazas de aire se retiraron y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante una noche y después a 50ºC durante
15 1 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexanos/acetato de etilo 7:3 -1:1 -3:7) produciendo [4-[3,5-bis-[(piridin-2-il)etinil]fenilsulfanil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo. Rendimiento: 97 mg (64%).
20 FR (SiO2, hexanos/acetato de etilo 1:1) 0,30. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 8,62 (d, J = 5,9 Hz, 2 H); 7,74-7,64 (m, 2 H); 7,587,48 (m, 3 H); 7,35-7,22 (m, 6 H); 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 4,68 (s, 2 H); 4,28 (c, J = 7,2 Hz, 2 H); 2,30 (s,3 H);1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Procedimiento general (C)
25 Etapa A:
A una solución enfriada con hielo del éster anterior (97 mg, 0,19 mmol) en una mezcla tetrahidrofurano/metanol 3:1 (4 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (12 mg, 0,30 mmol) en agua (1 ml). Después de agitar durante 1 h a 0ºC, se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico anhidro y se evaporaron al vacío. El ácido del título en bruto se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y se añadió una solución acuosa de L-lisina (27 mg, 0,19 mmol). La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió de nuevo en tetrahidrofurano (5 ml). La precipitación cuidadosa con
5 acetonitrilo proporcionó el L-lisinato del compuesto del título. Rendimiento: 102 mg (86%). FR (SiO2, diclorometano/metanol 4:1) 0,45 (ácido libre).
P.f. 143-155ºC (tetrahidrofurano/acetonitrilo). Espectro de RMN 1H (200 MHz, AcOH-d4, δH): 8,63 (d, J = 5,1 Hz, 2 H); 7,92-7,78 (m, 2 H);
10 7,62-7,24 (m, 9 H); 6,81 (d, J = 9,2 Hz, 1 H); 4,72 (s, 2 H); 3,97 (s a, 1 H); 2,99 (s a, 2 H); 2,19 (s, 3 H); 1,74-1,40 (m, 6 H). Ejemplo 3 Ácido [4-[3-(4-clorofeniletinil)-5-[(piridin-2-il)etinil]fenilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético
imagen1
15 Procedimiento general (A)
Etapa B:
En una atmósfera de nitrógeno, se disolvieron [4-(3,5-dibromofenilsulfanil)-2
metilfenoxi]-acetato de etilo (460 mg, 1 mmol; preparado como se ha descrito en el ejemplo 1)
y 2-etinilpiridina (110 µl, 1,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (7 ml). Se añadió una solución
20 0,15 M de tri-terc-butilfosfina en ciclohexano (0,6 ml, 0,06 mmol) mediante una jeringa. Se añadieron yoduro de cobre (I) (3,8 mg, 0,02 mmol), dicloro(bisbenzonitrilo)paladio (11 mg, 0,03 mmol) y diisopropilamina (155 µl, 1,1 mmol). Las trazas de aire se retiraron y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 40ºC durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice. El filtrado se concentró y se
25 purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexanos/acetato de etilo 90:10 85:15) produciendo [4-[3-bromo-5-[(piridin-2-il)etinil]fenilsulfanil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo además de 144 mg (30%) de derivado de bromo de partida descargado. Rendimiento: 254 mg (52%). FR (SiO2, hexanos/acetato de etilo 3:1) 0,40.
Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 8,59 (d, J = 5,6 Hz, 1 H); 7,68 (dt, J = 1,8 y 7,7 Hz, 1 H); 7,54-7,46 (m, 2 H); 7,33-7,19 (m, 5 H); 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 4,69 (s, 2 H); 4,28 (c, J = 7,2 Hz, 2 H); 2,30 (s, 3 H); 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
El éster anterior (238 mg, 0,49 mmol) y (4-clorofenil)acetileno (82 mg, 0,6 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución 0,15 M de tri-terc-butilfosfina en ciclohexano (0,2 ml, 0,03 mmol) mediante una jeringa. Se añadieron yoduro de cobre (I) (2 mg, 0,01 mmol), dicloro(bisbenzonitrilo)paladio (6 mg, 0,015 mmol) y diisopropilamina (70 µl, 0,5 mmol). Las trazas de aire se retiraron y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 60ºC durante 1 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexanos/acetato de etilo 90:10 -85:15). La mezcla obtenida del producto y el compuesto de partida sin reaccionar se separó usando HPLC preparativa (acetonitrilo-ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, gel de sílice C-18, columna Luna -Phenomenex) produciendo la sal trifluoroacetato de [4-[3-(4-clorofeniletinil)-5-[(piridin-2-il)etinil]fenilsulfanil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo. Rendimiento: 126 mg (40%). FR (SiO2, hexanos/acetato de etilo 3:1) 0,40. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 8,86 (d, J = 5,7 Hz, 1H); 8,24 (dt, J = 1,6 y 7,8 Hz, 1 H); 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 7,78-7,68 (m, 1 H); 7,56 (t, J = 1,5 Hz, 1 H); 7,48-7,24 (m, 8 H); 6,73 (d, J = 9,1 Hz, 1 H); 4,69 (s, 2 H); 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2 H); 2,30 (s, 3 H); 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3 H). Procedimiento general (C) Etapa A:
A una solución enfriada con hielo de la sal trifluoroacetato anterior (105 mg, 0,19 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol 3:1 (4 ml), se le añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (19 mg, 0,46 mmol) en agua (1 ml). Después de agitar durante 1 h a 0ºC, se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico anhidro y se evaporaron al vacío. El producto en bruto se disolvió en la mezcla diclorometano/etanol (1:1, 5 ml) y se añadió ácido clorhídrico acuoso 1 M (0,2 ml, 0,2 mmol). El clorhidrato sólido del ácido del título se obtuvo por precipitación con éter. FR (SiO2, diclorometano/metanol 9:1) 0,2 (ácido libre).
P.f. 185-189ºC. Espectro de RMN 1H (200 MHz, AcOH-d4, δH): 8,60 (s a, 1 H); 7,95-7,77 (m, 1 H); 7,75-7,13 (m, 11 H); 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 4,79 (s, 2 H); 2,22 (s, 3 H).
Ejemplo 4
Ácido [4-[3,5-bis-[(tiazol-2-il)etinil]fenilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético
imagen1
Se añadieron yoduro de cobre (I) (38 mg, 0,20 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio
5 (II) (250 mg, 0,40 mmol) y N,N-diisopropilamina (1,40 g, 14 mmol) a una solución de 2yodotiazol (1,50 g, 7,0 mmol; preparada como se describe en J. Org. Chem. 1988, 53, 2489) y tetrahidrofurano seco (50 ml). La mezcla de reacción se desgasificó y se añadió en dos porciones trimetilsililacetileno (1,40 g, 14 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 50ºC durante 12 h. El precipitado formado y el paladio separado se retiraron por
10 filtración a través de un lecho corto de gel de sílice. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60: hexano/acetato de etilo 98:2 90:10) produciendo 2-(trimetilsililetinil)tiazol en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 600 mg (32%). FR (SiO2, hexano/acetato de etilo 90:10) 0,30.
15 Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,75 (d, J = 3,3 Hz, 1 H); 7,29 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 0,22 (s a, 9 H). Procedimiento general (A) Etapa B: Una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio (4,0 ml, 4,00 mmol) y etanol absoluto
20 (5 ml) se añadieron a una solución de 2-(trimetilsililetinil)tiazol (600 mg, 3,20 mmol) y [4-(3,5dibromofenilsulfanil)-2-metil-fenoxi]acetato de etilo (460 mg, 1,00 mmol; preparado como se ha descrito en el ejemplo 1) en tetrahidrofurano seco (15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y posteriormente se desgasificó. En una atmósfera de nitrógeno, a la mezcla de reacción se le añadieron una solución 0,15 M de tri-t-butilfosfina en
25 ciclohexano (0,7 ml, 0,10 mmol), yoduro de cobre (I) (8 mg, 0,04 mmol), complejo de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio y cloroformo (103 mg, 0,05 mmol) y N,N-diisopropilamina (500 mg, 4,0 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 12 h. La solución se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, se concentró al vacío y el residuo se separó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60: hexano/acetato de etilo 95:5 -50:50)
30 produciendo producto mono y disustituido.
[4-[3-Bromo-5-[(tiazol-2-il)etinil]fenilsulfanil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo: Rendimiento: 140 mg (30%). FR (SiO2, hexano/acetato de etilo 90:10) 0,40. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,84 (d, J = 2,9 Hz, 1 H); 7,43 (m, 1 H); 7,39 (d, J = 3,1 Hz, 1 H); 7,30 (m, 1 H); 7,28 (m, 1 H); 7,23 (m, 1 H); 7,15 (m, 1 H); 6,71 (d, J = 9,1 Hz, 1 H); 4,67 (s, 2 H); 4,25 (c, J = 7,2 Hz, 2 H); 2,28 (s, 3 H); 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). [4-[3,5-Bis[(tiazol-2-il)etinil]fenilsulfanil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo. Rendimiento: 250 mg (50%). FR (SiO2, hexano/acetato de etilo 90:10) 0,15. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,87 (d, J = 3,2 Hz, 2 H); 7,55 (m, 1 H); 7,41 (d, J = 3,2 Hz, 2 H); 7,35 (m, 1 H); 7,32 (m, 2 H); 7,29 (d a, J = 8,6 Hz, 1 H); 6,74 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 4,70 (s, 2 H); 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2 H); 2,32 (s, 3 H); 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
Procedimiento general (C)
Etapa A:
El éster disustituido anterior (250 mg, 0,48 mmol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua (5:1:1, 5 ml), se añadió una solución saturada de hidróxido de litio (0,5 ml) en agua y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadieron una solución acuosa de ácido tartárico (2 ml), una solución acuosa de cloruro de amonio (2 ml) y éter (10 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y los disolventes se evaporaron al vacío, produciendo el ácido del título en bruto lo suficientemente puro. Rendimiento: 120 mg (50%). FR (SiO2, diclorometano/metanol 80:20) 0,80. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CD3COOD, δH): 8,00 (d, J = 3,2 Hz, 2 H); 7,64 (s a, 1 H); 7,61 (d, J = 3,2 Hz, 2 H); 7,44 (m, 1 H); 7,41 (s, 1 H); 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 1 H); 4,84 (s, 2 H); 2,35 (s, 3 H).
El ácido anterior (120 mg, 0,26 mmol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua (1:5:1, 2 ml) y se añadió L-lisina en polvo (40 mg, 0,25 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h y posteriormente se añadió un exceso de éter absoluto (20 ml). La suspensión formada se agitó durante 1 h, se dejó que el precipitado se asentara y el disolvente se decantó. El precipitado se lavó con éter (4 x 20 ml) de la misma manera. El Llisinato del ácido del título obtenido se secó al vacío. Rendimiento: 129 mg (82%).
P.f. 136 -143ºC (amorfo).
Espectro de RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6, δH): 7,97 (s, 4 H); 7,70 (s, 2 H); 7,36 (s, 4 H); 6,82 (m, 1H); 4,32 (s,2 H); 3,21 (m, 2 H); 2,72 (m, 2 H); 2,17 (s, 3 H); 1,74-1,28 (m, 6 H).
Ejemplo 5
Ácido [4-[3,5-bis-(3,4-dimetoxifeniletinil)fenilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético
imagen1
5
Procedimiento general (A)
Etapa B: Una solución de [4-(3,5-dibromofenilsulfanil)-2-metilfenoxi]acetato de etilo (0,50 g, 1,10 mmol; preparado como se ha descrito en el ejemplo 1) y 1,2-dimetoxi-4-etinilbenceno (360 mg,
10 2,20 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se desgasificó y se añadieron una solución 0,15 M de tri-t-butilfosfina en ciclohexano (0,730 ml, 0,11 mmol), yoduro de cobre (I) (8 mg, 0,044 mmol), complejo de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio y cloroformo (57 mg, 0,055 mmol) y N,N-diisopropilamina (0,25 ml, 2,20 mmol). El matraz de reacción se lavó de nuevo abundantemente con nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante una noche y
15 durante 6 h más a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, el gel de sílice se lavó con éter (100 ml) y los filtrados combinados se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka
60: hexano/acetato de etilo 98:2 -40:60) produciendo [4-[3,5-bis-(3,4dimetoxifeniletinil)fenilsulfanil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo.
20 Rendimiento: 190 mg (28%). FR (SiO2, hexano/acetato de etilo 80:20) 0,15. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,36 (m, 1 H); 7,33 (s, 1 H); 7,25 (m, 1 H); 7,13 (dd, J = 8,3 y 1,8 Hz, 2 H); 7,02 (d, J = 1,8 Hz, 2 H); 7,00-6,86 (m, 2 H); 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2 Hz); 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 4,67 (s, 2 H); 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2 H); 3,19 (s a, 12 H); 2,31 (s, 3
25 H); 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
Procedimiento general (C)
Etapa A: El éster anterior (190 mg, 0,305 mmol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua (2:1:1, 5 ml), se añadió una solución saturada de hidróxido de
litio en agua (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadieron una solución diluida de ácido tartárico (2 ml) y éter (10 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y los disolventes se evaporaron al vacío, produciendo
5 el ácido del título en bruto lo suficientemente puro. Rendimiento: 80 mg (50%). FR (SiO2, diclorometano/metanol 80:20) 0,75. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,50-6,56 (m, 14 H); 4,82 (s a, 2 H); 3,78 (s a, 12 H); 2,01 (s, 3 H).
10 El ácido anterior (80 mg, 0,140 mmol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua (1:5:1, 2 ml) y se añadió L-lisina en polvo (21 mg, 0,150 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h, se añadió éter absoluto (20 ml), se dejó que el precipitado formado se asentara y los disolventes se decantaron. El precipitado se lavó con éter (4 x 20 ml) de la misma manera. El L-lisinato del ácido del título obtenido se secó al vacío.
15 Rendimiento: 58 mg (58%).
P.f. 148-151ºC (amorfo). Espectro de RMN 1H (200 MHz, DMSO-de, δH): 8,32 (s, 1 H); 7,65-6,89 (m, 11 H); 6,82 (d a, J = 8,8 Hz, 2 Hz); 4,33 (s a, 2 H); 3,77 (s a, 12 H); 3,23 (m, 1 H); 2,71 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H); 1,781,22 (m, 7 H).
20 Ejemplo 6
Ácido [4-[2,6-bis-[(4-clorofenil)etinil]piridin-4-ilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético
imagen1
Procedimiento general (A)
Etapa A:
25 Una mezcla de (4-mercapto-2-metilfenoxi)acetato de etilo (1,0 g, 4,4 mmol), 2,4,6tribromopiridina (1,26 g, 4 mmol; preparada como se describe en Chem. Ber. 1989, 122, 489), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio con diclorometano (0,163 g, 0,20 mmol), trietilamina (1,23 ml, 8,8 mmol) y N-metilpirrolidinona (12 ml) se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 80ºC durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua
30 (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml). Las fases orgánicas combinadas se
secaron con sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron al vacío. La cromatografía en columna del producto en bruto (gel de sílice Fluka 60, hexanos/acetato de etilo 98:2 -80:20) proporcionó [4-(2,6-dibromopiridin-4-ilsulfanil)-2-metilfenoxi]acetato de etilo. Rendimiento: 1,33 g (72%). FR (SiO2, hexanos/acetato de etilo 90:10) 0,30. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,34-7,31 (m, 2 H); 6,97 (s, 2 H); 6,78 (d, J = 9,1 Hz, 1 H); 4,72 (s, 2 H); 4,29 (c, J = 7,1 Hz, 2 H); 2,33 (s, 3 H);1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). Etapa B:
En una atmósfera de nitrógeno, el éster anterior (190 mg, 0,412 mmol) y 4-cloro-1etinilbenceno (169 mg,1,24 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano anhidro y desgasificado (5 ml). Se añadió una solución 0,15 M de tri-terc-butilfosfina en ciclohexano (0,327 ml, 0,049 mmol) mediante una jeringa. Se añadieron yoduro de cobre (I) (3,0 mg, 0,016 mmol), dicloro(bis-benzonitrilo)paladio (9,6 mg, 0,025 mmol) y diisopropilamina (138 µl, 0,99 mmol). Las trazas de aire se retiraron y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexanos/acetato de etilo 95:5-90:10) produciendo [4-[2,6bis[(4-clorofenil) etinil]piridin-4-ilsulfanil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo. Rendimiento: 235 mg (99%). FR (SiO2, hexanos/acetato de etilo 75:25) 0,65. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 4 H); 7,39-7,30 (m, 6 H); 7,05 (s, 2 H); 6,79 (d, J = 9,1 Hz, 1 H); 4,72 (s, 2 H); 4,29 (c, J = 7,1 Hz, 2 H); 2,34 (s, 3 H); 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
Procedimiento general (C)
Etapa A:
El éster anterior (228 mg, 0,398 mmol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (5:1, 9 ml), se añadió una solución de hidróxido de litio (25 mg, 0,597 mmol) en agua (1 ml) con refrigeración (0ºC) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadieron una solución de ácido tartárico (89 mg, 0,597 mmol) en agua (2 ml), una solución saturada de cloruro de amonio (2 ml), agua (4 ml) y éter (10 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y los disolventes se evaporaron al vacío. La columna cromatografía (gel de sílice Fluka 60, diclorometano/metanol 98:2 -80:20) del producto en bruto proporcionó el ácido del título en forma de cristales de color blanco. Rendimiento: 125 mg (58%).
P.f. 180-202ºC (amorfo). FR (SiO2, diclorometano/metanol 90:10) 0,50. Espectro de RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6, δH): 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 4 H); 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 4 H); 7,42 (d+s, J = 7,6 Hz, 2 H); 7,18 (s, 2 H); 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 4,67 (s, 2 H); 2,23 (s, 3
5 H).
Ejemplo 7
Ácido [4-[2,6-bis[(2-piridil)etinil]piridin-4-ilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético
imagen1
Procedimiento general (C)
10 Etapa B: En una atmósfera de nitrógeno, se disolvieron [4-(2,6-dibromopiridin-4-ilsulfanil)-2metilfenoxi]acetato de etilo (110 mg, 0,239 mmol; preparado como se ha descrito en el ejemplo 6) y 2-etinilpiridina (74 mg, 0,717 mmol) en tetrahidrofurano anhidro desgasificado (2 ml). Se añadió una solución 0,15 M de tri-terc-butilfosfina en ciclohexano (0,191 ml, 0,029 mmol)
15 mediante una jeringa. Posteriormente, se añadieron yoduro de cobre (I) (1,9 mg, 0,010 mmol), di-cloro(bisbenzonitrilo)paladio (5,5 mg, 0,014 mmol) y diisopropilamina (80 µl, 0,574 mmol). Las trazas de aire se retiraron y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice. El filtrado se concentró y se purificó por
20 cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexanos/acetato de etilo 9:1 -1:9) produciendo [4-[2,6-bis[(2-piridil)etinil]piridin-4-ilsulfanil]-2-metil-fenoxi]acetato de etilo en forma de un aceite pardo además de un derivado del subproducto monosustituido, [4-[6-bromo-2-[(2piridil)etinillpiridin-4-ilsulfanil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo (50 mg, rendimiento del 22%). Rendimiento: 105 mg (43%).
25 FR (SiO2, diclorometano/metanol 90:10) 0,70. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3, δH): 8,61 (d, J = 4,6 Hz, 2 H); 7,68-7,59 (m, 4 H); 7,367,25 (m, 4 H); 7,17 (s, 2 H); 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 4,72 (s, 2 H); 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2 H); 2,33 (s, 3 H); 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
Procedimiento general (C)
Etapa A: El éster anterior (210 mg, 0,415 mmol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (5:1, 9 ml), se añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato
5 (26 mg, 0,623 mmol) en agua (1 ml) con refrigeración (0ºC) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadieron una solución de ácido tartárico (100 mg, 0,664 mmol) en agua (2 ml), una solución saturada de cloruro de amonio (4 ml), agua (2 ml) y éter (10 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro y los disolventes se
10 evaporaron al vacío. La cristalización del producto en bruto en una mezcla de acetonitrilo y agua proporcionó el ácido del título en forma de cristales de color ligeramente pardo. Rendimiento: 142 mg (72%).
P.f. 190-193ºC (acetonitrilo/agua). FR (SiO2, diclorometano/metanol 90:10) 0,25.
15 Espectro de RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, δH): 8,64 (d, J = 5,6 Hz, 2 H); 7,92-7,86 (m, 2 H); 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 2 H); 7,50-7,46 (m, 4 H); 7,26 (s, 2 H); 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 4,83 (s, 2 H); 2,25 (s, 3 H). Ejemplo 8 Ácido [2-metil-4-[2-(2-piridiletinil)-6-[(4-trifluorometilfenil)etinil]piridin-4-ilsulfanil]fenoxi]acético
imagen1
20
Procedimiento general (A)
Etapa B: En una atmósfera de nitrógeno, se disolvieron [4-(2,6-dibromopiridin-4-ilsulfanil)-2-metilfenoxi]acetato de etilo (369 mg, 0,80 mmol, preparado como se ha descrito en el ejemplo 6) y
25 2-etinilpiridina (91 mg, 0,88 mmol) en tetrahidrofurano anhidro desgasificado (7 ml). Se añadió una solución 0,15 M de tri-terc-butilfosfina en ciclohexano (0,64 ml, 0,096 mmol) mediante una jeringa. Posteriormente, se añadieron yoduro de cobre (I) (6,1 mg, 0,032 mmol), dicloro(bisbenzonitrilo)-paladio (18,4 mg, 0,048 mmol) y diisopropilamina (269 µl, 1,92 mmol). Las trazas de aire se retiraron y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, de 9:1 a 1:9 de hexanos/acetato de etilo) produciendo [4-[6-bromo-2-(2-piridiletinil)piridin-4-ilsulfanil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo. El material de partida recuperado (119 mg, rendimiento del 32%) se usó en reacciones adicionales tal cual como producto disustituido, [4-[2,6-bis[(2-piridil)etinil]piridin-4-ilsulfanil]-2metilfenoxi]acetato de etilo (67 mg, rendimiento del 17%). Rendimiento: 185 mg (48%). FR (SiO2, hexanos/acetato de etilo 75:25) 0,15. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 8,61 (d, J = 4,8 Hz, 1 H); 7,75-7,57 (m, 2 H); 7,367,26 (m, 3 H); 7,08 (d, J = 1,5 Hz, 1 H); 7,06 (d, J = 1,5 Hz, 1 H); 6,78 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 4,72 (s, 2 H); 4,29 (c, J = 7,2 Hz, 2 H); 2,33 (s, 3 H); 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
En una atmósfera de nitrógeno, el producto anterior (182 mg, 0,377 mmol) y (4trifluorometilfenil)acetileno (96 mg, 0,565 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano anhidro desgasificado (4 ml). Se añadió una solución 0,15 M de tri-terc-butilfosfina en ciclohexano (0,300 ml, 0,045 mmol) mediante una jeringa. Posteriormente, se añadieron yoduro de cobre (I) (2,9 mg, 0,015 mmol), dicloro(bis-benzonitrilo)paladio (8,7 mg, 0,023 mmol) y diisopropilamina (127 µl, 0,903 mmol). Las trazas de aire se retiraron y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexanos/acetato de etilo 9:1 4:6) produciendo [2-metil-4-[2-(2-piridiletinil)-6-[(4-trifluorometilfenil)etinil]piridin-4-ilsulfanil]fenoxi]acetato de etilo. Rendimiento: 185 mg (86%). FR (SiO2, hexanos/acetato de etilo 1:1) 0,70. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3, δH): 8,61 (d, J = 4,6 Hz, 1 H); 7,69-7,59 (m, 5 H); 7,377,26 (m, 3 H); 7,17 (s, 1 H); 7,10 (s, 1 H); 6,79 (d, J = 8,9 Hz, 1 H); 4,72 (s, 2 H); 4,29 (c, J = 7,1 Hz, 2 H); 2,34 (s, 3 H); 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
Procedimiento general (C)
Etapa A:
El éster anterior (185 mg, 0,323 mmol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (5:1, 9 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (20 mg, 0,485 mmol) en agua (1 ml) con refrigeración (0ºC) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadieron una solución de ácido tartárico (78 mg, 0,517 mmol) en agua (2 ml), una solución saturada de cloruro de amonio (2 ml), agua (4 ml) y éter (10 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro y los disolventes se evaporaron al vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, diclorometano/metanol 100:0 -85:15) del producto en bruto y la cristalización en una mezcla de
5 acetonitrilo, agua y tetrahidrofurano proporcionaron el ácido en forma de cristales de color blanquecino. Rendimiento: 100 mg (57%).
P.f. 120-123ºC (acetonitrilo/agua/tetrahidrofurano). FR (SiO2, diclorometano/metanol 90:10) 0,35.
10 Espectro de RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, δH): 8,62 (s a, 1 H); 7,90-7,81 (m, 5 H); 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,48-7,38 (m, 3 H); 7,29 (s, 1 H); 7,19 (s, 1 H); 4,52 (s, 2 H); 2,21 (s, 3 H). Ejemplo 9 Ácido [4-[3,5-bis-(1-metil-1H-pirrol-2-iletinil)fenilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético
imagen1
15 Procedimiento general (A)
Etapa B:
Se desgasificó una solución de [4-[3,5-dibromofenilsulfanil]-2-metilfenoxi]acetato de
etilo (550 mg, 1,20 mmol; preparado como se ha descrito en el ejemplo 1) y 3-trimetilsililetinil
N-metilpirrol (630 mg, 3,55 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y después se añadieron etanol
20 absoluto (1 ml) y una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio (3 ml, 3,00 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió una solución 0,15 M de tri-t-butilfosfina (0,8 ml, 0,12 mmol), yoduro de cobre (I) (9 mg, 0,05 mmol), complejo de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio y cloroformo (62 mg, 0,06 mmol) y N,N-diisopropilamina (0,50 ml, 4,80 mmol). El matraz de reacción se lavó abundantemente de nuevo con nitrógeno y
25 la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 5 h. Después de que se filtrara toda la solución de reacción a través de un lecho corto de gel de sílice, el gel de sílice se lavó con éter (100 ml) y los filtrados combinados se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60: hexano/acetato de etilo/trietilamina 98:2:0,05 -90:10:0,05) produciendo 4-[3,5-bis-(1-metil-1H-pirrol-2-iletinil)fenilsulfanil]-2-metilfenoxi]acetato.
30 Rendimiento: 0,43 g (70%).
FR (SiO2, hexano/acetato de etilo 80:20) 0,45. Espectro de RMN 1H (250 MHz, CDCl3, δH): 7,36 (t a, J = 1,4 Hz, 1 H); 7,32-7,26 (m, 2 H); 7,19 (d a, J = 1,5 Hz, 2 H); 6,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,68 (dd, J = 2,7,1,7 Hz; 2 H); 6,47 (dd, J = 3,8, 1,7 Hz; 2 H); 6,10 (dd, J = 3,8, 2,7 Hz; 2 H); 4,66 (s, 2 H); 4,26 (c, J = 7,2 Hz, 2 H); 3,71 (s, 6 H); 2,29 (s, 3 H);1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
Procedimiento general (C)
Etapa A:
Una solución de hidróxido de litio monohidrato (0,05 g,1,00 mmol) en agua destilada (1 ml) se añadió a una solución enfriada con hielo-agua del éster anterior (0,43 g, 0,85 mmol) en una mezcla tetrahidrofurano/metanol (5:1; 6 ml) y la solución resultante se agitó durante 45 min con refrigeración. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada de ácido tartárico (5 ml) y se añadieron una solución saturada de cloruro de amonio (5 ml) y agua (10 ml). La solución se extrajo con cloroformo (4 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron al vacío. Esto proporcionó ácido [4[3,5-bis-[3-(morfolin-4-il)propinil]fenilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético lo suficientemente puro. Rendimiento: 400 mg (98%). FR (SiO2, diclorometano/metanol 80:20) 0,55. Espectro de RMN 1H (250 MHz, CDCl3, δH): 7,37 (t, J = 1,4 Hz, 1 H); 7,30-7,26 (m, 2 H); 7,20 (d, J = 1,4 Hz, 2 H); 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 6,67 (dd, J = 2,6, 1,7 Hz; 2 H); 6,47 (dd, J = 3,8, 1,7 Hz; 2 H); 6,10 (dd, J = 3,8, 2,7 Hz; 2 H); 4,70 (s, 2 H); 3,70 (s, 6 H); 2,28 (s, 3 H).
Una solución de L-lisina (120 mg, 0,83 mmol) en agua destilada (0,8 ml) se añadió a una solución del ácido anterior (400 mg, 0,83 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (8 ml) y metanol (4 ml). La solución resultante se agitó durante 60 min y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de metanol y se añadió acetonitrilo seco (50 ml). Después de retirar el precipitado por filtración, se lavó con éter anhidro (50 ml), produciendo el L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 150 mg (29%).
P.f. 128 -135ºC (amorfo). Espectro de RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6, δH): 7,42 (m, 1 H); 7,33 (m, 2 H); 7,13 (m, 2 H); 6,94 (m, 2 H); 6,83 (m, 1 H); 6,46 (m, 2 H); 6,05 (m, 2 H); 4,33 (m, 2 H); 3,68 (m, 2 H); 3,50 (m, ~1 H); 2,77 (m, ~2 H); 2,19 (s, 3 H); 1,84-1,22 (m, ~4).
Ejemplo 10
Ácido [2-metil-4-[2,6-bis[(4-trifluorometilfenil)etinil]piridil-4-sulfanil]fenoxi]acético
imagen1
En una atmósfera de nitrógeno, se disolvieron [4-(2,6-dibromopiridil-4-sulfanil)-2
5 metilfenoxi]-acetato de etilo (461 mg, 1,0 mmol; preparado como se ha descrito en el ejemplo 6) y 4-(trifluorometil)-fenilacetileno (255 mg, 1,5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro y desgasificado (8 ml). Se añadió una solución 0,15 M de tri-terc-butilfosfina en ciclohexano (0,80 ml, 0,12 mmol) mediante una jeringa. Se añadieron yoduro de cobre (I) (7,6 mg, 0,04 mmol), dicloro(bisbenzonitrilo)paladio (23 mg, 0,06 mmol) y diisopropilamina (336 µl, 2,4 mmol), las
10 trazas de aire se retiraron y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, de 99:1 a 90:10 de hexanos/acetato de etilo) produciendo una mezcla del producto monosustituido [2-metil-4-[6-bromo-2-[(4
15 trifluorometilfenil)etinil]piridil-4-sulfanil]fenoxi]acetato de etilo y el producto disustituido [2-metil4-[2,6-bis[(4-trifluorometilfenil)etinil]piridil-4-sulfanil]-fenoxi]acetato de etilo (rendimiento global: 450 mg). Toda la mezcla se trató adicionalmente en la reacción de Sonogashira posterior con N-propargilmorfolina para aislar finalmente el producto disustituido. Rendimiento: 210 mg (33%; producto disustituido).
20 FR (SiO2, hexanos/acetato de etilo 90:10) 0,30. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3, δH): 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 4 H); 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 4 H); 7,39-7,36 (m, 2 H); 7,10 (s, 2 H); 6,80 (d, J = 8,9 Hz, 1 H); 4,72 (s, 2 H); 4,29 (c, J = 7,1 Hz, 2 H); 2,34 (s, 3 H); 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). Procedimiento general (C)
25 Etapa A: El éster anterior (210 mg, 0,328 mmol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (5:1, 9 ml), se añadió una solución de hidróxido de litio (21 mg, 0,492 mmol) en agua (1 ml) con refrigeración (0ºC) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadieron una solución de ácido tartárico (79 mg, 0,525 mmol) en
agua (2 ml), una solución saturada de cloruro de amonio (4 ml), agua (2 ml) y éter (10 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro y los disolventes se evaporaron al vacío. La cristalización del producto en bruto en una mezcla de acetonitrilo y agua proporcionó el ácido
5 del título en forma de cristales de color blanco. Rendimiento: 105 mg (53%).
P.f. 198 -206ºC (amorfo). FR (SiO2, diclorometano/metanol/trietilamina 90:10:0,5) 0,50. Espectro de RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, δH): 13,13 (s a, 1 H); 7,83 (s, 8 H); 7,49-7,46 (m, 2
10 H); 7,28 (s, 2 H); 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 4,81 (s, 2 H); 2,25 (s, 3 H).
Ejemplo 11
Ácido {7-[2,6-bis-(4-cloro-feniletinil)-piridin-4-ilsulfanil]-indan-4-iloxi}-acético
imagen1
Procedimiento general (A)
15 Etapa A: Se añadieron 1,3,5-tribromopiridina (3,3 g, 10,5 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,35 g, 0,63 mmol) y tris (dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,28 g, 0,31 mmol) a un matraz de reacción secado en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió NMP seco (80 ml) seguido de TEA (3,7 ml) y éster metílico del ácido (7-mercapto-indan-4-iloxi)-acético (2,5 g, 10,5 mmol)
20 disuelto previamente en NMP seco (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 2½ h y se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron cloruro sódico saturado (200 ml), agua (200 ml), ácido cítrico acuoso al 5% (30 ml) y acetato de etilo (aproximadamente 300 ml). La fase orgánica se separó de la fase acuosa y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una mezcla de
25 cloruro sódico saturado (30 ml) y agua (30 ml) y la fase orgánica se secó y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo:heptano; 1:20 → 1:10), dando éster metílico del ácido 7-(2,6-dibromo-piridin-4-ilsulfanil)indan-4-iloxi]-acético en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: (2,0 g; 40%).
CL-EM (sistema 1): Tr: 2,60 min; Pm: 474,2 Etapa B: Se añadieron éster metílico del ácido 7-(2,6-dibromo-piridin-4-ilsulfanil)-indan-4-iloxi]acético (0,2 g; 0,42 mmol), yoduro de cobre (3,2 mg; 0,017 mmol), 4-clorofenilacetileno (86,6
5 mg; 0,63 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (12 mg; 0,017 mmol) a un matraz de reacción seco en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron bis-(tri-t-butilfosfina)paladio (0) (13 mg; 0,025 mmol), diisopropilamina (0,10 ml; 0,72 mmol) y dioxano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo) y HPLC preparativa (procedimiento B), dando éster
10 metílico del ácido {7-[2,6-bis-(4-cloro-feniletinil)-piridin-4-ilsulfanil]-indan-4-iloxi}-acético. Rendimiento: 100 mg; 45%. CL-EM (sistema 1): Tr: 3,19 min; Pm: 584,1.
Procedimiento general (C)
Etapa A:
15 Se disolvió éster metílico del ácido {7-[2,6-bis-(4-cloro-feniletinil)-piridin-4-ilsulfanil]indan-4-iloxi}-acético (100 mg; 0,17 mmol) en una mezcla de THF y etanol (1:2) (30 ml) y se añadió hidróxido sódico 1 N (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 h y se añadieron cloruro de hidrógeno acuoso 1 N (3 ml), agua (10 ml) y acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se separó de la fase acuosa y la fase acuosa se extrajo con acetato de
20 etilo (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), se secaron y se evaporaron a sequedad, dando ácido {7-[2,6-bis-(4-cloro-feniletinil)-piridin-4-ilsulfanil]-indan-4iloxi}-acético. Rendimiento: 80 mg. CL-EM (sistema 1): Tr: 3,07 min; Pm: 570,4.
Ejemplo 12
25 Ácido {7-[2,6-bis-(4-hidroximetil-feniletinil)-piridin-4-ilsulfanil]-indan-4-iloxi}-acético
imagen2
Procedimiento general (A)
acético (0,1 g; 0,21 mmol, preparado como se ha descrito en el ejemplo 11), yoduro de cobre (1,2 mg; 0,006 mmol), alcohol 4-etinilbencílico (83,8 mg; 0,63 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (5,9 mg; 0,008 mmol) a un matraz de reacción seco en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió trietilamina (4 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 40ºC
5 durante 2 días. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó por HPLC preparativa (procedimiento A), dando éster metílico del ácido {7-[2,6-bis-(4-hidroximetil-feniletinil)-piridin-4ilsulfanil]-indan-4-iloxi}-acético. Rendimiento: 25 mg. CL-EM (sistema 1): Tr: 2,09 min; Pm: 562,5
Procedimiento general (C)
10 Etapa A: Se disolvió éster metílico del ácido {7-[2,6-bis-(4-hidroximetil-feniletinil)-piridin-4ilsulfanil]-indan-4-iloxi}-acético (70 mg; 0,12 mmol) en una mezcla de THF y etanol (1:2) (30 ml) y se añadió hidróxido sódico 1 N (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 16 h y se añadieron cloruro de hidrógeno acuoso 1 N (2 ml), agua (10 ml) y
15 acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se separó de la fase acuosa y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), se secaron y se evaporaron a sequedad, dando ácido {7-[2,6-bis-(4-hidroximetil-feniletinil)piridin-4-ilsulfanil]-indan-4-iloxi}-acético. Rendimiento: 64 mg CL-EM (sistema 1): Tr: 2,09; Pm: 562,5.
20 Ejemplo 13
Ácido {4-[2,6-bis-(4-hidroximetil-feniletinil)-piridin-4-ilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético
imagen1
Procedimiento general (A)
Etapa B:
Se añadieron éster metílico del ácido 7-(2,6-dibromo-piridin-4-ilsulfanil)-2-metil-fenoxi}acético (0,3 g; 0,67 mmol, preparado como se ha descrito en el ejemplo 6), yoduro de cobre (3,8 mg; 0,02 mmol), 4-etinilbencilalcohol (266 mg; 2,01 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (18,8 mg; 0,027 mmol) a un matraz de reacción seco en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron trietilamina (2 ml) y DMF (2 ml) y la mezcla de reacción se hizo reaccionar a 70ºC durante 10 min en un horno microondas. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (procedimiento B), dando éster metílico del ácido {4-[2,6-bis-(4hidroximetil-feniletinil)-piridin-4-ilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético. Rendimiento: 260 mg; 70%.
5 CL-EM (sistema 1): Tr: 3,02 min; Pm: 576,4.
Procedimiento general (C)
Etapa A: Se disolvió éster metílico del ácido {4-[2,6-bis-(4-hidroximetil-feniletinil)-piridin-4ilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético (150 mg; 0,27 mmol) en una mezcla de THF y etanol (1:1) (10
10 ml) y se añadió hidróxido sódico 1 N (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 h y se añadieron cloruro de hidrógeno acuoso 1 N (3 ml), agua (10 ml) y acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se separó de la fase acuosa y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), se secaron y se evaporaron. Durante la evaporación, se formó un sólido que se retiró por
15 filtración y se secó, dando ácido {4-[2,6-bis-(4-hidroximetil-feniletinil)-piridin-4-ilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético. Rendimiento: 51 mg. CL-EM (sistema 1): Tr: 1,2 min; Pm: 536,1. Ejemplo 14 Ácido {4-[2,6-bis-(2-hidroximetil-feniletinil)-piridin-4-ilsulfanil]-2-metil-fenoxil-acético
imagen1
20
Procedimiento general (A)
Etapa B: Se añadieron éster metílico del ácido 7-(2,6-dibromo-piridin-4-ilsulfanil)-2-metil-fenoxi}acético (0,15 g; 0,33 mmol), yoduro de cobre (1,8 mg; 0,01 mmol), 2-etinilbencilalcohol (128
25 mg; 0,98 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (9,1 mg; 0,013 mmol) a un matraz de reacción seco en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron trietilamina (1 ml) y DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se hizo reaccionar a 70ºC durante 10 min en un horno microondas. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (procedimiento B), dando éster metílico del ácido {4-[2,6-bis-(3-hidroximetil-feniletinil)-piridin-4-ilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético.
Rendimiento: 51 mg. CL-EM (sistema 1): Tr: 2,3 min; Pm: 624,6.
Procedimiento general (C)
Etapa A:
5 Se disolvió éster metílico del ácido {4-[2,6-bis-(2-hidroximetil-feniletinil)-piridin-4ilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético (51 mg; 0,090 mmol) en una mezcla de THF y etanol (2:1) (10 ml) y se añadió hidróxido sódico 1 N (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 h y se añadieron cloruro de hidrógeno acuoso 1 N (3 ml), agua (10 ml) y acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se separó de la fase acuosa y la fase acuosa se
10 extrajo con acetato de etilo (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), se secaron y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto se purificó por prep. HPLC, dando ácido {4-[2,6-bis-(2-hidroximetil-feniletinil)-piridin-4-ilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético. Rendimiento: 23 mg. CL-EM (sistema 1): Tr: 2,04 Pm: 536,1.
15 Ejemplo 15
Ácido [4-[3,5-bis-[(4-trifluorometilfenil)etinil]benciloxi]-2-metilfenoxi]acético
imagen1
Se disolvió 3,5-dibromobenzaldehído (1,7 g, 6,3 mmol) en metanol (100 ml) y se añadió borohidruro sódico (0,250 g, 6,3 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a
20 0ºC y después a 20ºC durante 0,5 h más. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con salmuera (250 ml), se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). La evaporación de la solución orgánica dio alcohol 3,5-dibromo-bencílico en forma de un compuesto cristalino de color blanco. Rendimiento: 1,4 g (84%).
25 FR (SiO2, hexanos/acetato de etilo 9:1) 0,25. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3, δH): 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 1 H); 7,47 (d, J = 1,5 Hz, 2 H); 4,36 (s, 2 H); 1,55 (s, 1 H).
El alcohol bencílico anterior (0,26 g, 1,0 mmol), (4-hidroxi-2-metil-fenoxi)acetato de metilo (0,30 g, 1,5 mmol) y trifenilfosfina (0,50 g, 1,85 mmol) se disolvieron en una mezcla de
tolueno anhidro (3 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0,22 g, 1,2 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron al vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexanos/acetato de etilo 98:2 -90:10) dio [4-(3,5-dibromo)benciloxi]-2-metilfenoxi]acetato de metilo. Rendimiento: 0,25 g (56%). FR (SiO2, hexanos/acetato de etilo 8:2) 0,45. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3, δH): 7,61 (s, 1 H); 7,48 (s, 2 H); 6,80 (s, 1 H); 6,67 (s, 2H); 4,92 (s, 2 H); 4,60 (s, 2 H); 3,80 (s, 3 H); 2,28 (s, 3 H).
Se añadieron yoduro de cobre (I) (4 mg, 0,02 mmol), complejo de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio y cloroformo (26 mg, 0,025 mmol), solución 0,15 M de tri-tbutilfosfina (0,33 ml, 0,05 mmol) y N,N-diisopropilamina (0,1 ml, 1,00 mmol) a una solución desgasificada del éster anterior (0,25 g, 0,5 mmol) y 1-etinil-4-(trifluorometil)benceno (0,17 g, 1,00 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml). En una atmósfera de nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, el gel de sílice se lavó con éter (100 ml) y los filtrados combinados se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexanos/acetato de etilo 98:2 -90:10), produciendo [4-[3,5-bis-[(4trifluorometilfenil)etinil]benciloxi]-2-metilfenoxi]acetato de metilo. Rendimiento: 0,25 g (90%). FR (SiO2, hexanos/acetato de etilo 8:2) 0,40.
El compuesto anterior (0,120 g, 0,19 mmol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (3:1; 4 ml) y se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (0,013 g, 0,30 mmol en 1 ml de agua). Después de 1 h a 20ºC, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml).
El ácido suficientemente puro obtenido (0,080 g, 0,13 mmol) se disolvió en metanol (2 ml) y se añadió una solución acuosa de L-lisina (0,025 g, 0,18 mmol) en agua (1 ml). La precipitación con acetonitrilo dio el L-lisinato del ácido del título (relación ácido:L-lisina 1:1,2). Rendimiento: 0,030 g (31%). FR (SiO2, diclorometano/metanol 90:10) 0,80. Espectro de RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, δH): 7,79 (s, 9,H); 7,70 (s, 2 H); 6,90-6,65 (m, 3 H); 5,07 (s, 2 H); 4,54 (s a, 2 H); 2,15 (s, 3 H); 1,60-1,00 (m, 7,2 H).
Ejemplo 16
Ácido [4-[3,5-bis[(2-tienil)etinil]benciloxi]-2-metilfenoxi]acético
imagen1
Se añadió trimetilsililacetileno (420 µl, 3,0 mmol) a una mezcla de [4-(3,5
5 dibromobenciloxi)-2-metilfenoxi]acetato de metilo (444 mg,1,0 mmol; preparado como se ha descrito en el ejemplo 15), yoduro de cobre (I) (13 mg, 0,07 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (35 mg, 0,03 mmol) en trietilamina seca (8 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 70ºC y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se evaporó al vacío, el residuo se disolvió en una mezcla de éter/acetato de
10 etilo (1:1, 20 ml) y el precipitado formado se retiró por filtración. El filtrado se evaporó al vacío, produciendo un aceite de color rojo-pardo. Al aceite se le añadieron carbonato potásico (23 mg, 0,17 mmol), metanol seco (2 ml) y diclorometano seco (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó durante 3 h. Se añadió diclorometano (15 ml) y la mezcla se lavó con salmuera (15 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml);
15 y las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro y se evaporaron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexanos/acetato de etilo 90:10 -80:20) produciendo [4-(3,5-dietinilbenciloxi)-2metilfenoxi]acetato de metilo. Rendimiento: 184 mg (55%). P.f.: ---(aceite).
20 FR (SiO2, hexanos/acetato de etilo 9:1) 0,20. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3, δH): 7,55 (s, 1 H); 7,52 (s, 2 H); 6,80 (d, J = 2,6 Hz, 1 H); 6,69 (d, J = 8,9 Hz, 1 H); 6,65 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 4,94 (s, 2 H); 4,60 (s, 2 H); 3,39 (s, 3 H); 3,09 (s, 2 H); 2,28 (s, 3 H). En una atmósfera de nitrógeno, el éster anterior (180 mg, 0,538 mmol) y 2
25 bromotiofeno (202 mg, 1,238 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano anhidro y desgasificado (4 ml). Se añadió una solución 0,15 M de tri-terc-butilfosfina en ciclohexano (0,43 ml, 0,065 mmol) mediante una jeringa. Se añadieron yoduro de cobre (I) (4,1 mg, 0,022 mmol), complejo de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio y cloroformo (16,5 mg, 0,032 mmol) y diisopropilamina (131 µl, 1,29 mmol). Las trazas de aire se retiraron y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con salmuera (2 x 10 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexanos/acetato de etilo 98:2 -90:10) produciendo [4-[3,5-bis[(2tienil)etinil]benciloxi]-2-metilfenoxi]acetato de metilo en forma de una masa sólida de color ligeramente naranja. Rendimiento: 201 mg (75%). FR (SiO2, hexanos/acetato de etilo 80:20) 0,50. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3, δH): 7,61 (s, 1 H); 7,52 (s, 1 H); 7,32-7,29 (m, 4 H); 7,02 (dd, J = 5,1 y 3,7 Hz, 2 H); 6,83 (s, 1H); 6,70-6,64 (m, 2 H); 4,98 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H); 3,80 (s, 3 H); 2,29 (s, 3 H).
El éster anterior (190 mg, 0,381 mmol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (5:1, 9 ml); se añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (24 mg, 0,571 mmol) en agua (1 ml) con refrigeración (0ºC) y la solución de reacción se agitó posteriormente a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con éter (10 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml). La fase acuosa se extrajo con éter (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro y se evaporaron al vacío. El producto en bruto se cristalizó en una mezcla de hexanos/acetato de etilo (1:1) produciendo el ácido del título en forma de cristales de color blanco. Rendimiento: 121 mg (65%). P.f.: 127-129ºC (hexanos/acetato de etilo 1:1). FR (SiO2, diclorometano/metanol 90:10) 0,40. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3, δH): 7,62 (s,1 H); 7,52 (s, 2 H); 7,32-7,28 (m, 4 H); 7,02 (dd, J = 5,1 y 3,7 Hz, 2 H); 6,84 (s, 1 H); 6,71 (m, 2 H); 4,99 (s, 2 H); 4,63 (d, 2 H); 2,28 (s, 3 H).
Ejemplo 17
Ácido [4-[4,6-bis[(4-trifluorometilfenil)etinil]piridin-2-ilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético
imagen1
Una mezcla de (4-mercapto-2-metilfenoxi)acetato de etilo (1,0 g, 4,4 mmol), 2,4,6tribromopiridina (1,26 g, 4,0 mmol; preparada como se describe en Chem. Ber. 1989, 122, 489), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y diclorometano (0,163 g, 0,20 mmol), trietilamina (1,23 ml, 8,8 mmol) y N-metilpirrolidinona (12 ml) se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 80ºC durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron al vacío. La cromatografía en columna del producto en bruto (gel de sílice Fluka 60, hexanos/acetato de etilo 98:2 -80:20) proporcionó [4-(4,6-dibromopiridin-2-ilsulfanil)-2-metilfenoxi]acetato de etilo como producto secundario y [4-(2,6-dibromopiridin-4-ilsulfanil)-2-metilfenoxi]acetato etilo como producto principal. Rendimiento del producto principal: 1,33 g (72%). Rendimiento del producto secundario: 0,076 g (4%). FR (SiO2, hexanos/acetato de etilo 90:10) 0,30 (el producto secundario).
En una atmósfera de nitrógeno, se disolvieron el éster secundario anterior (76 mg, 0,165 mmol) y 4-(trifluorometil)fenilacetileno (84 mg, 0,495 mmol) en tetrahidrofurano anhidro y desgasificado (2 ml). Se añadió una solución 0,15 M de tri-terc-butilfosfina en ciclohexano (0,132 ml, 0,02 mmol) mediante una jeringa. Se añadieron yoduro de cobre (I) (2,0 mg, 0,01 mmol), dicloro(bisbenzonitrilo)paladio (3,8 mg, 0,01 mmol) y diisopropilamina (336 µl, 0,33 mmol). Las trazas de aire se retiraron y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexanos/acetato de etilo 99:1 -90:10) produciendo [4-[4,6-bis[(4-trifluorometilfenil)etinil]piridin-2-ilsulfanil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo en forma de un aceite pardo. Rendimiento: : 70 mg (66%). FR (SiO2, hexanos/acetato de etilo 90:10) 0,30. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3, δH): 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,61 (s, 4 H); 7,45-7,42 (m, 2 H); 7,34 (s, 1 H); 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 6,75 (s, 1 H); 4,71 (s, 2 H); 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2 H); 2,34 (s, 3 H);1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
El éster anterior (60 mg, 0,094 mmol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (5:1, 1,8 ml), se añadió una solución de hidróxido de litio (5,9 mg, 0,141 mmol) en agua (0,2 ml) con refrigeración (0ºC) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron
con sulfato sódico anhidro y los disolventes se evaporaron al vacío, produciendo el ácido del título lo suficientemente puro en forma de un aceite de color parduzco. Rendimiento: 57 mg (99%). FR (SiO2,diclorometano/metanol 90:10) 0,40. Espectro de RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, δH): 7,87-7,80 (m, 8 H); 7,66 (s, 1H); 7,47-7,44 (m, 2 H); 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 6,85 (s, 1H); 4,76 (s, 2 H); 2,24 (s, 3 H).
Ejemplo 18
Ácido {4-[2,6-bis-(4-trifluorometil-feniletinil)-piridin-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético
imagen1
10 Ejemplo 19
Ácido {4-[2,6-bis-(4-trifluorometil-feniletinil)-piridin-4-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-acético
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Ejemplo 20
Ácido [7-[2,6-bis-(4-trifluorometil-feniletinil)-piridin-4-ilmetilsulfanil]-indan-4-iloxi}-acético
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Ejemplo 21
Ácido {4-[3,5-bis-(4-cloro-feniletinil)-benciloxi]-2-metil-fenoxi}-acético
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PROCEDIMIENTOS FARMACOLÓGICOS
Actividad de activación in vitro de PPARalfa, PPARgamma y PPARdelta Los ensayos de transactivación transitoria de PPAR están basados en la introducción
10 por transfección transitoria en células humanas HEK293 de dos plásmidos que codifican una proteína de ensayo quimérica y una proteína indicadora, respectivamente. La proteína de ensayo quimérica es una fusión del dominio de unión al ADN (DBD) del factor de transcripción GAL4 de levadura con el dominio de unión a ligando (LBD) de las proteínas PPAR humanas. El resto PPAR-LBD también llevaba, además del área de unión al ligando, el dominio de
15 activación nativo (función activadora 2 = AF2) que permite que la proteína de fusión funcione como un factor de transcripción dependiente de ligando de PPAR. El DBD de GAL4 dirigirá a la proteína quimérica para unirse sólo con potenciadores de Gal4 (de los que no existía ninguno en células HEK293). El plásmido indicador contenía un potenciador de Gal4 que dirigía la expresión de la proteína luciferasa de luciérnaga. Después de la transfección, las células
20 HEK293 expresaban la proteína de fusión GAL4-DBD-PPAR-LBD. La proteína de fusión se unirá a la vez al potenciador de Gal4 que controla la expresión de luciferasa y no hará nada en ausencia de ligando. Tras la adición de un ligando de PPAR a las células, se producirá proteína luciferasa en cantidades correspondientes a la activación de la proteína PPAR. La cantidad de proteína luciferasa se mide por emisión de luz después de la adición del sustrato apropiado. CULTIVO CELULAR Y TRANSFECCIÓN
Se cultivaron células HEK293 en DMEM +10% de FCS. Se sembraron células en placas de 96 pocillos el día antes de la transfección para proporcionar una confluencia del 5080% en la transfección. Se introdujo por transfección un total de 0,8 µg de ADN que contenían 0,64 µg de pM1 α/γLBD, 0,1 µg de pCMVβGal, 0,08 µg de pGL2 (Gal4)5 y 0,02 µg de pADVANTAGE por pocillo, usando reactivo de transfección FuGene de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Roche). Se permitió que células expresaran proteína durante 48 h seguido de la adición de compuesto.
Plásmidos: se obtuvo PPAR α, γ y δ humano mediante amplificación por PCR usando ADNc sintetizado por transcripción inversa de ARNm de hígado, tejido adiposo y placenta humanos, respectivamente. Se clonaron ADNc amplificados en pCR2.1 y se secuenciaron. El dominio de unión de ligando (LBD) de cada isoforma de PPAR se generó por PCR (PPARα: 167 -extremo C; PPARγ. aa 165 -extremo C; PPARδ: aa 128 -extremo C) y se fusionaron con el dominio de unión a ADN (DBD) del factor de transcripción de levadura GAL4 mediante la subclonación de fragmentos en fase en el vector pM1 (Sadowski y col. (1992), Gene 118, 137) generando los plásmidos pM1 αLBD, pM1γLBD y pM1δ. Las fusiones resultantes se verificaron mediante secuenciación. El indicador se construyó insertando un oligonucleótido que codificaba cinco repeticiones de la secuencia de reconocimiento de GAL4 (5 x CGGAGTACTGTCCTCCG(AG)) (Webster y col. (1988), Nucleic Acids Res. 16, 8192) en el promotor del vector pGL2 (Promega) generando el plásmido pGL2(GAL4)5. pCMVβGal se adquirió en Clontech y pADVANTAGE se adquirió en Promega. ENSAYO DE TRANSACTIVACIÓN IN VITRO
Compuestos: todos los compuestos se disolvieron en DMSO y se diluyeron 1:1000 tras la adición a las células. Los compuestos se ensayaron por cuadruplicado en concentraciones que variaban desde 0,001 a 300 µM. Se trataron células con compuesto durante 24 h seguido por ensayo de luciferasa. Cada compuesto se ensayó en al menos dos experimentos separados.
Ensayo de luciferasa: Se aspiró medio que incluía compuesto de ensayo y se añadieron 100 µl de PBS que incluía Ca++y Mg++ 1 mM a cada pocillo. El ensayo de luciferasa se realizó usando el kit LucLite de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Packard Instruments). Se cuantificó la emisión de luz mediante recuento en un Packard LumiCounter. Para medir la actividad β-galactosidasa, se transfirieron 25 µl de sobrenadante de cada lisado de transfección a una nueva microplaca, se realizaron ensayos de β-galactosidasa en las placas de micropocillos usando un kit de Promega y se leyeron en un lector Labsystems Ascent
5 Multiscan. Los datos de β-galactosidasa se usaron para normalizar (eficacia de transfección, crecimiento celular, etc.) los datos de luciferasa. PROCEDIMIENTOS ESTADÍSTICOS
La actividad de un compuesto se calcula como inducción en veces en comparación con una muestra no tratada. Para cada compuesto, la eficacia (actividad máxima) se proporciona
10 como una actividad relativa en comparación con Wy14.643 para PPARα, Rosiglitazona para PPARγ y Carbaciclina para PPARδ. La CE50 es la concentración que proporciona el 50% de actividad máxima observada. Los valores de CE50 se calcularon mediante regresión no lineal usando GraphPad PRISM 3.02 (GraphPad Software, San Diego, Ca). Los resultados se expresaron como media ± SD.

Claims (55)

1. Un compuesto de fórmula general (I):
imagen1
5 en la que X1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
•
alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio C1-6, ariltio,
10 cicloalquiltio C3-6, alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi C1-6, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, alquilamido C1-6, arilamido, alquilaminocarbonilo C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 o cicloalquilamino C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi; y
X2 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más 15 sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
•
alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio C1-6, ariltio, cicloalquiltio C3-6, alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi
20 C1-6, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, alquilamido C1-6, arilamido, alquilaminocarbonilo C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 o cicloalquilamino C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi; y
Ar1 es arileno o heteroarileno; y Ar2 es arileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados 25 entre
•
halógeno, hidroxi o ciano; o
•
alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio C1-6, ariltio o cicloalquiltio C4-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
30 o más halógenos; o
• dos de los sustituyentes, cuando están situados en posiciones adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de cinco a ocho miembros; e
Y1 es O o S; y Y2 es O o S; y Z1 es -(CH2)n-en el que n es 0, 1 ó 2; y Z2 es -(CH2)m en el que m es 1, 2 ó 3; y R es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alqueninilo C4-6 o arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros, incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
•
alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio C1-6, ariltio, cicloalquiltio C3-6, alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi C1-6, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, alquilamido C1-6, arilamido, alquilaminocarbonilo C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 o cicloalquilamino C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y
X2 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
•
alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio C1-6, ariltio, cicloalquiltio C3-6, alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi C1-6, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, alquilamido C1-6, arilamido, alquilaminocarbonilo C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 o cicloalquilamino C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y
Ar1 es arileno o heteroarileno; y Ar2 es arileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno, hidroxi o ciano; o
•
alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio C1-6, ariltio o cicloalquiltio C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o
•
dos de los sustituyentes, cuando están situados en posiciones adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de cinco a ocho miembros; e
Y1 es O o S; e Y2 es O o S; y Z1 es -(CH2)n-en el que n es 0, 1 ó 2; y Z2 es -(CH2)m-en el que m es 1,2 ó 3; y R es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alqueninilo C4-6 o arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros, incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que X1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que X1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que X1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más de halógeno o hidroxi.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que X1 es arilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
• halógeno; o alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más de halógeno o hidroxi.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que X1 es heteroarilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en el que X1 es piridilo, tiazolilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que X1 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-5, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que X1 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que X1 es tiazolilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
• halógeno; o alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales
está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que X2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que X2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más de halógeno o hidroxi.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que X2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 en el que X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 en el que X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más de halógeno o hidroxi.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 en el que X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos.
25. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-5 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25 en el que X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos.
27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25 en el que X2 es piridilo, tiazolilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en el que X2 es piridilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28 en el que X2 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos.
30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en el que X2 es tiazolilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
• halógeno; o alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
31.
Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ar1 es fenileno.
32.
Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-30, en el que Ar1 es piridileno.
33.
Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ar2 es fenileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; hidroxi o ciano; o
•
alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio C1-6, ariltio o cicloalquiltio C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos.
•
dos de los sustituyentes, cuando están situados en posiciones adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de cinco a ocho miembros.
34.
Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en el que Ar2 es fenileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ariloxi o aralcoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o
•
dos de los sustituyentes, cuando están situados en posiciones adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un ciclo de carbono de cinco miembros.
35.
Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 33 ó 34 en el que Ar2 es fenileno que
está opcionalmente sustituido con metilo.
36.
Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-32, en el que Ar2 es indanileno.
37.
Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y1 es S.
38.
Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-36, en el que Y1 es O.
39.
Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y2 es O.
40.
Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que n es 0.
41.
Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que m es 1.
42.
Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R es hidrógeno o alquilo C1-6.
43.
Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 42 en el que R es hidrógeno.
44.
Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es Ácido {4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-piridin-2-iletinil-fenilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ácido [4-(3,5-bis-piridin-2-iletinil-fenilsulfanil)-2-metil-fenoxi]-acético; Ácido {4-[3,5-bis-(3-metoxi-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; o una sal de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica.
45.
Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-43 que es Ácido [4-[3,5-bis-[(tiazol-2-il)etinil]fenilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético;
Ácido [4-[3,5-bis-(3,4-dimetoxifeniletinil)fenilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; Ácido [4-[2,6-bis-[(4-clorofenil)etinil]piridin-4-ilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; Ácido [4-[2,6-bis[(2-piridil)etinil]piridin-4-ilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; Ácido [2-metil-4-[2-(2-piridiletinil)-6-[(4-trifluorometilfenil)etinil]piridin-4ilsulfanil]fenoxi]acético; Ácido [4-[3,5-bis-(1-metil-1H-pirrol-2-iletinil)fenilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; Ácido [2-metil-4-[2,6-bis[(4-trifluorometilfenil)etinil]piridil-4-sulfanil]fenoxi]acético; Ácido {7-[2,6-bis-(4-cloro-feniletinil)-piridin-4-ilsulfanil]-indan-4-iloxi}-acético; Ácido {7-[2,6-bis-(4-hidroximetil-feniletinil)-piridin-4-ilsulfanil]-indan-4-iloxi}-acético; Ácido {4-[2,6-bis-(4-hidroximetil-feniletinil)-piridin-4-ilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ácido {4-[2,6-bis-(2-hidroximetil-feniletinil)-piridin-4-ilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ácido [4-[3,5-bis-[(4-trifluorometilfenil)etinil]benciloxi]-2-metilfenoxi]acético; Ácido [4-[3,5-bis[(2-tienil)etinil]benciloxi]-2-metilfenoxi]acético; Ácido [4-[4,6-bis[(4-trifluorometilfenil)etinil]piridin-2-ilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; Ácido {4-[2,6-bis-(4-trifluorometil-feniletinil)-piridin-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}acético; Ácido {4-[2,6-bis-(4-trifluorometil-feniletinil)-piridin-4-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-acético; Ácido {7-[2,6-bis-(4-trifluorometil-feniletinil)-piridin-4-ilmetilsulfanil]-indan-4-iloxi}-acético; Ácido {4-[3,5-bis-(4-cloro-feniletinil)-benciloxi]-2-metil-fenoxi}-acético; o una sal de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico
o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica.
46.
Una combinación de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-45 y una o más sustancias adicionales farmacológicamente activas.
47.
Una composición farmacéutica que comprende, como un principio activo, al menos un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-45 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 46 junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
48.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 47 en una forma de dosificación unitaria, que comprende de 0,05 mg a 1000 mg, preferiblemente de 0,1 a 500 mg y de forma especialmente preferida de 0,5 mg a 200 mg al día de compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-45.
49.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 47 o la reivindicación 48 para administración oral, nasal, transdérmica, pulmonar o parenteral.
50.
Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-45, una combinación como se ha definido en la reivindicación 46, o una composición como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 47 a 49, para su uso como un medicamento.
51.
Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 50 para el tratamiento y/o prevención de afecciones mediadas por receptores nucleares, en particular los Receptores Activados por Proliferadores de Peroxisomas (PPAR).
52.
Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 50 para el tratamiento y/o prevención de diabetes Tipo 1; diabetes Tipo 2; dislipidemia; síndrome X incluyendo el síndrome metabólico, alteración de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/u obesidad; enfermedades cardiovasculares, incluyendo aterosclerosis; e hipercolesterolemia.
53.
Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 51 o la reivindicación 52, en la que la cantidad eficaz del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-45 está en el intervalo de 0,05 mg a 1000 mg, preferiblemente de 0,1 a 500 mg y de forma especialmente preferida de 0,5 mg a 200 mg al día.
54.
Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 145 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de afecciones mediadas por receptores nucleares, en particular los Receptores Activados por Proliferadores de Peroxisomas (PPAR).
55.
Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-45 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de diabetes Tipo 1; diabetes Tipo 2; dislipidemia; síndrome X incluyendo el síndrome metabólico, alteración de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/u obesidad; enfermedades cardiovasculares, incluyendo aterosclerosis; e hipercolesterolemia.
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