CN103554008A - 1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN103554008A
CN103554008A CN201310540828.1A CN201310540828A CN103554008A CN 103554008 A CN103554008 A CN 103554008A CN 201310540828 A CN201310540828 A CN 201310540828A CN 103554008 A CN103554008 A CN 103554008A
Authority
CN
China
Prior art keywords
kharophen
benzyl
indolone
indole
oxime
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201310540828.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103554008B (zh
Inventor
郁彭
刘丰喜
孙华
滕玉鸥
郭茜楠
韩开林
李欢欢
杨尧
宋彬彬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuxi Minyan Management Consulting Service Co ltd
Original Assignee
Tianjin University of Science and Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin University of Science and Technology filed Critical Tianjin University of Science and Technology
Priority to CN201310540828.1A priority Critical patent/CN103554008B/zh
Publication of CN103554008A publication Critical patent/CN103554008A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103554008B publication Critical patent/CN103554008B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一类1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用，所述化合物为1-甲基-5-乙酰氨基吲哚二酮、1-(4-溴苄基)-5-乙酰氨基吲哚二酮、1-(4-甲基苄基)-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮、1-(4-甲氧基苄基)-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮等。本申请合成出1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物，并对其进行了体外肿瘤细胞抑制活性的测试，结果显示这类化合物对人白血病细胞(K562)、人结肠癌细胞(HT-29)和人肝癌细胞(HepG2)有一定的抑制作用(IC50<100μM)，具有抗肿瘤活性，可用作制备抗肿瘤药物。

Description

1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于药物应用领域，具体是一类1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用。
技术背景
吲哚酮是一类重要的天然产物，是存在于哺乳动物组织和体液中的内源性活性物质，吲哚酮衍生物具有多种生物活性，如抗癌、抗痉挛、抗结核、抗菌、抗病毒等。吲哚酮的吡咯环及苯环上可以发生多种类型的化学反应，为其衍生物的研究提供了广阔的空间，因此，以吲哚酮为基础的有机合成和其衍生物的合成以及生物活性的研究非常活跃。
在吲哚酮不同位置不同取代基进行取代衍生会使其具有不同的理化性质和生物活性。1,3-二取代的吲哚酮类化合物作为抗肿瘤的新一代药物，是一类肿瘤血管生成抑制剂，与抗肿瘤生长的传统治疗方式相比，靶向新生血管生成的治疗模式可能意味着更高的特异性，更低的毒性，以及有利于克服抗肿瘤的耐药性，被肿瘤界广泛接受和认可，有着广泛的应用前景。然而以5-乙酰氨基吲哚二酮为基础进行1,3-取代衍生合成研究还未见报道，急需人们关注和研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一类1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本申请合成出1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物，并对其进行了体外肿瘤细胞抑制活性的测试，结果显示这类化合物对人白血病细胞(K562)、人结肠癌细胞(HT-29)和人肝癌细胞(HepG2)有一定的抑制作用(IC50<100μM)，具有抗肿瘤活性，可用作制备抗肿瘤药物。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一类1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物，其特征在于：化合物的结构通式如下：
Figure BDA0000407562100000011
其中R1为氢、R2为肟基，或R1为烷基、苄基中的一种，R2为氧或肟基。
而且，所述化合物为1-甲基-5-乙酰氨基吲哚二酮。
而且，所述化合物为1-(4-溴苄基)-5-乙酰氨基吲哚二酮。
而且，所述化合物为1-(4-甲基苄基)-5-乙酰氨基吲哚二酮。
而且，所述化合物为1-(4-甲氧基苄基)-5-乙酰氨基吲哚二酮。
而且，所述化合物为3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮。
而且，所述化合物为1-甲基-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮。
而且，所述化合物为1-(4-溴苄基)-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮。
而且，所述化合物为1-(4-甲基苄基)-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮。
而且，所述化合物为1-(4-甲氧基苄基)-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮。
一类1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物的合成，合成路线如下：
Figure BDA0000407562100000021
其中R1为氢、R2为肟基，或R1为烷基、苄基中的一种，R2为氧或肟基。
而且，所述R1为氢、R2肟基。
而且，所述R1为甲基、4-溴苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基之一，R2为氧或肟基。
1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
而且，所述化合物可用作制备治疗人白血病、人结肠癌和人肝癌的抗肿瘤药物。
本发明的优点和积极效果：
(1)本发明以对靛红为原料，经过硝化、醇保护、还原、乙酰化、脱保护、烷基化、成肟一系列反应首次合成出具有抗肿瘤生物活性的1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物，并对其进行了体外肿瘤细胞抑制活性的测试，结果显示这类化合物对人白血病细胞(K562)、人结肠癌细胞(HT-29)和人肝癌细胞(HepG2)有一定的抑制作用(IC50<100μM)，具有抗肿瘤活性，可用作制备抗肿瘤药物。
(2)本发明合成路线具有操作工艺简单、合成路线短、成本低等优点。
(3)本发明所述的化合物具有抑制或杀灭肿瘤细胞，可以用作制备治疗人肝癌、人白血病、人结肠癌的抗肿瘤药物。
附图说明
图1为5-硝基吲哚二酮的核磁共振氢谱。
图2为3,3-缩新戊二醛-5-硝基吲哚酮的核磁共振氢谱。
图3为3,3-缩新戊二醛-5-氨基吲哚酮的核磁共振氢谱。
图4为3,3-缩新戊二醛-5-乙酰氨基吲哚酮核磁共振氢谱。
图5为5-乙酰氨基吲哚二酮的核磁共振氢谱。
图6为1-甲基-5-乙酰氨基吲哚二酮的核磁共振氢谱。
图7为1-(4-溴苄基)-5-乙酰氨基吲哚二酮的核磁共振氢谱。
图8为1-(4-甲基苄基)-5-乙酰氨基吲哚二酮的核磁共振氢谱。
图9为1-(4-甲氧基苄基)-5-乙酰氨基吲哚二酮的核磁共振氢谱。
图10为3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮的核磁共振氢谱。
图11为1-甲基-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮的核磁共振氢谱。
图12为1-(4-溴苄基)-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮的核磁共振氢谱。
图13为1-(4-甲基苄基)-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮的核磁共振氢谱。
图14为1-(4-甲氧基苄基)-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮的核磁共振氢谱。
具体的实施方式
为了理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步说明：下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
本发明所述的1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物的结构通式如下：
其中R1为氢、R2为肟基，或R1为烷基、苄基中的一种，R2为氧或肟基。
合成路线如下：
Figure BDA0000407562100000032
下面通过实施例具体说明合成过程。
实施例1
R1为甲基，R2为肟基，即1-甲基-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮的合成，具体步骤如下：
(1)合成中间体5-硝基吲哚二酮
称取靛红5.00g(33.98mmol)、硝酸钾3.44g（33.98mmol），在搅拌情况下将其分别缓慢溶于20mL、15mL浓硫酸中，然后在0～-4℃下，将靛红的浓硫酸溶液缓慢滴入硝酸钾的浓硫酸溶液中，滴加完毕后继续搅拌30min，然后室温搅拌10min，TLC检测反应完全，将其倒入冰水混合物中，搅拌30min，抽滤得黄色固体，真空干燥箱下干燥，得目标产物5-硝基吲哚二酮5.72g，产率87.6%。
1HNMR(DMSO400MHz):δ/ppm7.09(d,1H,J=8.8,ArH),8.21(s,1H,ArH),8.44(d,1H,J=8.8,ArH),11.66(s,1H,NH).
(2)合成中间体3,3-缩新戊二醛-5-硝基吲哚酮
称取5-硝基吲哚二酮5.00g(26.02mmol)放入250mL的圆底烧瓶中，加入150mL环己烷，在搅拌情况下，缓慢加入新戊二醇2.98g(28.63mmol)、对甲基苯磺酸0.896g(5.20mmol)，然后于100℃条件下加热回流6h。TLC检测原料完全消失，冷却至室温，抽滤，用饱和碳酸氢钠水溶液洗剂，真空干燥箱下干燥，得3,3-缩新戊二醛-5-硝基吲哚酮6.63g，产率为91.6%。
1HNMR(CDCl3400MHz):δ/ppm0.91(s,3H,CH3),1.44(s,3H,CH3),3.56(d,2H,J=11.2,CH2),4.65(d,2H,J=11.2,CH2),6.93(d,1H,J=8.8,ArH),8.15(s,1H,NH),8.27(d,1H,J=8.8,ArH),8.31(s,1H,ArH).
(3)合成中间体3,3-缩新戊二醛-5-氨基吲哚酮
称取3,3-缩新戊二醛-5-硝基吲哚酮6.00g(21.56mmol)放入100mL的圆底烧瓶中，加入60mL无水甲醇，然后在在搅拌情况下，加入0.60g10%的钯碳，于室温条件下通入氢气搅拌过夜。TLC检测反应完全，用硅藻土过滤除去钯碳，然后用乙酸乙酯洗剂钯碳和硅藻土，减压旋去溶剂，乙酸乙酯/正己烷重结晶，真空干燥箱下干燥，得3,3-缩新戊二醛-5-氨基吲哚酮4.95g，产率为92.5%。
1HNMR(DMSO400MHz):δ/ppm0.81(s,3H,CH3),1.27(s,3H,CH3),3.43(d,2H,J=11.8,CH2),4.49(d,2H,J=11.8,CH2),4.82(s,2H,NH2),6.47(s,2H,ArH),6.68(s,1H,ArH),8.97(s,1H,NH).
(4)合成中间体3,3-缩新戊二醛-5-乙酰氨基吲哚酮
称取3,3-缩新戊二醛-5-氨基吲哚酮4.00g(16.11mmol)放入100mL的圆底烧瓶中，加入20mL无水吡啶，然后在冰浴搅拌情况下，缓慢滴加乙酸酐1.64g(16.11mmol)，搅拌过夜。TLC检测原料消失，将反应液倒入烧杯，然后在搅拌情况下，缓慢加入100mL2mmol/L的盐酸溶液，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯=2:1，200目硅胶柱层析纯化。得3,3-缩新戊二醛-5-乙酰氨基吲哚酮3.95g，产率为84.5%。
1HNMR(DMSO400MHz):δ/ppm0.82(s,3H,CH3),1.29(s,3H,CH3),2.00(s,3H,COCH3),3.47(d,2H,J=11.8,CH2),4.49(d,2H,J=11.8,CH2),6.72(d,1H,J=8.4,ArH),7.45(d,1H,J=8.4,ArH),7.66(s,1H,ArH),8.97(s,1H,NH).
(5)合成中间体5-乙酰氨基吲哚二酮
称取3,3-缩新戊二醛-5-乙酰氨基吲哚酮3.00g(10.33mmol)，放入50mL圆底烧瓶中，加入20mL饱和的草酸水溶液，室温搅拌5min，于70℃加热回流12h。TLC检测反应完全，趁热过滤得红色固体，真空干燥箱下干燥，得5-乙酰氨基吲哚二酮1.51g，产率为71.6%。
1HNMR(DMSO400MHz):δ/ppm2.03(s,3H,COCH3),6.86(d,1H,J=8.4,ArH),7.64(d,1H,J=8.4,ArH),7.80(s,1H,ArH),10.01(s,1H,CH3CONH),10,94(s,1H,NH).
(6)合成中间体1-甲基-5-乙酰氨基吲哚二酮
取5-乙酰氨基吲哚二酮0.50g(2.45mmol)放入25mL圆底烧瓶中，加入5mLN,N-二甲基甲酰胺，然后在冰浴搅拌情况下，缓慢加入氢化钠0.12g(4.90mmol)，完毕后继续搅拌10min，最后加入碘甲烷0.42g(2.94mmol)，于0～-4℃下搅拌2h。TLC检测反应完全，加入10mL水进行淬灭，再滴加2mol/L盐酸溶液至固体不再析出，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯=2:1，200目硅胶柱层析纯化。得1-甲基-5-乙酰氨基吲哚二酮0.45g，产率为84.2%。
1HNMR(DMSO400MHz):δ/ppm2.04(s,3H,COCH3),3.12(s,3H,CH3),7.09(d,1H,J=8.4,ArH),7.71(d,1H,J=8.4,ArH),7.82(s,1H,ArH),10.05(s,1H,NH).
(7)合成产物1-甲基-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮
取1-甲基-5-乙酰氨基吲哚二酮0.20g(0.92mmol)放入25mL的圆底烧瓶中，加入10mL水，然后加入盐酸羟按0.13g(1.83mmol)、乙酸钠0.075g(0.92mmol)，室温搅拌5min，然后100℃条件加热回流5h。TLC检测原料消失，冷却至室温，过滤，真空干燥箱下干燥，二氯甲烷/正己烷重结晶。得1-甲基-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮0.18g，产率为84.2%。
1HNMR(DMSO400MHz):δ/ppm2.02(s,1H,COCH3),3,12(s,3H,CH3),6.99(d,1H,J=8.8,ArH),7.68(d,1H,J=8.8,ArH),8.25(s,1H,ArH),9.93(s,1H,CONH),13.40(s,1H,NOH).
实施例2
R1为4-溴苄基，R2为肟基，即1-(4-溴苄基)-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮的合成，具体步骤如下：
(1)合成中间体1-(4-溴苄基)-5-乙酰氨基吲哚二酮
称取5-乙酰氨基吲哚酮0.20g(0.98mmol)放入25mL圆底烧瓶中，加入3mLN,N-二甲基甲酰胺，然后在冰浴搅拌情况下，缓慢加入无水碳酸钾0.41g(2.94mmol)，最后再加入4-溴苄基溴0.27g(1.08mmol)，室温下搅拌5min，于65℃下加热回流2h。TLC检测反应完全，加入15mL水进行淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯=2:1，200目硅胶柱层析纯化。得1-(4-溴苄基)-5-乙酰氨基吲哚二酮0.31g，产率为84.8%。
1HNMR(DMSO400MHz):δ/ppm2.02(s,3H,COCH3),4.85(s,2H,CH2),6.90(d,1H,J=8.4,Ar1H),7.39(d,2H,J=8.0,Ar2H),7.53(d,2H,J=8.0,Ar2H),7.59(d,1H,J=8.4,Ar1H),7.87(s,1H,Ar1H),10.04(s,1H,NH).
(2)合成产物1-(4-溴苄基)-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮
取1-(4-溴苄基)-5-乙酰氨基吲哚二酮0.10g(0.27mmol)放入25mL的圆底烧瓶中，加入10mL水，然后加入盐酸羟按0.037g(0.54mmol)和乙酸钠0.022g(0.27mmol)，室温搅拌5min，然后100℃加热回流5h。TLC检测原料消失，冷却至室温，过滤得黄色固体。二氯甲烷/正己烷重结晶，得1-(4-溴苄基)-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮0.088g，产率为84.6%。
1HNMR(DMSO400MHz):δ/ppm2.00(s,3H,COCH3),4.89(s,2H,CH2),6.91(d,1H,J=8.4,Ar1H),7.29(d,2H,J=8.4,Ar2H),7.53(d,2H,J=8.4,Ar2H),7.57(d,1H,J=8.4,Ar1H),8.28(s,1H,Ar1H),9.93(s,1H,CONH),13.55(s,1H,NOH).
实施例3
R1为4-甲基苄基，R2为肟基，即1-(4-甲基苄基)-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮的合成，具体步骤如下：
(1)合成中间体1-(4-甲基苄基)-5-乙酰氨基吲哚酮
称取5-乙酰氨基吲哚酮0.20g(0.98mmol)放入25mL圆底烧瓶中，加入3mLN,N-二甲基甲酰胺，然后在冰浴搅拌情况下，缓慢加入无水碳酸钾0.41g(2.94mmol)，最后再加入4-甲基苄基氯0.15g(1.08mmol)，室温下搅拌5min，于65℃下加热回流2h。TLC检测反应完全，加入15mL水进行淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯=2:1，200目硅胶柱层析纯化。得1-(4-甲基苄基)-5-乙酰氨基吲哚二酮0.26g，产率为86.1%。
1HNMR(DMSO400MHz):δ/ppm2.02(s,3H,COCH3),2.27(s,3H,CH3),4.82(s,2H,CH2),6.90(d,1H,J=8.4,Ar1H),7.14(d,2H,J=7.8,Ar2H),7.29(d,2H,J=7.8,Ar2H),7.58(d,1H,J=8.4,Ar1H),7.86(s,1H,Ar1H),10.03(s,1H,NH).
(2)合成产物1-(4-甲基苄基)-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮
取1-(4-甲基苄基)-5-乙酰氨基吲哚二酮0.10g(0.32mmol)放入25mL的圆底烧瓶中，加入10mL水，然后加入盐酸羟按0.045g(0.65mmol)和乙酸钠0.027g(0.32mmol)，室温搅拌5min，然后100℃加热回流5h。TLC检测原料消失，冷却至室温，过滤得黄色固体。二氯甲烷/正己烷重结晶，得1-(4-甲基苄基)-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮0.082g，产率为78.2%。
1HNMR(DMSO400MHz):δ/ppm2.00(s,3H,COCH3),2.25(s,3H,CH3),4.85(s,2H,CH2),6.90(d,1H,J=8.4,Ar1H),7.13(d,2H,J=8.4,Ar2H),7.19(d,2H,J=8.4,Ar2H),7.56(d,1H,J=8.4,Ar1H),8.27(s,1H,Ar1H),9.92(s,1H,CONH),13.52(s,1H,NOH).
实施例4
R1为4-甲氧基苄基，R2为肟基，即1-(4-甲氧基苄基)-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮的合成，具体步骤如下：
(1)合成中间体1-(4-甲氧基苄基)-5-乙酰氨基吲哚二酮
称取5-乙酰氨基吲哚酮0.20g(0.98mmol)放入25mL圆底烧瓶中，加入3mLN,N-二甲基甲酰胺，然后在冰浴搅拌情况下，缓慢加入无水碳酸钾0.41g(2.94mmol)，最后再加入4-甲氧基苄基氯0.17g(1.08mmol)，室温下搅拌5min，于65℃下加热回流2h。TLC检测反应完全，加入15mL水进行淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯=2:1，200目硅胶柱层析纯化。得1-(4-甲氧基苄基)-5-乙酰氨基吲哚二酮0.27g，产率为88.3%。
1HNMR(DMSO400MHz):δ/ppm2.02(s,3H,COCH3),3.72(s,3H,OCH3),4.80(s,2H,CH2),6.89(d,2H,J=8.4,Ar2H),6.94(d,1H,J=8.4,Ar1H),7.34(d,2H,J=8.4,Ar2H),7.60(d,1H,J=8.4,Ar1H),7.86(s,1H,Ar1H),10.04(s,1H,NH).
(2)合成产物1-(4-甲氧基苄基)-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮
取1-(4-甲氧基苄基)-5-乙酰氨基吲哚二酮0.10g(0.31mmol)放入25mL的圆底烧瓶中，加入10mL水，然后加入盐酸羟按0.043g(0.62mmol)和乙酸钠0.027g(0.31mmol)，室温搅拌5min，然后100℃加热回流4h。TLC检测原料消失，冷却至室温，过滤得黄色固体。二氯甲烷/正己烷重结晶，得1-(4-甲氧基苄基)-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮0.086g，产率为82.2%。
1HNMR(DMSO400MHz):δ/ppm2.00(s,3H,COCH3),3.71(s,3H,OCH3),4.83(s,2H,CH2),6.89(d,2H,J=8.4,Ar2H),6.94(d,1H,J=8.4,Ar1H),7.27(d,2H,J=8.4,Ar2H),7.57(d,1H,J=8.4,Ar1H),8.27(s,1H,Ar1H),9.92(s,1H,CONH),13.52(s,1H,NOH).
实施例5
抗肿瘤活性测试
1、溶液的配制：
DMEM low glucose培养液的配制：购买HyClone MEM low glucose培养基，每瓶500mL，加入10%的胎牛血清和1%的青链霉素溶液，即每瓶培养基加入50mL的胎牛血清和5mL的青链霉素，培养基的配置在超净工作台中进行，后放置冰箱4℃保存。
DMEM/F-12培养液的配制：购买HyCloneMEM/F-12培养基，每瓶500mL，加入10%的胎牛血清和1%的青链霉素溶液，即每瓶培养基加入50mL的胎牛血清和5mL的青链霉素，培养基的配置在超净工作台中进行，后放置冰箱4℃保存。
PBS缓冲液的配制：在1000mL锥形瓶中，称取氯化钠8g，氯化钾0.2g，十二水合磷酸氢二钠2.9g，磷酸二氢钾0.2g，加入800mL纯净水充分搅拌溶解后定容至1000mL，高压灭菌后放置冰箱4℃保存。
MTT溶液的配制：称取MTT干粉0.5g，溶于100mLPBS缓冲液中，用0.22μM滤膜过滤除菌后，放置冰箱-12℃保存。
2、抗肿瘤活性测定的具体步骤：
本发明抗肿瘤活性测定所用3肿瘤细胞：人肝癌细胞(HepG2)、白血病细胞(K562)和人结肠癌细胞(HT-29)。
利用人肝癌细胞HepG2活性测试
HepG2细胞使用的培养液为含1%的青霉素-链霉素溶液，10%的胎牛血清的DMEM细胞培养液，培养条件为37℃、含5%CO2的恒温培养箱。具体步骤：
(1)用血球计数板对细胞进行计数后，用用DMEM low glucose培养液将其稀释至5x104个/mL；
(2)在96孔板的每个孔里加入100μL细胞悬液吹打混匀，培养箱37℃温育24h；
(3)将所要测试化合物稀释至5种浓度：2mM,0.2mM,20μM,2μM,0.2μM，按照浓度依次加药0.5μL/孔，培养箱37℃温育48h；
(4)加入浓度为5mg/mL的MTT，培养箱37℃温育4h；
(5)加DMSO将细胞溶解，酶标仪测490nm和630nm下的OD值；
(6)处理数据，根据OD值计算IC50值。
利用利用人白血病细胞K562活性测试
K562细胞使用的培养液为含1%的青霉素-链霉素溶液，10%的胎牛血清的PRMI1640细胞培养液，培养条件为37℃、含5%CO2的恒温培养箱。具体步骤：
(1)用血球计数板对细胞进行计数后，用RPMI培养液将其稀释至5x104个/mL；
(2)在96孔板的每个孔里加入100μL细胞悬液，培养箱37℃温育2h；
(3)将所要测试化合物稀释至5种浓度：2mM,0.2mM,20μM,2μM,0.2μM，按照浓度依次加药0.5μL/孔，培养箱37℃温育48h；
(4)加入浓度为5mg/mL的MTT，培养箱37℃温育4小时；
(5)加异丙醇与盐酸裂解液，酶标仪测570nm和630nm下的OD值；
(6)处理数据，根据OD值计算IC50值。
利用利用人白血病细胞HT-29活性测试
HT-29细胞使用的培养液为含1%的青霉素-链霉素溶液，10%的胎牛血清的DMEM/F-12细胞培养液，培养条件为37℃、含5%CO2的恒温培养箱。具体步骤：
(1)用血球计数板对细胞进行计数后，用用DMEM/F-12培养液将其稀释至5x104个/mL；
(2)在96孔板的每个孔里加入100μL细胞悬液吹打混匀，培养箱37℃温育24h；
(3)将所要测试化合物稀释至5种浓度：2mM,0.2mM,20μM,2μM,0.2μM，按照浓度依次加药0.5μL/孔，培养箱37℃温育48h；
(4)加入浓度为5mg/mL的MTT，培养箱37℃温育4h；
(5)加DMSO将细胞溶解，酶标仪测490nm和630nm下的OD值；
(6)处理数据，根据OD值计算IC50值。
表1新型吲哚酮类化合物抗肿瘤活性结果
Figure BDA0000407562100000091
由测试结果可以看出，本发明所述的1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物可以抑制或杀灭肿瘤细胞，具有抗肿瘤活性，可以在治疗人肝癌、人白血病和人结肠癌肿瘤的药物中应用。

Claims (8)

1.1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物，其特征在于：化合物的结构通式如下：
Figure FDA0000407562090000011
其中R1为氢，R2为肟基；或，R1为烷基、苄基中的一种，R2为氧或肟基。
2.根据权利要求1所述的1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物，其特征在于：所述的R1为氢、R2为肟基。
3.根据权利要求1所述的1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物，其特征在于：所述的R1为烷基、苄基中的一种，R2为氧或肟基。
4.根据权利要求1所述的1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物，其特征在于：所述化合物为1-甲基-5-乙酰氨基吲哚二酮、1-(4-溴苄基)-5-乙酰氨基吲哚二酮、1-(4-甲基苄基)-5-乙酰氨基吲哚二酮，或1-(4-甲氧基苄基)-5-乙酰氨基吲哚二酮。
5.根据权利要求1所述的1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物，其特征在于：所述化合物为3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮、1-甲基-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮、1-(4-溴苄基)-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮、1-(4-甲基苄基)-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮，或1-(4-甲氧基苄基)-3-肟-5-乙酰氨基吲哚酮。
6.根据权利要求1所述的1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物，其特征在于：合成路线如下：
Figure FDA0000407562090000021
其中R1为氢、R2为肟基，或R1为烷基、苄基中的一种，R2为氧或肟基。
7.如权利要求1-6之一所述的1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述化合物可用作制备治疗人白血病、人结肠癌和人肝癌的抗肿瘤药物。
CN201310540828.1A 2013-11-04 2013-11-04 1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用 Active CN103554008B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310540828.1A CN103554008B (zh) 2013-11-04 2013-11-04 1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310540828.1A CN103554008B (zh) 2013-11-04 2013-11-04 1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103554008A true CN103554008A (zh) 2014-02-05
CN103554008B CN103554008B (zh) 2016-05-04

Family

ID=50008414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310540828.1A Active CN103554008B (zh) 2013-11-04 2013-11-04 1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103554008B (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103936752A (zh) * 2014-05-05 2014-07-23 潍坊博创国际生物医药研究院 靛红类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
KR101624344B1 (ko) 2014-11-13 2016-05-25 충북대학교 산학협력단 히스톤 탈아세틸화 효소 억제 활성을 갖는 신규한 3-치환-2-옥소인돌린 기반 n-히드록시프로펜아미드 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물
CN106045896A (zh) * 2016-06-30 2016-10-26 山东理工大学 靛红酰肼类衍生物及其制备方法
CN110734391A (zh) * 2018-07-02 2020-01-31 山东大学 2,3-二酮吲哚类化合物及其制备方法与应用
CN111018871A (zh) * 2019-12-30 2020-04-17 天津科技大学 一类具有抗肿瘤活性的5-酰胺基取代的靛红类衍生物
CN113773242A (zh) * 2020-06-10 2021-12-10 兰州大学 一种吲哚-2-酮brd4抑制剂及其制备与应用
CN114057625A (zh) * 2021-11-03 2022-02-18 五邑大学 一种c2-酰氧基-3-吲哚啉酮衍生物及其制备方法与应用
CN114213396A (zh) * 2022-01-27 2022-03-22 深圳市乐土生物医药有限公司 一种吲哚-2-酮类化合物及其制备方法与用途
CN115054599A (zh) * 2022-02-23 2022-09-16 郑州大学 2-氨基吲哚类化合物在抗肿瘤药物中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0205299A2 (en) * 1985-06-08 1986-12-17 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Isatin derivatives, compositions containing the same, and the use thereof for ulcer diseases
WO2000064872A1 (en) * 1999-04-23 2000-11-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK)
CN101816649A (zh) * 2009-02-27 2010-09-01 北京大学 2,3-吲哚二酮-3-肟的制备和在癌症防治方面的用途
CN101863823A (zh) * 2010-06-03 2010-10-20 山东大学 吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物、制备方法及应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0205299A2 (en) * 1985-06-08 1986-12-17 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Isatin derivatives, compositions containing the same, and the use thereof for ulcer diseases
WO2000064872A1 (en) * 1999-04-23 2000-11-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK)
CN101816649A (zh) * 2009-02-27 2010-09-01 北京大学 2,3-吲哚二酮-3-肟的制备和在癌症防治方面的用途
CN101863823A (zh) * 2010-06-03 2010-10-20 山东大学 吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物、制备方法及应用

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103936752A (zh) * 2014-05-05 2014-07-23 潍坊博创国际生物医药研究院 靛红类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
KR101624344B1 (ko) 2014-11-13 2016-05-25 충북대학교 산학협력단 히스톤 탈아세틸화 효소 억제 활성을 갖는 신규한 3-치환-2-옥소인돌린 기반 n-히드록시프로펜아미드 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물
CN106045896A (zh) * 2016-06-30 2016-10-26 山东理工大学 靛红酰肼类衍生物及其制备方法
CN110734391B (zh) * 2018-07-02 2023-05-02 山东大学 2,3-二酮吲哚类化合物及其制备方法与应用
CN110734391A (zh) * 2018-07-02 2020-01-31 山东大学 2,3-二酮吲哚类化合物及其制备方法与应用
CN111018871A (zh) * 2019-12-30 2020-04-17 天津科技大学 一类具有抗肿瘤活性的5-酰胺基取代的靛红类衍生物
CN113773242A (zh) * 2020-06-10 2021-12-10 兰州大学 一种吲哚-2-酮brd4抑制剂及其制备与应用
CN113773242B (zh) * 2020-06-10 2023-10-27 兰州大学 一种吲哚-2-酮brd4抑制剂及其制备与应用
CN114057625A (zh) * 2021-11-03 2022-02-18 五邑大学 一种c2-酰氧基-3-吲哚啉酮衍生物及其制备方法与应用
CN114057625B (zh) * 2021-11-03 2023-11-24 五邑大学 一种c2-酰氧基-3-吲哚啉酮衍生物及其制备方法与应用
CN114213396A (zh) * 2022-01-27 2022-03-22 深圳市乐土生物医药有限公司 一种吲哚-2-酮类化合物及其制备方法与用途
CN115054599A (zh) * 2022-02-23 2022-09-16 郑州大学 2-氨基吲哚类化合物在抗肿瘤药物中的应用
CN115054599B (zh) * 2022-02-23 2023-05-16 郑州大学 2-氨基吲哚类化合物在抗肿瘤药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN103554008B (zh) 2016-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103554008A (zh) 1,3-取代-5-乙酰氨基吲哚酮类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用
Grivsky et al. Synthesis and antitumor activity of 2, 4-diamino-6-(2, 5-dimethoxybenzyl)-5-methylpyrido [2, 3-d] pyrimidine
Gul et al. New copper complexes inducing bimodal death through apoptosis and autophagy in A549 cancer cells
CN102321009A (zh) 芳酰腙类衍生物及制备以及用于制备抗hiv-1药物的应用
CN105348219A (zh) 姜黄素类似物及其制备和应用
Zhang et al. Novel camphor-based pyrimidine derivatives induced cancer cell death through a ROS-mediated mitochondrial apoptosis pathway
Wang et al. Synthesis and bioevaluation and doking study of 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives bearing aromatic hydrazone moiety as c-Met inhibitors
CN103880623A (zh) 4，2′，4′-三甲氧基-5′取代查尔酮类衍生物及其制备方法以及应用
CN105130897B (zh) 一类含氮硫取代基的萘酰亚胺化合物，其制备方法及应用
CN101914084B (zh) 双苯吡喃酮氮杂环衍生物及其制备方法与应用
CN109776528A (zh) 一种2-(吲哚-3-基)-吡啶并咪唑及其应用
CN105693738A (zh) 3’-苯基螺[吲哚啉-3,2’-吡咯烷]-2-酮类衍生物及其制备方法和应用
CN106554362B (zh) 一种以1-吡啶-β-咔啉为配体的氯化铜(II)螯合物及其合成方法和应用
CN104387399A (zh) 氧化南天竹菲碱的合成方法及其应用
CN103554007A (zh) 一类新型4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN106674180B (zh) 一种槲皮素衍生物及其制备方法和应用
CN101367786A (zh) 染料木素一氧化氮供体型衍生物制备方法及其用途
CN104292227A (zh) 一种氮杂吖啶芳香环衍生物及其制备方法与应用
CN110183471B (zh) 一种哌嗪类衍生物及制备方法及应用
CN104341407A (zh) 喹唑啉类化合物及其制备方法和用途
Wang et al. Design, synthesis, and biological evaluation of 1-styrenyl isoquinoline derivatives for anti-hepatocellular carcinoma activity and effect on mitochondria
CN118126038B (zh) 吡唑并吡啶类衍生物及其制备方法和应用
CN111518090B (zh) 黄烷黄酮衍生物及其制备方法和用途
CN102702116B (zh) 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐和制备方法与应用
CN107382941B (zh) 黄酮衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220606

Address after: No. 421, floor 4, No. 23, science and education software park, Binhu District, Wuxi City, Jiangsu Province, 214000

Patentee after: Wuxi Minyan Management Consulting Service Co.,Ltd.

Address before: 300457 No. 29, Thirteenth Avenue, Binhai New Area Economic and Technological Development Zone, Tianjin

Patentee before: TIANJIN University OF SCIENCE AND TECHNOLOGY