CN111362882A - 三环二萜并2-甲基嘧啶类似物及其制备方法和应用 - Google Patents

三环二萜并2-甲基嘧啶类似物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如式(X)及式(I)‑(IV)所示的三环二萜并2‑甲基嘧啶类似物及其制备方法，通过IBX氧化、Aldol缩合、取代、成环、卤仿反应、水解、缩合等反应制备得到目标产物。本发明还提供了该三环二萜并2‑甲基嘧啶类似物在抗迟发性性腺功能衰退(LOH)方面的应用，本发明还研究了三环二萜并2‑甲基嘧啶类似物在LOH治疗中的新机制即自噬机制，为抗迟发性性腺功能衰退方面的研究提供有益参考，具有良好的应用前景。

Description

三环二萜并2-甲基嘧啶类似物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药及其制备和应用技术领域，具体涉及一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物及其制备方法和应用。
背景技术
迟发性性腺功能衰退(LOH)是一种与年龄相关的临床综合症，病人体内的睾酮水平下降，引起一系列导致生活质量下降的病症，如性欲减退、易疲劳、情绪低落以及勃起功能障碍等，同时会引起多脏器功能衰退。随着年龄的增长，男性出现LOH的比率逐渐升高。随着全球老龄化加剧，各种衰老相关疾病日益引起人们的重视，LOH也成为近年研究热点。近期针对我国一个社区中进行的流行病学调查发现，约9.1％的中老年男性出现血清睾酮水平偏低，并出现LOH病征。
LOH现有疗法主要是外源性补充睾酮，该疗法目标是使睾酮恢复至正常生理水平，逆转性腺功能减退症状，但是目前临床试验还没有完全证实治疗睾酮偏低能够改善LOH的相关症状，此外，最新研究表明，外源性补充睾酮治疗LOH过程中可能出现红血球增多症，可能会增加中风，心脏病和前列腺肿瘤的发病风险，还会对黄体生成素(LH)产生抑制作用，从而进一步降低患者睾丸间质细胞合成睾酮的能力，睾丸内睾酮浓度降低，精子数量减少，引发低血清睾酮水平无精症。因此，除了外源性补充睾酮这一疗法，更多的治疗LOH病症的方法亟待发现。
有相关研究指出睾丸间质细胞自噬功能障碍可能是造成患者睾酮分泌降低的原因，这提供了LOH的潜在治疗机制。
发明内容
结合课题组前期研究基础，本发明将自主合成的先导化合物用于LOH治疗研究，初步研究结果显示相关化合物具有良好的抗LOH功能，后续进行细胞生物学，分子生物学，药代动力学及动物实验，证实相关化合物可以在口服给药条件下有效提高环磷酰胺诱导LOH模型大鼠的血清睾酮浓度水平，同时具有低毒性，高生物利用度等优点，此外还可以保持大鼠睾丸内精子数量和活力与正常大鼠无异，有效克服了现有TRT疗法存在的低血清睾酮水平无精症等副作用。
综上所述，本发明中三环二萜并2-甲基嘧啶类似物对LOH患者具有重大潜力。
本发明提供了一种如式(X)及式(I)-(IV)所示的三环二萜并2-甲基嘧啶类似物，其中，式(X)结构如下所示：
Figure BDA0001921807010000021
本发明所述式(X)中，当R2＝甲基，R3＝R4＝氢时，其结构如式(I)所示：
Figure BDA0001921807010000022
其中，式(X)或式(1)中，R1包括氢，不同结构酮类化合物，不同结构酰胺，不同结构醇，烷烃基，烯烃基，羧酸类，肟，腙，不同种类胺和卤素。
其中，所述不同结构酮类化合物包括C1-C8烷基酮；优选地，为
Figure BDA0001921807010000023
其中，所述不同结构酰胺包括C0-C8烷基酰胺、不饱和取代杂环酰胺、不饱和杂环酰胺、芳酰胺、取代芳酰胺、饱和环状酰胺、饱和杂环酰胺、不饱和链状酰胺和其他酰胺。
其中，所述C0-C8烷基酰胺包括
Figure BDA0001921807010000024
Figure BDA0001921807010000025
所述不饱和杂环酰胺中的杂环包括苯并氮杂环、恶唑环、噻唑环等，具体地，所述不饱和杂环酰胺包括
Figure BDA0001921807010000031
Figure BDA0001921807010000032
所述不饱和取代杂环酰胺包括
Figure BDA0001921807010000033
所述芳酰胺包括
Figure BDA0001921807010000034
所述取代芳酰胺中的取代基包括甲氧基、乙基、卤素等，具体地，所述所述取代芳酰胺包括
Figure BDA0001921807010000035
所述饱和环状酰胺为五元饱和环状酰胺、六元饱和环状酰胺，具体地，所述饱和环状酰胺包括
Figure BDA0001921807010000036
所述饱和杂环酰胺为六元氮杂环酰胺、五元氮杂环酰胺，具体地，所述饱和杂环酰胺包括
Figure BDA0001921807010000037
所述不饱和链状酰胺为炔基酰胺、烯基酰胺，具体地，所述不饱和链状酰胺包括
Figure BDA0001921807010000038
其他酰胺包括
Figure BDA0001921807010000039
其中，所述不同结构醇包括C1-C8链状醇；优选地，为1-乙基醇
Figure BDA0001921807010000041
叔醇
Figure BDA0001921807010000042
其中，所述烷烃基包括C1-C8链状烷烃基；优选地，为乙基
Figure BDA0001921807010000043
其中，所述烯烃基包括C1-C8链状烯烃基；优选地，为乙烯基
Figure BDA0001921807010000044
其中，所述羧酸类包括C1-C8链状羧酸；优选地，为
Figure BDA0001921807010000045
其中，所述肟包括C1-C8链状肟；优选地，为甲基肟
Figure BDA0001921807010000046
所述腙包括C1-C8链状腙；优选地，为甲基腙
Figure BDA0001921807010000047
所述不同种类胺包括C1-C8链状胺；优选地，为
Figure BDA0001921807010000048
和
Figure BDA0001921807010000049
本发明所述式(X)中，当R1＝R3＝R4＝氢时，其结构如式(II)所示：
Figure BDA00019218070100000410
其中，式(X)或式(II)中，R2包括烷基，烯基，炔基，芳香基，氰基。
其中，所述烷基包括C0-C8链状烷基，优选地，为
Figure BDA00019218070100000411
所述烯基包括C0-C8链状烯基，优选地，为
Figure BDA00019218070100000412
所述炔基包括C0-C8链状炔基，优选地，为
Figure BDA00019218070100000413
所述芳香基包括苯基、取代苯基，所述取代苯基包括C0-C8烷基取代的苯基、硝基取代的苯基、C0-C8烷基和硝基取代的苯基；优选地，为
Figure BDA00019218070100000414
所述氰基包括C0-C8链状氰基化合物，优选地，为
Figure BDA00019218070100000415
本发明所述式(X)中，当R2＝甲基，R1＝R4＝氢时，其结构如式(III)所示：
Figure BDA0001921807010000051
其中，式(X)或式(III)中，R3包括氢、羰基、羟基和肟；
所述羰基包括C1-C8链状羰基，优选地，为
Figure BDA0001921807010000052
所述羟基包括C1-C8链状羟基，优选地，为
Figure BDA0001921807010000053
所述肟包括C1-C8链状肟，优选地，为
Figure BDA0001921807010000054
本发明还提供了一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物，其结构如式(IV)所示：
Figure BDA0001921807010000055
本发明还提供了一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物的制备方法，以原料化合物4所示的三环二萜为起始原料，经氧化、Aldol缩合、成环反应，得到化合物9；所述制备方法如路线(1)所示：
Figure BDA0001921807010000056
路线(1)
具体地，所述方法包含以下步骤：
(1)氧化反应
将化合物4溶于有机溶剂中，加入氧化剂，得到化合物6。
步骤(1)中，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、无水四氢呋喃和二甲基亚砜与无水四氢呋喃的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，四氢呋喃：甲醇＝2:1。
步骤(1)中，所述氧化反应优选在氮气保护下进行。
步骤(1)中，所述化合物4与氧化剂的摩尔比为1：(1.2-2)；优选地，为1：1.2。
步骤(1)中，所述氧化剂选自IBX、PCC和PDC等中的一种或多种；优选地，为IBX。
步骤(1)中，所述氧化反应的温度为25-45℃；优选地，为40℃。
步骤(1)中，所述氧化反应的反应时间为11-15小时；优选地，为12小时。
(2)Aldol缩合反应
将化合物6溶于有机溶剂中，加入缩合剂，在低温下进行缩合反应，得到化合物7。
步骤(2)中，所述缩合反应优选在氮气保护下进行。
步骤(2)中，所述有机溶剂选自无水四氢呋喃、甲酸乙酯和无水四氢呋喃与甲酸乙酯的混合溶剂；优选地，为甲酸乙酯。
步骤(2)中，所述缩合剂选自氢化钠、甲醇钠和乙醇钠等中的一种或多种；优选地，为氢化钠。
步骤(2)中，所述化合物6与氢化钠的摩尔比为1:(5-10)，优选地，为1:10。
步骤(2)中，所述缩合反应的温度为25-45℃；优选地，为室温25℃。
步骤(2)中，所述缩合反应的反应时间为20-60分钟；优选地，为20分钟。
(3)取代反应
将化合物7溶于有机溶剂中，加入哌啶、乙醇进行反应，得到化合物8。
步骤(3)中，所述有机溶剂为乙醇、甲醇等中的一种或多种；优选地，为乙醇。
步骤(3)中，所述取代反应优选在氮气保护下进行。
步骤(3)中，所述取代反应的温度为60-78℃；优选地，为78℃。
步骤(3)中，所述取代反应的时间为7-12小时；优选地，为7小时。
步骤(3)中，所述化合物7与哌啶的摩尔比为1:(4-5)；优选地，为1:4。
(4)成环反应
将盐酸乙脒、甲醇钠溶于无水乙醇中，搅拌均匀，加入粗品8，反应得到化合物9。
步骤(4)中，所述盐酸乙脒：甲醇钠：化合物8的摩尔比优选为2：2:1。
步骤(4)中，所述盐酸乙脒、甲醇钠在乙醇中的搅拌时间优选为1小时。
步骤(4)中，所述搅拌的温度优选为室温。
步骤(4)中，所述成环反应的温度为70-89℃；优选地，为78℃。
步骤(4)中，所述成环反应的时间为4小时。
本发明还提供了一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物的制备方法，以化合物9所示的三环二萜为原料，经傅克酰基化反应得到化合物10；所述制备方法如路线(2)所示：
Figure BDA0001921807010000071
路线(2)
其中，该反应的溶剂为无水二氯甲烷、无水四氢呋喃或者无水乙醇；优选地，为无水二氯甲烷。
其中，该反应的温度为0-5℃；优选地，为0℃。
其中，反应时间为1-2小时；优选地，为2小时。
其中，该反应中的催化剂为无水氯化铝。
其中，该反应中的酰基化试剂为酰氯。
其中，化合物9：无水氯化铝：酰氯的摩尔比为1：(2.5-4)：(1.2-3)；优选地，为1:3:2。
本发明还提供了一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物的制备方法，以化合物9所示的三环二萜为原料，经溴代反应得到化合物11，所述制备方法如路线(3)所示：
Figure BDA0001921807010000072
路线(3)
其中，该反应的溶剂为无水二氯甲烷、无水四氢呋喃或者无水乙醇；优选地，为无水二氯甲烷。
其中，该反应的温度为0-25℃；优选地，为室温25℃。
其中，反应时间为0.5-1小时，优选地，为1小时。
其中，该反应中溴代试剂为液溴。
其中，所述化合物9：液溴的摩尔比为1：(5-10)；优选地，为1:10。
本发明还提供了一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物的制备方法，以化合物10-1所示的三环二萜为原料，经卤仿反应和酰胺缩合反应得到化合物13，所述制备方法如路线(4)所示：
Figure BDA0001921807010000081
路线(4)
(1)卤仿反应和水解反应
步骤(1)中，在水与1,4-二氧六环混合溶剂中，氢氧化钠和溴发生歧化反应，生成次溴酸钠；然后在溶剂中，化合物10-1和次溴酸钠发生卤仿反应，生成中间体。然后在有机溶剂中，中间体和氢氧化钠发生水解反应，生成中间体12。
(2)酰胺缩合
步骤(2)中，中间体化合物12与EDCI、HOBt、DMAP、胺发生酰胺缩合反应，生成化合物13。
步骤(2)中，所述中间体化合物12:EDCI：HOBt:DMAP:胺＝1：2：2:4:2。
步骤(2)中，所述反应中的溶剂为无水二氯甲烷、无水DMF或无水四氢呋喃；优选地，为无水二氯甲烷。
本发明还提供了一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物的制备方法，以化合物9所示的三环二萜为原料，经三溴化硼脱甲基、卤代烃与酚羟基取代反应得到化合物15，所述制备方法如路线(5)所示：
Figure BDA0001921807010000091
路线(5)
步骤(1)中，所述三溴化硼脱甲基反应中的溶剂为无水DCM、无水THF或者氯仿；优选地，为无水DCM。
步骤(1)中，所述三溴化硼脱甲基反应的最佳温暖为-78℃。
步骤(1)中，所述化合物9：BBr3的摩尔比优选为1:2.5。
步骤(1)中，所述三溴化硼脱甲基反应的时间优选为2小时。
步骤(2)中，所述化合物14：碳酸钾：溴代烷烃的摩尔比为1：(8-10)：(8-10)；优选地，为1:10:10。
步骤(2)中，所述取代反应的时间为8-12小时；优选地，为10小时。
步骤(2)中，所述取代反应的温度为室温。
步骤(2)中，所述取代反应中的溶剂为DMF，无水DMF，二氯甲烷等；优选地，为无水DMF。
本发明还提供了一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物的制备方法，以化合物9所示的三环二萜为原料，经氧化得到化合物16、经还原反应得到化合物17，所述制备方法如路线(6)所示：
Figure BDA0001921807010000101
路线(6)
(1)氧化反应
步骤(1)中，所述氧化反应中的溶剂为乙酸、无水THF与乙酸或者无水二氯甲烷与乙酸；优选地，为乙酸。
步骤(1)中，所述氧化反应的温度为室温。
步骤(1)中，所述氧化反应的时间为2小时。
步骤(1)中，所述化合物9与氧化试剂的摩尔比为1:10。
步骤(1)中，所述氧化反应中的氧化试剂为重铬酸钠、重铬酸或者三氧化铬；优选地，为三氧化铬。
(2)还原反应
步骤(2)中，所述还原反应中的溶剂为DCM、DCM:MeOH＝1:1或者DCM:MeOH＝5:1；优选地，为DCM:MeOH＝5:1。
该步骤中反应最佳温度为冰浴加料，室温反应。
步骤(2)中，所述还原反应中的还原试剂为硼氢化钠。
步骤(2)中，所述化合物16与还原试剂的摩尔比为1:5。
本发明还提供了一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物的制备方法，以化合物16为原料，与盐酸羟胺反应得到化合物21，所述制备方法如路线(7)所示：
Figure BDA0001921807010000102
路线(7)
其中，所述反应中的溶剂为无水乙醇、吡啶等；优选地，为吡啶。
其中，所述反应在室温下反应12小时。
其中，所述反应中的催化剂优选为碳酸钾。
其中，所述化合物16与盐酸羟胺、催化剂的摩尔比优选为1:2:5。
其中，所述反应优选在氮气保护下进行。
本发明还提供了一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物的制备方法，以化合物10-1为原料，经钯碳还原得到化合物23，所述制备方法如路线(8)所示：
Figure BDA0001921807010000111
路线(8)
其中，该反应中的溶剂为三甘醇。
其中，所述反应在120℃反应1小时，190℃反应3小时。
其中，所述反应的试剂为水合肼，
其中，所述化合物10-1与试剂的摩尔比＝1:1。
其中，所述反应优选在氮气保护下进行。
本发明还提供了一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物的制备方法，以化合物10-1为原料，与格式试剂进行格式反应得到化合物24、38和39，所述制备方法如路线(9)所示：
Figure BDA0001921807010000112
路线(9)
其中，该反应中的溶剂为无水四氢呋喃。
其中，所述反应的温度为0℃。
其中，所述格式反应试剂为甲基氯化镁。
其中，所述反应的时间为2小时。
其中，所述化合物10-1与格式试剂的摩尔比＝1:2。
其中，所述反应优选在氮气保护下进行。
本发明还提供了一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物的制备方法，以化合物10-1为原料，与盐酸羟胺在吡啶中反应得到化合物25，所述制备方法如路线(10)所示：
Figure BDA0001921807010000121
路线(10)
其中，该反应溶剂为无水乙醇。
其中，该反应的温度为室温。
其中，该反应试剂是盐酸羟胺与碳酸钾。
其中，该反应的时间为12小时。
其中，化合物10-1：盐酸羟胺：碳酸钾的摩尔比＝1:2:4。
其中，该反应在氮气保护下进行。
本发明还提供了一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物的制备方法，以化合物10-1为原料，与水合肼反应得到化合物26，所述制备方法如路线(11)所示：
Figure BDA0001921807010000122
路线(11)
其中，该反应溶剂为无水乙醇。
其中，该反应的温度为80℃，反应的时间为6小时。
其中，该反应试剂是对甲苯磺酸和水合肼。
其中，化合物10-1：对甲苯磺酸：水合肼的摩尔比＝1:1.01:1.5。
其在，该反应在氮气保护下进行。
本发明还提供了一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物的制备方法，以化合物10-1为原料，在甲醇溶剂中与硼氢化钠进行还原反应得到化合物27，所述制备方法如路线(12)所示：
Figure BDA0001921807010000131
路线(12)
其中，该反应的溶剂为甲醇。
其中，该反应的温度为室温，反应的时间为4小时。
其中，该反应试剂是硼氢化钠。
其中，化合物10-1：硼氢化钠的摩尔比＝1:4。
其中，该反应在氮气保护下进行。
本发明还提供了一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物的制备方法，以化合物27为原料，在对甲苯磺酸中进行脱羟基反应得到化合物28，所述制备方法如路线(13)所示：
Figure BDA0001921807010000132
路线(13)
其中，该反应的溶剂为无水四氢呋喃。
其中，该反应的温度为60℃，反应的时间为2小时。
其中，该反应试剂是对甲苯磺酸。
其中，化合物27：对甲苯磺酸的摩尔比＝1:4。
其中，该反应在氮气保护下进行。
本发明还提供了一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物的制备方法，以化合物13-2为原料，在氢化钠与碘代烷烃的条件下得到化合物29，所述制备方法如路线(14)所示：
Figure BDA0001921807010000133
路线(14)
其中，该反应的溶剂为无水四氢呋喃。
其中，该反应的温度为0℃，反应的时间为2.5小时。
其中，该反应的取代试剂为碘甲烷，该反应的碱为氢化钠。
其中，化合物13-2：碱：取代试剂的摩尔比＝1:5:10。
其中，该反应在氮气保护下进行。
本发明还提供了一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物的制备方法，以化合物13-2为原料，在氢化铝锂与无水四氢呋喃条件下进行还原反应得到化合物30，所述制备方法如路线(15)所示：
Figure BDA0001921807010000141
路线(15)
其中，该反应溶剂为无水四氢呋喃。
其中，该反应温的度为66℃，反应的时间为36小时，
其中，该反应的试剂是氢化铝锂。
其中，该化合物13-2：试剂的摩尔比＝1:10。
其中，该反应在氮气保护下进行。
本发明还提供了一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物的制备方法，以化合物12为原料，在反应试剂、溶剂条件下反应得到化合物31，所述制备方法如路线(16)所示：
Figure BDA0001921807010000142
其中，该反应的溶剂为无水甲苯。
其中，该反应的温度为0℃至室温；优选地，为0℃。
其中，该反应的时间为32小时。
其中，该反应试剂是三乙胺、叠氮磷酸二苯酯、氯化氢、乙酸乙酯饱和溶液等；优选地，为三乙胺、叠氮磷酸二苯酯。
其中，化合物12：三乙胺：叠氮磷酸二苯酯的摩尔比＝1:3:2。
其中，该反应在氮气保护下进行。
本发明还提供了一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物的制备方法，以化合物31为原料，在缩合剂条件下与反应试剂缩合得到化合物32，所述制备方法如路线(17)所示：
Figure BDA0001921807010000151
路线(17)
其中，该反应的溶剂为DMF。
其中，该反应的温度为室温，反应时间为5小时。
其中，该反应试剂是三乙胺、乙酸，缩合剂为HATU。
其中，化合物31：三乙胺：乙酸：缩合剂的摩尔比＝1:1.5:1.5:1.2。
其中，该反应在氮气保护下进行。
本发明还提供了一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物的制备方法，以化合物31为原料，在缩合剂HATU条件下与杂环酸缩合得到化合物33，所述制备方法如路线(18)所示：
Figure BDA0001921807010000152
路线(18)
其中，该反应的溶剂为DMF。
其中，该反应的温度为室温，反应的时间为5小时。
其中，该反应的试剂是三乙胺。
其中，所述杂环酸是5-甲基噻唑-2-甲酸。
其中，所述缩合剂为HATU。
其中，化合物31：试剂：杂环酸：缩合剂的摩尔比＝1:1.5:1.5:1.2。
其中，该反应在氮气保护下进行。
本发明还提供了一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物的制备方法，以化合物12为原料，在溶剂与HATU条件下酯化，再与水合肼进行反应得到化合物34，所述制备方法如路线(19)所示：
Figure BDA0001921807010000161
路线(19)
其中，该反应的溶剂为甲醇。
其中，该反应的温度为66℃。
其中，该反应的催化剂浓硫酸。
在酯化反应后，将产物溶于异丙醇，然后与水合肼反应，回流反应12小时。
其中，化合物12：水合肼的摩尔比＝1：10，该反应在氮气保护下进行。
本发明还提供了一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物的制备方法，以化合物12为原料，在羟胺化合物与缩合剂条件下进行反应得到化合物35，所述制备方法如路线(20)所示：
Figure BDA0001921807010000162
路线(20)
其中，该反应的溶剂为二氯甲烷。
其中，该反应的温度为室温，反应的时间为10小时。
其中，所述羟胺化合物分别为盐酸羟胺、甲基盐酸羟胺、乙基盐酸羟胺。
其中，所述缩合剂为CDI、HATU。
其中，所述化合物12：羟胺化合物：缩合剂的摩尔比＝1:1.5:3，反应在氮气保护下进行。
本发明上述制备方法中，所述反应均可通过薄板层析法跟踪测定反应的进度，反应完毕后采用的后处理方法通常包括浓缩、萃取、柱层析分离等，最终产物以核磁共振谱来验证。
本发明还提供了由上述制备方法得到的式(X)及式(I)-(IV)所示的氰基烯酮类三环二萜类似物。
本发明还提供了所述的三环二萜并2-甲基嘧啶类似物在制备促进睾丸间质细胞增殖的药物中的应用。
其中，所述睾丸间质细胞为TM3。
本发明还提供了所述的三环二萜并2-甲基嘧啶类似物在制备提高总睾酮和/或游离睾酮产生的药物中的应用。
本发明还提供了所述的三环二萜并2-甲基嘧啶类似物在制备促进睾丸间质细胞产生睾酮活性的药物中的应用。
其中，所述睾丸间质细胞为TM3。
本发明还提供了所述的三环二萜并2-甲基嘧啶类似物在制备促进性腺细胞产生睾酮的药物中的应用。
其中，所述性腺细胞为TM3细胞。
本发明还提供了所述的三环二萜并2-甲基嘧啶类似物在制备促进性腺细胞产生睾酮活性的药物中的应用。
其中，所述性腺细胞为TM3细胞。
本发明还提供了所述的三环二萜并2-甲基嘧啶类似物在制备促进StAR和/或3β-HSD蛋白表达的药物中的应用。
本发明还提供了所述的三环二萜并2-甲基嘧啶类似物在制备抗迟发性性腺功能衰退LOH的药物中的应用。
其中，所述抗LOH途径为有效调节睾丸间质细胞中的AMPK/mTOR信号通路，从而为睾酮合成提供类固醇原料，最终促进睾丸间质细胞产生睾酮。
本发明的有益效果在于，本发明通过IBX氧化、Aldol缩合、取代、成环、卤仿反应、水解、缩合等反应合成了一系列结构新型的三环二萜并2-甲基嘧啶类似物。本发明制备方法的反应条件温和、所用试剂便宜易得、合成路线较短、合成方法简便。制备得到的三环二萜并2-甲基嘧啶类似物在LOH治疗方面取得了良好的活性，为抗迟发性性腺功能衰退方面的研究提供有益参考，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例26中化合物13-2促进TM3细胞睾酮产生活性测试图。
图2为本发明实施例28中化合物13-2对StAR以及3β-HSD蛋白表达量的影响测试图。
图3为本发明实施例29中化合物13-2在LOH模型大鼠中血清总睾酮浓度(图3A)和血清游离睾酮浓度(图3B)的测试图。
图4为本发明实施例30中化合物13-2对大鼠体重的影响测试图，其中，图4A为不同组别大鼠体重净重图；图4B为不同组别大鼠体重与空白对照组大鼠体重比重图。
图5为本发明实施例31中化合物13-2对大鼠靶器官睾丸内睾酮水平影响测试图。
(注：附图中的化合物QB379即为化合物13-2)
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
下述实施例中化合物结构由核磁共振仪测定；试剂主要由上海国药化学试剂公司提供了；产品纯化主要通过柱色谱，硅胶(200-300目)由青岛海洋化工厂生产。
实施例1化合物9的制备
Figure BDA0001921807010000181
将化合物4(10g，36.5mmol)溶于100mL无水四氢呋喃，加入IBX(12.3g，43.8mmol)，加入DMSO(50mL)，40℃反应12h。反应完毕后向体系内加200mL水，加EA(50mL)搅拌，垫硅藻土抽滤，滤渣用EA反复洗涤至无产物残留，滤液分液，合并EA相，用1M氢氧化钠溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得到白色固体6粗品，PE:EA＝5:1柱层析纯化得到纯品化合物6(8.9g白色固体，产率90％)。
化合物6(8.9g，32.7mmol)溶于甲酸乙酯80mL，置于冰盐浴内，缓慢加入氢化钠(7.8g，327.0mmol)，巨量放热，缓慢滴加，剧烈搅拌，抽真空，N2置换三次，室温反应20min。TLC检测原料反应完全，加入水，EA萃取三次。合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化，得到化合物7(7.4g白色固体，产率75％)。
化合物7(7.4g，24.6mmol)、哌啶(9.0mL，98.4mmol)加入500mL单口烧瓶，加入无水乙醇，抽真空，N2置换3次，回流反应2h。TLC检测原料反应完全，加入水，EA萃取3次。合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤、无水Na2SO4干燥，旋干有机相，得粗产品8，无需提纯，直接投下一步。
盐酸乙脒(4.6g，49.2mmol)、甲醇钠(2.7g，49.2mmol)加入单口烧瓶，抽真空，N2置换3次，加入15mL无水乙醇，室温搅拌1h后，将粗产品8(9g，24.6mmol)加入反应体系，回流反应4h。TLC检测原料反应完全，加入水，EA萃取。合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化，得到化合物9(0.9g淡黄色固体，产率20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.98(s,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(s,1H),6.73(d,J＝8.2Hz,1H),3.20(d,J＝15.5Hz,1H),2.97–2.78(m,3H),2.76(s,3H),2.01–1.94(m,1H),1.91–1.73(m,2H),1.39(s,3H),1.36(s,3H),1.14(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.42,166.01,156.62,154.82,146.58,130.40,126.87,124.13,114.23,112.07,77.32,77.00,76.68,49.36,41.47,39.88,36.94,31.23,30.29,25.40,24.12,23.14,20.67.
实施例2化合物10-1-10-8的制备
Figure BDA0001921807010000191
化合物9(2g，6.211mmol)溶于无水DCM，将体系冷至0℃后加入无水氯化铝(2.5g，18.634mmol)，然后滴加入相应的酰氯(12.422mmol)。滴加完后继续在0℃下反应2小时，TLC原料反应完全。缓慢加入冰水淬灭(巨量放热，缓慢滴加，剧烈搅拌)。分液后用DCM分次次萃取水相，合并有机相，用饱和NaCl洗涤、无水Na2SO4干燥后经减压蒸馏得粗产物。粗产物用硅胶柱层析(PE：EA＝10：1→5:1)纯化，得化合物10-1-10-8(白色固体，70-88％)。
化合物10-1，白色固体，产率70％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.39(s,1H),7.49(s,1H),6.93(s,1H),3.94(s,3H),3.16(d,J＝15.5Hz,1H),3.00–2.90(m,1H),2.85–2.74(m,2H),2.69(s,3H),2.60(s,3H),2.01–1.95(m,1H),1.89–1.81(m,1H),1.80–1.69(m,1H),1.36(s,3H),1.34(s,3H),1.16(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.41,172.09,166.09,157.62,157.34,151.81,131.11,127.87,126.34,123.29,108.57,55.57,49.14,40.65,39.69,37.52,31.79,31.22,30.12,25.82,23.96,23.16,20.44.
化合物10-2，白色固体，产率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.44(s,1H),6.92(s,1H),3.92(s,3H),3.16(d,J＝15.5Hz,1H),3.02–2.93(m,3H),2.86–2.74(m,2H),2.69(s,3H),2.01–1.94(m,1H),1.87–1.83(m,1H),1.77–1.71(m,1H),1.36(s,3H),1.33(s,3H),1.18–1.12(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ203.11,172.21,166.11,157.64,156.97,151.25,131.00,127.94,126.64,123.42,108.59,55.65,49.22,40.72,39.75,37.52,36.95,31.27,30.20,25.84,24.02,23.21,20.50,8.48.
化合物10-3，白色固体，产率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.42(s,1H),6.93(s,1H),3.93(s,3H),3.17(d,J＝15.6Hz,1H),3.00–2.91(m,3H),2.87–2.76(m,2H),2.70(s,3H),2.03–1.67(m,5H),1.38(s,3H),1.35(s,3H),1.17(s,3H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ202.65,172.22,166.17,157.66,156.89,151.18,130.93,128.00,127.08,123.37,108.65,55.68,49.29,45.67,40.78,39.76,37.54,31.29,30.22,25.85,24.01,23.21,20.53,17.86,13.95.
化合物10-4，白色固体，产率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.29(s,1H),6.91(s,1H),3.91(s,3H),3.50(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),3.16(d,J＝15.5Hz,1H),2.98–2.92(m,1H),2.81(dd,J＝28.2,10.6Hz,2H),2.70(s,3H),2.01–1.96(m,1H),1.88–1.84(m,1H),1.77–1.72(m,1H),1.37(s,3H),1.34(s,3H),1.17–1.13(m,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ207.69,172.18,166.09,157.63,156.24,150.62,130.84,127.96,127.07,123.40,108.42,55.68,49.20,40.72,39.94,39.71,37.45,31.25,30.18,25.85,24.00,23.18,20.47,18.68,18.55.
化合物10-5，白色固体，产率87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.41(s,1H),6.92(s,1H),3.92(s,3H),3.16(d,J＝15.5Hz,1H),3.00–2.90(m,3H),2.86–2.75(m,2H),2.70(s,3H),2.02–1.94(m,1H),1.88–1.83(m,1H),1.79–1.70(m,1H),1.70–1.60(m,2H),1.43–1.33(m,8H),1.16(s,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ202.85,172.13,166.09,157.63,156.79,151.14,130.91,127.92,126.93,123.35,108.53,55.61,49.18,43.42,40.69,39.70,37.48,31.24,30.16,26.53,25.84,23.98,23.17,22.51,20.46,13.97.
化合物10-6，白色固体，产率83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.41(s,1H),6.92(s,1H),3.92(s,3H),3.17(d,J＝15.5Hz,1H),2.98–2.91(m,3H),2.82–2.74(m,2H),2.70(s,3H),2.01–1.96(m,1H),1.87–1.83(m,1H),1.80–1.61(m,5H),1.37(s,2H),1.34(s,6H),1.16(s,3H),0.90(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ202.86,172.15,166.10,157.64,156.81,151.15,130.93,127.93,126.93,123.36,108.54,55.62,49.19,43.70,40.70,39.71,37.49,31.63,31.25,30.17,25.85,24.11,23.99,23.18,22.53,20.47,14.00.
化合物10-7，白色固体，产率70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.41(s,1H),6.92(s,1H),3.93(s,3H),3.17(d,J＝15.5Hz,1H),2.99–2.92(m,3H),2.86–2.75(m,2H),2.70(s,3H),2.02–1.96(m,1H),1.88–1.84(m,1H),1.80–1.72(m,1H),1.64–1.61(m,1H),1.58–1.53(m,2H),1.37(s,3H),1.35(s,3H),1.17(s,3H),0.93(s,3H),0.91(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ203.12,172.17,166.11,157.63,156.76,151.16,130.97,127.96,126.94,123.38,108.53,55.60,49.20,41.80,40.71,39.73,37.50,33.33,31.26,30.18,27.94,25.85,24.00,23.19,22.48,20.48.
化合物10-8，白色固体，产率74％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.41(s,1H),6.92(s,1H),3.93(s,3H),3.17(d,J＝15.4Hz,1H),2.99–2.92(m,3H),2.86–2.76(m,2H),2.70(s,3H),2.02–1.96(m,1H),1.88–1.83(m,1H),1.79–1.73(m,1H),1.68–1.63(m,2H),1.37(s,3H),1.34(s,6H),1.31(s,3H),1.17(s,3H),0.91–0.85(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ202.88,172.18,166.10,157.62,156.81,151.14,130.93,127.94,126.96,123.38,108.55,55.63,49.21,43.75,40.71,39.73,37.49,31.70,31.26,30.18,29.11,25.84,24.40,24.00,23.19,22.54,20.48,14.06.
实施例3化合物11的制备
Figure BDA0001921807010000211
将化合物9(258mg,0.8mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，再于冰浴下加入液溴(25mg,0.4mmol)和对甲苯磺酸(0.4mL,8mmol)，氮气保护反应2小时，TLC检测反应完全，将反应液倒入100毫升水中，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空旋干，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)得到化合物11(白色固体，244mg,产率76％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.29(s,1H),6.89(s,1H),3.93(s,3H),3.15(d,J＝15.5Hz,1H),2.94–2.73(m,3H),2.71(s,3H),2.01–1.94(m,1H),1.88–1.82(m,1H),1.80–1.72(m,1H),1.37(s,3H),1.34(s,3H),1.15(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.10,166.07,157.62,154.19,146.27,133.41,129.53,123.40,109.46,109.25,77.32,77.00,76.68,56.38,49.21,40.80,39.65,37.16,31.24,30.10,25.84,24.10,23.12,20.39.
实施例4化合物12的制备
Figure BDA0001921807010000221
500ml单颈瓶中加入NaOH(12.24g，306mmol)，水105mL和1,4-二氧六环68mL，搅拌均匀，0℃下滴加Br2(4mL,624mmol),滴加完毕，搅拌1h备用；将化合物10-1(11.1g，30.6mmol)置于500mL单颈瓶中，加入1,4-二氧六环84mL和28mL，搅拌均匀，0℃下滴加170mL新制得NaBrO溶液，1h滴加完毕，立即TLC反应完全，滴加饱和NaHSO3水溶液至溶液至无色，浓盐酸调节PH为5-6，加入100mL DCM,用DCM(60mL×3)萃取水相,合并有机相，水洗(40mL×2)，浓缩得粗品10.5g(无需纯化，直接下一步)；将上述10.5g粗品溶于40mL甲醇，加入NaOH(1.2g，30mmol)，常温搅拌6h，TLC反应完全，用稀HCl调节PH＜7，用DCM(40ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(30ml×2),饱和NaCl洗(30ml×2)，无水Na2SO4干燥，浓缩，乙醚打浆得到绝大部分12固体，滤液浓缩硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1)，得到产物12(10.3g白色固体，产率92％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.33(br,1H),8.46(s,1H),7.88(s,1H),7.01(s,1H),4.08(s,3H),3.18(d,J＝15.5Hz,1H),3.03–2.96(m,1H),2.88–2.76(m,2H),2.70(s,3H),2.04–1.98(m,1H),1.89–1.84(m,1H),1.76(td,J＝12.3,4.5Hz,1H),1.37(s,3H),1.34(s,3H),1.17(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.25,165.98,165.79,157.36,156.49,153.08,134.25,129.44,123.17,116.00,108.74,77.32,77.00,76.68,56.62,48.94,40.56,39.75,37.65,31.19,30.04,25.61,24.00,23.15,20.26.
实施例5化合物13-1-13-23的制备
Figure BDA0001921807010000222
Figure BDA0001921807010000231
将化合物12(106mg，0.29mmol)、EDCI(113.1mg,0.59mmol)、HOBt(79.7mg,0.59mmol)、DMAP(144.2mg，1.18mmol)及相应的胺(0.59mmol)置于100mL单口烧瓶中，注入无水DCM(10mL)，室温搅拌12小时后，TLC检测原料反应完全，加20mL水，用DCM(20mL×3)萃取水相，合并有机相。有机相分别用水(30mL)、饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后硅胶柱层析，得到相应的化合物13-1-13-23。(产率70％-89％)
化合物13-1，白色固体，产率74％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.96(s,1H),7.73(s,1H),6.96(s,1H),5.80(s,1H),4.01(s,3H),3.19–3.11(m,1H),3.05–2.97(m,1H),2.89–2.82(m,1H),2.81–2.77(m,1H),2.70(s,3H),2.00(dd,J＝12.7,5.6Hz,1H),1.89–1.85(m,1H),1.81–1.75(m,1H),1.38(s,3H),1.35(s,3H),1.17(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.23,166.85,166.16,157.61,156.15,151.44,133.32,128.71,123.31,118.81,108.46,77.32,77.00,76.68,56.05,49.16,40.75,39.75,37.51,31.26,30.15,25.83,24.06,23.20,20.45.
化合物13-2，白色固体，产率77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.96(s,1H),7.82(s,1H),6.93(s,1H),3.99(s,3H),3.15(d,J＝15.4Hz,1H),3.04–2.97(m,4H),2.87–2.75(m,2H),2.70(s,3H),2.03–1.97(m,1H),1.82–1.69(m,2H),1.37(s,3H),1.34(s,3H),1.16(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.24,166.05,165.82,157.53,155.72,150.46,132.92,128.61,123.36,119.52,108.25,77.32,77.00,76.68,55.97,49.12,40.72,39.70,37.38,31.21,30.13,26.51,25.78,24.03,23.15,20.43.
化合物13-3，白色固体，产率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.94(s,1H),7.84(s,1H),6.93(s,1H),3.99(s,3H),3.52–3.46(m,2H),3.17(d,J＝15.5Hz,1H),3.03–2.97(m,1H),2.87–2.75(m,2H),2.71(s,3H),1.99(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),1.89–1.84(m,1H),1.80–1.72(m,1H),1.37(s,3H),1.34(s,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H),1.16(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.53,165.93,165.00,157.36,155.77,150.41,132.93,128.64,123.51,119.72,108.38,77.32,77.00,76.68,56.04,49.14,40.72,39.78,37.38,34.52,31.24,30.15,25.72,24.05,23.18,20.46,14.92.
化合物13-4，白色固体，产率72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.93(s,1H),7.88(s,1H),6.93(s,1H),3.99(s,3H),3.45–3.39(m,2H),3.15(d,J＝15.5Hz,1H),3.03–2.97(m,1H),2.88–2.77(m,2H),2.70(s,3H),1.99(dd,J＝12.2,4.8Hz,1H),1.88–1.84(m,1H),1.81–1.71(m,1H),1.66–1.59(m,2H),1.37(s,3H),1.34(s,3H),1.16(s,3H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.24,166.07,165.08,157.57,155.74,150.42,132.93,128.67,123.37,119.79,108.39,77.32,77.00,76.68,56.07,49.14,41.36,40.73,39.71,37.38,31.23,30.15,25.83,24.05,23.17,22.82,20.45,11.52.
化合物13-5，白色固体，产率89％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.94(s,1H),7.84(s,1H),6.93(s,1H),3.99(s,3H),3.49–3.43(m,2H),3.19–3.11(m,1H),3.03–2.96(m,1H),2.88–2.81(m,1H),2.80–2.75(m,1H),2.70(s,3H),2.02–1.97(m,1H),1.88–1.84(m,1H),1.77–1.73(m,1H),1.63–1.56(m,2H),1.45–1.39(m,2H),1.37(s,3H),1.34(s,3H),1.16(s,3H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.25,166.12,165.02,157.59,155.76,150.40,132.98,128.70,123.36,119.90,108.43,77.32,77.00,76.68,56.10,49.19,40.77,39.74,39.38,37.41,31.69,31.25,30.18,25.83,24.06,23.18,20.48,20.23,13.80.
化合物13-6，白色固体，产率83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.95(s,1H),7.92(s,1H),6.94(s,1H),4.00(s,3H),3.36–3.22(m,2H),3.15(d,J＝15.5Hz,1H),3.04–2.97(m,1H),2.90–2.81(m,1H),2.80–2.75(m,1H),2.70(s,3H),1.99(dd,J＝12.7,5.6Hz,1H),1.93–1.83(m,2H),1.81–1.70(m,2H),1.37(s,3H),1.34(s,3H),1.16(s,2H),0.99(s,3H),0.97(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.23,166.12,165.06,157.59,155.75,150.39,133.01,128.72,123.35,119.94,108.43,77.32,77.00,76.68,56.13,49.19,47.02,40.77,39.73,37.41,31.25,30.18,28.51,25.83,24.06,23.18,20.48,20.22.
化合物13-7，白色固体，产率84％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.94(s,1H),7.85(s,1H),6.93(s,1H),3.99(s,3H),3.48–3.42(m,2H),3.15(d,J＝15.5Hz,1H),3.03–2.98(m,1H),2.88–2.82(m,1H),2.77(d,J＝15.4Hz,1H),2.70(s,3H),1.99(dd,J＝12.8,5.8Hz,1H),1.88–1.73(m,2H),1.63–1.57(m,2H),1.37(s,6H),1.35–1.27(m,4H),1.16(s,3H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.23,166.11,165.00,157.58,155.75,150.38,132.97,128.68,123.35,119.89,108.42,77.32,77.00,76.68,56.08,49.18,40.76,39.72,39.64,37.40,31.24,30.17,29.26,29.24,25.83,24.05,23.17,22.37,20.47,14.03.
化合物13-8，白色固体，产率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.99(s,1H),8.40(s,1H),8.04(s,1H),7.14(s,1H),7.00(s,1H),4.11(s,3H),3.17(d,J＝15.3Hz,1H),3.06–2.97(m,1H),2.91–2.77(m,2H),2.70(s,3H),2.42(s,3H),2.05–1.98(m,1H),1.90–1.85(m,1H),1.82–1.74(m,1H),1.38(s,3H),1.35(s,3H),1.19(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.13,166.23,162.11,157.63,156.61,156.04,152.59,134.67,133.42,129.23,127.78,123.17,117.34,108.62,56.28,49.11,40.71,39.78,37.68,31.27,30.17,25.83,24.06,23.22,20.41,11.59.
化合物13-9，白色固体，产率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),8.42(s,1H),8.25(s,1H),8.06(s,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(s,1H),4.11(s,3H),3.19(d,J＝15.5Hz,1H),3.10–3.01(m,1H),2.94–2.85(m,1H),2.84–2.78(m,1H),2.72(s,3H),2.06–2.00(m,1H),1.93–1.87(m,1H),1.84–1.76(m,1H),1.40(s,3H),1.37(s,3H),1.20(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.29,166.15,163.33,157.55,155.62,151.26,137.54,134.98,133.25,132.01,129.18,123.51,123.33,122.12,119.84,112.01,109.96,108.71,77.32,77.00,76.68,56.42,49.17,40.77,39.78,37.53,31.26,30.22,25.79,24.09,23.20,20.46.
化合物13-10，白色固体，产率70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.83(s,1H),8.40(s,1H),8.03(s,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,2H),7.36(t,J＝7.8Hz,2H),7.12(t,J＝7.3Hz,1H),7.00(s,1H),4.09(s,3H),3.18(d,J＝15.4Hz,1H),3.07–3.00(m,1H),2.92–2.78(m,2H),2.71(s,3H),2.05–1.99(m,1H),1.91–1.86(m,1H),1.83–1.75(m,1H),1.39(s,3H),1.36(s,3H),1.19(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.20,166.21,163.08,157.64,155.61,151.31,138.50,133.29,129.19,128.98,124.07,123.27,120.38,119.99,108.78,56.44,49.21,40.79,39.78,37.54,31.28,30.23,25.85,24.09,23.22,20.48.
化合物13-11，白色固体，产率72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),8.05(s,1H),7.95(s,1H),6.94(s,1H),4.26(d,J＝4.8Hz,2H),4.01(s,3H),3.15(d,J＝15.5Hz,1H),3.05–2.97(m,1H),2.89–2.81(m,1H),2.80–2.75(m,1H),2.70(s,3H),2.04–1.97(m,1H),1.90–1.84(m,1H),1.78–1.72(m,2H),1.37(s,3H),1.35(s,3H),1.16(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.22,166.18,164.86,157.61,155.93,151.10,133.14,128.81,123.30,118.97,108.51,80.13,71.11,56.14,49.20,40.78,39.76,37.50,31.27,30.18,29.36,25.82,24.06,23.20,20.47.
化合物13-12，白色固体，产率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.96(s,2H),6.94(s,1H),6.02–5.91(m,1H),5.25(d,J＝17.1Hz,1H),5.16(d,J＝10.2Hz,1H),4.11(t,J＝4.8Hz,2H),4.00(s,3H),3.16(d,J＝15.4Hz,1H),3.05–2.97(m,1H),2.90–2.81(m,1H),2.81–2.75(m,1H),2.70(s,3H),2.03–1.97(m,1H),1.89–1.84(m,1H),1.80–1.74(m,1H),1.38(s,3H),1.35(s,3H),1.17(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.27,166.16,165.03,157.62,155.86,150.69,134.68,133.13,128.75,123.37,119.56,115.57,108.42,56.08,49.20,42.05,40.79,39.77,37.46,31.28,30.20,25.86,24.09,23.21,20.49.
化合物13-13，白色固体，产率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.38(s,1H),7.92(s,1H),6.92(s,1H),3.98(s,3H),3.14(d,J＝15.5Hz,1H),3.03–2.97(m,1H),2.93–2.86(m,4H),2.84–2.73(m,2H),2.70(s,3H),2.01–1.96(m,1H),1.87–1.72(m,7H),1.46–1.40(m,1H),1.37(s,3H),1.34(s,3H),1.15(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.24,166.11,162.95,157.56,155.38,150.58,133.04,128.91,123.33,119.43,108.51,77.32,77.00,76.68,56.76,56.09,49.18,40.75,39.73,37.41,31.24,30.15,25.80,25.24,24.05,23.42,23.17,20.44.
化合物13-14，白色固体，产率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.53(s,1H),8.41(s,1H),8.02(s,1H),7.50(s,1H),7.05(s,1H),7.00(s,1H),4.10(s,3H),3.17(d,J＝15.5Hz,1H),3.08–3.00(m,1H),2.92–2.77(m,2H),2.71(s,3H),2.04–1.99(m,1H),1.91–1.85(m,1H),1.81–1.75(m,1H),1.38(s,3H),1.35(s,3H),1.18(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.15,166.22,161.55,157.60,155.74,153.50,152.70,135.18,134.12,133.73,129.38,126.71,123.15,108.66,56.40,49.06,40.68,39.77,37.66,31.25,30.16,25.82,24.06,23.20,20.37.
化合物13-16，白色固体，产率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H),8.40(s,1H),8.05(s,1H),7.50(d,J＝3.5Hz,1H),7.02(s,1H),7.00(d,J＝3.5Hz,1H),4.12(s,3H),3.21–3.15(m,1H),3.07–3.00(m,1H),2.91–2.78(m,2H),2.71(s,3H),2.02(dd,J＝12.8,5.9Hz,1H),1.91–1.86(m,1H),1.82–1.76(m,1H),1.38(s,3H),1.36(s,3H),1.19(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.08,166.22,162.36,158.33,157.64,156.05,152.75,137.72,133.44,129.27,123.13,117.14,113.79,108.62,77.32,77.00,76.68,56.29,49.06,40.67,39.76,37.67,31.24,30.15,25.83,24.05,23.19,20.36.
化合物13-17，白色固体，产率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.94(s,1H),7.84(s,1H),6.92(s,1H),4.44–4.38(m,1H),3.98(s,3H),3.15(d,J＝15.4Hz,1H),3.04–2.98(m,1H),2.88–2.82(m,1H),2.82–2.75(m,1H),2.70(s,3H),2.10–2.01(m,3H),1.87(d,J＝12.4Hz,1H),1.76–1.68(m,5H),1.53–1.48(m,2H),1.37(s,3H),1.35(s,3H),1.16(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.26,166.12,164.53,157.59,155.76,150.35,132.91,128.75,123.37,120.06,108.54,56.16,51.30,49.20,40.79,39.74,37.41,33.29,33.26,31.26,30.19,25.84,24.07,23.77(2C),23.19,20.49.
化合物13-18，白色固体，产率71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),8.64(s,1H),8.43–8.34(m,3H),8.01(s,1H),7.31(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),7.02(s,1H),4.11(s,3H),3.18(d,J＝17.5Hz,1H),3.07–3.00(m,1H),2.92–2.78(m,2H),2.71(s,3H),2.02(dd,J＝12.5,5.2Hz,1H),1.91–1.87(m,1H),1.82–1.75(m,1H),1.38(s,3H),1.36(s,3H),1.19(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.13,166.19,163.61,157.61,155.59,151.88,145.00,141.60,135.29,133.29,129.28,127.56,123.75,123.18,119.11,108.69,56.41,49.09,40.71,39.75,37.56,31.24,30.17,25.83,24.07,23.19,20.40.
化合物13-19，白色固体，产率77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),8.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.26–7.16(m,2H),7.07(s,2H),6.92(s,1H),3.87(s,3H),3.69(s,1H),3.20–3.06(m,3H),2.97–2.76(m,3H),2.71(s,3H),2.01–1.96(m,1H),1.90–1.84(m,1H),1.83–1.70(m,1H),1.38(s,3H),1.36(s,3H),1.17(s,3H),0.94–0.77(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.23,167.16,166.04,157.59,153.61,148.29,142.80,132.03,128.32,128.27,127.48,125.83,124.57,124.00,123.49,117.44,108.29,77.32,77.00,76.68,55.79,49.30,48.98,40.86,39.71,37.36,31.26,30.29,28.01,25.81,24.09,23.16,20.45.
化合物13-20，白色固体，产率74％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.77(s,1H),8.41(s,1H),8.03(s,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),6.99(s,1H),4.08(s,3H),3.18(d,J＝15.4Hz,1H),3.07–3.00(m,1H),2.92–2.80(m,2H),2.71(s,3H),2.64(q,J＝7.6Hz,2H),2.05–1.99(m,1H),1.91–1.86(m,1H),1.83–1.75(m,1H),1.39(s,3H),1.36(s,3H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H),1.19(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.20,166.16,162.95,157.62,155.54,151.13,140.17,136.05,133.24,129.11,128.30,123.30,120.47,119.96,108.67,77.32,77.00,76.68,56.38,49.13,40.75,39.75,37.49,31.26,30.21,28.34,25.86,24.09,23.20,20.45,15.74.
化合物13-21，白色固体，产率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.85(s,1H),8.40(s,1H),8.02(s,1H),7.55(s,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(d,J＝7.8Hz,1H),7.00(s,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),4.09(s,3H),3.85(s,3H),3.18(d,J＝15.5Hz,1H),3.07–3.00(m,1H),2.91–2.79(m,2H),2.71(s,3H),2.05–1.99(m,1H),1.91–1.86(m,1H),1.82–1.75(m,1H),1.38(s,3H),1.36(s,3H),1.19(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.17,166.15,163.10,160.14,157.61,155.54,151.34,139.69,133.23,129.54,129.15,123.27,119.78,112.43,110.04,108.69,105.91,77.32,77.00,76.68,56.39,55.31,49.10,40.72,39.74,37.50,31.24,30.18,25.85,24.07,23.19,20.42.
化合物13-22，白色固体，产率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),8.24(s,1H),7.99(s,1H),7.34(s,1H),7.25–7.24(m,3H),6.96(s,1H),4.66(d,J＝4.9Hz,2H),3.98(s,3H),3.17(d,J＝15.5Hz,1H),3.05–2.99(m,1H),2.90–2.77(m,2H),2.71(s,3H),2.03–1.98(m,1H),1.81–1.72(m,2H),1.38(s,3H),1.35(s,3H),1.17(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.34,166.06,165.30,157.51,155.86,150.94,141.04,134.44,133.20,129.85,128.81,127.43,127.33,125.58,123.38,119.21,108.42,77.32,77.00,76.68,56.09,49.15,43.04,40.72,39.76,37.46,31.25,30.16,25.80,24.06,23.19,20.45.
化合物13-23，白色固体，产率73％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),8.47(s,1H),7.94(s,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.41–7.31(m,2H),7.23(s,1H),7.13(d,J＝7.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.52(d,J＝15.6Hz,1H),2.97–2.89(m,1H),2.81–2.73(m,1H),2.69–2.63(m,1H),2.59(s,3H),2.01–1.70(m,3H),1.33(s,3H),1.28(s,3H),1.11(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.34,165.16,164.83,157.96,155.04,150.22,140.62,133.15,130.48,130.13,127.54,124.18,123.22,122.73,119.12,118.16,109.57,56.23,48.70,40.15,39.06,37.17,31.10,29.85,25.66,23.61,23.24,20.01.
实施例6化合物14的制备
Figure BDA0001921807010000281
将化合物9(68mg，0.21mmol))置于100mL单口烧瓶中，注入无水DCM 20mL，-78℃下搅拌15分钟后，逐滴加入0.5mol/L的BBr3溶液1mL，-78℃反应2小时，TLC检测原料反应完全后，加20mL饱和碳酸氢钠溶液，用EA(30mL×3)萃取水相，合并有机相。有机相分别用水(30mL)、饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，经减压浓缩后硅胶柱层析(PE:EA＝2：1)，得到化合物14(38.8mg黄色固体，产率60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.98(s,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(s,1H),6.73(d,J＝8.2Hz,1H),3.20(d,J＝15.5Hz,1H),2.97–2.78(m,3H),2.76(s,3H),2.01–1.94(m,1H),1.91–1.73(m,2H),1.39(s,3H),1.36(s,3H),1.14(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.42,166.01,156.62,154.82,146.58,130.40,126.87,124.13,114.23,112.07,77.32,77.00,76.68,49.36,41.47,39.88,36.94,31.23,30.29,25.40,24.12,23.14,20.67.
实施例7化合物15-1-15-7的制备
Figure BDA0001921807010000282
化合物15-1-15-7的合成：将化合物14(150mg，0.487mmol)溶于DMF(2mL)，加入碳酸钾(672mg，4.87mmol)，相应的溴代烷烃(4.87mmol)，室温反应10h，反应结束后向体系中加入水，EA萃取，合并有机相，饱和NaCl洗涤3次，无水Na2SO4干燥，旋干。硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)得化合物15-1-15-7(产率88％-90％)
化合物15-1，白色固体，产率89％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(s,1H),6.74(d,J＝8.3Hz,1H),6.13–6.03(m,1H),5.44(d,J＝17.3Hz,1H),5.30(d,J＝10.5Hz,1H),4.57–4.52(m,2H),3.15(d,J＝15.6Hz,1H),2.97–2.73(m,3H),2.70(s,3H),1.99–1.74(m,3H),1.37(s,3H),1.34(s,3H),1.15(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.25,165.91,157.68,157.00,147.09,133.46,129.95,127.96,123.79,117.64,112.46,112.31,77.32,77.00,76.68,68.94,49.37,40.87,39.66,37.06,31.26,30.40,25.85,24.12,23.16,20.62.
化合物15-2，白色固体，产率89％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(s,1H),6.72(d,J＝8.3Hz,1H),4.55(dt,J＝12.3,6.2Hz,1H),3.15(d,J＝15.7Hz,1H),2.98–2.71(m,3H),2.70(s,3H),2.03–1.89(m,1H),1.89–1.82(m,1H),1.82–1.72(m,1H),1.36(s,6H),1.34(s,6H),1.14(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.28,165.89,157.66,156.18,147.12,129.91,127.65,123.85,113.74,113.54,77.32,77.00,76.68,69.89,49.38,40.86,39.66,37.00,31.26,30.40,25.84,24.11,23.16,22.16,22.10,20.65.
化合物15-3，白色固体，产率89％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.93(s,1H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),3.93(t,J＝6.3Hz,2H),3.17(d,J＝15.7Hz,1H),2.96–2.89(m,1H),2.88–2.80(m,1H),2.78–2.73(m,1H),2.70(s,3H),2.00–1.94(m,1H),1.88–1.79(m,4H),1.37(s,3H),1.35(s,3H),1.15(s,3H),1.06(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.30,165.94,157.68,157.62,147.07,129.94,127.59,123.84,112.33,112.06,77.32,77.00,76.68,69.64,49.50,40.93,39.70,37.10,31.29,30.43,25.84,24.13,23.19,22.73,20.70,10.57.
化合物15-4，白色固体，产率88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.71(d,J＝9.5Hz,2H),3.15(d,J＝15.7Hz,1H),2.99–2.88(m,1H),2.88–2.72(m,2H),2.70(s,3H),2.54(s,1H),2.03–1.91(m,1H),1.91–1.83(m,1H),1.83–1.72(m,1H),1.37(s,3H),1.34(s,3H),1.15(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.19,165.94,157.70,155.92,147.16,130.01,128.77,123.72,112.62,112.57,78.75,77.32,77.00,76.68,75.45,55.90,49.33,40.80,39.65,37.09,31.26,30.42,25.85,24.10,23.15,20.58.
化合物15-5，白色固体，产率90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.49–7.32(m,5H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(s,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),5.07(s,2H),3.13(d,J＝15.5Hz,1H),2.99–2.90(m,1H),2.89–2.71(m,2H),2.70(s,3H),2.02–1.92(m,1H),1.89–1.82(m,1H),1.82–1.73(m,1H),1.37(s,3H),1.34(s,3H),1.14(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.25,165.91,157.67,157.21,147.11,137.15,129.99,128.58,128.06,127.94,127.54,123.79,112.57,112.51,77.32,77.00,76.68,70.18,49.37,40.86,39.66,37.07,31.26,30.40,25.84,24.12,23.16,20.62.
化合物15-6，白色固体，产率90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),8.37(s,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(t,J＝7.9Hz,1H),7.11–6.97(m,2H),6.79(d,J＝8.2Hz,1H),5.16(s,2H),3.17(d,J＝15.7Hz,1H),3.00–2.79(m,2H),2.79–2.72(m,1H),2.70(s,3H),2.02–1.93(m,1H),1.83–1.73(m,1H),1.36(d,J＝9.9Hz,6H),1.27(d,J＝12.3Hz,1H),1.16(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.19,165.99,157.69,156.61,148.44,147.44,139.39,133.17,130.18,129.55,128.77,123.67,122.90,122.23,112.63,112.32,77.32,77.00,76.68,68.78,49.33,40.88,39.67,37.12,31.27,30.42,25.86,24.19,23.17,20.58.
化合物15-7，白色固体，产率83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.00(s,1H),6.80(d,J＝7.0Hz,1H),4.70(s,2H),3.15(d,J＝15.6Hz,1H),2.97–2.91(m,1H),2.88–2.81(m,1H),2.78–2.73(m,1H),2.70(s,3H),2.53(s,1H),2.01–1.95(m,1H),1.89–1.84(m,1H),1.81–1.74(m,1H),1.37(s,3H),1.34(s,3H),1.15(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.22,165.99,157.71,156.01,147.20,130.02,128.79,123.71,112.73,112.64,78.81,75.42,55.98,49.41,40.86,39.69,37.13,31.28,30.45,25.84,24.10,23.17,20.62.
实施例8化合物16的制备
Figure BDA0001921807010000301
化合物16的合成:将化合物9(43.15mg,0.134mmol)溶于5mL乙酸,加入CrO3(134mg,1.34mmol)，常温下搅拌2h.TLC检测原料反应完全,减压旋掉乙酸,加入2M氢氧化钠溶液调PH-7，用EA(5mL×3)萃取水相，有机相水洗涤，无水Na2S04固体进行干燥，咸压旋干，硅胶柱层析(DCM：MeOH＝50：1)，浓缩得化合物16(38.6mg白色固体，产率82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),6.97(s,1H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H),3.91(s,3H),3.28(d,J＝15.6Hz,1H),2.87(d,J＝15.6Hz,1H),2.80–2.74(m,2H),2.71(s,3H),2.47–2.40(m,1H),1.39(s,3H),1.38(s,3H),1.25(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.60,170.98,166.48,164.55,157.76,154.66,129.90,124.44,122.53,112.32,110.45,77.32,77.00,76.68,55.53,47.64,39.82,39.39,37.32,36.58,30.77,25.83,23.72,22.14.
实施例9化合物18制备
Figure BDA0001921807010000311
化合物18的合成：将化合物16(150mg，0.446mmol)溶于DCM(5mL)，冰浴下加入硼氢化钠(84.29mg，2.23mmol)，甲醇(1mL)，转至室温反应30min。反应完毕加水淬灭硼氢化钠，分液，水相用DMC萃取，合并有机相，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干。硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)，得化合物17(120.59mg白色固体，产率80％)，直接投下一步。将化合物17(150mg，0.444mmol)溶于无水无水四氢呋喃，加入对甲苯磺酸(382.28mg，2.22mmol)，回流反应4h，反应完毕。加水，EA萃取，合并有机相，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干。硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)，得化合物18(120.88mg白色固体，产率85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(s,1H),6.74(d,J＝8.1Hz,1H),6.59(d,J＝9.7Hz,1H),5.95(d,J＝9.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.21(d,J＝15.5Hz,1H),3.05(d,J＝15.4Hz,1H),2.71(s,3H),1.68(s,1H),1.48(s,3H),1.42(s,3H),1.00(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.69,166.10,159.59,158.01,145.77,127.64,127.46,125.68,125.63,122.92,110.53,109.98,77.32,77.00,76.68,55.33,48.74,39.26,38.03,36.87,30.89,25.84,24.89,21.38.
实施例10化合物21的制备
Figure BDA0001921807010000312
化合物21的合成：将化合物16(150mg，0.446mmol)溶于无水乙醇(5mL)，加入盐酸羟胺(62.06mg，0.893mmol)，碳酸钾(307.74mg，2.23mmol)，室温反应12h，反应完毕。加水，DCM萃取，合并有机相，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干。PE:EA＝2:1过柱，得到化合物21(106.1mg白色固体，产率＝65％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.83(d,J＝10.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.48(dd,J＝17.5,3.6Hz,1H),3.27(d,J＝15.6Hz,1H),2.85(d,J＝15.5Hz,1H),2.72(s,3H),2.52–2.43(m,1H),2.14–2.07(m,1H),1.70–1.67(m,1H),1.46(s,3H),1.43(s,3H),1.15(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.49,166.22,161.11,157.62,154.76,149.51,125.55,122.83,121.71,112.39,110.26,77.32,77.00,76.68,55.35,45.84,39.72,39.63,36.60,30.97,25.80,24.08,22.25,21.17.
实施例11化合物23的制备
Figure BDA0001921807010000321
化合物23的合成：将化合物10-1(300mg，0.824mmol)，溶于三甘醇(10mL)，加入85％水合肼(194.12mg，3.30mmol)，120℃反应1h，移除冷凝管，加热至190℃，待温度稳定后，再次架设冷凝管，反应3h。反应完毕，体系冷却至室温，加入30ml水，EA(15mL*3)萃取，合并有机相，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱层析(PE：EA＝10:1)，得到化合物23(210.1mg白色固体，产率73％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),6.88(s,1H),6.82(s,1H),3.86(s,3H),3.17(d,J＝15.5Hz,1H),2.93–2.74(m,3H),2.70(s,3H),2.65–2.56(m,2H),2.01–1.93(m,1H),1.90–1.84(m,1H),1.78–1.72(m,1H),1.37(s,3H),1.35(s,3H),1.20(t,J＝6.7Hz,3H),1.16(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.43,165.89,157.59,155.95,143.96,130.81,129.37,127.25,123.90,107.22,55.53,49.55,40.98,39.67,36.97,31.27,30.42,25.83,24.11,23.15,22.73,20.69,14.07.
实施例12化合物24的制备
Figure BDA0001921807010000322
化合物24的合成：将化合物10-1(300mg，0.824mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)，冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加入甲基氯化镁(0.549mL，1.648mmol)，滴完后继续反应2个小时。反应结束往体系加入50mL半饱和氯化铵水溶液，分液后用EA分三次萃取水相，合并有机相用饱和NaCl洗涤、无水Na2SO4干燥后经减压蒸馏得粗产物。粗产物用硅胶柱层析(PE：EA＝20：1)纯化，得化合物24(190.8mg白色固体，产率60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.01(s,1H),6.89(s,1H),4.13(s,1H),3.95(s,3H),3.15(d,J＝15.5Hz,1H),2.94–2.89(m,1H),2.86–2.80(m,1H),2.79–2.72(m,1H),2.70(s,3H),2.00–1.95(m,1H),1.88–1.82(m,1H),1.78–1.73(m,1H),1.60(s,6H),1.37(s,3H),1.34(s,3H),1.15(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.30,165.98,157.60,155.40,145.33,133.94,127.68,126.45,123.65,108.27,72.24,55.41,49.39,40.85,39.66,36.94,31.25,30.56,29.76,29.69,25.83,24.05,23.14,20.63.
实施例13化合物25的制备
Figure BDA0001921807010000331
化合物25的合成：将化合物10-1(300mg，0.824mmol)溶于无水乙醇(10mL)，加入盐酸羟胺(114.54mg，1.648mmol)，碳酸钾(468.51mg，3.395mmol)，室温反应12h，反应完毕。加水，DCM萃取，合并有机相，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干。硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)，得到化合物25(203.0mg白色固体，产率＝65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.04(s,1H),6.89(s,1H),3.87(s,3H),3.17(d,J＝15.5Hz,1H),2.96–2.90(m,1H),2.87–2.81(m,1H),2.79–2.74(m,1H),2.71(s,3H),2.24(s,3H),2.00–1.95(m,1H),1.88–1.84(m,1H),1.79–1.73(m,1H),1.37(s,3H),1.35(s,4H),1.16(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.39,166.00,157.57,157.13,155.91,147.70,129.90,127.74,125.16,123.64,108.29,55.70,49.39,40.85,39.72,37.25,31.27,30.26,25.79,24.05,23.17,20.54,15.16.
实施例14化合物26的制备
Figure BDA0001921807010000332
化合物26的合成：将化合物10-1(300mg，0.824mmol)溶于无水乙醇(10mL)，加入对甲苯磺酸(153.78mg，0.893mmol)，水合肼(0.060mL，1.236mmol)，回流反应6h，反应完毕，加水，碳酸氢钠调节pH＝8-9，DCM萃取，合并有机相，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱层析(PE：EA＝1:1)，得化合物26(155.7mg白色固体，产率50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.29(s,1H),6.92(s,1H),3.90(s,3H),3.19(d,J＝15.5Hz,1H),3.01–2.94(m,1H),2.89–2.77(m,2H),2.71(s,3H),2.22(s,3H),2.02–1.96(m,1H),1.90–1.86(m,1H),1.80–1.75(m,1H),1.38(s,3H),1.35(s,3H),1.18(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.36,165.98,158.51,157.59,156.13,147.71,130.01,127.89,127.85,123.67,108.49,55.81,49.42,40.88,39.72,37.28,31.28,30.33,25.81,24.08,23.18,20.59,18.78.
实施例15化合物27的制备
Figure BDA0001921807010000341
化合物27的合成：将化合物10-1(300mg，0.824mmol)溶于甲醇(10mL)，加入硼氢化钠(124.59mg，3.296mmol)，反应4个小时，TLC检测反应完全后，加入饱和氯化铵(20mL)淬灭，EA萃取，合并有机相，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干，PE：EA＝1:1过柱，得化合物27(白色固体，产率50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.05(d,J＝5.2Hz,1H),6.85(s,1H),5.05(p,J＝6.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.16(d,J＝15.5Hz,1H),2.94–2.74(m,3H),2.70(s,3H),1.98(dd,J＝12.6,5.6Hz,1H),1.89–1.69(m,3H),1.53–1.48(m,3H),1.37(s,3H),1.34(s,3H),1.15(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.34,165.98,157.59,155.16,145.60,131.58,127.70,126.80,123.69,107.50,66.42,55.42,49.47,40.94,39.68,37.08,31.27,30.48,25.82,24.09,23.15,22.81,20.61.
实施例16化合物28的制备
Figure BDA0001921807010000342
化合物28的合成：将化合物27(150mg，0.409mmol)溶于无水无水四氢呋喃(10mL)，加入对甲苯磺酸(281.5mg，1.635mmol)，升温至60℃，反应2小时，TLC检测反应完全后，加水淬灭反应，EA萃取3次，合并有机相，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干，PE：EA＝3:1过柱，得化合物28(121.0mg白色固体，产率85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),6.88(s,1H),6.82(s,1H),3.86(s,3H),3.17(d,J＝15.5Hz,1H),2.93–2.74(m,3H),2.70(s,3H),2.65–2.56(m,2H),2.01–1.93(m,1H),1.90–1.84(m,1H),1.78–1.72(m,1H),1.37(s,3H),1.35(s,3H),1.20(t,J＝6.7Hz,3H),1.16(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.32,165.99,157.63,155.38,146.48,131.33,127.65,127.07,125.14,123.71,114.26,108.03,55.78,49.46,40.92,39.70,37.20,31.28,30.43,25.84,24.06,23.17,20.65.
实施例17化合物29的制备
Figure BDA0001921807010000351
化合物29的合成：将化合物13-2(150mg，0.396mmol)置于100mL单口烧瓶中，注入10mL无水四氢呋喃，0℃下加入氢化钠(47.5mg，1.980mmol)，搅拌30分钟后，逐滴加入碘甲烷(0.25mL，3.96mmol)，搅拌2小时。TLC检测原料反应完全后，缓慢加20mL冰水淬灭反应，加入2M盐酸调节Ph<7，用EA(30mL×3)萃取，合并有机相。有机相分别用水(30mL)、饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，经浓缩后硅胶柱层析(PE:EA＝1：1)得到化合物29(黄色固体，产率70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),6.96(s,1H),6.86(s,1H),3.85(s,3H),3.15(d,J＝15.8Hz,1H),3.10(s,3H),2.88(s,3H),2.86–2.71(m,3H),2.69(s,3H),1.99–1.93(m,1H),1.87–1.82(m,1H),1.75(dd,J＝12.4,7.3Hz,1H),1.36(s,3H),1.34(s,3H),1.14(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.24,169.41,166.01,157.60,153.74,147.82,128.45,128.13,124.72,123.53,108.04,77.32,77.00,76.68,55.76,49.33,40.86,39.68,38.32,37.28,34.72,31.25,30.27,25.81,24.06,23.14,20.45.
实施例18化合物30的制备
Figure BDA0001921807010000352
化合物30的合成：将化合物13-2(150mg，0.396mmol)，溶于四氢呋喃(10mL)，加入氢化铝锂(152mg，4.00mmol)，70℃回流反应6h，反应完毕，体系冷却至室温，转入0℃冰浴条件下，依次加入1.5ml水，1.5ml氢氧化钠溶液(15％，w/w)，4.5ml水，淬灭氢化铝锂，之后向体系中加入30ml水，EA(15mL*3)萃取，合并有机相，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱层析(DCM：MeOH＝20:1)，得到化合物30(52.58mg白色固体，产率37％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.14(s,1H),6.86(s,1H),4.00(s,2H),3.93(s,3H),3.11(d,J＝15.3Hz,1H),2.94–2.75(m,3H),2.68(s,3H),2.55(s,3H),1.95–1.91(m,1H),1.78–1.74(m,1H),1.69–1.64(m,1H),1.34(s,3H),1.31(s,3H),1.10(s,3H),0.86(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.14,166.10,157.58,156.33,148.97,132.76,128.14,123.37,116.46,107.47,77.32,77.00,76.68,55.62,49.22,47.13,40.77,39.67,37.33,31.30,31.23,30.19,25.78,24.00,23.12,20.33.
实施例19化合物31的制备
Figure BDA0001921807010000361
化合物31的合成：将化合物12(400mg，1.093mmol)溶于无水甲苯(10mL)，冰浴冷却至0℃，氮气保护。加入三乙胺(0.456mL，3.279mmol)，叠氮磷酸二苯酯(0.471mL，2.168mmol)，升至25℃，反应三个小时，TLC检测反应完全之后，水(30mL*3)洗，饱和NaCl洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，油泵干燥4小时，加入100mL无水叔丁醇，溶解后氮气保护，回流反应18小时，冷却至室温，减压旋去叔丁醇，加入水，EA萃取3次，饱和碳酸钠洗涤，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干后，油泵干燥，加入氯化氢EA溶液(10mL)，反应10小时，有白色固体析出，抽滤得化合物31，干燥得化合物31(白色固体203.30mg，产率51％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),6.76(s,1H),6.44(s,1H),3.88(s,3H),3.12(d,J＝15.4Hz,1H),2.85–2.74(m,3H),2.70(s,3H),1.96–1.91(m,1H),1.86–1.82(m,1H),1.78–1.72(m,1H),1.36(s,3H),1.33(s,3H),1.25(s,2H),1.12(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.56,165.84,157.52,146.29,135.88,134.38,128.00,124.06,114.84,107.66,55.74,49.71,41.25,39.65,36.58,31.29,30.59,25.83,24.17,23.12,20.71.
实施例20化合物32、33的制备
Figure BDA0001921807010000371
化合物32，33的合成：将化合物31(110mg，0.29mmol)、EDCI(113.1mg,0.59mmol)、HOBt(79.7mg,0.59mmol)、DMAP(144.2mg，1.18mmol)及相应的羧酸(0.59mmol)置于100mL单口烧瓶中，注入无水DCM(10mL)，室温搅拌12小时后，TLC检测原料反应完全，加20mL水，用DCM(20mL×3)萃取水相，合并有机相。有机相分别用水(30mL)、饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后硅胶柱层析，得到相应的化合物32，33。(产率70％-89％)
化合物32，白色固体，产率89％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),8.07(s,1H),7.69(s,1H),6.83(s,1H),3.91(s,3H),3.13(d,J＝15.4Hz,1H),2.97–2.92(m,1H),2.87–2.75(m,2H),2.70(s,3H),2.19(s,3H),1.99–1.94(m,1H),1.87–1.83(m,1H),1.79–1.74(m,1H),1.37(s,3H),1.34(s,3H),1.13(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.62,168.08,165.90,157.41,146.47,140.86,128.22,125.80,123.78,119.94,106.84,77.32,77.00,76.68,55.79,49.44,41.03,39.71,36.91,31.26,30.77,25.77,24.88,24.09,23.13,20.61.
化合物33，白色固体，产率70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),8.39(s,1H),8.22(s,1H),7.58(s,1H),6.89(s,1H),3.97(s,3H),3.15(d,J＝15.5Hz,1H),3.01–2.94(m,1H),2.92–2.84(m,1H),2.79(d,J＝8.9Hz,1H),2.70(s,3H),2.56(s,3H),2.01–1.96(m,1H),1.90–1.85(m,1H),1.81–1.74(m,1H),1.38(s,3H),1.35(s,3H),1.16(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.99,162.32,157.57,157.27,147.26,141.67,141.62,140.61,128.23,125.13,123.70,119.96,107.10,55.98,49.44,41.02,39.70,37.01,31.27,30.79,25.84,24.09,23.14,20.62,12.45.
实施例21化合物34的制备
Figure BDA0001921807010000381
将化合物12(200mg，0.546mmol)，溶于甲醇(10mL)，加入浓硫酸1滴，升温至78℃，回流反应3小时，TLC检测反应完全后加入10mL饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，EA萃取，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干，油泵干燥后，溶于异丙醇(10mL)，加入水合肼(0.265mL，5.46mmol)，回流反应12h，反应完毕。加水，DCM萃取，合并有机相，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱层析(PE：EA＝1:1)，得化合物34(83.0mg白色固体，产率40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),8.39(s,1H),7.93(s,1H),6.93(s,1H),3.98(s,3H),3.15(d,J＝15.2Hz,1H),3.05–2.97(m,1H),2.88–2.75(m,2H),2.70(s,3H),2.11–1.92(m,2H),1.92–1.65(m,3H),1.37(s,3H),1.34(s,3H),1.16(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.20,166.34,166.11,157.55,155.75,151.04,132.78,128.77,123.28,117.87,108.30,77.32,77.00,76.68,55.96,49.13,40.71,39.73,37.47,31.23,30.14,25.78,24.03,23.16,20.42.
实施例22化合物35-37的制备
Figure BDA0001921807010000382
化合物35-37的合成：将化合物12(200mg，0.546mmol)溶于DCM(10mL)，加入相应的盐酸羟胺(0.819mmol)，CDI(N,N‘-羰基二咪唑)(265.60mg，1.638mmol)，室温反应10h，反应完毕。直接旋干，硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)，得化合物35-37。
化合物35(114.1mg白色固体，产率55％。)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),8.40(s,1H),7.93(s,1H),6.95(s,1H),4.90(s,1H),4.02(s,3H),3.22–3.13(m,1H),3.04–2.97(m,1H),2.89–2.77(m,2H),2.70(s,3H),2.04–1.99(m,1H),1.89–1.85(m,1H),1.78–1.74(m,1H),1.37(s,3H),1.35(s,3H),1.16(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.20,166.14,163.19,157.55,155.46,151.39,132.37,129.00,123.23,116.11,108.25,77.32,77.00,76.68,56.09,49.11,40.70,39.75,37.53,31.24,30.13,25.78,24.05,23.18,20.38.
实施例23化合物38的制备
Figure BDA0001921807010000391
化合物38的合成：将化合物10-1(300mg，0.824mmol)溶于无水无水四氢呋喃(15mL)，冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加入乙基氯化镁(0.568mL，1.648mmol)，滴完后继续反应2个小时。反应结束往体系加入50mL半饱和氯化铵水溶液，分液后用EA分三次萃取水相，合并有机相用饱和NaCl洗涤、无水Na2SO4干燥后经减压蒸馏得粗产物。粗产物用硅胶柱层析(PE：EA＝20：1)纯化，得化合物38(194.7mg白色固体，产率60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),6.97(d,J＝2.2Hz,1H),6.86(s,1H),4.02(d,J＝16.1Hz,1H),3.92(s,3H),3.14(dd,J＝15.6,2.6Hz,1H),2.92–2.74(m,3H),2.70(s,3H),2.00–1.93(m,2H),1.88–1.79(m,3H),1.53(d,J＝1.9Hz,3H),1.37(s,3H),1.34(s,3H),1.15(d,J＝5.4Hz,3H),0.83(td,J＝7.4,5.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.36,165.96,157.58,155.43,155.40,145.18,132.90,132.86,127.55,127.48,123.71,108.31,75.13,75.10,55.46,49.38,49.35,40.89,40.81,39.66,36.92,34.79,34.74,31.25,30.57,26.67,26.55,25.82,24.07,23.13,20.65,8.90,8.88.
实施例24化合物39的制备
Figure BDA0001921807010000392
化合物39的合成：将化合物10-1(300mg，0.824mmol)溶于无水无水四氢呋喃(15mL)，冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加入丙基氯化镁(0.612mL，1.648mmol)，滴完后继续反应2个小时。反应结束往体系加入50mL半饱和氯化铵水溶液，分液后用EA分三次萃取水相，合并有机相用饱和NaCl洗涤、无水Na2SO4干燥后经减压蒸馏得粗产物。粗产物用硅胶柱层析(PE：EA＝20：1)纯化，得化合物24(201.9mg白色固体，产率60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),6.96(d,J＝2.2Hz,1H),6.86(s,1H),4.02(d,J＝16.7Hz,1H),3.92(s,3H),3.14(dd,J＝15.5,2.7Hz,1H),2.93–2.75(m,3H),2.71(d,J＝9.8Hz,3H),2.00–1.95(m,1H),1.89–1.83(m,2H),1.80–1.74(m,2H),1.55(d,J＝1.9Hz,3H),1.37(s,3H),1.34(s,3H),1.29–1.20(m,2H),1.15(d,J＝5.5Hz,3H),0.91–0.86(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.39,165.95,157.57,155.37,145.16,133.23,133.19,127.57,127.32,123.73,108.35,77.32,77.00,76.68,74.88,74.86,55.49,49.38,49.35,44.78,44.72,40.90,40.82,39.67,36.92,31.25,30.58,27.28,27.15,25.81,24.07,23.14,20.64,17.79,17.75,14.57.
实施例25化合物促进小鼠睾丸间质细胞TM3产生睾酮活性及睾丸间质细胞增殖实验技术方法：
1.细胞的培养
本发明中所用小鼠睾丸间质细胞TM3购自中科院上海细胞库。TM3培养基为含5％马血清和3％胎牛血清的DMEM/F12。细胞培养在37℃恒温培养箱(湿度95％，CO2浓度5％)中。2.酶联接免疫吸附剂测定(Enzyme-Linked Immunosorbnent Assay，ELISA)
ELISA的基础是抗原或抗体的固相化及抗原或抗体的酶标记。在测定时，样品中的睾酮与固相载体表面的睾酮抗体反应，用洗涤的方法使固相载体上形成的复合物与样品中的其他物质分开，再加入酶标记的抗原或抗体，也通过反应而结合在固相载体上，加入酶反应的底物后，底物被酶催化成为有色产物，产物的量与标本中受检物质的量直接相关，可根据呈色的深浅进行定性或定量分析。
将TM3细胞接种于24孔细胞培养板中培养，24小时后加入20uM的本发明化合物三环二萜并2-甲基嘧啶三环二萜类似物，每个浓度设2个平行孔，另设一组细胞加入不含药完全培养液作正常对照孔,此外，以淫羊藿苷作为阳性对照药物处理时间为24h，收集细胞上清，然后用睾酮ELISA检测试剂盒检测化合物促进睾丸间质细胞TM3产生睾酮的效果。
实验结果由表1所示，三环二萜并2-甲基嘧啶三环二萜类似物能促进睾丸间质细胞TM3产生睾酮，其中化合物13-2可以显著提高小鼠睾丸间质细胞TM3的睾酮产生水平，对比空白对照组细胞睾酮水平提高至2.59倍，阳性对照组淫羊藿苷活性数据为2.00倍。
3.磺酰罗丹明B(SRB)测定细胞增殖
小鼠睾丸间质细胞TM3以8×103cell/孔密度接种至96孔板(Corning)，孵育24h后，加入不同浓度的化合物三环二萜并2-甲基嘧啶三环二萜类似物，对照组加入等量的DMSO，各组设3个复孔。分别继续培养24h后，加预冷却的TCA(三氯乙酸，50％，w/V)4℃孵育60min以上固定细胞。固定后，流水冲洗5遍，风干。每孔加入50μl SRB染液(4％，w/V)，室温孵育10min染色。将染液吸出，每孔加入1％醋酸100μl洗5遍，除去未结合染料。风干后，每孔加入浓度为10mM Tris溶液100μl，震荡溶解结合的SRB染料。将96孔板置于酶标仪(SPECTRAMAX 190)中，在515nm波长下测定OD值。统计分析药物对于细胞增殖水平的影响。
2-甲基嘧啶三环二萜类似物促进睾丸间质细胞TM3睾酮产生活性及睾丸间质细胞增殖实验初筛结果见表1。
表1 2-甲基嘧啶三环二萜类似物促进睾丸间质细胞TM3睾酮产生活性及睾丸间质细胞增殖实验初筛结果(20μM)
Figure BDA0001921807010000411
Figure BDA0001921807010000421
由表1中的构效关系和构毒关系两组数据综合分析，化合物13-2可以显著提高小鼠睾丸间质细胞TM3中的睾酮水平(20μM给药浓度下小鼠睾丸间质细胞TM3中睾酮水平为287.51nmol/L，阳性对照淫羊藿苷作用下TM3细胞中睾酮浓度为229.83nmol/L)，同时对睾丸间质细胞TM3毒性较低(IC50>200μM)。
实施例26化合物13-2促进TM3细胞睾酮产生活性-浓度梯度实验技术方法：
1.酶联接免疫吸附剂测定(Enzyme-Linked Immunosorbnent Assay，ELISA)
ELISA的基础是抗原或抗体的固相化及抗原或抗体的酶标记。在测定时，样品中的睾酮与固相载体表面的睾酮抗体反应，用洗涤的方法使固相载体上形成的复合物与样品中的其他物质分开，再加入酶标记的抗原或抗体，也通过反应而结合在固相载体上，加入酶反应的底物后，底物被酶催化成为有色产物，产物的量与标本中受检物质的量直接相关，可根据呈色的深浅进行定性或定量分析。
将待测TM3细胞接种于24孔细胞培养板中培养，24小时后加入不同浓度的化合物13-2，每个浓度设2个平行孔，另设一组细胞加入不含药完全培养液作正常对照孔,此外，以淫羊藿苷作为阳性对照。药物处理时间为24h，收集细胞上清，然后用睾酮ELISA检测试剂盒检测化合物13-2促进睾丸间质细胞TM3产生睾酮的效果。
实验结果如图1所示，化合物13-2的浓度与其促进TM3细胞睾酮产生活性具有良好的线性关系，呈剂量依赖型上升趋势。
实施例27化合物13-2对不同的正常细胞毒性实验技术方法：
1.细胞的培养
本实验中所用的人表皮成纤维细胞HAF，人正常结肠上皮细胞NCM460,人正常肝细胞L-02均来源于ATCC细胞库，小鼠胚胎成纤维细胞NIH3T3购自中科院上海细胞库。人表皮成纤维细胞HAF培养在添加10％胎牛血清、1％青霉素-链霉素双抗和1％谷氨酰胺的DMEM培养基中，人正常结肠上皮细胞NCM460,人正常肝细胞L-02和小鼠胚胎成纤维细胞NIH3T3培养在添加10％-15％胎牛血清和1％双抗的1640培养基中。所有细胞均培养在37℃恒温培养箱(湿度95％，CO2浓度5％)中。
2.SRB法测定细胞增殖
将不同的正常细胞NCM460，HAF，LO2，3T3分别以1.0×104cell/孔密度接种至96孔板(Corning)，培养24h后，加入不同浓度本发明化合物13-2，对照组加入等量的DMSO，各组设3个复孔。分别继续培养24h后，加预冷却的TCA(三氯乙酸，50％，w/V)4℃孵育60min以上固定细胞。固定后，流水冲洗5遍，风干。每孔加入50μl SRB染液(4％，w/V)，室温孵育10min染色。将染液吸出，每孔加入1％醋酸100μl洗5遍，除去未结合染料。风干后，每孔加入浓度为10mM Tris溶液100μl，震荡溶解结合的SRB染料。将96孔板置于酶标仪(SPECTRA MAX190)中，在515nm波长下测定OD值。统计分析药物对于细胞增殖水平的影响。
表2化合物13-2对人体正常细胞NCM460、HAF、L-02以及NIH3T3毒性测测试
Figure BDA0001921807010000431
由表2可知，本发明化合物13-2对人体正常细胞NCM460、HAF、L02以及3T3均无毒性。显示本发明化合物有良好的安全性，对后续生物活性研究打下基础。
实施例28化合物13-2促进StAR以及3β-HSD的表达技术方法：
1.聚合酶链式反应(Polymerase Chain Reaction，PCR)实验
小鼠睾丸间质细胞TM3经不同浓度的本发明化合物13-2处理后，用TRIzol分离提取RNA，RNA经反转录后得到cDNA，用不同的合成睾酮关键酶的特异性引物(StAR和3β-HSD)，通过实时定量PCR(Q-PCR)检测其mRNA的表达水平。
2.免疫印迹(western blot)实验
细胞经加不同浓度药物处理后，细胞经裂解提取蛋白，蛋白经煮沸变性后用聚丙烯酰胺凝胶PAGE电泳分离蛋白质样品，然后转移到硝酸纤维素薄膜上。首先用合成睾酮关键蛋白的抗体StAR和3β-HSD(一抗)孵育两小时，再用带有荧光标记的二抗体孵育一小时，最后用扫膜仪Odyssey检测该蛋白的表达水平。
实验结果如图2所示,利用聚合酶链式反应(PolymeraseChainReaction，PCR)实验证明本发明化合物13-2能够显著促进合成睾酮关键基因(StAR和3β-HSD)的表达，并具有浓度梯度依赖性。利用免疫印迹实验(western blot)还可以证明本发明化合物13-2能够显著促进合成睾酮关键酶蛋白(StAR和3β-HSD)的表达，且具有浓度梯度依赖性。
另外，由图2中QPCR和WB实验结果可知，本发明化合物13-2可以明显促进睾丸间质细胞内与睾酮合成密切相关的两种蛋白StAR以及3β-HSD的表达。
实施例29LOH模型大鼠血清总睾酮浓度和血清游离睾酮浓度测定技术方法：
1.PADAM大鼠模型的建立
按照随机原则，将25只雄性SD大鼠(2月龄，体重为200±20g)分为2组：正常组(CON,n＝6)和模型组(PADAM,n＝24)。模型组予腹腔注射环磷酰胺(20mg/kg/d),正常组予腹腔注射与模型组等体积的PBS溶液，连续处理7d。于造模前一天和造模后一天，对正常组和造模组的大鼠进行眼眶取血，检测血清中总睾酮(TT)和游离睾酮(FT)的含量，同时观察大鼠的毛色、精神状态、体重等，若两组大鼠体重无显著差异，造模后正常组大鼠情况良好，活泼有力，毛色洁净，体重增长；造模组大鼠一般情况较差，萎靡少动，毛色枯干萎黄，体重减少。且进一步通过ELISA实验结果证明两组大鼠造模前TT和FT无明显差异，具有可比性。造模后，造模组大鼠的TT和FT明显低于正常组，则表明造模成功。
接着将模型组的大鼠随机分为5组，分别为：空白对照组即正常大鼠组(NormalCON,n＝6)，阴性对照组即环磷酰胺造模组(PADAM CON,n＝6),阳性对照组即睾酮组(Testosterone,n＝6),睾酮组皮下注射10mg/kg/3d的丙酸睾酮，实验组即本发明化合物13-2给药组，其中实验组设置50mg/kg/d(n＝6)，100mg/kg/d两个浓度梯度(n＝6)，给药方式均为灌胃，连续给药4周。
实验结果如图3所示,本发明化合物13-2在PADAM大鼠模型中能够显著提高总睾酮和游离睾酮的产生，且具有浓度梯度依赖性。其中，在给药两周时，给药组游离睾酮的产生的效果明显优于睾酮组，这表明，在给药两周时，相对于睾酮组的PADAM大鼠，本发明化合物13-2的50mg/kg/d组和100mg/kg/d组中PADAM大鼠体内有生物活性的睾酮更多。
由图3可知，实验中大鼠分为4组，分别为空白对照组(正常大鼠)，阴性对照组(腹腔注射环磷酰胺构建的PADAM大鼠)，阳性对照组(睾酮替代疗法)和给药组。每日给药1次，连续给药28天。本发明化合物13-2经灌胃给药方式，可以明显提高PADAM大鼠血清总睾酮浓度和血清游离睾酮浓度。
实施例30化合物13-2对大鼠体重的影响实验技术方法：
将大鼠随机分为5组，分别为：空白对照组即正常大鼠组(不给药,n＝6)，阴性对照组即环磷酰胺造模组(PBS,n＝6),阳性对照组即睾酮组(Testosterone,n＝6),实验组即化合物13-2给药组，其中实验组设置50mg/kg/d，100mg/kg/d两个浓度梯度(n＝6)，给药方式均为灌胃，连续给药4周，每三天记录一次各组大鼠体重。
实验结果如图4所示,与正常组大鼠相比，造模组大鼠体重明显降低，但给药组的PADAM大鼠与环磷酰胺造模组的PADAM大鼠的体重无显著差别，且体重百分比均呈上升趋势，发展趋势与正常组大鼠一致，表明本发明化合物13-2在该剂量下的毒副作用较小。
图4为空白对照组(正常大鼠)，阴性对照组(腹腔注射环磷酰胺构建的PADAM大鼠)，阳性对照组(睾酮替代疗法)和不同剂量给药组的大鼠绝对体重和相对体重随时间的变化图。由图4可知，本发明化合物13-2对大鼠无毒性，给药组大鼠体重发展趋势与正常组大鼠一致。
实施例31化合物13-2对大鼠靶器官睾丸内睾酮水平的影响实验技术方法：
将大鼠右侧睾丸剥离剪碎后置于含有1mL培养基的1.5mL的离心管中，在34℃的水浴锅中孵育2h，随后以10,000×g的转速，离心5min,取上清到新的离心管中，然后用睾酮ELISA检测试剂盒检测睾酮的含量。
表3靶器官睾丸内睾酮水平测定
Figure BDA0001921807010000451
图5与表3为给药组大鼠睾丸中睾酮含量，由图5与表3可知，本发明化合物13-2在体内可以显著提升靶器官睾丸内的睾酮水平，且优于空白对照组及阳性对照组，说明本发明化合物13-2对靶器官内睾酮水平的提高效果显著。
实施例32化合物13-2在大鼠体内药代动力学实验技术方法：将雄性Sprague-Dawley大鼠随机分成2组，分别经口服和静脉给药，给药前禁食12小时，禁食期间自由饮水。给药0.083、0.167、0.33、0.67、1、1.5、2、4、6、8、12、24小时后，分别由大鼠眼底动静脉丛取全血0.5mL，加入经肝素处理的离心管中，并使全血与肝素充分混匀。在4℃低温，8,000*g转速条件下离心全血15min，吸取上层血浆样品，并吸取2μL进入LC-MS/MS系统分析，测定血浆中化合物13-2的浓度。应用GraphPad Prism 5.0软件绘制血药浓度-时间曲线并计算各时间点大鼠血浆中的平均化合物浓度，通过Phoenix WinNonlin 5.2软件，采用非房室模型依据血药浓度数据计算化合物132的药动学参数。
表4本发明化合物13-2大鼠体内药代动力学实验
Figure BDA0001921807010000461
表4为本发明化合物13-2大鼠体内药代动力学实验数据，由表4可知，在灌胃给药方式下，本发明化合物13-2在大鼠体内半衰期为4.44±1.26小时，口服生物利用度为57.0％，具有成药潜力。

Claims (15)

1.一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物，其特征在于，其结构如式(X)所示：
Figure FDA0001921804000000011
其中，R1包括氢，酮类化合物，酰胺，醇，烷烃基，烯烃基，羧酸，肟，腙，胺和卤素；
其中，所述酮类化合物包括C1-C8烷基酮；
所述酰胺包括C0-C8烷基酰胺、不饱和取代杂环酰胺、不饱和杂环酰胺、芳酰胺、取代芳酰胺、饱和环状酰胺、饱和杂环酰胺、不饱和链状酰胺、
Figure FDA0001921804000000012
Figure FDA0001921804000000013
其中，所述不饱和杂环酰胺中的杂环包括苯并氮杂环、恶唑环、噻唑环，所述取代芳酰胺中的取代基包括甲氧基、乙基、卤素，所述饱和环状酰胺为五元饱和环状酰胺、六元饱和环状酰胺，所述饱和杂环酰胺为六元氮杂环酰胺、五元氮杂环酰胺，所述不饱和链状酰胺为炔基酰胺、烯基酰胺；
所述醇包括C1-C8链状醇；所述烷烃基包括C1-C8链状烷烃基；所述烯烃基包括C1-C8链状烯烃基；所述羧酸包括C1-C8链状羧酸；所述肟包括C1-C8链状肟；所述腙包括C1-C8链状腙；所述胺包括C1-C8链状胺；
其中，R2包括烷基，烯基，炔基，芳香基，氰基；
所述烷基包括C0-C8链状烷基；所述烯基包括C0-C8链状烯基；所述炔基包括C0-C8链状炔基；所述芳香基包括苯基、取代苯基；所述氰基包括C0-C8链状氰基化合物；
其中，所述取代苯基包括C0-C8烷基取代的苯基、硝基取代的苯基、C0-C8烷基和硝基取代的苯基；
其中，R3包括氢、羰基、羟基和肟；
所述羰基包括C1-C8链状羰基；所述羟基包括C1-C8链状羟基；所述肟包括C1-C8链状肟；
其中，R4为氢。
2.一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物，其特征在于，其结构如式(I)所示：
Figure FDA0001921804000000021
其中，R1包括氢，酮类化合物，酰胺，醇，烷烃基，烯烃基，羧酸，肟，腙，胺和卤素；
其中，所述酮类化合物包括C1-C8烷基酮；
所述酰胺包括C0-C8的烷基酰胺、不饱和取代杂环酰胺、不饱和杂环酰胺、芳酰胺、取代芳酰胺、饱和环状酰胺、饱和杂环酰胺、不饱和链状酰胺、
Figure FDA0001921804000000022
Figure FDA0001921804000000023
其中，所述不饱和杂环酰胺中的杂环包括苯并氮杂环、恶唑环、噻唑环，所述取代芳酰胺中的取代基包括甲氧基、乙基、卤素，所述饱和环状酰胺为五元饱和环状酰胺、六元饱和环状酰胺，所述饱和杂环酰胺为六元氮杂环酰胺、五元氮杂环酰胺，所述不饱和链状酰胺为炔基酰胺、烯基酰胺；
所述醇包括C1-C8链状醇；所述烷烃基包括C1-C8链状烷烃基；所述烯烃基包括C1-C8链状烯烃基；所述羧酸包括C1-C8链状羧酸；所述肟包括C1-C8链状肟；所述腙包括C1-C8链状腙；所述胺包括C1-C8链状胺。
3.如权利要求1或2所述的三环二萜并2-甲基嘧啶类似物，其特征在于，所述C1-C8烷基酮包括
Figure FDA0001921804000000024
Figure FDA0001921804000000025
4.如权利要求1或2所述的三环二萜并2-甲基嘧啶类似物，其特征在于，所述C0-C8烷基酰胺包括
Figure FDA0001921804000000026
Figure FDA0001921804000000027
不饱和取代杂环酰胺包括
Figure FDA0001921804000000028
不饱和杂环酰胺包括
Figure FDA0001921804000000031
Figure FDA0001921804000000032
芳酰胺包括
Figure FDA0001921804000000033
取代芳酰胺包括
Figure FDA0001921804000000034
Figure FDA0001921804000000035
饱和环状酰胺包括
Figure FDA0001921804000000036
饱和杂环酰胺包括
Figure FDA0001921804000000037
不饱和链状酰胺包括
Figure FDA0001921804000000038
5.如权利要求1或2所述的三环二萜并2-甲基嘧啶类似物，其特征在于，所述C1-C8链状醇包括1-乙基醇
Figure FDA0001921804000000039
叔醇
Figure FDA00019218040000000310
所述C1-C8链状烷烃基包括
Figure FDA00019218040000000311
所述C1-C8链状烯烃基包括
Figure FDA00019218040000000312
所述C1-C8链状羧酸包括
Figure FDA00019218040000000313
所述C1-C8链状肟包括甲基肟
Figure FDA00019218040000000314
所述C1-C8链状腙包括甲基腙
Figure FDA00019218040000000315
所述C1-C8链状胺包括
Figure FDA00019218040000000316
Figure FDA00019218040000000317
6.一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物，其特征在于，其结构如式(II)所示：
Figure FDA00019218040000000318
其中，R2包括烷基，烯基，炔基，芳香基，氰基；
其中，所述烷基包括C0-C8链状烷基；所述烯基包括C0-C8链状烯基；所述炔基包括C0-C8链状炔基；所述芳香基包括苯基、取代苯基；所述氰基包括C0-C8链状氰基化合物；
其中，所述取代苯基包括C0-C8烷基取代的苯基、硝基取代的苯基、C0-C8烷基和硝基取代的苯基。
7.如权利要求1或6所述的三环二萜并2-甲基嘧啶类似物，其特征在于，所述C0-C8链状烷基包括
Figure FDA0001921804000000041
所述C0-C8链状烯基包括
Figure FDA0001921804000000042
所述C0-C8链状炔基包括
Figure FDA0001921804000000043
所述取代苯基包括
Figure FDA0001921804000000044
所述C0-C8链状氰基化合物包括
Figure FDA0001921804000000045
8.一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物，其特征在于，其结构如式(III)所示：
Figure FDA0001921804000000046
其中，R3包括氢、羰基、羟基和肟；
所述羰基包括C1-C8链状羰基；所述羟基包括C1-C8链状羟基；所述肟包括C1-C8链状肟。
9.如权利要求1或8所述的三环二萜并2-甲基嘧啶类似物，其特征在于，所述C1-C8链状羰基包括
Figure FDA0001921804000000047
C1-C8链状羟基包括
Figure FDA0001921804000000048
C1-C8链状肟包括
Figure FDA0001921804000000049
10.一种三环二萜并2-甲基嘧啶类似物，其特征在于，其结构如式(IV)所示：
Figure FDA00019218040000000410
11.如权利要求1、2、6、10之任一项所述的三环二萜并2-甲基嘧啶类似物在制备促进睾丸间质细胞增殖的药物中的应用。
12.如权利要求1、2、6、10之任一项所述的三环二萜并2-甲基嘧啶类似物在制备促进StAR和/或3β-HSD蛋白表达的药物中的应用。
13.如权利要求1、2、6、10之任一项所述的三环二萜并2-甲基嘧啶类似物在制备提高总睾酮和/或游离睾酮产生的药物中的应用。
14.如权利要求1、2、6、10之任一项所述的三环二萜并2-甲基嘧啶类似物在制备促进睾丸间质细胞产生睾酮活性的药物中的应用。
15.如权利要求1、2、6、10之任一项所述的三环二萜并2-甲基嘧啶类似物在制备抗迟发性性腺功能衰退LOH的药物中的应用。
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