CN103102331A - 含哌嗪环的查尔酮类化合物的药物用途 - Google Patents

含哌嗪环的查尔酮类化合物的药物用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103102331A
CN103102331A CN2013100173415A CN201310017341A CN103102331A CN 103102331 A CN103102331 A CN 103102331A CN 2013100173415 A CN2013100173415 A CN 2013100173415A CN 201310017341 A CN201310017341 A CN 201310017341A CN 103102331 A CN103102331 A CN 103102331A
Authority
CN
China
Prior art keywords
piperazine ring
compound
chalcone compounds
preparation
compound containing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2013100173415A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103102331B (zh
Inventor
张辰
崔冬梅
夏亚萍
张少桥
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University ZJU
Original Assignee
Zhejiang University ZJU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University ZJU filed Critical Zhejiang University ZJU
Priority to CN201310017341.5A priority Critical patent/CN103102331B/zh
Publication of CN103102331A publication Critical patent/CN103102331A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103102331B publication Critical patent/CN103102331B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种含哌嗪环的查尔酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，药理实验证实本发明的化合物对细胞株HL-60和A549有较强的抑制作用。本发明涉及的含哌嗪环的查尔酮类化合物采用含哌嗪环的苯乙酮与芳香醛缩合反应合成。本发明所提供的含哌嗪环的查尔酮类化合物为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。所述化合物通式为：

Description

含哌嗪环的查尔酮类化合物的药物用途
技术领域
本发明属化合物用途，涉及含哌嗪环的查尔酮类化合物的药物用途，尤其涉及一种含哌嗪环的查尔酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
    恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病，所以抗肿瘤药物的开发具有重要的应用价值和社会意义。查尔酮类化合物是一类存在于多种药用植物中的天然有机化合物，具有广泛的生物活性。因此，研究含哌嗪环的查尔酮类化合物抗肿瘤方面的应用具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种含哌嗪环的查尔酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其是在制备抗细胞株HL-60引起的白血病和抗细胞株A549引起的肺癌肿瘤药物中的应用。所述含哌嗪环的查尔酮类化合物通式为：
其中，R为3-甲氧基苯基、4-N，N-二甲胺基苯基、3-甲氧基-4-（3-羟乙氧基）苯基、3，4-(亚甲二氧基)苯基或2-呋喃基。
所述含哌嗪环的查尔酮类化合物选用式（I-1）～（I-5）所示化合物：
Figure 286493DEST_PATH_IMAGE002
优选式（I-1）、（I-2）、（I-4）或（I-5）所示的化合物。其中所述化合物（I-2）、（I-4）或（I-5）在制备抗细胞株HL-60引起的白血病肿瘤药物中的应用。所述化合物（I-1）在制备抗细胞株A549引起的肺癌肿瘤药物中的应用。
本发明涉及的含哌嗪环的查尔酮类化合物制备方法，采用含哌嗪环的苯乙酮与芳香醛缩合反应合成。
本发明所提供的含哌嗪环的查尔酮类化合物显示较好的抗肿瘤活性，特别是对白血病细胞株HL-60和肺癌细胞株A549显示有较强抑制作用，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：一类含哌嗪环的查尔酮类化合物的制备方法  
（1）对N-甲基哌嗪苯乙酮的制备：将对氟苯乙酮与N-甲基哌嗪混合，在碱作用下，于溶剂中，加热回流7小时，反应结束后，反应液后处理制得式（III）所示的对N-甲基哌嗪苯乙酮化合物；所述碱为三乙胺，所用溶剂为乙腈。
反应式如下：
Figure 2013100173415100002DEST_PATH_IMAGE003
（2）含哌嗪环的查尔酮类化合物的制备：将式（(III）所示对N-甲基哌嗪苯乙酮与式（II）所示芳香醛类化合物混合，在碱作用下，于溶剂中，加热回流反应5~8h，，反应结束后，反应液后处理制得式(I)所示的含哌嗪环的查尔酮类化合物；所述碱为6M NaOH，所用溶剂为乙醇。
反应式如下：
Figure 109480DEST_PATH_IMAGE004
式R的定义同通式，为芳基，优选取代苯基或芳香氧杂环，进一步优选为3－甲氧基苯基、4－N，N－二甲胺基苯基、3－甲氧基－4－（3－羟乙氧基）苯基、3，4－(亚甲二氧基)苯基或2－呋喃基。
实施例2：化合物（I-1）的制备 
在反应容器中加入实施例1所述的式（(III）化合物4-（4-甲基哌嗪）基苯乙酮（0.9863mmol，0.2153g）, N,N-二甲基苯甲醛（0.9954mmol，0.1485g），1ml甲醇和6M的氢氧化钠水溶液0.5ml，加热回流反应5小时；反应结束后浓缩，加水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯进行重结晶，制得目标化合物（I-1）0.1956克，收率为56.7%，
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.04 (s, 6H), 2.58 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H)。
Figure 2013100173415100002DEST_PATH_IMAGE005
实施例3：化合物（I-2）的制备
操作同实施例2，只是将N,N-二甲基苯甲醛换成洋茉莉醛（1.0551mmol，0.1584g），反应时间为5h，制得目标化合物（I-2）0.1795克，收率为51%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 15.5 Hz, 1H),  7.41 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.42 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H)。
Figure 944581DEST_PATH_IMAGE006
实施例4：化合物（I-3）的制备
操作同实施例2，只是将N,N-二甲基苯甲醛换成间甲氧基苯甲醛（1.9912mmol，0.2711），反应时间为8h，制得目标化合物（I-3）0.2908克，收率为46%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.93-6.92 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.39 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.56 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H)。
Figure 2013100173415100002DEST_PATH_IMAGE007
实施例5：化合物（I-4）的制备
操作同实施例2，只是将N,N-二甲基苯甲醛换成3-甲氧基4-羟乙氧基苯甲醛（1.0046mmol，0.1971g），反应时间为8h，制得目标化合物（I-4）0.2124克，收率为53%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.95-6.92 (m, 3H), 4.19 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.42 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H)。
Figure 954125DEST_PATH_IMAGE008
实施例6：化合物（I-5）的制备
操作同实施例2，只是将N,N-二甲基苯甲醛换成呋喃醛（1mmol，0.08ml），反应时间为6h，制得目标化合物（I-5）0.1033克，收率为39%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 3.3, 1.7 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.56 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H)。
Figure 2013100173415100002DEST_PATH_IMAGE009
实施例7：抗HL-60人白血病生物活性测试
体外抗肿瘤活性测试方法：
（1）样品的准备：取实施例2-6所得的化合物（I-1）～（I-5），每 1 mg用 20 μL DMSO 溶解，取2 uL 用 1000 μL 培养液稀释，使浓度为 100 μg/mL，再用培养液连续稀释至使用浓度。
（2）细胞的培养
培养基的配制: 每1000 mL 培养基中含80 万单位青霉素，1.0 g链霉素，10％灭活胎牛血清；
细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃，5％ CO2 培养箱中培养，3～5d 传代。
（3）测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用 
将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×105/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100 uL，置37℃，5％ CO2 培养箱中培养。接种24 h后，加入用培养基稀释的样品，每孔 100 μL，每个浓度加3 孔，置37℃，5％ CO2 培养箱中培养，72 h 后在细胞培养孔中加入5 mg/mL 的MTT，每孔10 μL，置37℃孵育4h， 加入DMSO，每孔150 μL，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在570 nm 波长下比色。以同样条件用不含样品，含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞生长的半数致死浓度（IC50）。结果详见表1。
实施例8：
参照实施例7体外抗肿瘤活性测试方法进行测试，所不同的是，使用样品是顺铂药品。结果详见表1。
以人白血病HL-60细胞株为模型，以顺铂为阳性对照品，测定了含哌嗪环的查尔酮类化合物（I-1）～（I-5）5个样品体外对人乳腺癌肿瘤细胞生长的抑制作用。结果参见表1。
Figure 925492DEST_PATH_IMAGE010
本实验所测试的样品中，化合物（I-1）～（I-5）对人乳腺癌肿瘤细胞生长有抑制作用。尤其化合物（I－2）具有显著的抗肿瘤活性。
实施例9：抗肺癌生物活性测试
参照实施例7体外抗肿瘤活性测试方法进行测试，所不同的是，使用细胞是A549，人肺癌细胞株。结果参见表2。
参照实施例8体外抗肿瘤活性测试方法进行测试，所不同的是，使用细胞是A549，人肺癌细胞株。结果详见表2。
以人肺癌细胞株A549肿瘤细胞为模型，以顺铂为阳性对照品，测定了含哌嗪环的查尔酮类化合物（I-1）～（I-5）5个样品体外对人肺癌肿瘤细胞生长的抑制作用。结果显示如下。
Figure 2013100173415100002DEST_PATH_IMAGE011
尤其化合物（I－1）具有显著的抗肿瘤活性。

Claims (3)

1.一种含哌嗪环的查尔酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述含哌嗪环的查尔酮类化合物通式为：
Figure 128542DEST_PATH_IMAGE001
其中R为3-甲氧基苯基、4-N，N-二甲胺基苯基、3-甲氧基-4-（3-羟乙氧基）苯基、3，4-(亚甲二氧基)苯基或2-呋喃基，其特征在于，在制备抗白血病和肺癌药物中的应用。
2.一种含哌嗪环的查尔酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述含哌嗪环的查尔酮类化合物选用（I-1）～（I-5）所示化合物：
Figure 348302DEST_PATH_IMAGE002
。
3.根据权利要求2所述的一种含哌嗪环的查尔酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述含哌嗪环的查尔酮类化合物选用（I-1）、（I-2）、（I-4）或（I-5）所示的化合物。
CN201310017341.5A 2013-01-17 2013-01-17 含哌嗪环的查尔酮类化合物的药物用途 Expired - Fee Related CN103102331B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310017341.5A CN103102331B (zh) 2013-01-17 2013-01-17 含哌嗪环的查尔酮类化合物的药物用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310017341.5A CN103102331B (zh) 2013-01-17 2013-01-17 含哌嗪环的查尔酮类化合物的药物用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103102331A true CN103102331A (zh) 2013-05-15
CN103102331B CN103102331B (zh) 2015-05-27

Family

ID=48310563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310017341.5A Expired - Fee Related CN103102331B (zh) 2013-01-17 2013-01-17 含哌嗪环的查尔酮类化合物的药物用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103102331B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106083763A (zh) * 2016-07-15 2016-11-09 广西大学 查尔酮衍生物及其制备方法与应用
CN111450096A (zh) * 2020-05-04 2020-07-28 南京赛尔健生物技术有限公司 一种stat3的磷酸化抑制剂在制备抗急性髓系白血病的药物中的应用
CN112552261A (zh) * 2019-09-26 2021-03-26 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 左氧氟沙星及其中间体的制备方法
CN115624544A (zh) * 2022-12-02 2023-01-20 甘肃中医药大学 查耳酮类似物作为活性物质在制备抗肿瘤药物中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101039905A (zh) * 2004-10-01 2007-09-19 Dac有限公司 新组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
EP2033956A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-11 DAC S.r.l. A new class of histone deacetylase inhibitors
CN101448802A (zh) * 2006-03-31 2009-06-03 Dac有限公司 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂用于癌症治疗的n-羟基-3-(4-{3-苯基-s-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺衍生物及相关化合物
CN102344351A (zh) * 2011-07-29 2012-02-08 中山大学 芳基取代查尔酮类化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101039905A (zh) * 2004-10-01 2007-09-19 Dac有限公司 新组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
CN101448802A (zh) * 2006-03-31 2009-06-03 Dac有限公司 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂用于癌症治疗的n-羟基-3-(4-{3-苯基-s-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺衍生物及相关化合物
EP2033956A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-11 DAC S.r.l. A new class of histone deacetylase inhibitors
CN102344351A (zh) * 2011-07-29 2012-02-08 中山大学 芳基取代查尔酮类化合物及其制备方法和应用

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106083763A (zh) * 2016-07-15 2016-11-09 广西大学 查尔酮衍生物及其制备方法与应用
CN112552261A (zh) * 2019-09-26 2021-03-26 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 左氧氟沙星及其中间体的制备方法
CN111450096A (zh) * 2020-05-04 2020-07-28 南京赛尔健生物技术有限公司 一种stat3的磷酸化抑制剂在制备抗急性髓系白血病的药物中的应用
CN111450096B (zh) * 2020-05-04 2022-11-25 曾晓清 一种stat3的磷酸化抑制剂在制备抗急性髓系白血病的药物中的应用
CN115624544A (zh) * 2022-12-02 2023-01-20 甘肃中医药大学 查耳酮类似物作为活性物质在制备抗肿瘤药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN103102331B (zh) 2015-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102126934B (zh) 对三联苯衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN106831375B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的查耳酮类化合物及其制备方法和用途
CN103102331B (zh) 含哌嗪环的查尔酮类化合物的药物用途
CN107602367B (zh) 4’-羟基-3’-甲氧基查尔酮衍生物、其制备方法以及在抗肿瘤中的应用
CN112047880B (zh) 一类氮杂黄酮衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用
CN109970679A (zh) 丹皮酚噻唑衍生物及其制备方法和应用
CN104725372B (zh) 四环吲哚生物碱衍生物及其制备和应用
CN103102332B (zh) 含哌嗪环的查尔酮类化合物及其制备和应用
CN108558986B (zh) 含哌嗪结构的甘草次酸类衍生物及其制备方法与用途
CN105693738A (zh) 3’-苯基螺[吲哚啉-3,2’-吡咯烷]-2-酮类衍生物及其制备方法和应用
CN102229585A (zh) 具有抗肿瘤活性的γ-丁内酯聚酮类化合物
CN102464664B (zh) 一种双内酯类衍生物及其制备方法和应用
CN106565755A (zh) 以1‑吡啶‑6‑甲氧基‑β‑咔啉为配体的硝酸铜(II)螯合物及其合成方法和应用
CN103014090A (zh) 一种从莫勒菌中提取双苯恶庚因-11(6h)酮-1，10-二羟基，3 -甲基-7，8-二甲氧的方法
CN107382944B (zh) 一类具有抗肿瘤活性的香豆素棉酚衍生物及其合成方法
CN106632281B (zh) 香豆素衍生物及其制备方法和应用
CN104530062B (zh) 一种1,4-萘醌衍生物及其合成方法
CN104788436A (zh) 四氢苯并呋喃-4-酮肟基三唑药物,制备方法及其应用
CN104725367B (zh) 四氢苯并噻唑‑7‑酮肟药物，制备方法及其应用
CN113788822B (zh) 一种新型柚皮素嘧啶腙衍生物及其制备方法和应用
CN103044326A (zh) 5-溴氧化异阿朴啡及其合成方法和应用
CN107556309B (zh) 多取代四氢萘啶类化合物的药物用途及其制备方法
CN105061317A (zh) 一类吲唑盐类化合物及其制备方法和应用
CN102276466A (zh) 一种c3，4位裂环的新三萜化合物及其制备方法
CN102796072B (zh) 茜素二氧杂环己烷衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150527

Termination date: 20220117

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee