CN108395463A - 一种醋酸阿比特龙的生产工艺 - Google Patents

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刘传涛
汪爱丰
张彩慧
俞菊荣
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Abstract

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种醋酸阿比特龙的生产工艺，本发明改进了醋酸阿比特龙的合成路线，以去氢表雄酮为原料，经与水合肼缩合、碘代、再与3－吡啶溴化镁发生偶联反应、乙酰化等4步反应合成了目标产物醋酸阿比特龙，总收率为51.4％。确定了合成化合物17－(3－吡啶基)－雄甾－5，16－二烯－3β－醇的最佳反应时间和反应温度为5h、35℃。该路线反应条件温和、原料价廉易得、生产成本较低。

Description

一种醋酸阿比特龙的生产工艺
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种醋酸阿比特龙的生产工艺。
背景技术
醋酸阿比特龙是一种口服的细胞色素氧化酶P450(CYP450)c17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶—CYP450c17而降低雄激素水平，且对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑制作用，用于治疗晚期前列腺癌。雄激素对前列腺癌细胞的生长有促进作用，目前，晚期前列腺癌患者一般首选包括药物和手术在内的去势治疗方法来减少睾丸合成雄激素，但这种治疗无法抑制身体其他部位产生雄激素。美国FDA于2011年4月批准醋酸阿比特龙用于晚期前列腺癌患者的治疗。由于醋酸阿比特龙属于内分泌治疗，能同时抑制睾丸和身体其他部位产生的雄激素，因此相对于目前的常规治疗，其具有更好的疗效，更低的副作用，患者更容易耐受，开创了抗雄激素治疗前列腺癌的新领域。
醋酸阿比特龙是以脱氢表雄酮为原料，先后与水合肼，碘反应，得到17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇，然后在钯催化剂的催化下与3-吡啶卤化锌发生Negishi偶联反应制得阿比特龙，最后用乙酰氯或乙酸酐酯化，得到目标产物醋酸阿比特龙。该合成步骤不仅繁琐，并且合成率较低，而且容易出现较多的难以出去的副产物。
根据现有技术中存在的问题，本发明对生产工艺合成路线进行适当的优化，增加生产效率、提高产品质量、减少环境污染、降低生产成本，为醋酸阿比特龙药物的研究和开发提供技术支撑。
发明内容
本发明提供了如下的技术方案：
一种醋酸阿比特龙的生产工艺，包括如下步骤：
S1：以去氢表雄酮为原料与水合肼反应生成去氢表雄酮－17－腙；
S2：将去氢表雄酮－17－腙与碘、四氢呋喃和三乙胺反应得到17－碘－雄甾－5，16－二烯－3β－醇；
S3：将17－碘－雄甾－5，16－二烯－3β－醇与3－吡啶溴化镁、N，N－二甲基甲酰胺反应得到17－(3－吡啶基)－雄甾－5，16－二烯－3β－醇；
S4：将17－(3－吡啶基)－雄甾－5，16－二烯－3β－醇与二异丙基乙胺反应得到醋酸阿比特龙。
优选的，所述S1的反应在室温下，使用乙醇作为溶剂，使用0.3mol/L硫酸作为催化剂，边反应边搅拌35小时。
优选的，所述S2的反应环境是在冰浴下向碘、四氢呋喃和三乙胺的混合物中加入去氢表雄酮－17－腙，滴加完毕后抽滤浓缩得到油状物，将所述油状物再油浴反应3小时。
优选的，所述S3中所述3－吡啶溴化镁的合成方法是在四氢呋喃和3-溴吡啶的混合物内，缓慢滴加异丙基溴化镁，滴加完毕后，在常温下搅拌3小时得到3－吡啶溴化镁，最后对3－吡啶溴化镁进行旋蒸。
优选的，所述S3中使用四(三苯基膦)钯作为催化剂，控制反应的温度为35°，反应5小时。
优选的，所述S4中使用乙醚作为溶剂，然后滴加乙酰氯作为反应催化剂，在室温环境下搅拌反应3小时。
本发明的有益效果是：
改进了醋酸阿比特龙的合成路线，以去氢表雄酮为原料，经与水合肼缩合、碘代、再与3－吡啶溴化镁发生偶联反应、乙酰化等4步反应合成了目标产物醋酸阿比特龙，总收率为51.4％。确定了合成化合物17－(3－吡啶基)－雄甾－5，16－二烯－3β－醇的最佳反应时间和反应温度为5h、35℃。该路线反应条件温和、原料价廉易得、生产成本较低。
具体实施方式
实施例1
以去氢表雄酮为原料与水合肼在室温下，使用乙醇作为溶剂，使用0.3mol/L硫酸作为催化剂，边反应边搅拌35小时反应生成去氢表雄酮－17－腙，然后向反应得到的去氢表雄酮－17－腙内加入水，进行抽滤，然后使用水对滤饼冲洗3-4次，然后干燥，得到白色固体，即为去氢表雄酮－17－腙，计算收率为97.22％。
实施例2
在冰浴下向碘、四氢呋喃和三乙胺的混合物中加入将去氢表雄酮－17－腙，滴加完毕后抽滤浓缩得到油状物，将所述油状物再油浴反应3小时，得到17－碘－雄甾－5，16－二烯－3β－醇，然后向实用向17－碘－雄甾－5，16－二烯－3β－醇加入乙酸乙酯和稀盐酸，所述乙酸乙酯和稀盐酸的体积比是3：2，采用乙酸乙酯萃取水箱，最后合并有机相，使用水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸得黄色固体，用乙醇－水重结晶，得黄色固体即化合物17－碘－雄甾－5，16－二烯－3β－醇，收率91.08％。
实施例3
将17－碘－雄甾－5，16－二烯－3β－醇与3－吡啶溴化镁、N，N－二甲基甲酰胺使用四(三苯基膦)钯作为催化剂，控制反应的温度为35°，反应5小时，得到17－(3－吡啶基)－雄甾－5，16－二烯－3β－醇，向17－(3－吡啶基)－雄甾－5，16－二烯－3β－醇溶液中加0.5mol/L的盐酸调，将溶液pH值为调成2，加入100ml乙酸乙酯－水(1:1)的混合液，分液，水层中加饱和碳酸氢钠溶液调溶液pH值为8，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取；合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，再经活性炭脱色，滤液经旋蒸得黄色固体，用正己烷重结晶，得17－(3－吡啶基)－雄甾－5，16－二烯－3β－醇，收率71.55％。
所述S3中所述3－吡啶溴化镁的合成方法是在四氢呋喃和3-溴吡啶的混合物内，缓慢滴加异丙基溴化镁，滴加完毕后，在常温下搅拌3小时的得到3－吡啶溴化镁，最后对3－吡啶溴化镁进行旋蒸。
反应时间对17－(3－吡啶基)－雄甾－5，16－二烯－3β－醇收率的影响：
在制备化合物17－(3－吡啶基)－雄甾－5，16－二烯－3β－醇的反应中，3－吡啶溴化镁和化合物17－碘－雄甾－5，16－二烯－3β－醇的投料比为3∶2，温度为35℃，考察不同反应时间对化合物17－(3－吡啶基)－雄甾－5，16－二烯－3β－醇收率的影响，结果见表1
表1反应时间对17－(3－吡啶基)－雄甾－5，16－二烯－3β－醇收率的影响
反应时间/h 3 4 5
收率/％ 56.89 62.73 72.31
由此可知反应时间越长，收率较高。
反应温度对17－(3－吡啶基)－雄甾－5，16－二烯－3β－醇收率的影响：
在制备化合物17－(3－吡啶基)－雄甾－5，16－二烯－3β－醇的反应中，3－吡啶溴化镁和化合物17－碘－雄甾－5，16－二烯－3β－醇的投料比为3∶2，反应时间5小时为35℃，考察不同反应温度对化合物17－(3－吡啶基)－雄甾－5，16－二烯－3β－醇收率的影响，结果见表2：
表2反应温度对17－(3－吡啶基)－雄甾－5，16－二烯－3β－醇收率的影响
反应温度/℃ 25 35 45
收率/％ 52.38 69.17 70.10
由表2可知，随着反应温度的升高，化合物17－(3－吡啶基)－雄甾－5，16－二烯－3β－醇收率升高，超过35℃后，升幅趋缓。因此，选择最佳反应温度为35℃
实施例4
S4：将17－(3－吡啶基)－雄甾－5，16－二烯－3β－醇使用乙醚作为溶剂，然后滴加乙酰氯作为反应催化剂与二异丙基乙胺，在室温环境下搅拌反应3小时反应得到醋酸阿比特龙，然后抽滤，滤液再经活性炭脱色，旋蒸得黄色固体，用乙醇－水重结晶，得醋酸阿比特龙，收83.18％。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、同替换、改进，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种醋酸阿比特龙的生产工艺，其特征在于，包括如下步骤：
S1：以去氢表雄酮为原料与水合肼反应生成去氢表雄酮－17－腙；
S2：将去氢表雄酮－17－腙与碘、四氢呋喃和三乙胺反应得到17－碘－雄甾－5，16－二烯－3β－醇；
S3：将17－碘－雄甾－5，16－二烯－3β－醇与3－吡啶溴化镁、N，N－二甲基甲酰胺反应得到17－(3－吡啶基)－雄甾－5，16－二烯－3β－醇；
S4：将17－(3－吡啶基)－雄甾－5，16－二烯－3β－醇与二异丙基乙胺反应得到醋酸阿比特龙。
2.根据权利要求1所述的一种醋酸阿比特龙的生产工艺，其特征在于，所述S1的反应在室温下，使用乙醇作为溶剂，使用0.3mol/L硫酸作为催化剂，边反应边搅拌35小时。
3.根据权利要求1所述的一种醋酸阿比特龙的生产工艺，其特征在于，所述S2的反应环境是在冰浴下向碘、四氢呋喃和三乙胺的混合物中加入去氢表雄酮－17－腙，滴加完毕后抽滤浓缩得到油状物，将所述油状物再油浴反应3小时。
4.根据权利要求1所述的一种醋酸阿比特龙的生产工艺，其特征在于，所述S3中所述3－吡啶溴化镁的合成方法是在四氢呋喃和3-溴吡啶的混合物内，缓慢滴加异丙基溴化镁，滴加完毕后，在常温下搅拌3小时得到3－吡啶溴化镁，最后对3－吡啶溴化镁进行旋蒸。
5.根据权利要求1所述的一种醋酸阿比特龙的生产工艺，其特征在于，所述S3中使用四(三苯基膦)钯作为催化剂，控制反应的温度为35°，反应5小时。
6.根据权利要求1所述的一种醋酸阿比特龙的生产工艺，其特征在于，所述S4中使用乙醚作为溶剂，然后滴加乙酰氯作为反应催化剂，在室温环境下搅拌反应3小时。
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