CN112940065A - 三氟甲磺酸盐在制备醋酸阿比特龙中的应用及合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明具体涉及三氟甲磺酸盐在制备醋酸阿比特龙中的应用及合成方法。本发明提供一种醋酸阿比特龙合成的新方法。采用三氟甲磺酸盐，如三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸钪为催化剂，乙酸异丙烯酯为酰化试剂，对阿比特龙3‑位羟基乙酰化合成醋酸阿比特龙。该方法操作简单，产品收率高，避免使用醋酐、乙酰氯等刺激性乙酰化试剂及吡啶、三乙胺等化学量的碱基。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种新型醋酸阿比特龙的合成方法以及三氟甲磺酸盐在制备醋酸阿比特龙中的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate)，化学名为17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯-3β-乙酸酯，是由美国Centocor Ortho公司开发的CYP17抑制剂，2011年被美国FDA批准上市，与泼尼松联合治疗去势抵抗性前列腺癌，其商品名为Zytiga。目前文献报道的醋酸阿比特龙合成过程中的乙酰化主要是以阿比特龙为底物乙酰化3-位羟基得到醋酸阿比特龙，或者以去氢表雄酮为原料先乙酰化得到醋酸去氢表雄酮之后，再进行一系列反应制备醋酸阿比特龙。阿比特龙乙酰化制备醋酸阿比特龙基本采用吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等为碱基，利用乙酸酐和乙酰氯等乙酰化试剂。
针对上述研发现状，发明人认为，乙酸酐和乙酰氯具有刺激性，对设备和环境不友好。吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等碱基需要化学量，并具有刺激性气味，对设备和环境不友好，也增加合成成本。
发明内容
针对上述研究背景，本发明目的在于提供了一种环境友好，反应条件温和的高效乙酰化方法。本发明技术方案的主要改进点在于，采用三氟甲磺酸盐作为反应催化剂，其中，三氟甲磺酸铁和三氟甲磺酸钪是具有热力学稳定性与化学稳定性、特异的非亲核性和非配位性的有机固体物质，且能溶于多种反应溶剂，对环境亲和、廉价，非常适合作为一些药物合成的催化剂。乙酸异丙烯酯为常用化工原料，没有乙酸酐和乙酰氯等乙酰化试剂的刺激性，对环境友好。
基于上述技术效果，本发明提供以下技术方案：
本发明第一方面，提供一种醋酸阿比特龙的合成方法，所述合成方法包括将阿比特龙乙酰化得到所述醋酸阿比特龙的步骤，所述反应如下式所示：
所述乙酰化过程的催化剂为三氟甲磺酸盐。
本发明第二方面，提供三氟甲磺酸盐在制备醋酸阿比特龙中的应用。
优选的，所述三氟甲磺酸盐作为催化剂。
以上一个或多个技术方案的有益效果是：
1、本发明提供的醋酸阿比特龙制备方法克服了传统制备方法中采用刺激性试剂的缺陷，对环境友好，实际应用于工业生产中，可以有效的改善生产环境。
2、本发明方法采用的制备原料经济易得，且具有良好的稳定性，对储存环境的要求较低，易于保存。
3、本发明合成方法无副产物产生，反应后处理方法简单，易于纯化并且产物收率良好，作为醋酸巴比特合成的最终合成反应应用于企业生产具有降低成分、提高收益的效果。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，现有技术中醋酸阿比特龙的制备，其乙酰化过程通常采用酸酐、酰卤等具有刺激性的试剂。为了解决如上的技术问题，本发明提出了一种以三氟甲磺酸盐为催化剂的醋酸阿比特龙合成方法。
本发明第一方面，提供一种醋酸阿比特龙的合成方法，所述合成方法包括将阿比特龙乙酰化得到所述醋酸阿比特龙的步骤，所述反应如下式所示：
所述乙酰化过程的催化剂为三氟甲磺酸盐。
优选的，所述乙酰化过程中，所述乙酰化试剂为包括但不限于乙酸酐、乙酰氯或乙酸异丙烯酯中的一种。
本发明效果较好的实施方式中，所述乙酰化试剂为乙酸异丙烯酯。
乙酸异丙烯酯相比醋酸酐及酰卤试剂不具有刺激性的气味，有利于改善工业生产环境。另外，乙酸异丙烯酯作为反应体系的溶剂还具有良好的溶解性。
优选的，所述三氟甲磺酸盐为包括但不限于三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸钪中的一种；更进一步的，为三氟甲磺酸钪。
本发明研究过程中发现，采用三氟甲磺酸盐作为催化剂能够实现较高的醋酸比特龙收率，收率达到85％以上。特别是采用三氟甲磺酸钪作为催化剂时，反应收率可提高至90％以上。
优选的，所述阿比特龙乙酰化得到所述醋酸阿比特龙的制备方式如下：
将阿比特龙与三氟甲磺酸盐加入乙酰化试剂中回流反应，反应结束后加入乙酸乙酯对产物进行萃取，依次用水、饱和亚硫酸钠溶液洗涤所述乙酸乙酯部分，去除溶剂得到所述醋酸阿比特龙。
进一步的，所述回流反应时间为8～24h。
进一步的，所述回流反应的温度为100–110℃。
进一步的，所述阿比特龙、乙酰化试剂与三氟甲磺酸盐的加入比例为2.7～2.9mmol：8～12mL：0.5～0.6mmol。
在本发明效果较好的一种实施方式中，所述阿比特龙乙酰化制备醋酸钠比特龙的具体步骤如下：将阿比特龙、三氟甲磺酸铁加入乙酸异丙烯酯中回流反应，回流反应结束后向反应体系中加入乙酸乙酯进行萃取，获取所述乙酸乙酯部分；依次采用水、饱和亚硫酸钠溶液洗涤，并采用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液部分浓缩并通过乙醇重结晶，得到醋酸阿比特龙。
本发明第二方面，提供三氟甲磺酸盐在制备醋酸阿比特龙中的应用。
优选的，所述三氟甲磺酸盐作为催化剂。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1三氟甲磺酸铁催化醋酸阿比特龙的合成
本实施例中，提供一种醋酸阿比特龙的合成方法，所述合成方法包括以阿比特龙为原料，将3号位羟基乙酰化得到醋酸阿比特龙的步骤，所述反应如下式所示：
具体反应步骤如下：
向阿比特龙(1.0g，2.8mmol)中加入10mL乙酸异丙烯酯，加入三氟甲磺酸铁(287mg，0.572mmol)，回流反应10h。将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和亚硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩。用乙醇重结晶，得醋酸阿比特龙，收率为86％。熔点：153-155℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62-8.63(m,1H),8.45-8.47(m,1H),7.64-7.65(m,1H),7.21-7.23(m,1H),5.98-6.01(m,1H),5.41-5.43(m,1H),4.60-4.64(m,1H),2.25-2.38(m,3H),2.05-2.09(m,3H),2.04(s,3H),1.85-1.89(m,4H),1.47-1.80(m,7H),1.03-1.19(m,2H),1.08(s,3H),1.05(s,3H)；Ms(ESI)m/z[M+H]+392.4.
实施例2三氟甲磺酸钪催化醋酸阿比特龙的合成
本实施例中，提供一种醋酸阿比特龙的合成方法，所述合成方法包括以阿比特龙为原料，将3号位羟基乙酰化得到醋酸阿比特龙的步骤，所述反应如下式所示：
具体反应步骤如下：
向阿比特龙(200mg，0.57mmol)中加入2mL乙酸异丙烯酯，加入三氟甲磺酸钪(56mg，0.114mmol)，回流反应20h。将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和亚硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩。用乙醇重结晶，得醋酸阿比特龙，收率为94％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种醋酸阿比特龙的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括将阿比特龙乙酰化得到所述醋酸阿比特龙的步骤，所述反应如下式所示：
所述乙酰化过程的催化剂为三氟甲磺酸盐。
2.如权利要求1所述醋酸阿比特龙的合成方法，其特征在于，所述乙酰化过程中，所述乙酰化试剂为包括但不限于乙酸酐、乙酰氯或乙酸异丙烯酯中的一种。
3.如权利要求2所述醋酸阿比特龙的合成方法，其特征在于，所述乙酰化试剂为乙酸异丙烯酯。
4.如权利要求1所述醋酸阿比特龙的合成方法，其特征在于，所述三氟甲磺酸盐为包括但不限于三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸钪中的一种。
5.如权利要求4所述醋酸阿比特龙的合成方法，其特征在于，为三氟甲磺酸钪。
6.如权利要求1所述醋酸阿比特龙的合成方法，其特征在于，所述阿比特龙乙酰化得到所述醋酸阿比特龙的制备方式如下：
将阿比特龙与三氟甲磺酸盐加入乙酰化试剂中回流反应，反应结束后加入乙酸乙酯对产物进行萃取，依次用水、饱和亚硫酸钠溶液洗涤所述乙酸乙酯部分，去除溶剂得到所述醋酸阿比特龙。
7.如权利要求6所述醋酸阿比特龙的合成方法，其特征在于，所述回流反应时间为8～24h；
或，所述回流反应的温度为100–110℃。
8.如权利要求6所述醋酸阿比特龙的合成方法，其特征在于，所述阿比特龙、乙酰化试剂与三氟甲磺酸盐的加入比例为2.7～2.9mmol：8～12mL：0.5～0.6mmol。
9.如权利要求6所述醋酸阿比特龙的合成方法，其特征在于，所述阿比特龙乙酰化制备醋酸钠比特龙的具体步骤如下：将阿比特龙、三氟甲磺酸铁加入乙酸异丙烯酯中回流反应，回流反应结束后向反应体系中加入乙酸乙酯进行萃取，获取所述乙酸乙酯部分；依次采用水、饱和亚硫酸钠溶液洗涤，并采用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液部分浓缩并通过乙醇重结晶，得到醋酸阿比特龙。
10.三氟甲磺酸盐在制备醋酸阿比特龙中的应用；
优选的，所述三氟甲磺酸盐作为催化剂。
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