CN110669089A - 一种6-酮雌二醇的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于一种甾体激素中间体制备技术领域，具体是涉及到一种6‑酮雌二醇的合成方法，其以化合物1为原料，经过如下反应路线，得到6‑酮雌二醇，反应路线为：

Description

一种6-酮雌二醇的合成方法
技术领域
本发明属于一种甾体激素中间体制备技术领域，具体是涉及到一种6-酮雌二醇的合成方法。
背景技术
抗刺激素药物治疗是乳腺癌内分泌治疗的重要方法，而用到的纯抗雌激素剂时一类与雌激素受体有高亲和力且无任何激动活性的药物，在临床药理试验中具有显著疗效。因此纯抗雌激素剂的合成也备受关注，6-酮雌二醇则是合成7a-取代雌二醇类纯抗雌激素分子的重要中间体，例如抗癌药物氟维司群。
雌激素药物中间体6-酮雌二醇的合成，梁占超等，合成化学，2011年底19卷，公开了一种传统的6-酮雌二醇合成方法，从雌酚酮出发，经过还原，酯化，铬氧化，水解等步骤合成，路线如下：
Figure BDA0002279350300000011
现有的报道中，起始原料基本都是从雌酚酮出发，雌酚酮本身作为一个药物分子，价格相对较昂贵，导致后续6-酮雌二醇成本相对较高。氧化过程用铬酐为氧化剂，选择性很差，杂质多，收率普遍较低(仅为24.4％)，废水量大，且含金属铬，污染严重。
后续有报道通过硼酸酯的方式引入羟基然后氧化获得6-羰基，选择性得到改善。
Figure BDA0002279350300000012
上述方案中需要用到丁基锂等活性试剂，成本高，生产危险性较大，且步骤更长，生产难度增大。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种6-酮雌二醇的合成方法，起始原料便宜，选择性高，适用于工业化生产。
本发明的内容为一种6-酮雌二醇的合成方法，以化合物1为原料，经过如下反应路线，得到6-酮雌二醇，反应路线为：
Figure BDA0002279350300000021
步骤1为还原反应，原料为化合物1，其可以从植物甾醇发酵的9-OH-AD出发合成，价格低廉，来源广泛。化合物1在还原剂的作用下，反应，过滤，干燥，得化合物2。所述还原剂优选为硼氢化钠，溶剂为四氢呋喃和甲醇的混合物，最佳反应温度为0-10℃。反应完成后，滴加冰乙酸淬灭反应，然后加入水，体系在50℃减压浓缩至无溶剂，固体析出，降温至室温搅拌，过滤，滤饼用清水洗涤，干燥，得化合物2。
步骤2为氧化反应，化合物2在酯化剂的作用下，反应，得到酯化物中间体，然后在过氧化物的作用下生成化合物3。所述酯化剂为醋酐、乙酰氯、醋酸异丙烯酯中的一种或多种，最优选为醋酸异丙烯酯。所述过氧化物为双氧水、叔丁基过氧化氢、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、过氧化邻苯二甲酸中的一种或多种，最优选为间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)。反应过程为：
化合物2生成酯化物中间体的反应中，反应溶剂为优选为丙烯酸甲酯，温度为55-65℃。酯化物中间体生成化合物3的反应中，反应溶剂为乙酸乙酯，温度优选为0-10℃。
步骤3位芳构化反应，将化合物3在锌粉或硅粉存在下，加热，进行芳构化，得到化合物4，溶剂优选为乙二醇、二乙二醇单乙醚、吡啶、二氧六环或甘油等，最优选为二乙二醇单乙醚。反应温度为90-180℃，优选120℃。优选在保护气氛下进行。
步骤4位氢化反应，将化合物4在催化剂作用下进行氢化反应，将9,11双键氢化，得到化合物5，所述催化剂为钯碳(5％，10％)、钌碳(5％，10％)、铂碳、雷尼镍中的一种或多种，优选10％钯碳。反应溶剂包括乙酸乙酯、乙醇、甲醇、THF、丙酮、二氧六环、DMF等的一种或多种，优选乙醇：THF＝2:1(体积比)，反应温度为25-60℃，优选50℃。
步骤5为氧化水解反应。将化合物5在2-碘酰基苯甲酸(IBX)和二甲亚砜(DMSO)作用下，反应，反应温度为0-50℃，优选30℃，反应溶剂优选为甲苯，然后进行水解，得到6-酮雌二醇。2-碘酰基苯甲酸和二甲亚砜的重量比为1:(6-8)。
本发明的有益效果是，本发明的原料，不同于雌酚酮，价格便宜，来源广泛，成本低廉。本发明通过优化反应路线，使得在引入6位羰基时，6位是唯一的活性位点，大大增加了氧化的选择性，反应条件也绿色环保。本发明提供了一条全新的6-酮雌二醇的合成路线，工艺条件温和，绿色环保，适用于工业化生产。
本发明的各步反应，都可以得到较高的产物纯度和收率，选择性好，使得整体反应路线具有较高的收率，极大降低了产品的制造成本。
具体实施方式
实施例1
1、还原反应
反应瓶中，加入50g化合物1，加入100mL THF和100mL甲醇溶解，降温至0-10℃，加入5g硼氢化钠，保温搅拌反应2h，TLC显示反应完全，滴加10mL冰乙酸淬灭反应，加入100mL水，体系50℃减压浓缩至无溶剂，固体析出，降温至室温搅拌1h，过滤，滤饼用清水洗涤，干燥，得化合物2，收率96％，纯度98％。
2、氧化反应
反应瓶中，加入30g化合物2，醋酸异丙烯酯100mL，3g对甲苯磺酰氯p-TS，氮气保护下，加热至60℃反应6h，反应完毕，减压浓缩掉醋酸异丙烯酯，加入200mL乙酸乙酯，降，温至0-10℃，分批加入40g m-CPBA固体，继续保温反应12h。加入100mL饱和亚硫酸氢钠淬灭反应，分液，加入200mL碳酸氢钠搅拌30min，分液，再次加入200mL水洗涤，分液，浓缩乙酸乙酯至糊状，降温至0-5℃析晶1h，过滤，烘干得化合物3。收率86％，纯度94％。
3、芳构化反应
反应瓶中加入10g化合物3，150g活化锌粉、20mL水、200mL吡啶，氮气保护下，加热至回流反应，反应4-6h，气体冒出，注意排空，反应完毕，漏斗铺一层硅藻土，过滤，浓缩吡啶，加入水100mL，200mL乙酸乙酯萃取，分液，浓缩乙酸乙酯至糊状，降温至0-10℃析晶1h，过滤，烘干得化合物4，收率76％。纯度96％。
4、氢化反应
反应瓶中加10g化合物4，10％钯碳1g，加入THF20mL，乙醇40mL，搅拌均匀，氮气置换3次，氢气置换三次，连接一个充满氢气的气球，升温至50℃反应8h，反应完毕，过滤，浓缩THF，加入乙醇置换，保留约20mL乙醇，降温至0-10℃析晶1h，过滤，少量乙醇洗涤，烘干，收率94％，纯度95％。
5、氧化水解反应
反应瓶中加入5g化合物5，加入100mL甲苯，搅拌均匀。加入45mL DMSO以及7g IBX，体系控温25～30℃反应2小时，点板至反应完全(展开剂：庚烷/乙酸乙酯＝3/1)，漏斗铺乙醇硅藻土过滤，滤饼用适量的甲苯洗涤，有机层用10％的硫代硫酸钠溶液洗涤2次，水层用50mL的甲苯反提1次，合并有机层。甲苯至干，加入50mL甲醇，10mL二氯甲烷，搅拌溶解，滴加20％NaOH溶液5mL，室温搅拌反应2h，水解完毕，加入6N盐酸调节pH至酸性，浓缩掉甲醇，加入二氯甲烷萃取，分液，有机相浓缩，加入乙酸乙酯置换，保留约10mL乙酸乙酯，降温至0-5℃析晶1h，过滤，乙酸乙酯洗涤，烘干得6-酮雌二醇，纯度98％，收率88％。

Claims (10)

1.一种6-酮雌二醇的合成方法，其特征是，以化合物1为原料，经过如下反应路线，得到6-酮雌二醇，反应路线为：
Figure FDA0002279350290000011
2.如权利要求1所述的6-酮雌二醇的合成方法，其特征是，化合物1在还原剂的作用下，反应，过滤，干燥，得化合物2。
3.如权利要求1所述的6-酮雌二醇的合成方法，其特征是，所述化合物2在酯化剂的作用下，反应，得到酯化物中间体，然后在过氧化物的作用下生成化合物3。
4.如权利要求3所述的6-酮雌二醇的合成方法，其特征是，所述酯化剂为醋酐、乙酰氯、醋酸异丙烯酯中的一种或多种。
5.如权利要求3所述的6-酮雌二醇的合成方法，其特征是，所述过氧化物为双氧水、叔丁基过氧化氢、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、过氧化邻苯二甲酸中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的6-酮雌二醇的合成方法，其特征是，将化合物3在锌粉或硅粉存在下，加热，进行芳构化，得到化合物4。
7.如权利要求6所述的6-酮雌二醇的合成方法，其特征是，芳构化反应的温度为90-180℃。
8.如权利要求1所述的6-酮雌二醇的合成方法，其特征是，将化合物4在催化剂作用下进行氢化反应，将9,11双键氢化，得到化合物5，所述催化剂为钯碳、钌碳、铂碳、雷尼镍中的一种或多种。
9.如权利要求1所述的6-酮雌二醇的合成方法，其特征是，将化合物5在2-碘酰基苯甲酸和二甲亚砜作用下，反应，然后进行水解，得到6-酮雌二醇。
10.如权利要求1所述的6-酮雌二醇的合成方法，其特征是，2-碘酰基苯甲酸和二甲亚砜的重量比为1:(6-8)。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN112830951A (zh) * 2021-01-20 2021-05-25 江苏诺维尔医药科技有限公司 一种合成马烯雌酮的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107286213A (zh) * 2016-03-31 2017-10-24 杭州共泽医药科技有限公司 一种氟维司群中间体的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107286213A (zh) * 2016-03-31 2017-10-24 杭州共泽医药科技有限公司 一种氟维司群中间体的制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112830951A (zh) * 2021-01-20 2021-05-25 江苏诺维尔医药科技有限公司 一种合成马烯雌酮的方法
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