CN107286213A - 一种氟维司群中间体的制备方法 - Google Patents

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陈学军
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
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Abstract

本发明提供了一种氟维司群的中间体II的合成方法，以化合物I为起始原料，在醋酐存在下，用CuBr2及LiBr发生芳构化反应得到。

Description

一种氟维司群中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及氟维司群中间体式II化合物的制备方法，其结构式如下：
背景技术
氟维司群是一种雌激素拮抗剂，2002年氟维司群获美国FDA批准由阿斯利康上市，用于抗雌激素疗法治疗无效，病情进展，雌激素受体(ER)成阳性的绝经后转移性晚期乳腺癌的治疗。氟维司群的一种合成方法是通过中间体II来完成，中间体的纯度对氟维司群的质量影响较大，因此中间体II的纯度越高，终产物氟维司群的质量越好。
式II的合成方法报道较少，CN102993259提到以6-羰基雌二醇二乙酸酯与1,9-二溴壬烷在叔丁醇钾作用下发生7位烷基化加成，然后再使用钯碳加氢还原，去除6位羰基，得到式II的化合物，该化合物的纯度及收率没有提及；此外钯碳加氢还原是否需要在加压条件下进行并没有提及。
在《氟化工》2013,20(4)：16-17也具体描述了式II化合物的合成，其合成路线与CN102993259相同，但其收率为51％，HPLC检测纯度为92％，并且明确钯碳加氢还原使用了高压设备，即在加压条件下完成。
总的来说，现有式II化合物的合成路线的存在两个缺点：一是收率较低、纯度也还存在提升的空间；另一是使用高压催化加氢反应，存在一定的不安全因素，不是规模化生产的首选。
随着氟维司群使用量和应用范围快速增长，因此收率更高、纯度更好、最好无需使用催化氢化步骤的氟维司群中间体式II化合物生产工艺是更需要的。
发明内容
为了解决现有技术在制备氟维司群中间体式II化合物时的纯度、收率不够高、不适于工业化规模生产的加压催化氢化步骤等问题，本发明提供一种简单有效，适于规模化生产高纯度氟维司群中间体II的方法。
具体地说，本发明提供了使用化合物I在酸酐的存在下，用溴化铜及溴化锂芳构化，得到氟维司群的中间体II，其合成路线如下：
本发明人出乎意料地发现，在-10-40℃反应范围内，式II化合物的纯度不仅都保持在97％以上，优于现有技术的92％；而且收率也保持在大约90％以上，也优于现有技术的51％；同时避免了使用加压催化氢化还原步骤。
具体实施方式
实施例1
将40g式I化合物溶解在300ml乙腈中，控温20-25℃，搅拌下滴加混合物(LiBr21g，溴化铜63g，酸酐8ml，乙腈700ml经搅拌完全溶解)，约4h滴加完，滴毕，补加6.6ml的酸酐，继续室温下反应4h。加入甲苯400ml，氨水200ml，搅拌15min，分层，有机层用400ml水洗2遍，减压浓缩至干，经柱层析得到式II化合物39.6g，HPLC检测纯度大于97％，收率(以中间体I计摩尔收率)：91％。
产物经NMR测试表明与式II化合物一致，
1H-NMR(CDCl3):δ7.27(1H,d,J＝8.5Hz),6.84(1H,br d,J＝8.5Hz),6.78(1H,brs),4.70(1H,t,J＝8.3Hz),3.40(2H,t,J＝6.4Hz),2.90(1H,dd,J＝16.5,4.2Hz),2.75(1H,d,J＝16.5Hz),2.21～2.37(2H),2.28(3H,s),2.06(3H,s),1.83～1.86(3H),1.75(1H),1.64(2H),1.37～1.57(9H),1.17～1.32(10H),1.02(1H,m),0.82(3H,s)。
HPLC测定方法：(1)色谱条件色谱柱：symmetry C8,3.5μ，4.6x150mm；溶液A---水：乙腈：甲醇(410：320：270)；溶液B---乙腈：甲醇：水(490：410：100)；波长：225nm，柱温：40℃；流速：1ml/min；进样量：10μl；梯度洗脱条件见下表1。
表1 梯度洗脱条件
时间(min) 溶液B百分比(％)
0 80
20 100
30 100
31 80
40 80
溶液的制备：甲醇做稀释液；取样品50mg，置10ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀做供试液。取稀释液、供试液各10μl，注入液相色谱仪，记录谱图40min，面积归一法计算有关物质。
实施例2
将40g式I化合物溶解在300ml乙腈中，控温-10℃，搅拌下滴加混合物(LiBr 21g，溴化铜63g，酸酐8ml，乙腈700ml经搅拌完全溶解)，约4h滴加完，滴毕，补加6.6ml的酸酐，继续室温下反应4h。加入甲苯400ml，氨水200ml，搅拌15min，分层，有机层用400ml水洗2遍，减压浓缩至干，经柱层析得到式II化合物39.1g，HPLC检测纯度大于97％(测定方法同实施例1)，收率(计算方法同实施例1)：89.9％。
实施例3
将40g式I化合物溶解在300ml乙腈中，控温40℃，搅拌下滴加混合物(LiBr 21g，溴化铜63g，酸酐8ml，乙腈700ml经搅拌完全溶解)，约4h滴加完，滴毕，补加6.6ml的酸酐，继续室温下反应4h。加入甲苯400ml，氨水200ml，搅拌15min，分层，有机层用400ml水洗2遍，减压浓缩至干，经柱层析得到式II化合物39.7g，HPLC检测纯度大于97％(测定方法同实施例1)，收率(计算方法同实施例1)：91.2％。

Claims (2)

1.一种氟维司群的中间体(式II)的制备方法，其特征在于：
1)在乙腈中，-10-40℃之间，用芳构化试剂溴化铜及溴化锂，使式I芳构化；
2)芳构化过程中，使用醋酐乙酰化酚羟基；
3)芳构化过程中，醋酐缓慢滴加。
2.根据权利要求1的制备方法，其中温度为20-25℃。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110669089A (zh) * 2019-11-19 2020-01-10 湖南新合新生物医药有限公司 一种6-酮雌二醇的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1771462B1 (en) * 2004-07-27 2010-09-29 Sicor Inc. A process for the preparation of 7-alpha-alkylated 19-norsteroids
CN102227441A (zh) * 2008-10-15 2011-10-26 斯索恩有限公司 制备氟维司群的方法和中间体
CN102993259A (zh) * 2011-09-15 2013-03-27 陈玮琳 一种氟维司群中间体的制备方法
CN103965280A (zh) * 2014-05-21 2014-08-06 天津孚音生物科技发展有限公司 一种氟维司群中间体的制备方法
WO2015181116A1 (en) * 2014-05-26 2015-12-03 Crystal Pharma, S.A.U. Process and intermediades for the preparation of 7-alkylated steroids
WO2017064724A1 (en) * 2015-10-12 2017-04-20 Natco Pharma Ltd Novel process and intermediates for the preparation of high purity fulvestrant

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1771462B1 (en) * 2004-07-27 2010-09-29 Sicor Inc. A process for the preparation of 7-alpha-alkylated 19-norsteroids
CN102227441A (zh) * 2008-10-15 2011-10-26 斯索恩有限公司 制备氟维司群的方法和中间体
CN102993259A (zh) * 2011-09-15 2013-03-27 陈玮琳 一种氟维司群中间体的制备方法
CN103965280A (zh) * 2014-05-21 2014-08-06 天津孚音生物科技发展有限公司 一种氟维司群中间体的制备方法
WO2015181116A1 (en) * 2014-05-26 2015-12-03 Crystal Pharma, S.A.U. Process and intermediades for the preparation of 7-alkylated steroids
WO2017064724A1 (en) * 2015-10-12 2017-04-20 Natco Pharma Ltd Novel process and intermediates for the preparation of high purity fulvestrant

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EVE J.BRAZIER等: "Fulvestrant: From the Laboratory to Commercial-Scale Manufacture", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 *
刘燕兵等: "氟维司群中间体的合成研究", 《氟化工》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110669089A (zh) * 2019-11-19 2020-01-10 湖南新合新生物医药有限公司 一种6-酮雌二醇的合成方法
CN110669089B (zh) * 2019-11-19 2022-06-24 湖南新合新生物医药有限公司 一种6-酮雌二醇的合成方法

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