CN107286213A - 一种氟维司群中间体的制备方法 - Google Patents
一种氟维司群中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107286213A CN107286213A CN201610201883.1A CN201610201883A CN107286213A CN 107286213 A CN107286213 A CN 107286213A CN 201610201883 A CN201610201883 A CN 201610201883A CN 107286213 A CN107286213 A CN 107286213A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fulvestrant
- formula
- compound
- preparation
- purity
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 15
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000205 computational method Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYMUQTNXKPEMLM-UHFFFAOYSA-N 1-bromononane Chemical compound CCCCCCCCCBr AYMUQTNXKPEMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种氟维司群的中间体II的合成方法，以化合物I为起始原料，在醋酐存在下，用CuBr2及LiBr发生芳构化反应得到。
Description
技术领域
本发明涉及氟维司群中间体式II化合物的制备方法，其结构式如下：
背景技术
氟维司群是一种雌激素拮抗剂，2002年氟维司群获美国FDA批准由阿斯利康上市，用于抗雌激素疗法治疗无效，病情进展，雌激素受体(ER)成阳性的绝经后转移性晚期乳腺癌的治疗。氟维司群的一种合成方法是通过中间体II来完成，中间体的纯度对氟维司群的质量影响较大，因此中间体II的纯度越高，终产物氟维司群的质量越好。
式II的合成方法报道较少，CN102993259提到以6-羰基雌二醇二乙酸酯与1,9-二溴壬烷在叔丁醇钾作用下发生7位烷基化加成，然后再使用钯碳加氢还原，去除6位羰基，得到式II的化合物，该化合物的纯度及收率没有提及；此外钯碳加氢还原是否需要在加压条件下进行并没有提及。
在《氟化工》2013,20(4)：16-17也具体描述了式II化合物的合成，其合成路线与CN102993259相同，但其收率为51％，HPLC检测纯度为92％，并且明确钯碳加氢还原使用了高压设备，即在加压条件下完成。
总的来说，现有式II化合物的合成路线的存在两个缺点：一是收率较低、纯度也还存在提升的空间；另一是使用高压催化加氢反应，存在一定的不安全因素，不是规模化生产的首选。
随着氟维司群使用量和应用范围快速增长，因此收率更高、纯度更好、最好无需使用催化氢化步骤的氟维司群中间体式II化合物生产工艺是更需要的。
发明内容
为了解决现有技术在制备氟维司群中间体式II化合物时的纯度、收率不够高、不适于工业化规模生产的加压催化氢化步骤等问题，本发明提供一种简单有效，适于规模化生产高纯度氟维司群中间体II的方法。
具体地说，本发明提供了使用化合物I在酸酐的存在下，用溴化铜及溴化锂芳构化，得到氟维司群的中间体II，其合成路线如下：
本发明人出乎意料地发现，在-10-40℃反应范围内，式II化合物的纯度不仅都保持在97％以上，优于现有技术的92％；而且收率也保持在大约90％以上，也优于现有技术的51％；同时避免了使用加压催化氢化还原步骤。
具体实施方式
实施例1
将40g式I化合物溶解在300ml乙腈中，控温20-25℃，搅拌下滴加混合物(LiBr21g，溴化铜63g，酸酐8ml，乙腈700ml经搅拌完全溶解)，约4h滴加完，滴毕，补加6.6ml的酸酐，继续室温下反应4h。加入甲苯400ml，氨水200ml，搅拌15min，分层，有机层用400ml水洗2遍，减压浓缩至干，经柱层析得到式II化合物39.6g，HPLC检测纯度大于97％，收率(以中间体I计摩尔收率)：91％。
产物经NMR测试表明与式II化合物一致，
1H-NMR(CDCl3):δ7.27(1H,d,J＝8.5Hz),6.84(1H,br d,J＝8.5Hz),6.78(1H,brs),4.70(1H,t,J＝8.3Hz),3.40(2H,t,J＝6.4Hz),2.90(1H,dd,J＝16.5,4.2Hz),2.75(1H,d,J＝16.5Hz),2.21～2.37(2H),2.28(3H,s),2.06(3H,s),1.83～1.86(3H),1.75(1H),1.64(2H),1.37～1.57(9H),1.17～1.32(10H),1.02(1H,m),0.82(3H,s)。
HPLC测定方法：(1)色谱条件色谱柱：symmetry C8,3.5μ，4.6x150mm；溶液A---水：乙腈：甲醇(410：320：270)；溶液B---乙腈：甲醇：水(490：410：100)；波长：225nm，柱温：40℃；流速：1ml/min；进样量：10μl；梯度洗脱条件见下表1。
表1 梯度洗脱条件
| 时间(min) | 溶液B百分比(％) |
| 0 | 80 |
| 20 | 100 |
| 30 | 100 |
| 31 | 80 |
| 40 | 80 |
溶液的制备：甲醇做稀释液；取样品50mg，置10ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀做供试液。取稀释液、供试液各10μl，注入液相色谱仪，记录谱图40min，面积归一法计算有关物质。
实施例2
将40g式I化合物溶解在300ml乙腈中，控温-10℃，搅拌下滴加混合物(LiBr 21g，溴化铜63g，酸酐8ml，乙腈700ml经搅拌完全溶解)，约4h滴加完，滴毕，补加6.6ml的酸酐，继续室温下反应4h。加入甲苯400ml，氨水200ml，搅拌15min，分层，有机层用400ml水洗2遍，减压浓缩至干，经柱层析得到式II化合物39.1g，HPLC检测纯度大于97％(测定方法同实施例1)，收率(计算方法同实施例1)：89.9％。
实施例3
将40g式I化合物溶解在300ml乙腈中，控温40℃，搅拌下滴加混合物(LiBr 21g，溴化铜63g，酸酐8ml，乙腈700ml经搅拌完全溶解)，约4h滴加完，滴毕，补加6.6ml的酸酐，继续室温下反应4h。加入甲苯400ml，氨水200ml，搅拌15min，分层，有机层用400ml水洗2遍，减压浓缩至干，经柱层析得到式II化合物39.7g，HPLC检测纯度大于97％(测定方法同实施例1)，收率(计算方法同实施例1)：91.2％。
Claims (2)
1.一种氟维司群的中间体(式II)的制备方法，其特征在于：
1)在乙腈中，-10-40℃之间，用芳构化试剂溴化铜及溴化锂，使式I芳构化；
2)芳构化过程中，使用醋酐乙酰化酚羟基；
3)芳构化过程中，醋酐缓慢滴加。
2.根据权利要求1的制备方法，其中温度为20-25℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610201883.1A CN107286213A (zh) | 2016-03-31 | 2016-03-31 | 一种氟维司群中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610201883.1A CN107286213A (zh) | 2016-03-31 | 2016-03-31 | 一种氟维司群中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107286213A true CN107286213A (zh) | 2017-10-24 |
Family
ID=60087797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610201883.1A Pending CN107286213A (zh) | 2016-03-31 | 2016-03-31 | 一种氟维司群中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107286213A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110669089A (zh) * | 2019-11-19 | 2020-01-10 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 一种6-酮雌二醇的合成方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1771462B1 (en) * | 2004-07-27 | 2010-09-29 | Sicor Inc. | A process for the preparation of 7-alpha-alkylated 19-norsteroids |
| CN102227441A (zh) * | 2008-10-15 | 2011-10-26 | 斯索恩有限公司 | 制备氟维司群的方法和中间体 |
| CN102993259A (zh) * | 2011-09-15 | 2013-03-27 | 陈玮琳 | 一种氟维司群中间体的制备方法 |
| CN103965280A (zh) * | 2014-05-21 | 2014-08-06 | 天津孚音生物科技发展有限公司 | 一种氟维司群中间体的制备方法 |
| WO2015181116A1 (en) * | 2014-05-26 | 2015-12-03 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process and intermediades for the preparation of 7-alkylated steroids |
| WO2017064724A1 (en) * | 2015-10-12 | 2017-04-20 | Natco Pharma Ltd | Novel process and intermediates for the preparation of high purity fulvestrant |
-
2016
- 2016-03-31 CN CN201610201883.1A patent/CN107286213A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1771462B1 (en) * | 2004-07-27 | 2010-09-29 | Sicor Inc. | A process for the preparation of 7-alpha-alkylated 19-norsteroids |
| CN102227441A (zh) * | 2008-10-15 | 2011-10-26 | 斯索恩有限公司 | 制备氟维司群的方法和中间体 |
| CN102993259A (zh) * | 2011-09-15 | 2013-03-27 | 陈玮琳 | 一种氟维司群中间体的制备方法 |
| CN103965280A (zh) * | 2014-05-21 | 2014-08-06 | 天津孚音生物科技发展有限公司 | 一种氟维司群中间体的制备方法 |
| WO2015181116A1 (en) * | 2014-05-26 | 2015-12-03 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process and intermediades for the preparation of 7-alkylated steroids |
| WO2017064724A1 (en) * | 2015-10-12 | 2017-04-20 | Natco Pharma Ltd | Novel process and intermediates for the preparation of high purity fulvestrant |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| EVE J.BRAZIER等: "Fulvestrant: From the Laboratory to Commercial-Scale Manufacture", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 * |
| 刘燕兵等: "氟维司群中间体的合成研究", 《氟化工》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110669089A (zh) * | 2019-11-19 | 2020-01-10 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 一种6-酮雌二醇的合成方法 |
| CN110669089B (zh) * | 2019-11-19 | 2022-06-24 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 一种6-酮雌二醇的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2020022507A (ja) | カンナビノイドの生合成 | |
| AU2015308136A1 (en) | Apparatus and methods for the simultaneous production of cannabinoid compounds | |
| CN109761828A (zh) | 一种硫酸沙丁胺醇中间体的制备方法 | |
| CN107286213A (zh) | 一种氟维司群中间体的制备方法 | |
| CN105367455B (zh) | 一种贝利司他异构体的制备方法 | |
| DE69028610T2 (de) | Chirale 1,5-diiodo-2-methoxy oder benzyloxy Zwischenprodukte | |
| CN109678840A (zh) | 泊马度胺的制备方法 | |
| CN109212044B (zh) | 一种奥贝胆酸有关物质的检测方法 | |
| CN113387992A (zh) | 奥贝胆酸杂质及其制备方法和检测方法 | |
| CN104058990B (zh) | 一种阿利克仑或其盐的分离分析方法 | |
| CN105272908B (zh) | 一种3-羟基-2-硝基吡啶的合成工艺 | |
| CN106316871B (zh) | 一种手性β2‑氨基酸衍生物及其制备方法 | |
| CN114957069A (zh) | 制备全反式维生素a醋酸酯的方法 | |
| CN107880063A (zh) | 一种山豆根碱的合成方法 | |
| CN114163380A (zh) | 阿伐可泮中间体及其制备方法和用途 | |
| CN107573291A (zh) | 一种钆塞酸二钠配体杂质的制备方法和用途 | |
| DE112015005543B4 (de) | Eintopfverfahren zur Synthese von m-Hydroxyacetophenon | |
| CN109678919B (zh) | 一种琥珀酸甲泼尼龙杂质的制备方法 | |
| CN114195724A (zh) | 一种酒石酸溴莫尼定杂质e的制备方法 | |
| CN108586255B (zh) | 一种联苯类化合物及其在制备1，8-二溴芘中的应用 | |
| EP1081128B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Nitrodiphenylaminen | |
| CN106946959B (zh) | 合成5,6,4＇-三羟基黄酮-7-0-d-葡萄糖醛酸有关物质及其制备方法和应用 | |
| CN104830943B (zh) | 一种艾尔骨化醇中间体的制备方法 | |
| CN118005476B (zh) | 一种钯催化四氟噻蒽盐合成1-甲基-4-(苯基乙炔基)苯 | |
| CN106946638B (zh) | 一种1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20171024 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |