CN112830951B - 一种合成马烯雌酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种甾体药物马烯雌酮的合成方法。本方法从雌酚酮出发，经酚羟基以及C17位缩酮保护后，再经氧化并进一步脱氢得中间体II;还原脱氧后得中间体III；最后脱保护得最终产物马烯雌酮原料药。该方法步骤经济，共四步转化；总收率高达50%；原料相对廉价易得，整条工艺路线绿色安全，原料药质量高，纯度可达99.8%及以上，适宜工业化生产。

Description

一种合成马烯雌酮的方法
技术领域
本发明属于甾体药物的生产工艺，特别是一种甾体药物马烯雌酮的合成方法。
背景技术
马烯雌酮，别名为(马)雌甾四烯酚酮、马烯雌甾酮、6,9-二氢马萘雌(甾)酮；英文名为Equilin、1,3,5,7-estratetraen-3-ol-17-one； Estra-1,3,5(10),7-tetraen-17-one,3-hydroxy-；(9S,13S,14S)-3-hydroxy-13-methyl-9,11,12,14,15,16-h exahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-one；1,3,5,7-Estratetraen-3-ol-17-one；7-Dehydroestrone； 1,3,5(10),7-Estratetraen-3-ol-17-one；3-Hydroxy-1,3,5(10),7-estratetraen-17-one；CAS号为 474-86-2。它是结合雌激素中的一种主要成分。1941年上市的药物——结合雌激素(Conjugated estrogens)的商品名为辉瑞制药的“倍美力”,该药物上市多年来,一直是雌激素替代治疗 (Hormone replacement therapy,HRT)的首选药物,用于绝经后妇女补充雌激素以缓解其更年期症状。结合雌激素是多种甾体类激素的混合物(雌激素的硫酸盐),从孕母马尿液中提取得到。其主要成分为马烯雌酮(equilin)、雌酚酮(estrogen)和马萘雌酮(equilenin)及其衍生物的硫酸盐。长期以来,以倍美力为代表的结合雌激素药物一直都是通过从孕母马尿中提取进行生产的。然而，不同批次的孕母马尿中有效物质的含量并不稳定，同时大多无需进行质量控制的较低含量的雌激素物质会对药效产生影响。通过合成或分离得到主要的雌激素成分纯品之后，再按一定的比例混合制得的药物称之为合成结合雌激素。合成结合雌激素具有产品质量稳定、副作用小等特点。目前上市的合成结合雌激素有合成结合雌激素A(Cenestin)以及合成结合雌激素B(Enjuvia),分别为1999年和2004年批准上市的，由DuraMed公司生产(2008年被Teva 公司收购)。
目前合成结合雌激素药物中主要的甾体雌激素成分里，仅有雌酚酮可以通过化学合成法，从商业可获得的甾体原料大规模生产，而其中的马烯雌酮以及马萘雌酮仍然依赖孕母马尿液中提取获得。
马烯雌酮的合成难点在于B环上有一个非共轭的烯烃，使得该化合物容易在高能量环境下转变成热力学更稳定的异构体-马萘雌酮。因此，合成路线需要避免强光照射、强氧化、强酸碱或高温等因素，这使得该化合物的合成极具挑战。据文献报导，已有的马烯雌酮合成路线，主要有如下几种：
(1)J.Am.Chem.Soc.1958,80,2596.
Carl Djerassi等人从C19位去甲基的诺龙衍生物出发，经溴化，消除，烯烃移位，发酵法脱氢芳构化等六步首次实现了马烯雌酮的半合成。
Figure BDA0002906392560000021
该方法中有多个关键步骤，比如第4,5,6步，产率均非常低，工业应用价值极低。
(2)Chin.J.Org.Chem.2018,38,464.
Figure BDA0002906392560000022
缺点：该路线以19-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮为起始原料，该原料A目前的市场价格约为11200 元/Kg，成本高；经九步线性合成得到最终产品，步骤冗长，总收率为32％，并且其中三步反应均涉及氧化，需要大量的化学氧化剂，势必造成较严重的三废排放和环境污染；此外，第六步催化氧化需使用贵金属醋酸钯，成本较高；另温度变化范围从-70度至130度，对设备要求较高。
综上，现有的马烯雌酮合成方法均存在明显不足，有待改进。
发明内容
本发明旨在创建一种全新的、绿色安全的、低成本的合成马烯雌酮的路线，以克服现有方法的不足。
本发明为解决已有路线的不足，现设计了一种合成甾体药物马烯雌酮的新方法。本发明以雌酚酮为起始原料，经四步反应合成马烯雌酮，具体合成工艺路线如下所示：
Figure BDA0002906392560000031
本发明的有益效果为：本发明与现有的合成工艺相比，步骤经济、收率高、环境友好、成本低。本方法从相对廉价易得的原料雌酚酮(目前市场价格约为8400元/Kg)出发，经酚羟基以及C17位缩酮保护后，再经氧化并进一步脱氢得中间体II；还原后得中间体III；最后脱保护得最终产物马烯雌酮原料药。该方法步骤经济，共四步转化；总收率高达50％；原料相对廉价易得，所有溶剂均可回收套用，本发明所采取的合成策略工艺简单，易操作，反应周期短，绿色安全高效，原料药质量高，纯度可达99.8％及以上。因此本发明适用于工业化生产甾体药物马烯雌酮。
本发明提供了一种绿色高效地合成马烯雌酮的合成新方法，步骤如下：
(1)雌酚酮C3位酚羟基以及C17位酮羰基的保护。其中，雌酚酮C3位酚羟基的保护基团 (PG)为乙酰基、叔丁酰基、苯甲酰基、CBZ(苄氧羰基，O＝C-OCH2Ph)、BOC(叔丁氧羰基)及对甲苯磺酰基(Ts)中的至少一种。上保护基的方法为：加入一定量的卤代物或酸酐，在碱作用下，有机溶剂中共热经后处理得C3位酚羟基保护中间体。C17位酮羰基的保护基为乙二醇缩酮。上保护基的方法为：加入乙二醇，在酸或Lewis酸的作用下，有机溶剂中共热经后处理得C17位缩酮保护中间体。卤代物为乙酰基、叔丁酰基、苯甲酰基、CBZ(苄氧羰基， O＝C-OCH2Ph)、BOC(叔丁氧羰基)及对甲苯磺酰氯或酸酐。其中碱为NaOH,KOH,Na2CO3, NaHCO3,K2CO3,KHCO3,2,4,6-三甲基吡啶，2,6-二甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶，吡啶，二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三甲胺、三乙胺中的至少一种。其中酸为硫酸，盐酸，三氟醋酸，对甲苯磺酸，BF3.Et2O中的至少一种。
(2)化合物I与高价碘化合物，在有机溶剂中共热，经后处理得中间体II.其中高价碘化合物为2-碘酰基苯甲酸(IBX)、戴斯-马丁试剂(DMP)、高碘酸钠、五氧化二碘、碘酸、PhI(OAc)2、PhI(OCOCF3)2、PhIO、Zhdankin试剂、Togni试剂、
Figure BDA0002906392560000041
中的至少一种。有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、叔丁基甲醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMSO、H2O中的一种以及两种或多种溶剂的混合物。
(3)中间体II在锌粉/盐酸作用下在丙酮中反应，经后处理得中间体III。
(4)化合物III先与盐酸在溶剂中共热，再加碳酸钾脱保护，经后处理得马烯雌酮原料药。
路线：
Figure BDA0002906392560000042
具体实施方式：
实施例1.合成中间体I(C3位乙酰基保护；C17位乙二醇缩酮保护)：
向雌酚酮(30mmol,8.1g)中依次加入醋酸酐(150mmol,15.3g)以及4-二甲氨基吡啶(3mmol, 0.367g)，室温搅拌15分钟，薄层色谱显示原料雌酚酮已转化完全。浓缩后加入二氯甲烷(20mL) 稀释，加入饱和NaHCO3溶液至体系为中性。分液后有机相水洗、饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，硅胶过滤后抽干(回收溶剂)得白色固体。将白色固体溶于无水苯(30mL)中，再加入乙二醇(60mmol,3.72g)，对甲苯磺酸(3mmol,0.516g)，加热回流5小时，冷至室温。饱和Na2CO3溶液洗，水洗，再用饱和食盐水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸出溶剂后的残留物用甲醇/丙酮(v/v＝150mL/10mL)重结晶得9.08克中间体I(85％,纯度99.8％)。
实施例2.
分别用叔丁酰基、苯甲酰基、CBZ(苄氧羰基，O＝C-OCH2Ph)、BOC(叔丁氧羰基)及对甲苯磺酰酸酐代替醋酸酐，其他均与实施例1相同，化合物I的产率分别为75％，70％，78％，72％， 76％。
实施例3.
分别用乙酰基、叔丁酰基、苯甲酰基、CBZ(苄氧羰基，O＝C-OCH2Ph)、BOC(叔丁氧羰基)及对甲苯磺酰基氯代替醋酸酐，其他均与实施例1相同，化合物I的产率分别为80％，77％， 75％，79％，78％，75％。
实施例4.
分别用NaOH,KOH,Na2CO3,NaHCO3,K2CO3,KHCO3,2,4,6-三甲基吡啶，2,6-二甲基吡啶，吡啶，二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三甲胺、三乙胺代替4-二甲氨基吡啶，其他均与实施例1相同，化合物I的产率分别为60％，58％，52％，55％，50％，53％，80％，75％，70％，65％，68％，60％，66％。
实施例5.
分别用硫酸，盐酸，三氟醋酸，BF3.Et2O代替对甲苯磺酸，其他均与实施例1相同，化合物 I的产率分别为70％，72％，75％，65％。
实施例6.合成中间体II：
3.562克I(10mmol)溶于100mL DMSO中,再加入碘酸(HIO3,17.6g,100mmol)，50～60℃加热搅拌1～3小时。冷却至室温，减压蒸馏回收DMSO，再加入20mL水，用乙酸乙酯(20mLX 3)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物用甲醇/丙酮(v/v＝100mL/10mL)重结晶得2.94克中间体II(80％,纯度99.5％).
实施例7.
分别用2-碘酰基苯甲酸(IBX)、戴斯-马丁试剂(DMP)、高碘酸钠、五氧化二碘、PhI(OAc)2、 PhI(OCOCF3)2、PhIO、Zhdankin试剂、Togni试剂、
Figure BDA0002906392560000051
代替碘酸，其他均与实施例6相同，化合物II的产率分别为50％，32％，35％，65％，45％，50％，30％，35％， 30％，35％(X＝OH)，30％(X＝Cl)，30％(X＝Br)，32％(X＝OAc)，36％(X＝t-BuOO)。
实施例8.
分别用四氢呋喃、1,4-二氧六环、叔丁基甲醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、H2O代替DMSO(二甲亚砜)，其他均与实施例6相同，化合物II的产率分别为20％， 32％，25％，20％，28％，30％，32％，20％。
实施例9.合成中间体III
将3.68克II(10mmol)溶于100mL二氧六环中，再加入锌粉5.2克(80mmol)，搅拌下向体系滴加浓盐酸(37％，密度＝1.19g/mL，250mmol，20.7mL)，1小时滴完。室温搅拌5小时。过滤，减压蒸出溶剂回收，剩余物中加入100mL乙醚(或二氯甲烷)和80mL水，乙醚(或二氯甲烷)萃取两遍，合并的有机相再依次用5％盐酸(2X 50mL)洗，10％NaHCO3(2X 50 mL)洗，水(50mL)以及饱和食盐水(50mL)洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩，丙酮中重结晶，得2.90克III(82％,纯度99.6％)。
实施例10.合成马烯雌酮
将7.084克III(20mmol)溶于60mL甲醇中，加入5％稀盐酸5mL，室温搅拌1小时；再加入碳酸钾(80mmol,11.04克)，室温搅拌0.5小时。减压蒸馏回收甲醇，加入二氯甲烷溶解，滤去不溶无机物，重结晶(丙酮/正己烷)，得4.83克马烯雌酮(90％,纯度99.8％)。

Claims (7)

1.一种甾体药物马烯雌酮的合成方法，其特征在于，所述合成方法从雌酚酮开始，合成路线如下：
Figure FDA0002906392550000011
2.根据权利要求1所述的甾体药物马烯雌酮的合成方法，其特征在于，雌酚酮C3位酚羟基以及C17位酮羰基的保护，其中，雌酚酮C3位酚羟基的保护基团(PG)为乙酰基、叔丁酰基、苯甲酰基、CBZ(苄氧羰基，O＝C-OCH2Ph)、BOC(叔丁氧羰基)及对甲苯磺酰基(Ts)中的一种或几种，雌酚酮C3位酚羟基的保护方法为：加入卤代物或酸酐，在碱作用下，在有机溶剂中共热得C3位酚羟基保护中间体，C17位酮羰基的保护基为乙二醇缩酮，保护方法为：加入乙二醇，在酸或Lewis酸的作用下，有机溶剂中共热，经萃取、干燥、浓缩、重结晶，得C17位缩酮保护中间体。
3.根据权利要求2所述的甾体药物马烯雌酮的合成方法，其特征在于，所述的卤代物为乙酰基、叔丁酰基、苯甲酰基、CBZ(苄氧羰基，O＝C-OCH2Ph)、BOC(叔丁氧羰基)及对甲苯磺酰基(Ts)氯或相应的酸酐中的一种或几种，所述的碱为NaOH,KOH,Na2CO3,NaHCO3,K2CO3,KHCO3,2,4,6-三甲基吡啶，2,6-二甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶，吡啶，二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三甲胺、三乙胺中的至少一种，所述的酸为硫酸，盐酸，三氟醋酸，对甲苯磺酸，BF3.Et2O中的一种或几种。
4.根据权利要求2或3所述的甾体药物马烯雌酮的合成方法，其特征在于所述的化合物I与高价碘化合物，在有机溶剂中共热，经后处理得中间体II。
5.根据权利要求4所述的甾体药物马烯雌酮的合成方法，其特征在于所述的高价碘化合物为2-碘酰基苯甲酸(IBX)、戴斯-马丁试剂(DMP)、高碘酸钠、五氧化二碘、碘酸、PhI(OAc)2、PhI(OCOCF3)2、PhIO、Zhdankin试剂、Togni试剂、中的至少一种，有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、叔丁基甲醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMSO、H2O中的一种以及两种或多种溶剂的混合物。
6.根据权利要求4所述的甾体药物马烯雌酮的合成方法，其特征在于所述的中间体II在锌粉和盐酸作用下在溶剂中反应，经后处理得中间体III。
7.根据权利要求6所述的甾体药物马烯雌酮的合成方法，其特征在于所述的化合物III先与盐酸在二氧六环中共热，再用碳酸钾脱保护，经萃取、干燥、浓缩、重结晶，得马烯雌酮原料药。
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