CN111349138A

CN111349138A - 制备醋酸阿比特龙的方法

Info

Publication number: CN111349138A
Application number: CN201911334201.4A
Authority: CN
Inventors: 李燕兵; 张辉; 薛州洋; 戴长春; 张甜甜; 万振江
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Chengdu Suncadia Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Chengdu Suncadia Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2018-12-24
Filing date: 2019-12-23
Publication date: 2020-06-30
Anticipated expiration: 2039-12-23
Also published as: CN111349138B

Abstract

本发明提供制备醋酸阿比特龙的方法。具体而言，涉及通过关键的3β‑苯甲酰氧基中间体合成阿比特龙或其衍生物的改进方法。该工艺中中间体DHEA 3‑苯甲酰氧基酯为固体，可通过析晶的方法获得更高纯度的中间体，工艺操作性强。同时，苯甲酰基电负强，易于与羟基反应，酰化速率快，且苯甲酰基官能团空间结构中，扭转六元环结构，使得消去反应不易于进行，有效避免工艺副产物的生成。

Description

制备醋酸阿比特龙的方法

技术领域

本发明涉及一种制备醋酸阿比特龙的方法，具体地，涉及通过关键的3β-苯甲酰氧基中间体合成阿比特龙或其衍生物的改进方法。

背景技术

醋酸阿比特龙是阿比特龙的前体药，在体内迅速转化为阿比特龙，后者是CYP17(17α-羟化酶和C17,20-裂解酶)的选择性、不可逆甾体类抑制剂，通过抑制酶活性从而阻止睾丸、肾上腺和肿瘤中的睾酮合成，用于和泼尼松或泼尼松龙联合治疗雄激素去势疗法和多西他赛化疗失败患者的去势抵抗性转移性前列腺癌(mCRPC)的治疗。

根据文献报道，醋酸阿比特龙制备工艺概况为以下几种：

WO93/20097报道利用乙酰去氢表雄酮(a)以2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶作碱、二氯甲烷为溶剂与三氟甲磺酸酐反应合成化合物(b)，然后与二乙基(3-吡啶基)-硼烷发生Suzuki偶联反应合成醋酸阿比特龙(I)。但是，该工艺中会生成难以除去的化合物(c)，进而在后续Suzuki偶联反应中会生成难以除去的三烯副产物(d)，需要柱层析才能除去这两个副产物，不利于规模化大生产，

WO95/09178报道以去氢表雄酮(1)为起始原料，与水合肼反应得到化合物(e)，化合物(e)再与卤素源反应得到化合物(f)，化合物(f)与二乙基-(3-吡啶基)-硼烷发生Suzuki偶联反应得到化合物(5)，化合物(5)以乙酸酐作酰化剂得到醋酸阿比特龙(I)。但是，Suzuki偶联反应需要在80℃下回流2-4天，反应时间长，且会生成难以除去的化合物(g)，化合物(g)进而与乙酸酐反应生成难以除去的化合物(h)；常规重结晶方法不能去除化合物(g)和化合物(h)，需要柱层析才能除去这两个副产物，这给工业化生产带来了不便，

WO2006/021776描述了阿比特龙的C2-C4酰基酯的新的盐形式或其衍生物，并且描述了用于制备阿比特龙或其盐或衍生物的方法。该申请提供了一种备选的方法，借此将所需的化合物的盐从合适的溶剂回收；操作中，在Suzuki偶联中使用未纯化的三氟甲磺酸酯反应的产物。盐分离意味着消除不希望的副产物(三烯)以及留在溶液中的未反应的原材料，以便简化纯化方法，避免了昂贵且耗时的色谱步骤。优选的盐是乙酸甲磺酸阿比特龙(abiraterone acetate methanesulfonate)，其优选地回收溶剂为甲基叔丁基醚。

WO2006/021777描述了一种用于制备阿比特龙或阿比特龙的C2-C4酰基酯或其衍生物的方法，所述方法包括三氟甲磺酸酯化步骤，通过所述步骤将式(II)的酮转化为式(III)的三氟甲磺酸酯：

其中R’是氢或具有2至4个碳原子的低级酰基；三氟甲磺酸酯化步骤包括在叔或杂环胺的碱的存在下进行，所述叔或杂环胺具有使共轭酸在25℃的pKa在5.21至12的范围内。

WO2013/053691描述了一种用于制备阿比特龙或阿比特龙的甲酰基酯或其衍生物的方法，所述方法包括三氟甲磺酸酯化步骤，通过所述步骤将式(V)的酮转化为式(VI)的三氟甲磺酸酯：

该申请报道现有技术如WO2006/021777推荐在三氟甲磺酸酯化步骤中使用2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶以解决不希望的副产物的形成问题，但事实上，将具有2至4个碳原子的低级酰基保护的底物三氟甲磺酸酯发生酸的消除，仍生成三烯副产物。相对地，甲酰基在相同条件下获得含低含量三烯杂质的产品。该申请为醋酸阿比特龙提供了一种备选的方法，但是该工艺的收率和转化率有待进一步提高。

制备16,17-烯-17-(3-吡啶基)甾体衍生物已经提出了数种方法，然而，因为现有技术或多或少在收率上表现差、工艺条件苛刻或工艺引入难以通过传统技术移除的特定副产物等，这些方法未能表现出适合于规模化大生产。

因此，药物研究人员急需开发一种高产率、具有工业应用前景的阿比特龙制备工艺。

发明内容

本发明提供了一种用于制备阿比特龙的方法，该方法包括：

a)将式(1)化合物苯甲酰化，以得到式(2)化合物，

b)随后式(2)化合物经三氟甲磺酸酯化，以得到式(3)化合物，

在可选实施方案中，制备阿比特龙的方法包括：

a)将式(1)化合物苯甲酰化，以得到式(2)化合物，

b)随后将式(2)化合物经三氟甲磺酸酯化，以得到式(3)化合物，

c)将式(3)化合物与3-吡啶基硼烷衍生物在Suzuki交叉偶联条件下反应，以得到式(4)化合物阿比特龙3β-苯甲酰氧基酯，

在可选实施方案中，制备阿比特龙的方法包括：

a)将式(1)化合物苯甲酰化，以得到式(2)化合物，

d)将式(4)化合物水解得到阿比特龙，

为了实现本发明的目的，将式(1)化合物去氢表雄酮(DHEA)利用苯甲酰基进行保护得到式(2)化合物DHEA 3-苯甲酰氧基酯。在可选实施方案中，去氢表雄酮(DHEA)与苯甲酰氯在0～20℃反应以定量产率得到DHEA 3-苯甲酰氧基酯。DHEA 3-苯甲酰氧基酯为固体，通过精制的方式获得更纯净的化合物去氢表雄酮(DHEA)。氢表雄酮中17-位酮基在碱性条件下转化为烯醇式化合物，现有文献中所用乙酰基或甲酰基对化合物不同位置羟基的选择性并不理想。在对比实施例中，技术人员发现苯甲酰基比乙酰基或甲酰基更具有选择性，且产品的转化率高，质量更高，

进一步地，研究人员发现式(1)化合物会出现不同位置的反应，获得以下结构化合物，它们不参与随后偶联反应，且因水解而又变成去氢表雄酮，整个工艺的转化率低，收率差，

另一方面，DHEA 3-乙酰氧基酯为油状物质，通常需要通过柱层析的方式进行纯化，操作性周期性长，效率低，不适合规模化大生产的需要。同时，油状的中间体也不便于样品的存放和质量检测。DHEA 3-苯甲酰氧基酯为固体，可通过析晶的方法获得更高纯度的中间体。

优选地，所述方法步骤a)采用苯甲酰氯试剂引入苯甲酰基团，苯甲酰氯在酰化过程中高选择性择取3-位羟基进行保护。

在一些实施方案中，1.1～1.5当量(包括但不限于1.1、1.2、1.3、1.4、1.5)的苯甲酰氯与式(1)化合物进行反应。进一步地，步骤a)中可添加适量的碱促进苯甲酰化的进展，以高产率得到DHEA3-苯甲酰氧基酯，所述碱选自吡啶。

在一些实施方案中，本发明式(1)化合物与苯甲酰氯反应温度为5～25℃，包括但不限于5℃、8℃、10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、23℃、25℃或其相邻两数之间任一值。

WO93/20097中描述在三氟磺酰酯化过程中，DHEA3-乙酰氧基酯中因体系中所用碱过于强而产生副产品三烯副产物A1，在后续工艺在转变为杂质A2，甚至杂质A3。CN104066744A报道采用甲酰基作为保护基可以减少三烯副产物的生成，

甾体化合物倾向形成1,3-不饱和烯烃结构，三烯副产物来源途径有，3-羟基酰化过程，或者17-烯醇基磺酰化过程及偶联反应过程。令人惊奇的是，本发明苯甲酰化过程中并未观察三烯副产物的生成，一方面可能由于苯甲酰基电负强，易于与羟基反应，酰化速率快；另一方面，苯甲酰基官能团空间结构中，扭转六元环结构，使得消去反应不易于进行。

另一方面，在可选实施方案中，DHEA3-苯甲酰氧基酯为固体，采用精制方式将其他副产物控制在非常低的限度范围内，提供高纯度的DHEA 3-苯甲酰氧基酯参与后续工艺，保证最终产品质量可控。

在步骤b)选择具有使共轭酸在25℃的pKa在5.21至12的范围内的碱促进磺酰酯化，保证磺酰酯化反应的完全，同时，利于控制三烯副产物的生成。

在一些实施方案中，所述方法中步骤b)所用碱选自无机碱或有机碱，无机碱的使用便于反应后产物的处理，通过简单过滤即可去除多余的碱，有机碱的使用便于获得均匀反应体系，利于磺酰酯化。

在一些实施方案中，步骤b)中三氟甲磺酸酯化试剂选自三氟甲磺酸酐。

降低反应温度可减缓反应动力学并抑制杂质的生成，但过于缓慢反应速度又会导致其他副反应的发生。在可选实施方案中，所述反应温度5℃～15℃，能保证本发明式(2)化合物磺酰化的顺利进行，又可确保反应工艺的纯净。

在一些实施方案中，所述碱选自碳酸钾或三乙胺。

在一些实施方案中，步骤b)还包括式(3)烯醇三氟甲磺酯衍生物纯化步骤。

交叉偶联反应是本领域技术人员公知的，WO93/20097描述了式(b)化合物与二乙基-(3-吡啶基)-硼烷在四氢呋喃/水中用碳酸钠作为亲核激活剂的钯催化的交叉偶联反应。在一些实施方案中，将式(3)烯醇三氟甲磺酯衍生物与3-吡啶基-硼烷衍生物在钯催化剂和极性溶剂条件下进行Suzuki偶联反应。

步骤c)包括将式(3)烯醇三氟甲磺酯衍生物、吡啶基硼烷衍生物、钯催化剂和碳酸钠水溶液的混合物回流反应1-4h的操作。

在一些实施方案中，所述吡啶基硼烷衍生物为二乙基-(3-吡啶基)-硼烷。

在一些实施方案中，所述溶剂是极性非质子溶剂，包括四氢呋喃或甲基四氢呋喃。

在一些实施方案中，所述钯催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯。

在本发明另一些实施方案中，步骤c)Suzuki偶联通过纯的式(3)化合物与二乙基吡啶基硼烷在钯催化剂和碳酸钠水溶液的存在下进行，以得到式(4)阿比特龙-3苯甲酰氧基酯。

在一些实施方案中，1.1～1.5当量的二乙基吡啶基硼烷与式(3)化合物进行偶联反应。同时，需要控制反应温度既有利于反应转化率。据技术人员观察，高的反应温度会促进式(3)烯醇三氟甲磺酯衍生物中2-位氢的消除或氧化，进而生成三烯副产物或2-氧代副产物，并进一步得后续副产物，

在可选实施方案中，步骤c)反应温度控制60～85℃。

进一步地，步骤c)还包括式(4)阿比特龙-苯甲酰酯纯化的步骤，

在可选实施方案中，式(4)阿比特龙-苯甲酰酯纯化的步骤包括将式(4)阿比特龙-苯甲酰酯粗品溶于溶剂中，加热或搅拌溶解后，析晶的步骤，所述溶液选自甲醇、四氢呋喃中的至少一种。在另一可选实施方案中，式(4)阿比特龙-苯甲酰酯纯化的步骤包括将式(4)化合物粗品加入溶剂中打浆的步骤，所述溶剂选自水、二甲基亚砜或DMF中的至少一种。

进一步地，本发明制备方法或纯化步骤中还包括过滤、洗涤或干燥的步骤。

CN104066744A报道了在碱条件下将阿比特龙3-甲酰基水解的步骤，以获得阿比特龙，具有一定参考意义。

在可选实施方案中，步骤d)选自中强碱水解步骤c)得到式(3)化合物粗品或纯品(经纯化步骤纯化过的)，以得到阿比特龙。所述碱选自氢氧化钠。

在一些实施方案中，步骤d)中水解所用碱如氢氧化钠的用量为式(4)化合物摩尔量的3～6倍，包括但不限于3、4、5、6倍。

在一些实施方案中，步骤d)水解所用溶剂选自甲醇或四氢呋喃中的至少一种，优选四氢呋喃。另外，步骤d)水解所用溶剂的量，影响水解反应的进程、产品的收率和质量。

在一些实施方案中，步骤d)中所用溶剂的量(体积)与步骤a)中式(2)化合物粗品的重量比为3-8，包括但不限于3、4、5、6、7、8。

在一些实施方案中，步骤d)中水解所用溶剂还含有甲醇溶剂，所用甲醇量为(体积)与步骤a)中式(2)化合物粗品的重量比为1-3，可以为1、2、3。相比于单一溶剂，甲醇溶剂的添加提高水解的效率和产品的质量。

在一些实施方案中，步骤d)中水解所用碱为氢氧化钠，所用溶剂为四氢呋喃和甲醇，所用溶剂量(体积)与步骤a)中式(2)化合物粗品的重量比为6。

进一步地，本发明所述方法还包括将步骤d)得的阿比特龙纯化的步骤，所述纯化步骤包括但不限于溶剂打浆、洗涤或溶解析晶的方法。

在一些实施方案中，将阿比特龙粗品置于溶剂中搅拌、析晶或打浆的步骤，所述溶剂选自水、二甲基亚砜、四氢呋喃或DMF中的至少一种，以除去副产物或杂质。

本发明还提供一种醋酸阿比特龙的制备方法，包括：式(4)化合物水解得到阿比特龙，随后经乙酰化获得醋酸阿比特龙，

本发明还提供一种醋酸阿比特龙的制备方法，包括：

a)将式(1)化合物苯甲酰化，以得到式(2)化合物，

d)将式(4)化合物水解得到阿比特龙，

e)将阿比特龙进行乙酰化获得醋酸阿比特龙。

进一步地，步骤(a)还添加碱促进苯甲酰化，所述碱选自吡啶。所述碱的用量为式(1)化合物的2～30倍(摩尔量)，可以为2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30倍；采用苯甲酰氯是引入苯甲酰基团，所述苯甲酰氯的用量为式(1)化合物的2～3倍(摩尔量)。

步骤b)选择具有使共轭酸在25℃的pKa在5.21至12的范围内的碱促进磺酰酯化，保证磺酰酯化反应的完全，所用碱选自无机碱或有机碱，优选自碳酸钾或三乙胺。更优选地，步骤b)还包括式(3)烯醇三氟甲磺酯衍生物纯化步骤。

步骤c)选择纯的式(3)化合物与二乙基吡啶基硼烷在钯催化剂和碳酸钠水溶液的存在下进行Suzuki偶联反应，以得到式(4)阿比特龙-3苯甲酰氧基酯。优选步骤c)还包括阿比特龙-苯甲酰酯纯化的步骤。

步骤d)将粗品或纯化后的式(3)化合物置于碱性条件下水解，所述碱选自氢氧化钠或碳酸钠。

本发明还提供制备式(2)化合物的方法，该方法包括：式(1)化合物与苯甲酰氯反应以形成式(2)化合物

其中，式(1)与苯甲酰氯的摩尔比为1:1.1～1:1.5，包括但不限于1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5或其相邻两数之间任一值。

添加适量的碱促进苯甲酰化，以高产率给出DHEA3-苯甲酰氧基酯，所述碱选自吡啶。相比于三乙胺、二异丙基胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，采用吡啶促进苯甲酰化的效率更高，底物转化率更优以及所得酰化物纯度高。

本发明还提供了一种制备阿比特龙的方法，包括前述制备式(2)化合物的方法的步骤。

另一方面，本发明还提供利用3-特戊酰保护去氢表雄酮(DHEA)中羟基，以实现本发明的目的，所述方法包括以下步骤：

其中，特戊酰化、三氟磺酰酯化、偶联反应、水解以及乙酰化的反应条件参照前述反应条件。特戊酰基与乙酰基相似，都是烷烃类酰基，引入至DHEA中并不能有效避免工艺中三烯副产物的生成，更多的需要控制反应条件来控制杂质如三烯副产物的生成量。另一方面，特戊酰化对反应要求比较苛刻，需要控制合适反应温度和反应中所用碱，且反应中易引入17-烯醇特戊酰基副产物，

本发明还提供一种药物组合物，其包含由前述方法获得醋酸阿比特龙和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本发明所述用试剂均可通过商业途径获得，或如去氢表雄酮(DHEA)是一类甾体化合物，其制备方法在本领域期刊文献中已有描述，本发明据以参考并引用本文中。

具体实施方式

以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。

实施例1：

向1000mL三口瓶中依次加入去氢表雄酮(1)(150.00g,0.52mol)及吡啶(750.00g)，搅拌溶解。冰浴下，控温10～25℃，滴加苯甲酰氯(109.66g,0.78mol)，滴完后撤去冰浴，搅拌至反应完毕，加水淬灭反应，过滤，滤饼用水(150mL x 2)淋洗，抽干后于50℃鼓风干燥得白色固体化合物(2)。得量200.01g，收率98.0％，纯度：100％(HPLC)。

依次将化合物(2)(100.00g,0.255mol)及二氯甲烷(2000mL)加入3000mL三口瓶中，冰水浴降温，得一白色悬浮液。氮气保护下，控温-5～5℃，依次滴加三氟甲磺酸酐(100.62g,0.357mol)，三乙胺(28.36g,0.280mol)，搅拌至反应完毕，用水(500mL)淬灭反应，分液。有机相依次用水(300mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)及水(300mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得红棕色固体(3)。收率：153.00g,(100％)，纯度：74.57％将上步所得化合物(3)(153.00g，粗品，0.255mol)、二乙基(3-吡啶基)-硼烷(33.71g,0.229mol)及四氢呋喃(1000mL)加入3000mL三口瓶中，搅拌得一红色悬浮液；依次加入水(500mL)及碳酸钠(86.41g,0.815mol)，氮气置换空气三次，将二氯二三苯基膦钯(0.89g,1.274mmol)加入，氮气置换空气三次，回流至反应完毕，将反应液冷至20～30℃，分液，有机相用饱和食盐水(300mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色固体化合物(4)。得量156.35g，收率100％)。

将上步所得化合物(4)(15.64g，粗品，25.48mmol)、四氢呋喃(50mL)及甲醇(10mL)加入至250mL三口瓶中，加入氢氧化钠(4.08g,101.93mmol)/水(50mL)溶液，得悬浮液。控温15～25℃搅拌至反应完毕，加入水(10mL)淬灭反应，过滤，依次用四氢呋喃：水(1:1，10mL)及水(30mL)淋洗，抽干，50℃鼓风干燥得棕色固体化合物(5)。得量：4.51g，三步收率50.6％，纯度：97.76％(HPLC)。

实施例2：苯甲磺化条件优化

参考实施例1步骤1中操作流程，分别考察反应中苯甲酰氯用量、碱、溶剂的种类等因素，以获得最优的工艺条件

编号	苯甲酰氯用量	碱(base)	溶剂	收率
					1	1.5当量	三乙胺/DMAP	二氯甲烷	74.9％
2	1.5当量	吡啶	NA	97.7％

实施例3：

参考实施例1步骤2中操作流程，分别考察反应中碱、溶剂的种类等因素，以获得最优的工艺条件

编号	三氟甲磺酸酐用量	碱(base)	反应温度	收率
					1	1.5当量	NMM	-15～5℃	92.8％
2	1.5当量	吡啶	-15～5℃	93.0％
					3	1.5当量	Ac<sub>2</sub>O/AcOH/K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>	-15～5℃	89.9％
4	1.5当量	AcoK	-15～5℃	88.3％
					5	1.5当量	三乙胺	-15～5℃	97.1％

实施例4：

参考实施例1步骤2中操作流程，分别考察反应温度的影响，以获得最优的工艺条件

编号	碱(base)	反应温度	最大杂质/总杂	收率
					1	三乙胺	-15～5℃	0.28/0.52	92.8％
2	三乙胺	-5～5℃	0.75/1.66	93.0％
					3	三乙胺	-5～15℃	1.08/1.74	89.9％
4	三乙胺	15～25℃	1.18/7.98	88.3％

实施例5：

参考实施例1步骤4中操作流程，分别考察反应中碱、碱用量、溶剂用量、溶剂种类等因素，以获得最优的工艺条件

编号	碱(base)	溶剂四氢呋喃<sup>a</sup>	溶剂水<sup>a</sup>	粗品收率	粗品纯度％
						1	NaOH，4当量	5	6	50.6％	97.6％
2	NaOH，4当量	10	6	/
						3	NaOH，4当量	15	6	/
4	NaOH，4当量	2.5	6	70.6％	87.23％
						5	NaOH，4当量	3.75	6	47.7％	98.79％
6	NaOH，4当量	3	6	61.7％	75.09％
						7	NaOH，4当量	4	6	57.8％	93.06％
8	NaOH，4当量	6	6	49.3％	93.41％

备注：a相对于步骤a)中式(2)化合物粗品的重量体积比

实施例6：

参考实施例1步骤4中操作流程，考察反应中甲醇的用量，以获得最优的工艺条件

备注：a相对于步骤a)中式(2)化合物粗品的重量体积比，BzABTL：3-苯甲酰基阿比特龙，DHEA：去氢表雄酮。

实施例7：

向500mL三口瓶中依次加入化合物(1)(15.000g,52.006mmol)及吡啶(75.000g)，搅拌溶解。冰浴下，控温10～20℃滴加特戊酰氯(9.406g,78.009mmol)，用时10min，滴完后控温22～28℃反应16.5h。TLC显示原料消失完全。向反应液中加入水(225mL)，搅拌1h后过滤。滤饼用水(50mL)淋洗，抽干，50℃鼓风干燥得白色固体化合物(7)。收率：19.000g(98.1％)，纯度：100％(HPLC)。

依次将化合物(7)(4.000g,10.74mmol)及二氯甲烷(20mL)加入100mL三口瓶中，冰盐浴降温，将4-二甲氨基吡啶(0.131g,1.07mmol)及碳酸钠(3.870g,36.51mmol)加入。控温-10～-5℃，滴加三氟甲磺酸酐(4.847g,17.18mmol)/二氯甲烷(20mL)溶液，-20～-15℃搅拌至反应完毕，加入冰水(40mL)淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷(12mL)萃取，水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色固体化合物(8)。收率：4.845g,(89.4％)，纯度：80.57％(HPLC)。粗品直接投下一步。

将上步所得化合物(8)(4.835g，9.58mmol)、二乙基(3-吡啶基)-硼烷(1.421g,9.66mmol)及四氢呋喃(35mL)加入250mL三口瓶中，搅拌溶解；依次将碳酸钠(3.250g,30.66mmol)、水(18mL)及二氯二三苯基膦钯(0.040g,0.057mmol)加入，氮气置换空气三次，回流至反应完毕，冷至20～30℃，分液，用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色固体化合物(9)。收率：6.140g，(100％)。粗品直接投下一步。

将上步所得化合物(9)(6.140g，粗品，9.58mmol)、四氢呋喃(29mL)及甲醇(7mL)加入至100mL三口瓶中，控温0～15℃滴加甲醇钠/甲醇溶液(30％，6.901g,38.33mmol)，于0～15℃搅拌至反应完毕，加水淬灭反应，过滤，用水(10mL)淋洗，抽干。滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(7.34mL)打浆，过滤，依次用N,N-二甲基甲酰胺(1.84mL)和水(7.34mL)淋洗，抽干，50℃鼓风干燥24h得灰色固体化合物(5)。收率：1.132g(三步反应27.2％)，纯度：100％(HPLC)。

实施例8：苯甲磺化条件优化

参考实施例1步骤1中操作流程，考察反应温度等因素，以获得最优的工艺条件

反应温度	式(2)纯度％
		-10～0℃	43.689
5～25℃	94.628
		25～30℃	78.837

实施例9：

200L反应釜中抽入47kg乙腈，加入10kg去氢表雄酮，再抽入9.8kg吡啶。将7.3kg苯甲酰氯滴入反应釜中，保持温度20～35℃下反应24小时。将料液放入离心机中甩滤，滤饼用乙腈(共16kg)淋洗，甩滤至基本无液滴流出。将滤饼装入真空干燥箱中，干燥16小时，得中间体2共12.797kg，收率94.1％，HPLC 99.291％。

200L反应釜中抽入160kg二氯甲烷，再加入上步所得中间体2(12.797kg)，降温至0～20℃，然后将11.2kg三氟甲磺酸酐滴加入上述溶液中，将2.9kg吡啶滴加入上述溶液中，搅拌反应，将60L纯化水加入反应釜中，分液，用60L 5％碳酸钠水溶液洗涤，浓缩至干，向反应釜中加入46kg四氢呋喃，搅拌使浓缩物溶解；向反应釜中依次加入5.12kg二乙基(3-吡啶基)硼烷，65kg水，8.8kg碳酸钠，120g双三苯基膦二氯化钯，加热回流反应至中间体3反应完全。静置，分液，向料液中加入10.5kg甲醇，氢氧化钠溶液，加热反应至中间体4完全，离心机中甩滤，干燥得中间体5共7.150kg，收率62.7％，纯度99.515％。

在200L反应釜中加入36kg乙腈和上步所得中间体5(7.05kg)，3.17kg吡啶，5.15kg乙酸酐，加热回流反应至中间体5反应完全，加入45kg纯化水淬灭反应，甩滤，洗涤，干燥得醋酸阿比特龙7.231kg，收率，91.6％，纯度99.790％。