CN101029070A - 一种虎眼万年青皂甙osw－1的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种虎眼万年青皂甙OSW－1的合成新方法，包括如下步骤：(1)边链的引入：以酰基保护的去氢表雄酮为原料，引入边链；(2)5，6位双键的保护；(3)甙元顺式16α，17α双羟基的引入；(4)16－OH氧化成酮；(5)16β－羟基的生成；(6)二糖给体的合成；(7)甙元16β－羟基与二糖给体的糖苷化；(8)脱除保护基得到目标化合物：在不同脱保护条件下，可得到OSW－1或其类似物。该方法更加简单，反应条件较为稳定。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种虎眼万年青皂甙OSW-1的制备方法。
背景技术
1992年，日本东京药学和生命科学大学化学家Yutaka Sashida教授从一种原产于南非斯威士兰(Swaziland)，德兰士瓦(Transval)，纳塔尔(Natal)等省的常绿观赏植物虎眼万年青(OrnithogalumSaundersiae)的地下球茎中分离提取出一系列具有胆固醇骨架的皂甙，其主成分是虎眼万年青皂甙OSW-1(Kubo，S.Y.；Terao，M.M.；Sashida，Y.Phytochemistry 1992，31，3969)。
生物活性测试显示OSW-1具有极强的广普抗肿瘤活性(Mimaki，Y.；Kuroda，M，；Kameyama，A.；Sashida，Y.Biorg.Med.Chem.Lett.1997，7，633)，例如：抗白血病HL-60，鼠淋巴瘤细胞，人肺癌细胞，人肺巨瘤细胞，人肺鳞瘤细胞，人淋巴瘤细胞，鼠乳腺癌细胞，抗阿霉素P388，抗喜树碱P388等。其IC50值在0.1-0.7nM之间，比临床使用的甲胺喋呤(methotreate)、依托泊甙(etoposide)、阿霉素(adriamycin)、顺铂(cisplatin)、喜树碱(camptothecin)以及紫杉醇(taxol)等强10～100倍。而它对人正常肺细胞毒性与临床用药相当(IC50＝1500nM)，而且使用10mg/Kg的量即可延长感染P388白血病的老鼠的寿命达到59％。通常皂甙在很低的浓度下就有显著的溶血作用(如10μg/mL，这种溶血作用大大阻碍了皂甙作为药物的可能性)，而OSW-1即使在浓度高达100μg/mL时对人红细胞仍没有溶血作用。另外，离体器官实验表明，大大高于抗肿瘤剂量的OSW-1对内皮细胞也几乎没有损害作用，这也进一步表明了虎眼万年青皂甙在抗癌剂量下对生理机能的副作用极小。
Sashida等随后从Ornithogalum Saundersiae及相关植物中分离出了一系列与OSW-1结构相关的皂甙，一些皂甙显示了相当的抗肿瘤活性和免疫抑制活性，并申请了一系列专利。
1998年，邓绍江、俞飚和惠永正等率先完成了OSW-1的全合成(Deng，S.；Yu，B.；Lou，Y.；Hui，Y.J.Org.Chem.1998，202)。随后其他研究小组对于OSW-1全合成又有多次报道。
(a)Morzycki，J.W.；Gryzkiewicz A.Carbohyd.Res.2002，1269-1274。
(b)Yu，W.；Jin，Z.J.Am.Chem.Soc.2001，123，3369-3370。
(c)Yu，W.；Jin，Z.J.Am.Chem.Soc.2002，124，6576-6583。
发明内容
本发明的目的是提供一种虎眼万年青皂甙OSW-1的制备方法。
为了实现本发明的目的，本发明提供了一种虎眼万年青皂甙OSW-1的制备方法，包括以下步骤：
(1)去氢表雄酮溶于C2～C4的氯代烷烃中，加入三乙胺或吡啶中一种或二者的混合物，然后滴加C3～C6的烷基取代酰氯，用量是1mol去氢表雄酮用1～10升有机溶剂，1～4mol三乙胺或吡啶中一种或二者的混合物，1～3mol C3～C6的烷基取代酰氯，在-10～25℃温度下搅拌1～10hrs，加入冰水萃取，然后依次用碱溶液和无机盐溶液洗涤，干燥，过滤，干燥；
(2)Ph3P溶于非极性芳香烃溶剂中，加入单卤代乙烷，50～80℃温度下搅拌24～72hrs，过滤，非极性溶剂洗涤，干燥，惰性气体保护下，加入C2～C4的醇钠或醇钾，溶于C2～C4的无水醚类溶剂，15～40℃温度下搅拌0.5～5hrs，然后加入步骤(1)中得到的产物，60～90℃温度下搅拌1～10hrs，冷却，萃取，无机盐溶液洗涤至中性，过滤，浓缩，柱层析纯化；
1mol步骤(1)中的产物需要用1～3molPh3P，5～10mol单卤代乙烷，1～3升非极性芳香烃溶剂，1～3molC2～C4的醇钠或醇钾，1～10升无水醚类溶剂；
(3)惰性气体保护下，步骤(2)所得的产物和多聚甲醛中加入C2～C4的氯代烷烃，在冰浴下，加入BF3·Et2O的CH2Cl2溶液，-10～25℃温度下搅拌1～10hrs，加入淬灭剂，淬灭反应，反应液过滤除去固体，盐溶液洗涤有机相，真空除去溶剂，残留物经柱层析纯化；
1mol步骤(2)中的产物需要用1～10mol多聚甲醛，5～20升C2～C4的氯代烷烃，含0.01～0.1molBF3·Et2O的CH2Cl2溶液；
(4)步骤(3)得到的产物，BzO-TEMPO(或PivO-TEMPO或TEMPO)，相转移催化剂，NaHCO3(0.5M)/K2CO3(0.05M)的水缓冲溶液，N-氯代琥珀酰亚胺，溶于C2～C4的氯代烷烃，0～40℃温度下搅拌1～24hrs，分离有机相，水层萃取，合并有机相，盐溶液洗涤，干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化；
1mol步骤(3)中的产物需要用0.05～1mol BzO-TEMPO(或PivO-TEMPO或TEMPO)，0.05～1mol相转移催化剂，1～20升缓冲溶液，1～4molN-氯代琥珀酰亚胺，5～10升C2～C4的氯代烷烃；
(5)惰性气体保护下，步骤(4)所得产物溶于干燥的C2～C4的无水醚类溶剂，冰浴下向其中缓慢加入新制的Grignard试剂，加完后搅拌0.1～2hr，TLC显示底物完全消失，向反应体系中加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，Et2O萃取，饱和食盐水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化；
1mol步骤(4)中的产物需要5～10升无水醚类溶剂，1～3mol新制的Grignard试剂；
(6)惰性气体保护下，步骤(5)所得产物溶于干燥的C2～C4的氯代烷烃，加入烷基胺类化合物，冰浴下向其中缓慢加入SO3·Pyridine的干燥DMSO溶液，加完后于室温下搅拌0.5～2hrs，然后倒入饱和食盐水中，Et2O萃取，依次用3％HCl溶液、饱和NaHCO3溶液及饱和食盐水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化；
1mol步骤(5)中的产物需要1～10升C2～C4的氯代烷烃，1～10升烷基胺类化合物，1～10molSO3·Pyridine，1～10升DMSO；
(7)惰性气体保护下，步骤(6)所得产物，(CH2OH)2，(EtO)3CH，p-TsOH·H2O溶于干燥的C2～C4的氯代烷烃，室温下搅拌24～96hrs，然后加入烷基胺类化合物中止反应，C2～C4的氯代烷烃萃取，饱和食盐水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化；
1mol步骤(6)中的产物需要1～10mol(CH2OH)2，1～10mol(EtO)3CH，1～10mol p-TsOH·H2O，1～10升C2～C4的氯代烷烃；
(8)步骤(7)所得产物及强碱溶于MeOH/THF/H2O(80mL，1∶6∶1)，室温搅拌12～48hrs，EtOAc萃取，饱和食盐水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化；
(9)惰性气体保护下，步骤(8)所得产物溶于干燥的C2～C4的氯代烷烃和Pyridine，然后加入DMAP，冷却至0℃，加入TsCl，加完后升至室温，搅拌反应24～72hrs，C2～C4的氯代烷烃萃取，饱和食盐水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，溶于干燥的无水醇溶剂，加入KOAc，加热回流反应1～5hrs，然后浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化；
(10)K3Fe(CN)6，K2CO3，DABCO溶于水中，步骤(9)所得产物溶于t-BuOH中，搅拌下加入K2OsO4·2H2O，然后加入K3Fe(CN)6的水溶液，40～80℃加热反应24～72hrs，然后撤去油浴，降至室温，加入饱和NaHSO3溶液至有绿色沉淀，EtOAc萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析。其中，1mol步骤(9)所得产物加入1000～10000mlEtOAc；
(11)惰性气体保护下，步骤(10)所得产物，(n-Pr4N)RuO4，NMO及4MS溶于干燥的C2～C4的氯代烷烃及MeCN中，室温搅拌反应24～72hrs，TLC显示反应完毕，过滤除去4MS，低温浓缩，残留物经快速柱层析；
(12)惰性气体保护下，步骤(11)所得产物及CeCl3·7H2O溶于干燥的THF(50mL)中，-5～10℃下加入NaBH4，使之自然升至室温反应过夜，然后加入MeOH淬灭反应，Et2O萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析；
(13)惰性气体保护下，步骤(12)所得产物、二糖给体及4MS溶于干燥的CH2Cl2，室温搅拌10～60min，然后浴温降至-78～0℃，向体系中缓慢滴加促进剂TMSOTf或BF3.Et2O，加完后继续于-78～0℃反应0.5～2min，TLC显示给体基本已经没有，撤去干冰浴，向体系中加Et3N淬灭反应，过滤除去固体，浓缩，残留物经快速柱层析后溶于同量纲体积比10～50∶1的丙酮与水混和溶剂中，加入0.01-0.5当量Pd(MeCN)2Cl2，搅拌反应1～2天，TLC显示反应完毕，浓缩，柱层析即得。
该方法更加简单，反应条件较为稳定。
附图说明
图1、目标分子OSW-1(1)的前体(2)的合成路线；
图2、甙元(3)的合成路线；
图3、二糖给体(4)的合成路线；
图4、OSW-1的合成路线。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
如图1所示，目标分子OSW-1(1)的前体(2)可由两个片段-甙元受体(3)和二糖给体(4)经Lewis酸催化发生糖苷化反应而得。
一、甙元(3)的合成：路线如图2所示。
二、二糖给体(4)的合成：路线如图3所示。
实施例1M-2的合成：
冰水浴下，去氢表雄酮M-1(288g，1.0mol)溶于CH2Cl2(3.0L)中，加入Et3N(418mL，3.0mol)，然后滴加PicvCl(180mL，1.5mol)，加完后，室温搅拌48hrs，加入冰水(2.0L)萃取，然后依次用10％Na2CO3及饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干后，经重结晶得产物M-2(372g，100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.40(brd，J＝4.8Hz，1H)，4.63-4.53(m，1H)，1.25(s，9H)，1.12(s，3H)，0.89(s，3H)。
实施例2M-3的合成：
a.Ph3PEtBr制备
Ph3P(100g，0.38mol)，溶于甲苯(300mL)，加入EtBr(100mL，1.33mL)，然后于70℃搅拌反应48hrs，过滤，所得固体用石油醚洗涤，经真空干燥的白色晶体(130g，92％)。
b.反应
Ar保护下，Ph3PEtBr(1.93g，5.2mmol)和t-BuOK(0.59g，5.2mmol)溶于无水THF(6.0mL)，室温搅拌45min，反应溶液呈血红色，之后加入底物M-2(1.02g，2.6mmol)，控制温度80℃左右回流2.5h，TLC显示反应完全，撤去油浴，冷却至室温，加入EtOAc萃取，饱和食盐水洗涤中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化(PE∶EA，20∶1)，得白色固体M-3(0.865g，92％)。
如果Ph3PEtBr试剂与t-BuOK室温搅拌后不呈血红色，则试剂已失效。最好在做反应前新制备。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.45(brd，J＝4.8Hz，1H)，5.20(q，J＝6.9Hz，1H)，4.71-4.58(m，1H)，1.26(s，9H)，1.12(s，3H)，0.98(s，3H)。
实施例3M-4的合成：
Ar保护下，底物M-3(10.0g，26mmol)和多聚甲醛(3.90g，130mmol)中加入干燥的CH2Cl2(220mL)，在冰浴下，加入BF3·Et2O的CH2Cl2溶液(10.5mL，10mG/mL，0.65mmol)，加完后继续在冰浴下搅拌反应4hrs，TLC检测反应完全，加入Et3N淬灭反应，反应液过滤除去固体，饱和食盐水洗涤有机相，真空除去溶剂，残留物经柱层析纯化(PE∶EA，20∶1 to 10∶1)，得白色固体M-4(8.78g，81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.44(brs，1H)，5.38(brd，J＝4.8Hz，1H)，4.63-4.53(m，1H)，3.64-3.48(m，1H)，1.19(s，9H)，1.07(s，3H)，1.03(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(s，3H)。
实施例4M-5的合成：
底物M-4(0.414g，1mmol)，BzO-TEMPO(28mg，0.1mmol)，TBAB(32mg，0.1mmol)，NaHCO3(0.5M)/K2CO3(0.05M)的水缓冲溶液10mL，NCS即N-氯代琥珀酰亚胺(174mg，1.3mmol)，溶于CH2Cl2(10mL)，反应2hrs后，TLC检测反应完毕。分离有机相，水层用CH2Cl2(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析(PE∶EA，20∶1)，得白色固体M-5(0.365g，89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.44(brs，1H)，5.49(s，1H)，5.39(brd，J＝4.8Hz，1H)，4.63-4.53(m，1H)，3.03(q，J＝4.2Hz，1H)，1.20(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(s，9H)，1.07(s，3H)，0.81(s，3H)。
实施例5M-6的合成：
a.Grignard试剂异戊基溴化镁的制备(条件：无水无氧)
Ar保护下，新鲜镁屑(0.24g，10.0mmol)中加入无水Et2O(10.0mL)，并加入少量碘，搅拌下滴入异戊基溴(0.76mL，6.0mmol)，加热引发反应，反应逐渐剧烈，镁屑逐渐消失，约1.5hrs后得到一澄清溶液，即为Grignard试剂。
b.底物与异戊基溴化镁的反应
Ar保护下，底物M-5(1.6g，4.0mmol)溶于干燥的Et2O(40mL)，冰浴下向其中缓慢加入新制的Grignard试剂，加完后搅拌0.5hr，TLC显示底物完全消失。向反应体系中加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，Et2O萃取，饱和食盐水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化(PE∶EA，100∶1 to 40∶1)，得到白色泡沫状固体M-6(1.68g，89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.49(brs，1H)，5.38(brd，J＝4.8Hz，1H)，4.63-4.53(m，1H)，3.66-3.58(m，1H)，1.18(s，9H)，1.07(s，3H)，1.02(d，J＝6.9Hz，3H)，0.89(d，J＝8.4Hz，3H)，0.89(d，J＝8.4Hz，3H)，0.87(s，3H)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ178.20，158.81，140.28，124.45，122.50，73.66，73.29，57.99，50.76，47.05，38.82，38.25，37.98，37.14，37.04，35.73，34.88，32.67，31.78，31.42，30.60，28.34，27.87，27.37，22.88，22.81，20.90，19.51，16.92，14.45。
ESI/MS(m/z)：507.5(M+Na+)，991.1(2M+Na+)，1475.7(3M+Na+)。
实施例6M-7的合成：
Ar保护下，底物M-6(2.67g，5.51mmol)溶于干燥的CH2Cl2(10mL)，加入Et3N(1.44mL，10.3mmol)，冰浴下向其中缓慢加入SO3·Pyridine(1.64g，10.3mmol)的干燥DMSO(10mL)溶液，加完后于室温下搅拌3.0hrs，然后倒入饱和食盐水中，Et2O萃取，依次用3％HCl溶液、饱和NaHCO3溶液及饱和食盐水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化(PE∶EA，30∶1)，得到白色固体M-7(2.40g，90％)，并回收底物M-6(200mg，7.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.36(brs，2H)，4.62-4.50(m，1H)，3.18(q，J＝5.4Hz，1H)，1.17(s，9H)，1.15(d，J＝6.6Hz，3H)，1.06(s，3H)，0.86(d，J＝6.0Hz，3H)，0.85(d，J＝6.0Hz，3H)，0.84(s，3H)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ211.76，178.17，154.49，140.29，125.39，122.41，74.13，73.62，57.26，50.71，47.52，45.93，38.81，38.45，38.23，38.21，37.13，37.04，34.81，33.26，31.73，31.43，30.77，27.85，27.82，27.36，27.32，22.71，22.69，22.46，20.91，19.49，17.06，16.49。
ESI/MS(m/z)：505.4(M+Na+)，987.2(2M+Na+)，1469.4(3M+Na+)。
实施例7M-8的合成：
Ar保护下，底物M-7(3.45g，7.15mmol)，(CH2OH)2(3.0mL，48mmol)，(EtO)3CH(4.0mL，24mmol)，p-TsOH·H2O(50mg，0.26mmol)溶于干燥的CH2Cl2(30mL)，室温下搅拌96hrs，然后加入Et3N中止反应，CH2Cl2萃取，饱和食盐水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化(PE∶EA，30∶1 to 10∶1)，得到白色固体M-8(3.84g，100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.67(brs，1H)，5.39(brd，J＝4.8Hz，1H)，4.63-4.53(m，1H)，3.97(m，4H)，2.45(q，J＝4.8Hz，1H)，1.18(s，9H)，1.07(s，3H)，1.03(d，J＝6.9Hz，3H)，0.86(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)，0.82(s，3H)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ178.26，156.74，140.29，124.23，122.64，114.06，73.71，66.08，65.49，57.43，50.82，47.72，39.37，38.84，38.26，37.14，37.07，35.05，34.20，32.64，31.86，31.61，30.85，28.61，27.88，27.37，22.88，20.99，19.51，17.59，15.89。
实施例8M-9的合成：
底物M-8(10.9g，20.7mmol)及NaOH(6.0，150mmol)溶于MeOH/THF/H2O(80mL，1∶6∶1)，室温搅拌24hrs，EtOAc萃取，饱和食盐水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化(PE∶EA，7∶1)，得到无色糖浆M-9(9.16g，100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.66(brs，1H)，5.39(brd，J＝4.8Hz，1H)，3.96(m，4H)，3.60-3.47(m，1H)，2.45(q，J＝7.2Hz，1H)，1.05(s，3H)，1.03(d，J＝7.2Hz，3H)，0.87(d，J＝6.9Hz，3H)，0.86(d，J＝6.6Hz，3H)，0.82(s，3H)。
[α]D 25＝-43.5(c1.0，CH3OH)。
实施例9M-10的合成：
Ar保护下，底物M-9(11.1g，25.2mmol)溶于干燥的CH2Cl2(100mL)和Pyridine(12mL，148mmol)，然后加入DMAP(500mg)，冷却至0℃，加入TsCl(9.89g，50.3mmol)，加完后升至室温，搅拌反应48hrs，CH2Cl2萃取，饱和食盐水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到黄色残留物。
将残留物溶于干燥的无水MeOH(100mL)，加入KOAc(13.0g，132mmol)，加热回流反应3hrs，然后浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化(PE∶EA，50∶1)，得到无色糖浆M-10(10.0g，87％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.66(brs，1H)，3.96(m，4H)，3.34(s，3H)，2.78(brs，1H)，2.45(q，J＝7.2Hz，1H)，1.06(s，3H)，1.03(d，J＝7.2Hz，3H)，0.88-0.83(m，9H)，0.65(t，J＝4.5Hz，1H)，0.44(dd，J＝8.4Hz，5.1Hz，1H)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ156.97，124.12，114.04，82.62，57.63，56.76，48.89，48.01，43.84，39.41，35.76，35.47，35.28，33.36，32.65，31.55，29.41，28.57，25.14，22.82，22.61，21.70，19.46，17.56，16.34，13.27。
EI/MS(m/z)：456(M+)，441，413，385，143(100)。
IR(KBr，cm-1)：2955，2924，1734，1457，1372，1096，1052，1016，950。
实施例10M-11的合成：
K3Fe(CN)6(36.2g，110mmol)，K2CO3(15.2g，110mmol)，DABCO(484mg，2.2mmol)溶于水(150mL)中，底物M-10(10.0g，22.0mmol)溶于t-BuOH(150mL)中，搅拌下加入K2OsO4·2H2O(810mg，2.2mmol)，然后加入K3Fe(CN)6等的水溶液，50℃加热反应48hrs，然后撤去油浴，降至室温，加入饱和NaHSO3溶液至有绿色沉淀，EtOAc(1000mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析(PE∶EA，20∶1)，得糖浆状固体M-12(6.5g，60％)，并回收底物M-11(2.0g，20％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.30-4.24(m，1H)，4.02-3.88(m，6H)，3.33(s，3H)，3.09(s，1H)，2.77(t，J＝2.7Hz，1H)，1.11(d，J＝7.2Hz，3H)，0.99(s，3H)，0.83(d，J＝7.2Hz，6H)，0.79(s，3H)，0.64(t，J＝4.8Hz，1H)，0.43(dd，J＝7.5Hz，4.8Hz，1H)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ115.92，82.60，82.51，76.13，66.00，64.59，56.80，50.59，47.96，47.62，45.52，43.50，35.53，35.29，33.57，33.48，33.39，32.98，31.55，30.62，28.35，25.11，22.94，22.93，22.34，21.54，19.37，14.96，13.35，13.26。
ESI/MS(m/z)：513.4(M+Na+)。
IR(KBr，cm-1)：3491，2956，2871，1469，1383，1093，945。
实施例11M-12的合成：
Ar保护下，底物M-11(5.20g，10.6mmol)，(n-Pr4N)RuO4(373mg，1.06mmol)，NMO(3.77g，31.8mmol)及4MS(6.3g)溶于干燥的CH2Cl2(250mL)及MeCN(25mL)中，室温搅拌反应40hrs，TLC显示反应完毕，过滤除去4MS，低温(！)浓缩，残留物经快速柱层析(PE∶EA，10∶1)，得糖浆状固体M-12(4.67g，90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.72(s，1H)，4.06-3.94(m，4H)，3.33(s，3H)，2.80-2.70(m，2H)，2.37(dd，J＝15.6Hz，6.0Hz，1H)，1.05(s，3H)，1.04(d，J＝7.5Hz，3H)，0.98(s，3H)，0.88(d，J＝7.2Hz，6H)，0.64(t，J＝4.8Hz，1H)，0.43(dd，J＝7.5Hz，4.8Hz，1H)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ215.03，115.17，85.26，81.93，63.34，63.16，56.43，47.24，45.03，43.29，41.07，36.99，35.44，34.86，33.03，32.61，30.60，29.14，28.11，24.76，22.57，22.33，21.62，21.10，19.07，15.24，14.09，13.04.EI/MS(m/z)：488(M+)，473，199，143(100)。
ESI/MS(m/z)：489.2(M+Na+)。
IR(KBr，cm-1)：3346，2952，1739，1380，1102，943，919。
EA：Calcd for C30H48O5：C 73.73，H 9.90；found：C 73.80，H9.78。
[α]D 25＝-112.8(c1.0，CHCl3)。
实施例12 3(M-13)的合成：
Ar保护下，底物M-12(600mg，1.23mmol)及CeCl3·7H2O(854mg，2.29mmol)溶于干燥的THF(50mL)中，0℃下加入NaBH4(435mg，11.5mmol)，使之自然升至室温反应过夜，然后加入MeOH淬灭反应，Et2O萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析(PE∶EA，5∶1)，得糖浆状固体3(M-13)(455mg，76％)，并回收底物M-12(111mg，18％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.13-3.92(m，6H)，3.90-3.83(m，1H)，3.28(s，3H)，2.72(s，1H)，2.56(q，J＝6.9Hz，1H)，2.25-2.11(m，1H)，1.14(d，J＝7.2Hz，3H)，0.98(s，3H)，0.92(s，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)，0.58(t，J＝4.8Hz，1H)，0.37(dd，J＝7.5Hz，4.8Hz，1H)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ116.43，88.64，82.31，81.47，64.00，62.77，56.36，48.25，47.41，35.91，35.31，34.65，33.60，33.30，32.79，32.66，30.26，28.18，24.87，22.61，22.37，21.52，19.17，12.91，12.86，11.83。
ESI/MS(m/z)：513.2(M+Na+)，1003.0(2M+Na+)。
IR(KBr，cm-1)：3510，2956，1471，1386，1099，949，903。二糖给体(4)的合成
实施例13阿拉伯糖受体(8)的合成
1).L-阿拉伯糖(20g，133mmol)，丙酮叉试剂(25mL，248mmol)，p-TsOH·H2O(0.80g，4.2mmol)溶解于DMF(120mL)，室温下反应3.5hrs，反应基本完全，浓缩，得到糖浆5。
2).化合物5不经纯化，直接加Pyridine(60mL)溶解，然后加入Ac2O(53mL，562mmol)，室温搅拌反应过夜，然后用EtOAc(500mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析(PE∶EA，3∶1)，得糖浆6(31.2g，两步产率85％)。
3).化合物6(15.6g，56.7mmol)及CCl3CH2OH(7.0mL，72.6mmol)溶于CH2Cl2(170mL)，冰盐浴下加入BF3·Et2O(22mL，173mmol)，搅拌3hrs，反应完全，倒入300mL冰水中，用CH2Cl2(500mL)萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，用石油醚和乙酸乙酯结晶得到部分7b，母液经快速柱层析(PE∶EA，5∶1)，共得到白色固体7a(2.5g，12％)，7b(15.5g，75％)。
注意事项：反应中所用的BF3·Et2O只需要国产分析纯的就可以；反应中的产物7a的Rf值＞7b的Rf值。柱层析时请小心将两个产物分离。
7b：[α]D 20＝+13.7(c1.0，CH3OH)。
4).底物7b(10.7g，29.5mmol)溶于80％HOAc水溶液(50mL)，70℃下搅拌3hrs，浓缩，经柱层析(PE∶EA，5∶1)得白色固体8(9.2g，97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.08(dd，J＝6.6Hz，4.5Hz，1H)，4.81(d，J＝4.8Hz，1H)，4.34(d，J＝11.7Hz，1H)，4.11(d，J＝11.7Hz，1H)，3.98-3.87(m，2H)，3.83(dd，J＝6.0Hz，2.0Hz，1H)，3.67-3.62(m，1H)，2.12(s，3H)。
ESI-MS(m/e)：345.0(M+Na+)，668.7(2M+Na+)。
[α]D 20＝+7.5(c1.0，CH3OH)。
实施例14木糖给体(13)的合成
1).D-木糖(50g，333mmol)溶于BnOH(250mL)，搅拌下向体系中滴加AcCl(23.8mL，333mmol)，室温下搅拌过夜，TLC显示反应完全。体系倾入乙醚(2.0L)中，放入冰箱上层冷冻，有固体析出，过滤，得到固体9(约60g)。
ESI-MS(m/e)：263.2(M+Na+)。
2).在上述产物9(250mmol)中加入无水吡啶(350mL)，浴温-35至-40℃下，滴加对甲氧基苯甲酰氯(48mL，300mmol)，滴毕自然升至室温，搅拌过夜。TLC显示反应完全，加无水甲醇淬灭反应，搅拌30分钟，浓缩除去溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解，依次用5％盐酸、饱和碳酸氢钠及饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经快速柱层析(PE∶EA，2∶1)得白色固体10(31.0g，两步产率25％)。
ESI-MS(m/e)：374.8(M+H+)，397.1(M+Na+)，770.9(2M+Na+)。
3).Ar保护下，化合物10(30.8g，82.3mmol)，咪唑(28g，412mmol)，DMAP(1.5g)溶于CH2Cl2(150mL)，搅拌下滴加TESCl(34.6mL，106mmol)，室温搅拌2hrs后TLC显示反应完全，加CH2Cl2稀释，依次用饱和碳酸氢钠及饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，残留物经快速柱层析(PE∶EA，30∶1)，得无色糖浆11(49g，产率100％)。
ESI-MS(m/e)：1226.5(2M+Na+)。
4).底物11(5.19g，8.61mmol)溶于EtOAc(50mL)，加入10％Pd-C(1.5g)，Et3N(0.25mL)，于70℃和H2气氛(100atm)下搅拌反应1天，然后过滤除去固体，浓缩，残留物经快速柱层析(PE∶EA，6∶1)，得无色糖浆12(4.03g，91％)。
5).Ar保护下，将底物12(10.5g，20.5mmol)溶于干燥的CH2Cl2(80mL)，然后加入Cl3CCN(16.0mL，160mmol)和DBU(20滴)，室温下搅拌3hrs，过短柱(干燥CH2Cl2淋洗)，得到淡黄色糖浆13(13.2g，98％)。
实施例15二糖给体(4)的合成
将木糖给体13(13.2g，20.1mmol)，受体8(5.2g，16.1mmol)，4MS(20g)溶于CH2Cl2(300mL)，室温搅拌30min，干冰浴冷至-50～-60℃，加BF3·OEt2的CH2Cl2溶液(8mL，10mg/ml)。搅拌0.5hr，加Et3N(0.2mL)终止反应，过滤，浓缩，经柱层析(PE∶EA，20∶1 to 5∶1)得产物14a和14b(11.6g，产率88％)。
14b：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，5.04-4.96(m，2H)，4.67(dd，J＝6.0Hz，3.0Hz，2H)，4.31(d，J＝11.7Hz，1H)，4.16-4.02(m，3H)，3.88-3.63(m，4H)，3.86(s，3H)，3.52(dd，J＝12.6Hz，2.7Hz，1H)，3.30(dd，J＝11.7Hz，8.1Hz，1H)，2.58(d，J＝9.3Hz，1H)，2.05(s，3H)，0.99-0.84(m，18H)，0.66-0.53(m，12H).
反应瓶中，加入14a和14b的化合物(9.8g，12.0mmol)，TESCl(2.5mL，15mmol)，咪唑(2.0g，29.4mmol)，DMAP(40mg)和CH2Cl2(80mL)。室温搅拌2.5hrs。加100mL CH2Cl2稀释萃取，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析(PE∶EA，30∶1)得产物15a(670mg，产率6％)和15b(10.5g，产率93％)。
15a：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝9.0Hz，2H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，5.00-4.92(m，2H)，4.80(d，J＝5.4Hz，1H)，4.63(d，J＝5.1Hz，2H)，4.23(d，J＝11.7Hz，1H)，4.15-4.02(m，3H)，3.86(s，3H)，3.83-3.76(m，3H)，3.71-3.65(m，1H)，3.52(dd，J＝10.8Hz，2.1Hz，1H)，3.28(dd，J＝11.4Hz，7.2Hz，1H)，2.01(s，3H)，0.97-0.86(m，27H)，0.65-0.47(m，18H)。
15b：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，5.18(dd，J＝8.7Hz，6,3Hz，1H)，4.97(t，J＝7.2Hz，1H)，4.74(d，J＝6.3Hz，1H)，4.61(d，J＝6.3Hz，1H)，4.27(d，J＝12.0Hz，1H)，4.08(d，J＝12.0Hz，1H)，4.08-3.98(m，2H)，3.85(s，3H)，3.88-3.63(m，4H)，3.44(dd，J＝12.0Hz，2.1Hz，1H)，3.30(dd，J＝11.4Hz，8.1Hz，1H)，1.84(s，3H)，1.02-0.82(m，27H)，0.68-0.48(m，18H).ESI-MS(m/e)：947.9(M+NH4 +)，1878.4(2M+NH4 +)。
反应瓶中，加入底物15b(2.2g，2.36mmol)及锌粉(2.6g)，氯化铵(0.214g)，然后加入无水乙醇(15mL)，超声波反应1.5hrs，过滤，浓缩，经柱层析(PE∶EA，9∶1)得产物16(1.3g，产率69％)。
Ar保护下，底物16(757mg，0.95mmol)，溶于干燥的CH2Cl2(10mL)，加入Cl3CCN(1.0mL，10mmol)，最后滴加DBU(5滴)，反应3hrs后，直接经去快速柱层析(淋洗液为干燥的CH2Cl2)，得到淡黄色糖浆4(810mg，产率90％)。
实施例16OSW-1的合成
如图4所示，二糖给体(4)与甙元受体(3)在促进剂TMSOTf的作用下，发生糖苷化反应，生成全保护的糖苷化产物(2)，再经脱保护，就成功地得到了产物1-a和目标产物1-b(OSW-1)。
1.糖苷化反应
Ar保护下，甙元受体3(85mg，0.173mmol)、二糖给体4(265mg，0.280mmol)及4MS(420mg)溶于干燥的CH2Cl2(8.0mL)，室温搅拌20min，然后浴温降至-60℃，向体系中缓慢滴加促进剂TMSOTf(2.0mL，0.005M in CH2Cl2)，加完后继续于-60℃反应30min，TLC显示给体基本已经没有，撤去干冰浴，向体系中加Et3N(0.1mL)淬灭反应，过滤除去固体，浓缩，残留物经快速柱层析(PE∶EA，20∶1 to 10∶1)，得无色泡沫状固体2(155mg，70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.08(d，J＝9.0Hz，2H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，5.05(brd，J＝3.6Hz，1H)，4.97(s，1H)，4.93(s，1H)，4.83-4.55(m，1H)，4.55-4.45(m，2H)，3.86(s，3H)，3.53-3.47(brs，1H)，3.28(s，3H)，2.73(brs，1H)，2.01(s，3H)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ168.69，164.62，163.77，163.30，132.03，122.60，116.58，113.27，101.10，92.15，87.19，82.42，73.86，64.20，63.85，56.25，55.38，48.34，47.55，47.34，46.20，43.30，43.28，35.98，33.05，32.75，31.85，31.65，30.19，29.65，28.14，24.96，22.28，22.24，22.23，21.40，20.88，19.28，14.10，13.01，12.60，12.25，11.80，6.93，6.86，6.80，6.76，6.75，4.93，4.88，4.70，4.68。
ESI/MS(m/z)：1295.6(M+Na+)。
2.脱保护反应
室温下，化合物2(25mg，0.0194mmol)溶于丙酮/水(20∶1)混和溶剂(3.0mL)中，加入Pd(MeCN)2Cl2(约1mg)，搅拌反应2天，TLC显示反应完毕，直接浓缩，经快速柱层析(CH2Cl2∶CH3OH，20∶1)，得到化合物1-a(少量)和1-b(OSW-1，11mg，产率64.8％)。
Claims (1)
1、一种虎眼万年青皂甙OSW-1的制备方法，包括以下步骤：
(1)去氢表雄酮溶于C2～C4的氯代烷烃中，加入三乙胺或吡啶中一种或二者的混合物，然后滴加C3～C6的烷基取代酰氯，用量是1mol去氢表雄酮用1～10升有机溶剂，1～4mol三乙胺或吡啶中一种或二者的混合物，1～3mol C3～C6的烷基取代酰氯，在-10～25℃温度下搅拌1～10hrs，加入冰水萃取，然后依次用碱溶液和无机盐溶液洗涤，干燥，过滤，干燥；
(2)Ph3P溶于非极性芳香烃溶剂中，加入单卤代乙烷，50～80℃温度下搅拌24～72hrs，过滤，非极性溶剂洗涤，干燥，惰性气体保护下，加入C2～C4的醇钠或醇钾，溶于C2～C4的无水醚类溶剂，15～40℃温度下搅拌0.5～5hrs，然后加入步骤(1)中得到的产物，60～90℃温度下搅拌1～10hrs，冷却，萃取，无机盐溶液洗涤至中性，过滤，浓缩，柱层析纯化；
1mol步骤(1)中的产物需要用1～3mol Ph3P，5～10mol单卤代乙烷，1～3升非极性芳香烃溶剂，1～3molC2～C4的醇钠或醇钾，1～10升无水醚类溶剂；
(3)惰性气体保护下，步骤(2)所得的产物和多聚甲醛中加入C2～C4的氯代烷烃，在冰浴下，加入BF3·Et2O的CH2Cl2溶液，-10～25℃温度下搅拌1～10hrs，加入淬灭剂，淬灭反应，反应液过滤除去固体，盐溶液洗涤有机相，真空除去溶剂，残留物经柱层析纯化；
1mol步骤(2)中的产物需要用1～10mol多聚甲醛，5～20升C2～C4的氯代烷烃，含0.01～0.1molBF3·Et2O的CH2Cl2溶液；
(4)步骤(3)得到的产物，BzO-TEMPO或PivO-TEMPO或TEMPO，相转移催化剂，NaHCO3(0.5M)/K2CO3(0.05M)的水缓冲溶液，N-氯代琥珀酰亚胺，溶于C2～C4的氯代烷烃，0～40℃温度下搅拌1～24hrs，分离有机相，水层萃取，合并有机相，盐溶液洗涤，干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化；
1mol步骤(3)中的产物需要用0.05～1mol BzO-TEMPO，0.05～1mol相转移催化剂，1～20升缓冲溶液，1～4mol N-氯代琥珀酰亚胺，5～10升C2～C4的氯代烷烃；
(5)惰性气体保护下，步骤(4)所得产物溶于干燥的C2～C4的无水醚类溶剂，冰浴下向其中缓慢加入新制的Grignard试剂，加完后搅拌0.1～2hr，TLC显示底物完全消失，向反应体系中加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，Et2O萃取，饱和食盐水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化；
1mol步骤(4)中的产物需要5～10升无水醚类溶剂，1～3mol新制的Grignard试剂；
(6)惰性气体保护下，步骤(5)所得产物溶于干燥的C2～C4的氯代烷烃，加入烷基胺类化合物，冰浴下向其中缓慢加入SO3·Pyridine的干燥DMSO溶液，加完后于室温下搅拌0.5～2hrs，然后倒入饱和食盐水中，Et2O萃取，依次用3％HCl溶液、饱和NaHCO3溶液及饱和食盐水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化；
1mol步骤(5)中的产物需要1～10升C2～C4的氯代烷烃，1～10升烷基胺类化合物，1～10molSO3·Pyridine，1～10升DMSO；
(7)惰性气体保护下，步骤(6)所得产物，(CH2OH)2，(EtO)3CH，p-TsOH·H2O溶于干燥的C2～C4的氯代烷烃，室温下搅拌24～96hrs，然后加入烷基胺类化合物中止反应，C2～C4的氯代烷烃萃取，饱和食盐水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化；
1mol步骤(6)中的产物需要1～10mol(CH2OH)2，1～10mol(EtO)3CH，1～10molp-TsOH·H2O，1～10升C2～C4的氯代烷烃；
(8)步骤(7)所得产物及强碱溶于MeOH/THF/H2O(80mL，1∶6∶1)，室温搅拌12～48hrs，EtOAc萃取，饱和食盐水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化；
(9)惰性气体保护下，步骤(8)所得产物溶于干燥的C2～C4的氯代烷烃和Pyridine，然后加入DMAP，冷却至0℃，加入TsCl，加完后升至室温，搅拌反应24～72hrs，C2～C4的氯代烷烃萃取，饱和食盐水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，溶于干燥的无水醇溶剂，加入KOAc，加热回流反应1～5hrs，然后浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化；
(10)K3Fe(CN)6，K2CO3，DABCO溶于水中，步骤(9)所得产物溶于t-BuOH中，搅拌下加入K2OsO4·2H2O，然后加入K3Fe(CN)6的水溶液，40～80℃加热反应24～72hrs，然后撤去油浴，降至室温，加入饱和NaHSO3溶液至有绿色沉淀，EtOAc萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析；其中，1mol步骤(9)所得产物加入1000～10000ml EtOAc；
(11)惰性气体保护下，步骤(10)所得产物，(n-Pr4N)RuO4，NMO及4 MS溶于干燥的C2～C4的氯代烷烃及MeCN中，室温搅拌反应24～72hrs，TLC显示反应完毕，过滤除去4 MS，低温浓缩，残留物经快速柱层析；
(12)惰性气体保护下，步骤(11)所得产物及CeCl3·7H2O溶于干燥的THF(50mL)中，-5～10℃下加入NaBH4，使之自然升至室温反应过夜，然后加入MeOH淬灭反应，Et2O萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析；
(13)惰性气体保护下，步骤(12)所得产物、二糖给体及4 MS溶于干燥的CH2Cl2，室温搅拌10～60min，然后浴温降至-78～0℃，向体系中缓慢滴加促进剂TMSOTf或BF3.Et2O，加完后继续于-78～0℃反应0.5～2min，TLC显示给体基本已经没有，撤去干冰浴，向体系中加Et3N淬灭反应，过滤除去固体，浓缩，残留物经快速柱层析后溶于体积比10～50∶1的丙酮和水混和溶剂中，加入0.01-0.5当量Pd(MeCN)2Cl2，搅拌反应1～2天，TLC显示反应完毕，浓缩，柱层析即得。
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