CN1590394A - 新型三糖和五糖寡糖抗原，它们的合成方法以及在制备抑制排斥反应的药物中的用途 - Google Patents

新型三糖和五糖寡糖抗原，它们的合成方法以及在制备抑制排斥反应的药物中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1590394A
CN1590394A CN 03156098 CN03156098A CN1590394A CN 1590394 A CN1590394 A CN 1590394A CN 03156098 CN03156098 CN 03156098 CN 03156098 A CN03156098 A CN 03156098A CN 1590394 A CN1590394 A CN 1590394A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
protecting group
hydrogen
reaction
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN 03156098
Other languages
English (en)
Other versions
CN100365007C (zh
Inventor
叶新山
黄雪飞
晏青燕
张礼和
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Peking University
Original Assignee
Peking University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Peking University filed Critical Peking University
Priority to CNB031560989A priority Critical patent/CN100365007C/zh
Publication of CN1590394A publication Critical patent/CN1590394A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100365007C publication Critical patent/CN100365007C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及通式I、II和III的三糖和五糖寡糖抗原。本发明还涉及利用“一釜合成法”合成通式I、II和III的三糖和五糖寡糖抗原的方法，以及它们在制备抑制异种器官移植的排斥反应的药物中的用途。

Description

新型三糖和五糖寡糖抗原，它们的合成方法 以及在制备抑制排斥反应的药物中的用途
发明领域
本发明涉及新型三糖和五糖寡糖抗原，它们的“一釜合成法”合成方法，以及它们在制备抑制异种器官移植的排斥反应的药物中的用途。
背景技术
异种器官移植被认为是解决器官移植中供体器官短缺的方法之一。超级免疫排斥反应被视为异种器官移植中最具挑战性的障碍。它由人体循环系统内一种名为anti-αGal的天然抗体特异性识别非灵长目动物器官细胞上表达的含Galα1→3Gal-R寡糖片断的抗原所引起。用合成的寡糖抗原来中和anti-αGal抗体是抑制超级免疫排斥反应的可能的途径之一。我们用“一釜合成”的方法成功地构建了与异种器官移植相关的寡糖抗原系列。
有关研究表明，三糖Galα1-3Galβ1-4Glcβ-R(1)，Galα1-3Galβ1-4GlcNAcβ-R(2)和五糖Galα1-3Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glcβ-R(3)是αGal抗原表位的主要组分(参阅(a)Cooper，D.K.C.；Koren，E.；Oriol，R.Immunol.Rev.1994，141，31.(b)Galili，U.Immunol.Today 1993，14，480.(c)Sandrin，M.S.；Vaughan，H.A.；McKenzie，I.F.C.Transplant.Rev.1994，8，134.(d)Samuelsson，B.E.；Rydberg，L.；Breimer，M.E.；Backer，A.；Gustavsson，M.；Holgersson，J.；Karlsson，E.；Uyterwaal，A.-C.；Cairns，T.；Wel sh，K.Immunol.Rev.1994，141，151)。虽然有文献报道用化学以及酶的方法对其合成进行了研究(参阅Zhu，T.；Boons，G.-J.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1998，857；Gege，C.；Kinzy，W.；Schmidt，R.R.Carbohydr.Res.2000，328，459；和Fang，J.；Li，J.；Chen，X.；Zhang，Y.；Wang，J.；Guo，Z.；Zhang，W.；Yu，L.；Brew，K.；Wang，P.G.J.Am.Chem.Soc.1998，120，6635.)，但合成的步骤较多，总收率低，不能满足需要较大量寡糖样品的要求。我们在这里选择常用的保护基对糖结构模块进行合适的保护，然后将这些结构模块用“一釜合成法”进行装配，高效率地得到了所需的三个新型寡糖抗原系列。
发明内容
因此，本发明的目的是提供式I和II的三糖化合物，式III的五糖化合物，或它们的药用盐或溶剂化合物：
其中R1-R2和R5-R6是氢或保护基(如Bn，或R1和R2，或R5和R6一起是苄叉基)；R3-R4和R8-R11是氢或保护基(如Bn)；R7是H或保护基(如酰基，例如苯甲酰基，乙酰基，氯乙酰基，丙酰基，新戊酰基)；R12是H或保护基(如Cbz)。
其中R13-R14和R17-R18是氢或保护基(如Bn，或R13和R14，或R17和R18一起是苄叉基)；R15-R16和R20-R21是氢或保护基(如Bn)；R19是H或保护基(如酰基，例如苯甲酰基，乙酰基，氯乙酰基，丙酰基，新戊酰基)；R23是氢或保护基(如Cbz)；R22是氢或保护基(例如-NR22是-NH2，-N3，邻苯二甲酰亚胺基，-NHC(O)O-CH2CCl3，-NHAc等)。
Figure A0315609800112
其中R24-R25，R28-R29和R34-R35是氢或保护基(如Bn，或R24和R25，或R28和R29，或R34和R35一起是苄叉基)；R26-R27和R31-R32，R36-R40是氢或保护基(如Bn)；R30是氢或保护基(如酰基，例如苯甲酰基，乙酰基，氯乙酰基，丙酰基，新戊酰基)；R33是氢或保护基(-NR33例如是-NH2，-N3，邻苯二甲酰亚胺基，-NHC(O)O-CH2CCl3，-NHAc等)；R41是氢或保护基(例如Cbz)。
本发明的式I的化合物的制备方法包括：
(A)让1，2，3，4，6-五乙酰基葡萄糖：
在三氟化硼合乙醚和惰性溶剂(如非质子溶剂)的存在下与HO(CH2)3MHCbz反应，以引入侧链，获得化合物5：
(B)然后脱乙酰基接着苄叉基保护，获得化合物6：
(C)然后苄基化，获得化合物7：
Figure A0315609800124
(D)然后选择性开环，获得化合物8：
Figure A0315609800131
(E)然后化合物8与以下化合物9和10偶联，
Figure A0315609800132
Figure A0315609800133
获得式1化合物，任选脱保护：
式II的化合物的制备方法包括以下步骤：
(A)将化合物11
与HO(CH2)3NHCbz反应，以引入侧链，获得化合物12：
Figure A0315609800142
(B)然后选择性开环，获得化合物13：
Figure A0315609800143
(C)然后化合物13与以上化合物9和10偶联，获得化合物2，任选脱保护：
式3的化合物的制备方法包括：
(A)将以上化合物9和10偶联，获得化合物14：
Figure A0315609800151
(B)将乳糖15：
乙酰化，获得化合物16：
Figure A0315609800153
然后与HO(CH2)3NHCbz反应，以引入侧链，获得化合物17：
Figure A0315609800154
然后脱乙酰化，引入烯丙基，苄基化，获得化合物18：
然后脱烯丙基，获得化合物19：
Figure A0315609800162
(C)化合物14，化合物19与以下化合物20偶联，
Figure A0315609800163
获得化合物3，再任选脱保护：
化合物1、2和3的合成路线分别如下所示。
三糖1的合成路线：
Figure A0315609800171
三糖2的合成路线：
五糖3的合成路线：
形成寡糖的偶联反应的条件包括：活化剂，选自：NIS/TfOH，DMTST，BSP/Tf2O，PhSCl/AgOTf等；温度：-78℃至室温；反应溶剂，选自：甲苯，二氯甲烷，氯仿，乙腈，DMF，THF，DME等。
化合物1可以先后用1)NaOMe/MeOH和2)H2/Pd-C/H2O/THF/CH3COOH处理来脱保护，获得下式的化合物1a：
Figure A0315609800201
化合物2可以先后用甲胺的醇溶液(室温到60℃)，2)Ac2O/Pyr，3)NaOMe/MeOH，和4)H2/Pd-C/THF/H2O/CH3COOH处理来脱保护，获得下式化合物2a：
化合物3可以先后用1)甲胺的醇溶液(室温到60℃)，2)Ac2O/Pyr，3)NaOMe/MeOH，和4)H2/Pd-C处理来脱保护，获得下式化合物3a：
Figure A0315609800203
本发明的另一个目的是提供上述化合物或药用盐或溶剂化物用于制备抗异种器官移植排斥的免疫抑制药物的用途。
本发明的又一个目的是提供含有有效量的上述化合物或药用盐或溶剂化物的药物组合物。本发明的化合物还可以含有药学可接受的载体(如注射或输液用生理盐水)。
本发明的化合物可以单独使用，也可以组合物的形式使用。本发明的化合物优选以注射剂或输液制剂的形式使用。通常，本发明化合物的给药量将在0.1mg/kg/d至10mg/kg/d体重的范围内。
实施例
以下通过实施例来进一步阐述本发明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，不构成对本发明范围的限制。
实施例1、三糖1的合成步骤：
(1)化合物5的合成
1，2，3，4，6-五乙酰基葡萄糖(7g，0.018mol)和化合物HO(CH2)3NHCbz(Zhu，T.；Boons，G.-J.Angew.Chem.Int.Ed.1999，38，3495.)(4.49g，0.0216mol)于250ml茄形瓶中，加入100ml干燥CH2Cl2溶解，注入BF3.OEt2(15.3ml，15.32g，0.108mol)，室温下搅拌8h，停止反应，加入100ml CH2Cl2稀释，依次用饱和NaHCO3和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，残余物用柱层析分离[洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝1∶1]得黄色糖浆3.94g，收率：40％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.20-7.29(m，5H)，5.15-5.20(m，1H)，5.10(t，J＝9.6Hz，1H)，4.91-5.02(m，3H)，4.87(dd，J＝8.1，9.3Hz，1H)，4.40(d，J＝7.8Hz，1H)，4.14(dd，J＝4.5，12.3Hz，1H)，4.03(dd，J＝2.4，12.0Hz，1H)，3.80(dt，J＝9.9，5.4Hz，1H)，3.56-3.60(m，1H)，3.48(dt，J＝9.3，4.4Hz，1H)，3.0.-3.24(m，2H)，1.97(s，3H)，1.94(s，3H)，1.92(s，3H)，1.89(s，3H)，1.67-1.70(m，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ：170.46，170.00，169.20，156.26，136.45，128.25，127.85，127.82，100.36，72.49，71.54，70.96，68.10，67.27，66.25，61.60，37.86，29.23，20.45，20.37，20.35；FAB-MS(M+H+)540.元素分析(％)：C25H33O12N计算值：C：55.65，H：6.16，N：2.60.实测值：C：55.80，H：6.19，N：2.30。
(2)化合物6的合成
化合物5(2.97g，5.51mmol)于150ml反应瓶中，加入50ml无水甲醇溶解，注入NaOMe(0.2ml，30％的甲醇溶液，0.55mmol)，室温搅拌5h，停止反应，加入强酸型阳离子交换树脂中和至中性，滤去树脂后，浓缩抽干得黄色油状物。再在反应瓶中加入无水乙腈(60ml)，加入苯甲醛二甲缩醛(1.0ml，1.00g，6.61mmol)及樟脑磺酸(0.11g，0.44mmol)，室温搅拌5min后，有白色固体析出，再搅拌5h，溶液变成澄清，TLC检测反应完，加入三乙胺中和，浓缩蒸干溶剂，残余物用柱层析分离[洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝1∶1]得白色晶体1.67g，收率：66.0％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：7.24-7.45(m，10H)，5.57(s，1H)，5.29(dd，J＝5.0，13.5Hz，1H)，5.01(m，2H)，4.32(d，J＝8.0Hz，1H)，4.17(dd，J＝3.5，10.0Hz，1H)，3.73(dt，J＝10.0，5.0Hz，1H)，3.66-3.70(m，1H)，3.49(dt，J＝9.0，4.5Hz，1H)，3.16-3.20(m，6H)，3.09-3.06(m，2H)，1.70-1.65(m，2H)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：156.13，137.78，137.25，128.83，128.37，128.03，127.78，126.33，103.44，100.63，80.60，74.31，72.85，67.95，66.83，65.77，65.15，37.48，29.65；FAB-MS(M+H+)460.元素分析(％)：C24H29O8N计算值：C：62.73，H：6.36，N：3.05.实测值：C：62.55，H：6.38，N：2.83。
(3)化合物7的合成
化合物6(1.62g，3.53mmol)加入到150ml茄形瓶中，注入DMF(30ml)溶解，冷却至0℃，加入NaH(0.36g，14.12mmol)，注入BnBr(1.71ml，2.41g，14.12mmol)，室温搅拌反应过夜，停止反应，将化合物倒入冰水中，然后用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱层析分离[洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝4∶1]得黄色糖浆2.5g，收率：97％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：7.21-7.43(m，25H)，5.66(s，1H)，5.10(br.s，2H)，4.45-4.78(m，7H)，4.20(m，1H)，4.10(q，J＝5.0Hz，1H)，3.68-3.76(m，4H)，3.38-3.54(m，2H)，3.28(m，2H)，1.76(m，2H)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：155.79，138.67，138.42，138.12，137.60，136.93，128.74，128.46，128.35，128.05，127.77，127.53，127.45，127.39，127.34，127.11，126.95，125.93，102.88，100.05，81.65，80.52，80.13，74.05，73.67，67.82，67.00，66.86，66.35，65.18，49.99，28.35.FAB-MS(M+H+)730.元素分析(％)：C45H47O8N计算值：C：74.05，H：6.49，N：1.92.实测值：C：73.91，H：6.49，N：1.76。
(4)化合物8的合成
在反应瓶中加入化合物7(2.4g，3.29mmol)，3MS(2.5g)，注入干燥THF(50ml)N2保护，室温搅拌0.5h，加入NaCNBH3(2.7g，0.041mol)，注入HCl-Et2O(66ml，1M的乙醚溶液，65.8mmol)，有气泡放出，10min后反应完，加入60ml二氯甲烷停止反应，硅藻土过滤除3MS，滤液依次用饱和NaHCO3和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，柱层析分离[洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝3∶1]得黄色糖浆2.11g，收率：88％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.23-7.32(m，25H)，5.40(d，J＝6.0Hz，1H)，5.09(br.s，2H)，4.36-4.82(m，10H)，4.07-4.12(m，2H)，3.71-3.75(m，2H)，3.29-3.55(m，4H)，1.78(m，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ：156.59，138.50，138.26，137.79，137.74，136.64，129.65，128.89，128.45，128.42，128.37，128.31，128.25，127.91，127.85，127.76，127.71，127.62，127.57，127.22，103.45，83.90，81.58，76.21，75.16，74.59，73.98，73.53，71.36，70.07，67.13，58.20，50.63，28.56；FAB-MS(M+H+)732.元素分析(％)：C45H49O8N计算值：C：73.85，H：6.75，N：1.91.实测值：C：74.12，H：6.87，N：1.72。
(5)三糖1的合成
在50ml反应瓶中加入4MS(500mg)，化合物9(参阅，Zhang，Z.；Ollmann，I.R.；Ye，X.-S.；Wischnat，R.；Baasov，T.；Wong，C.-H.J.Am.Chem.Soc.1999，121，734.)(163mg，0.25mmol)，化合物10(参阅，Zhang，Z.；Ollmann，I.R.；Ye，X.-S.；Wischnat，R.；Baasov，T.；Wong，C.-H.J.Am.Chem.Soc.1999，121，734.)(100mg，0.209mmol)，氮气保护，注入干燥CH2Cl2(10ml)搅拌0.5h，冰水条件下加入NIS(132.3mg，0.25mmol)，TfOH(42μl，0.5M的乙醚溶液，0.021mmol)，反应0.5h后TLC[石油醚∶丙酮(v/v)＝3∶2]显示原料10基本反应完且生成一个新点，再加入化合物8(229mg，0.313mmol)，NIS(132.3mg，0.25mmol)，TfOH(42μ1，0.5M的乙醚溶液，0.02lmmol)，反应3h后TLC[石油醚∶丙酮(v/v)＝3∶2]检测显示上一步生成的新点基本消失，加入三乙胺(2ml)和CH2Cl2(15ml)稀释，硅藻土过滤除4MS，滤液依次用饱和NaHCO3和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱层析分离[洗脱剂石油醚∶丙酮(v/v)＝4∶1]得黄色油状物175mg，收率55％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：7.94(d，J＝7.5Hz，2H)，7.61(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10-7.41(m，52H)，5.54(s，1H)，5.34(dd，J＝8.5，10.0Hz，1H)，5.29(d，J＝3.0Hz，1H)，5.06(br.s，3H)，4.82(d，J＝7.5Hz，1H)，4.18-4.72(m，17H)，3.93-4.03(m，3H)，3.72-3.79(m，4H)，3.40-3.50(m，6H)，3.16-3.28(m，7H)，1.66-1.82(m，2H)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：164.49，139.13，138.56，138.49，138.25，138.11，136.89，133.56，129.35，128.97，128.69，128.41，128.27，128.23，128.17，128.06，128.00，127.84，127.72，127.54，127.46，127.36，127.29，127.12，126.96，126.17，102.01，100.33，99.85，93.10，82.13，81.15，77.69，77.21，75.06，74.38，74.17，73.99，73.56，73.43，73.33，72.41，72.09，71.87，71.13，70.74，68.92，68.21，68.10，66.27，66.23，49.92，43.63，38.99，29.00；MALDI-TOF-MS(M+Na+)1630，(M+K+)1646.元素分析(％)：C99H101O19N计算值：C：73.91，H：6.33，N：0.88.
实测值：C：73.66，H：6.53，N：0.56。
(6)三糖1的脱保护
在50ml反应瓶中加入三糖1(50mg)，甲醇(15ml)，甲醇钠(0.1ml，30％的甲醇溶液)，室温搅拌6h，加入强酸型阳离子交换树脂中和至中性，滤去树脂后，滤液浓缩蒸干。将残留物溶于4mlHOAc∶H2O∶THF＝4∶2∶1的溶剂中，加入10％Pd/C(10mg)，于高纯氢发生器内进行氢化反应，反应完后，过滤出Pd/C，用甲醇充分洗。用C-18反相硅胶柱纯化，得化合物1a纯品，产率92％。
实施例2、三糖2的合成步骤：
(1)化合物12的合成
在50ml反应瓶中加入4MS(400mg)，化合物11(参阅Koeller，K.M.；Wong，C.-H.Chem.Rev.2000，100，4465.)(100mg，0.18mmol)，化合物HO(CH2)3NHCbz(48.6mg，0.22mmol)，氮气保护，注入干燥CH2Cl2(10ml)搅拌0.5h，冰水条件下加入NIS(39.5mg，0.18mmol)，TfOH(69μl，0.5M的乙醚溶液，0.034mmol)，2h后反应完，加入三乙胺(1ml)中和，加入CH2Cl2(15ml)稀释，硅藻土过滤除4MS，滤液依次用饱和NaHCO3和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱层析分离[洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝1∶1]得淡黄色固体56mg，收率49％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：7.71-7.92(m，4H)，7.49(d，J＝6.5Hz，2H)，7.26-7.49(m，7H)，7.07(t，J＝5.0Hz，1H)，6.97(t，J＝7.0Hz，1H)，6.87-6.92(m，4H)，5.77(s，1H)，5.14(d，J＝8.5Hz，1H)，4.85(br.s，2H)，4.70(d，J＝12.0Hz，1H)，4.40(d，J＝12.5Hz，1H)，4.28-4.32(m，2H)，3.99(dd，J＝8.5，10.5Hz，1H)，3.98(t，J＝9.5Hz，1H)，3.85(t，J＝10.0Hz，1H)，3.67(t，J＝10.0Hz，1H)，3.58(dt，J＝4.5，9.0Hz，1H)，3.34-3.42(m，2H)，3.16(m，1H)，2.76-2.80(m，2H)，1.40-1.49(m，2H)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：167.42，155.87，137.77，137.55，137.18，134.72，130.74，128.88，128.32，128.21，127.91，127.74，127.53，127.37，126.03，123.38，100.24，98.30，81.87，74.57，73.14，67.75，66.70，65.71，65.04，55.38，36.84，29.41；FAB-MS(M+H+)679.元素分析(％)：C39H38O9N2计算值：C：69.01，H：5.64，N：4.13.实测值：C：68.95，H：5.64，N：3.92。
(2)化合物13的合成
在反应瓶中加入化合物12(440mg，0.66mmol)，3MS(2.5g)，注入干燥THF(50ml)，N2保护，室温搅拌0.5h，加入NaCNBH3(546mg，8.25mmol)，注入HCl-Et2O(13.2ml，1M的乙醚溶液，13.2mmol)，有气泡放出，30min后反应完，加入50ml二氯甲烷稀释反应液，硅藻土过滤除3MS，滤液依次用饱和NaHCO3和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，柱层析分离[洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝1∶1]得黄色糖浆400mg，收率：91％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.73-7.85(m，4H)，7.28-7.37(m，9H)，7.07(t，J＝5.7Hz，1H)，6.86-6.94(m，5H)，5.65(d，J＝6.6Hz，1H)，5.03(d，J＝11.4Hz，1H)，4.89(br.s，2H)，4.76(d，J＝12.0Hz，1H)，4.57(br.s，2H)，4.41(d，J＝12.3Hz，1H)，4.02-4.14(m，2H)，3.35-3.86(m，7H)，2.81(q，J＝6.3Hz，2H)，1.41-1.53(m，2H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ：167.64，167.43，155.87，138.59，138.30，137.17，134.59，130.79，128.29，128.22，127.77，127.71，127.38，127.35，127.10，123.24，97.64，78.64，75.68，73.48，72.27，71.58，69.13，66.40，65.04，55.24，36.98，29.42；FAB-MS(M+H+)681.元素分析(％)：C39H40O9N2计算值：C：68.81，H：5.92，N：4.12.实测值：C：68.80，H：6.11，N：3.76。
(3)三糖2的合成
在50ml反应瓶中加入4MS(1g)，化合物9(815mg，1.254mmol)，化合物10(500mg，1.045mmol)，氮气保护，注入干燥CH2Cl2(30ml)搅拌0.5h，冰水条件下加入NIS(660mg，1.254mmol)，TfOH(0.21ml，0.5M的乙醚溶液，0.105mmol)，反应0.5h后TLC显示化合物10基本反应完且生成一个新点，再加入化合物13(1.2g，1.567mmol)，NIS(660mg，1.254mmol)，TfOH(0.21ml，0.5M的乙醚溶液，0.105mmol)，反应3h后TLC检测显示上一步生成的新点基本消失，加入三乙胺(5ml)和CH2Cl2(30ml)稀释，硅藻土过滤除4MS，滤液依次用饱和NaHCO3和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱层析分离[洗脱剂石油醚∶丙酮(v/v)＝4∶1]得黄色油状物814mg，收率55％。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：8.00(d，J＝7.5Hz，2H)，7.62(m，2H)，7.51(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10-7.38(m，39H)，6.97(dd，J＝2.0，7.5Hz，2H)，6.77(m，3H)，5.64(dd，J＝8.5，10.0Hz，1H)，5.31(s，1H)，4.96-5.06(m，6H)，4.79(d，J＝11.5Hz，1H)，4.72(d，J＝8.5Hz，1H)，4.50-4.63(m，5H)，4.44(d，J＝12.0Hz，1H)，4.21-4.38(m，7H)，4.04-4.12(m，4H)，3.97(dd，J＝3.5，10Hz，1H)，3.85(m，2H)，3.81(dd，J＝3.5，10.0Hz，1H)，3.67-3.72(m，3H)，3.51-3.55(m，2H)，3.38-3.41(m，2H)，3.27(dd，J＝7.0，9.0Hz，1H)，3.15-3.18(m，1H)，2.98-3.02(m，1H)，1.65-1.74(m，2H)；TOF-MS(M+NH4 +)1574.元素分析(％)C93H02O20N2计算值：C：71.71，H：5.95，N：1.80.实测值：C：71.49，H：5.89，N：1.55。
(4)三糖2的脱保护
在50ml反应瓶中，加入三糖2(50mg)，甲胺的醇溶液(10ml)，于60℃加热回流10h，停止反应，反应液浓缩蒸干。残留物与5ml吡啶和5ml醋酸酐混合搅拌8h，再浓缩蒸干。所得残留物溶于甲醇(15ml)中，加入甲醇钠(0.1ml，30％的甲醇溶液)，室温搅拌8h，加入强酸型阳离子交换树脂中和至中性，滤去树脂后，滤液浓缩蒸干。再将残留液溶于5ml HOAc∶H2O∶THF＝4∶2∶1的溶剂中，加入10％Pd/C(12mg)，于高纯氢发生器内进行氢化反应，反应完后，过滤出Pd/C，用甲醇充分洗。最后用C-18反相硅胶柱纯化，得化合物2a纯品，产率72％。
实施例3、五糖3的合成步骤：
(1)化合物14的合成
在25ml茄形瓶中加入4MS(200mg)，化合物9(44.6mg，0.069mmol)，BSP(12mg，0.063mmol)，注入干燥二氯甲烷(2ml)，N2保护，搅拌0.5h，冷却至零下70℃，注入Tf2O(11.9μl，19.46mg，0.069mmol)，反应10min后，用干燥二氯甲烷2ml溶解化合物10(30mg，0.063mmol)并加入反应瓶中，然后慢慢升至室温，2h后TLC检测显示原料反应完，加入三乙胺2ml和CH2Cl2(10ml)稀释，硅藻土过滤除4MS，滤液依次用饱和NaHCO3和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱层析分离[洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝3∶1]得淡黄色油状物56mg，收率90％。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.96(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41-7.45(m，3H)，7.34(d，J＝7.5Hz，2H)，7.02-7.27(m，23H)，6.89((d，J＝8.0Hz，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，2H)，5.49(t，J＝9.5Hz，1H)，5.32(s，1H)，4.98(d，J＝3.0Hz，1H)，4.70(d，J＝11.8Hz，1H)，4.65(d，J＝9.5Hz，1H)，4.55(d，J＝12.0Hz，1H)，4.49(d，J＝11.5Hz，1H)，4.39(d，J＝11.5Hz，1H)，4.35(d，J＝12.0Hz，1H)，4.24-4.31(m，4H)，4.18(d，J＝12.0Hz，1H)，3.84-3.94(m，3H)，3.74(t，J＝6.0Hz，1H)，3.55(d，J＝10.0Hz，1H)，3.34(d，J＝13.0Hz，2H)，3.16(m，2H)，2.26(s，3H).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ：164.65，138.51，134.20，132.96，129.83，129.47，128.93，128.32，128.22，128.18，128.11，128.03，127.82，127.62，127.48，127.42，127.34，127.25，126.57，101.06，94.60，85.41，78.58，75.77，75.45，74.91，74.58，74.25，73.12，72.20，71.76，69.90，69.82，69.35，68.97，68.63，21.26.TOF-MS(M+NH4 +)1018。
(2)化合物16的合成
在500 ml圆底烧瓶中加入乳糖(32.4g，0.1mol)，无水乙酸酐(180ml，163.2g，1.6mol)，醋酸钠(16.6g，0.2mol)，加热到120℃回流搅拌3h，减压蒸除乙酸酐得深黄色糖浆，加入200ml CH2Cl2溶解，用150ml左右的饱和NaHCO3溶液洗涤2-3次至中性，再用饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤干燥剂，浓缩，所得固体用石油醚-乙酸乙酯(V石油醚∶V乙酸乙酯＝3∶2)重结晶，得白色固体57.95g，产率：85.5％。参考文献【82】的方法。
(3)化合物17的合成
化合物16(200mg，0.3mmol)和化合物HO(CH2)3NHCbz(63mg，0.35mmol)于50ml茄形瓶中，加入15ml干燥CH2Cl2溶解，注入BF3·OEt2(1.01ml，127.7mg，0.90mmol)，室温下搅拌8h，停止反应，加入50ml CH2Cl2稀释，依次用饱和NaHCO3和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，主层析分离[洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝1∶1]得黄色糖浆98.4mg，收率：43％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.24-7.32(m，5H)，5.31(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(t，J＝9.6Hz，1H)，5.05-5.11(m，3H)，4.93(dd，J＝3.6，10.5Hz，1H)，4.85(dd，J＝7.8，9.6Hz，1H)，4.42-4.51(m，3H)，3.97-4.13(m，4H)，3.79-3.86(m，2H)，3.75(t，J＝9.6Hz，1H)，3.52-3.59(m，2H)，3.14-3.27(m，2H)，2.11(s，3H)，2.05(s，3H)，2.02(s，3H)，2.01(s，3H)，1.98(s，3H)，1.93(s，3H)，1.89(s，3H)，1.75(m，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ：170.78，170.70，170.50，170.41，170.09，169.43，156.80，137.05，128.86，128.46，128.42，101.45，100.78，76.60，73.11，73.08，71.96，71.33，71.06，69.49，67.88，66.97，62.22，61.16，60.75，38.58，29.85，21.15，20.99，20.86；FAB-MS(M+H+)828。
(4)化合物18的合成
化合物17(107.5mg，0.13mmol)于50ml反应瓶中，加入20ml无水甲醇溶解，注入NaOMe(10μl，30％的甲醇溶液，0.0026mmol)，室温搅拌5h，停止反应，加入强酸型阳离子交换树脂中和至中性，滤去树脂后，浓缩蒸干得黄色油状物。再在反应瓶中加入Bu2SnO(58mg，0.023mmol)，注入无水甲醇20ml，N2保护，加热回流搅拌16h，冷却至室温，减压蒸干溶剂，向残余物中加入4MS，四丁基碘化胺(2.2mg，0.006mmol)，注入20ml干燥苯，烯丙基溴(18μl，25.16mg，0.208mmol)，N2保护，加热回流搅拌5h，冷却至室温，硅藻土过滤除4MS，浓缩滤液得黄色油状物。重复地在反应瓶中加入Bu2SnO(58mg，0.023mmol)，注入无水甲醇20ml，N2保护，加热回流搅拌16h，冷却至室温，减压抽干溶剂，向残余物中加入4MS，四丁基碘化胺(2.2mg，0.006mmol)，注入20ml干燥苯，烯丙基溴(18μl，25.16mg，0.208mmol)，N2保护，加热回流搅拌5h，冷却至室温，硅藻土过滤除4MS，浓缩滤液得黄色油状物，经初步柱层析分离[洗脱剂甲醇∶乙酸乙酯(V/V)＝1∶15]后投入下步反应。
将上面所得化合物加入50ml茄形瓶中，注入DMF(4ml)溶解，冷却至0℃，加入NaH(39mg，1.56mmol)，注入BnBr(0.14ml，200.1mg，1.17mmol)，搅拌5h，停止反应，将化合物倒入冰水中，然后用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离[洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝3∶1]得黄色糖浆0.111g，收率：70％。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.12-7.34(m，40H)，5.92(m，1H)，5.32(dd，J＝1.5，17.0Hz，1H)，5.15-5.18(m，3H)，4.99(d，J＝11.0Hz，1H)，4.95(d，J＝11.5Hz，1H)，4.66-4.81(m，5H)，4.14-4.55(m，11H)，3.91(t，J＝10.0Hz，2H)，3.86(d，J＝2.5Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.68(dd，J＝7.5，8.6Hz，2H)，3.53(t，J＝10Hz 2H)，3.29-3.35(m，8H)，1.85(m，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ：162.64，139.10，139.09，138.86，138.62，138.31，138.07，137.88，134.97，128.49，128.43，128.34，128.23，128.19，128.12，128.01，127.93，127.87，127.82，127.71，127.65，127.50，127.46，127.41，127.39，127.29，127.03，116.38，103.46，102.72，82.91，82.34，81.71，79.86，77.20，76.58，75.32，75.21，75.08，74.91，74.59，73.48，73.38，73.01，72.92，71.46，68.28，68.08，67.15，50.77，36.59，31.55；MALDI-TOF-MS(M+Na++H+)1227，(M+K++H+)1243。
(5)化合物19的合成
取化合物18(21mg，0.017mmol)于25ml茄形瓶中，N2保护，注入1.5ml无水甲醇，加入PdCl2(1.1mg，0.0068mmol)，室温搅拌4h，反应完毕，加甲醇5ml稀释，硅藻土过滤除PdCl2，浓缩滤液，残余物经柱层析分离[洗脱剂(v/v)石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2]得浅黄色糖浆19.8mg，产率：97.5％。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.14-7.34(m，40H)，5.15(br.s，2H)，5.00(d，J＝10.5Hz，1H)，4.25-4.81(m，16H)，3.95(t，J＝9.5Hz，1H)，3.86-3.92(m，1H)，3.83(br.s，1H)，3.66-3.79(m，2H)，3.26-3.56(m，10H)，2.18(d，J＝3.5Hz，1H)，1.85(m，2H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ：157.87，138.97，138.64，138.52，138.35，138.07，137.93，137.79，136.65，128.91，128.45，128.37，128.29，128.20，128.04，127.92，127.81，127.77，127.67，127.62，127.53，127.48，127.10，103.43，102.56，82.72，81.62，80.52，75.83，75.28，74.98，74.87，74.02，73.27，73.11，73.04，68.14，67.86，67.11，50.68，44.67，43.65，28.59；MALDI-TOF-MS(M+Na++H+)1187，(M+K++H+)1203。
(6)化合物20的合成
在反应瓶中加入化合物11(74mg，0.18mmol)，3MS(2.5g)，注入干燥THF(10ml)，N2保护，室温搅拌0.5h，加入NaCNBH3(0.11g，1.625mmol)，注入HCl-Et2O(2.6ml，1M的乙醚溶液，2.5mmol)，有气泡放出，10min后反应完，加入10ml二氯甲烷稀释反应液，硅藻土过滤除3MS，滤液依次用饱和NaHCO3和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，柱层析分离[洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝3∶1]得黄色糖浆43mg，收率：58％。1HNMR(300MHz，CD3COCD3-d6)δ：7.69-7.84(m，4H)，7.27-7.40(m，7H)，6.88-7.01(m，7H)，5.56(d，J＝10.2Hz，1H)，4.83(d，J＝12.0Hz，1H)，4.51-4.64(m，3H)，4.28(dd，J＝7.8，10.2Hz，1H)，4.16(t，J＝10.2Hz，1H)，3.95(d，J＝9.3Hz，1H)，3.74-3.82(m，2H)，3.32(br.s，2H)，2.22(s，3H)。
(7)五糖3的合成
在25ml茄形瓶中加入4MS(200mg)，化合物14(30mg，0.03mmol)，BSP(2.9mg，0.015mmol)，注入干燥二氯甲烷(2ml)，N2保护，搅拌0.5h，冷却至零下70℃，注入Tf2O(3.1μl，5.6mg，0.018mmol)，反应10min后，加入化合物20(21.5mg，0.036mmol)，然后慢慢升至室温反应3h，TLC检测化合物14基本消失。再冷却至-70℃，加入BSP(2.9mg，0.015mmol)，Tf2O(3.1μl，5.6mg，0.018mmol)，反应10min后，用干燥二氯甲烷2ml溶解化合物19(45mg，0.039mmol)并加入反应瓶中，然后慢慢升至室温，3h后TLC检测显示上一步生成的新点基本消失，加入三乙胺2ml和CH2Cl2(10ml)稀释，硅藻土过滤除4MS，滤液依次用饱和NaHCO3和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离[洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝2∶1]得淡黄色油状物31.4mg，收率42％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：7.97(d，J＝7.5Hz，2H)，7.63-7.73(m，6H)，7.44(t，J＝7.5Hz，2H)，7.37-7.02(m，67H)，6.86(d，J＝7.5Hz，3H)，6.74(t，J＝7.5Hz，4H)，5.55(s，1H)，5.40(dd，J＝8.0，10.0Hz，1H)，5.32(d，J＝3.0Hz，1H)，5.28(d，J＝8.0Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.90(d，J＝11.5Hz，1H)，4.87(d，J＝8.0Hz，1H)，4.75(d，J＝11.0Hz，1H)，3.92-4.65(m，36H)，33.76-3.80(m，3H)，3.18-3.76(m，16H)，2.95-3.14(m，2H)，1.66-1.75(m，2H)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：167.44，164.52，155.80，139.14，138.86，138.58，138.34，138.27，138.03，137.98，137.87，136.89，134.37，133.64，131.53，130.50，129.38，128.93，128.76，128.65，128.39，128.30，128.17，128.10，127.99，127.88，127.82，127.72，127.61，127.54，127.40，127.35，127.21，127.16，127.02，126.91，126.70，126.29，126.17，123.06，102.25，101.23，100.04，99.99，99.01，93.34，81.84，80.97，78.06，77.66，77.41，76.85，76.41，75.14，74.44，74.19，74.13，74.05，73.66，73.56，73.40，73.31，72.53，72.47，72.34，71.88，71.22，70.81，68.94，68.38，68.15，68.04，67.90，67.40，66.28，66.10，65.03，55.80，49.95，48.60，44.48，43.61，30.00；MALDI-TOF-MS(M+Na++H+)2534，(M+K++H+)2550。
(8)五糖3的脱保护
五糖3的脱保护与三糖2的脱保护操作步骤相同，得化合物3a，脱保护总收率71％。
实施例4组合物的制备
将本发明的通式I、II或III的化合物20mg和2ml注射用生理盐水按常规注射制剂方法制备成注射剂。
生物活性测试结果
用纯化的人抗α-Gal抗体(男性，AB血型)作为抗体，用小鼠层黏连蛋白作为天然来源的α-Gal抗原，用ELISA方法测定合成抗原对天然抗原与抗体间结合的抑制作用，初步结果表明它们对抗原与抗体间的结合具有较强的抑制作用。测定数据如下：
合成的寡糖对人抗α-Gal抗体与小鼠层黏连蛋白结合的抑制作用的初步实验结果
化合物                          IC50(μM)
                         IgG       IgA      IgM
1a                       15        11       50
2a                       35        27       135
3a                       2.5       1.3      8.2

Claims (6)

1、式I和II的三糖化合物，式III的五糖化合物，或它们的药用盐或溶剂化物：
其中R1-R2和R5-R6是氢或保护基；R3-R4，R8-R11是氢或保护基；R7是H或保护基；R12是H或保护基；
其中R13-R14和R17-R18是氢或保护基；R15-R16和R20-R21是氢或保护基；R19是H或保护基；R23是氢或保护基；R22是氢或保护基；
其中R24-R25，R28-R29和R34-R35是氢或保护基；R26-R27，R31-R32和R36-R40是氢或保护基；R30是氢或保护基；R33是氢或保护基；R41是氢或保护基。
2、权利要求1的式I的化合物的制备方法，包括：
(A)让1，2，3，4，6-五乙酰基葡萄糖：
Figure A031560980003C1
在三氟化硼合乙醚和惰性溶剂(如非质子溶剂)的存在下与HO(CH2)3NHCbz反应，以引入侧链，获得化合物5：
Figure A031560980003C2
(B)然后脱乙酰和苄叉基保护，获得化合物6：
(C)然后苄基化，获得化合物7：
Figure A031560980003C4
(D)然后选择性开环，获得化合物8：
(E)然后化合物8与以下化合物9和10偶联，
获得化合物1，然后任选脱保护：
3、权利要求1的式II的化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure A031560980004C4
                                     11
与HO(CH2)3NHCbz反应，以引入侧链，获得化合物12：
(B)然后选择性开环，获得化合物13：
(C)然后化合物13与以上化合物9和10偶联，获得化合物2，然后任选脱保护：
Figure A031560980005C3
4、权利要求1的式III化合物的制备方法，包括：
(A)将以上化合物9和10偶联，获得化合物14：
Figure A031560980006C1
(B)将乳糖15：
Figure A031560980006C2
乙酰化，获得化合物16：
Figure A031560980006C3
然后与HO(CH2)3NHCbz反应，以引入侧链，获得化合物17：
然后脱乙酰化，引入烯丙基，苄基化，获得化合物18：
然后脱烯丙基，获得化合物19：
Figure A031560980007C2
(C)化合物14，化合物19与以下化合物20偶联，
Figure A031560980007C3
获得化合物3，再任选脱保护：
5、权利要求1的式I、II、III的化合物或药用盐或溶剂化物用于制备抗异种器官移植排斥的免疫抑制药物的用途。
6、含有有效量的式I、II、III的化合物或药用盐或溶剂化物的药物组合物。
CNB031560989A 2003-09-01 2003-09-01 三糖和五糖寡糖抗原，它们的合成方法以及在制备抑制排斥反应的药物中的用途 Expired - Lifetime CN100365007C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB031560989A CN100365007C (zh) 2003-09-01 2003-09-01 三糖和五糖寡糖抗原，它们的合成方法以及在制备抑制排斥反应的药物中的用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB031560989A CN100365007C (zh) 2003-09-01 2003-09-01 三糖和五糖寡糖抗原，它们的合成方法以及在制备抑制排斥反应的药物中的用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1590394A true CN1590394A (zh) 2005-03-09
CN100365007C CN100365007C (zh) 2008-01-30

Family

ID=34598308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB031560989A Expired - Lifetime CN100365007C (zh) 2003-09-01 2003-09-01 三糖和五糖寡糖抗原，它们的合成方法以及在制备抑制排斥反应的药物中的用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100365007C (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103073495A (zh) * 2013-02-06 2013-05-01 苏州立新制药有限公司 一种ent-3-甲氧基吗喃的制备方法
CN103665064A (zh) * 2013-12-12 2014-03-26 济南卡博唐生物科技有限公司 一种制备2,3,4,6-四-氧-苄基-d-吡喃半乳糖的方法
CN103694289A (zh) * 2013-12-12 2014-04-02 济南卡博唐生物科技有限公司 一种2,3,4,6-四-氧-苄基-d-吡喃半乳糖的制备方法
CN103694288A (zh) * 2013-12-12 2014-04-02 济南卡博唐生物科技有限公司 制备2,3,4,6-四-氧-苄基-d-吡喃半乳糖的方法
CN103694287A (zh) * 2013-12-12 2014-04-02 济南卡博唐生物科技有限公司 制备2,3,4,6-四-氧-苄基-d-吡喃半乳糖的工艺
CN103694290A (zh) * 2013-12-12 2014-04-02 济南卡博唐生物科技有限公司 2,3,4,6-四-氧-苄基-d-吡喃半乳糖的制备方法
CN103709212A (zh) * 2013-12-12 2014-04-09 济南卡博唐生物科技有限公司 一种制备2,3,4,6-四-氧-苄基-d-吡喃半乳糖的工艺

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2284729A1 (en) * 1997-04-18 1998-10-29 Novartis Ag Neoglycoproteins

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103073495A (zh) * 2013-02-06 2013-05-01 苏州立新制药有限公司 一种ent-3-甲氧基吗喃的制备方法
CN103073495B (zh) * 2013-02-06 2015-08-05 苏州立新制药有限公司 一种ent-3-甲氧基吗喃的制备方法
CN103709212A (zh) * 2013-12-12 2014-04-09 济南卡博唐生物科技有限公司 一种制备2,3,4,6-四-氧-苄基-d-吡喃半乳糖的工艺
CN103694288A (zh) * 2013-12-12 2014-04-02 济南卡博唐生物科技有限公司 制备2,3,4,6-四-氧-苄基-d-吡喃半乳糖的方法
CN103694287A (zh) * 2013-12-12 2014-04-02 济南卡博唐生物科技有限公司 制备2,3,4,6-四-氧-苄基-d-吡喃半乳糖的工艺
CN103694290A (zh) * 2013-12-12 2014-04-02 济南卡博唐生物科技有限公司 2,3,4,6-四-氧-苄基-d-吡喃半乳糖的制备方法
CN103694289A (zh) * 2013-12-12 2014-04-02 济南卡博唐生物科技有限公司 一种2,3,4,6-四-氧-苄基-d-吡喃半乳糖的制备方法
CN103665064A (zh) * 2013-12-12 2014-03-26 济南卡博唐生物科技有限公司 一种制备2,3,4,6-四-氧-苄基-d-吡喃半乳糖的方法
CN103665064B (zh) * 2013-12-12 2016-04-27 济南尚博生物科技有限公司 一种制备2,3,4,6-四-氧-苄基-d-吡喃半乳糖的方法
CN103694288B (zh) * 2013-12-12 2016-05-18 济南尚博生物科技有限公司 制备2,3,4,6-四-氧-苄基-d-吡喃半乳糖的方法
CN103694289B (zh) * 2013-12-12 2016-05-18 济南尚博生物科技有限公司 一种2,3,4,6-四-氧-苄基-d-吡喃半乳糖的制备方法
CN103694287B (zh) * 2013-12-12 2016-05-18 济南尚博生物科技有限公司 制备2,3,4,6-四-氧-苄基-d-吡喃半乳糖的工艺
CN103709212B (zh) * 2013-12-12 2016-08-17 济南尚博生物科技有限公司 一种制备2,3,4,6-四-氧-苄基-d-吡喃半乳糖的工艺
CN103694290B (zh) * 2013-12-12 2016-08-17 济南尚博生物科技有限公司 2,3,4,6-四-氧-苄基-d-吡喃半乳糖的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN100365007C (zh) 2008-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2142950C1 (ru) Аналоги δ12,13-изотаксола, промежуточные соединения, способ получения промежуточных соединений и фармацевтическая композиция
CN102459295A (zh) 2’-o-岩藻糖基乳糖的合成
JP2007509963A (ja) 抗高コレステロール血漿薬としての２−アゼチジノン
JP2018522029A (ja) 薬物送達のためのマルチリガンド剤
CN101080417A (zh) 吉西他滨的酰胺前体药物、其组合物以及应用
CN1590394A (zh) 新型三糖和五糖寡糖抗原，它们的合成方法以及在制备抑制排斥反应的药物中的用途
CN1151795C (zh) 含(磺基吡喃糖基)酰基甘油衍生物的药品
EP2863925A1 (de) Sialinsäurederivate
DE60027905T2 (de) Glycokonjugate, glycoaminosäure, deren zwischenprodukte, und ihre verwendung
CN1336933A (zh) 用于糖合成的保护基
US9695208B2 (en) Sialic acid (A-(2-6))-D-aminopyranose derivatives, synthesis methods and uses thereof
CN102532080A (zh) 新型唾液酸衍生物及其制备方法,包含该衍生物的药物组合物,以及其用途
CN100338084C (zh) 抑制异种器官移植免疫排斥反应的五糖抗原的合成方法
CN1712408A (zh) 双环醇糖苷类化合物及其制备方法和用途
WO1998031392A1 (fr) Medicaments nephrotropiques
Zhang et al. Simplified beta-glycosylation of peptides
WO2008062842A1 (en) Sodium salt of disaccharide compound, method for producing the same, and use of the same
CN1771253A (zh) 核苷酸脂质酯衍生物
CN1028362C (zh) 脱乙酰基秋水仙素衍生物的制备方法
CN1391578A (zh) β－D－5－硫代木糖衍生物、其制备方法及医疗用途
JP2001512737A (ja) 置換されたテトラヒドロピラン誘導体、それらの製造方法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JP5605541B2 (ja) フコシルキトビオース誘導体の製造方法
CN1036773A (zh) 唾液酸甘油苷及其制备方法
CN1120848C (zh) 香菇多糖单体衍生物、其制备方法及应用
CN1239492C (zh) 具有1，6－亚甲基－[10]－轮烯并呋喃和甾体基本结构的药物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20080130