CN1120848C - 香菇多糖单体衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有通式(I)的香菇多糖单体及其衍生物，并提供了其合成方法，包括以三糖化合物A和B作为反应物，在非质子有机溶剂中，以路易斯酸作催化剂经0℃以下的低温合成过程。本发明制备得到的产物与天然香菇多糖具有相似的结构单元，但分子量远小于天然提取产物，故而可取代天然产品用于制药和保健品领域。
Description
技术领域
本发明涉及药用化合物香菇多糖的单体衍生物，还涉及该香菇多糖单体衍生物的合成方法及该香菇多糖的单体衍生物的应用。
背景技术
香菇多糖(lentinan)是从伞菇科真菌香菇(lentinus edodes)的子实体中提取、分离、纯化而获得的多糖物质。经测定研究，这种天然香菇多糖物质公认的重复结构单元为每5个β-1，3-葡萄糖主链上连接有2个β-1，6-葡萄糖侧链。将这样的一个重复单元定义为香菇多糖的一个单体。
目前，在中国和日本都已将这种天然香菇多糖用于胃癌、直肠癌、结肠癌和乳腺癌等疾病的治疗，常与化疗药物合并使用，且多为静脉途径给药。临床研究结果表明香菇多糖可延长患者的生存时间达50％，特别适用于不能手术或术后复发的胃癌患者，具有疗效好，副作用小等优点。近年来香菇多糖在临床治疗中的使用量和需求量已越来越大，但从天然香菇子实体中提取该多糖物质对工艺的要求极高，产品的质量重复性难以保证，使得产品成本也就居高不下。从另一方面讲，由于天然多糖是大分子物质，平均分子量约为40～80万，水溶性差，制成如针剂或口服液等液体剂型时难度较大，不易于实现质量的稳定控制，给使用带来不便。
发明内容
所以，本发明的第一个目的是提供香菇多糖单体的衍生物结构，作为合成产物，其具有与天然香菇多糖相似的结构单元，而分子量的大小可按照要求控制，可取代天然产品用于制药和保健品领域。
本发明的第二个目的是提供上述香菇多糖单体衍生物的合成方法。
本发明的第三个目的是提出上述合成产物在制药及保健食品中的应用。
本发明再一个目的是提出了以该合成产物为有效活性成份的药物组合物，其用于治疗慢性肝炎、痴呆症、疱疹和用于抗肿瘤、抗爱滋病等疾病。
首先，本发明公开的香菇多糖单体及其衍生物为一种具有通式(I)的葡聚寡糖类化合物：
其中，R20代表氢、C1-C12的烷基、C3-C12的1-烯基、C2-C8的亚胺酯基、或单糖。
根据本发明提出的化合物及其衍生物，其还原端单元的R20的构型可以是α构型，也可是β构型。当R20为氢，如式(II)，则为基本的香菇多糖单体衍生物结构。作为该结构的不同衍生物，R20还可以是C1-C12的烷基如甲基；当R20为C3-C12的1-烯基时，优选地如1-烯丙基或1-戊烯基；作为一类有用的单体衍生物，R20也可以是C2-C8的亚胺酯基，优选为2，2，2，-三氯乙酰亚胺酯基；此外，R20还可以是选自葡萄糖、木糖、甘露糖、半乳糖或阿拉伯糖的单糖，例如，若R20是葡萄糖，且与前述母体六糖是β-1，3-连接方式，则该结构表示天然香菇多糖的一个标准单体。
本发明化合物可以是单体化合物，也可以是若干个单体结构通过适当合成过程得到的大分子化合物，但从应用角度考虑，本发明化合物的分子量应不大于5400，所以与大分子的天然多糖物质相比，具有水溶性好，制备重复性好，质量易于控制的优点。
根据本发明的第二个目的，还提供了上述化合物(I)的合成制备方法，其过程包括：
以三糖化合物A和B作为反应物，在非质子有机溶剂中，使用路易斯酸作催化剂经0℃以下的低温合成反应，得到化合物(I)，即
其中R20表示基团与上述相同，而R1-R19代表酰基或烷基，并且，
化合物A中的离去基团L代表：卤素如氟、氯、溴、碘；酯基如卤代乙酸酯(三氟乙酯、三氯乙酯等)；1-烯基如1-烯丙基、1-烯丁基、1-烯戊基等；或亚胺酯基如2，2，2，-三氯乙酰亚胺酯基，或结构为OP(OZ)2的磷酸酯基，其中Z为苄基或C1～3的烷基。
反应物A在上述反应中作为非还原端三糖供体，可以由多种方法得到，例如：Yamada，H.，Harada，T.，TaKahashi，T.著于J.Am.Chem.Soc.1994，Vol.116，P 7919；Yamada，H.，Kato，T.，Takahashi，T.著于Tetrahedron.lett.1999，Vol.40，P 4581；以及Hong，N.，Ogawa，T.著于Tetrahedron.lett.1990，Vol.31，P 3179，等，其中均对该化合物A或与其同类化合物的合成路线及方法进行了公开阐述，本领域的普通技术人员参照这些报道完全能比较容易地实现该化合物的合成制备，而本发明在此仅将其作为参考文献。
根据本发明的制备方法，上述合成反应中的反应物B作为三糖受体，其制备可以包括下述过程：
(1)首先以丙酮化的葡萄糖衍生物为原料，以保护基X取代3-位羟基中的氢后，扩环并酰化其余4个取代基团，其中保护基团X为任何可区分于其余位置上的酰基的保护基团，优选如苄基、烯丙基、乙酰氯、对甲氧基苄基(PMB)或这四种基团的衍生物；
(2)上述酰化产物与氨气反应后，并经进一步合成反应得到3-位上带有保护基、1-位上是可离去基团，其余三个位置上被酰化的葡萄糖衍生物，其中该1-位上可离去基团M代表卤素、酯基或1-烯基或亚胺酯基；
(3)从上述葡萄糖衍生物经任何可行糖基化过程制备三糖受体化合物B。
根据本发明提供的方法，合成化合物(I)的反应进程可由薄层色谱(TLC)在乙酸乙酯-石油醚体系中展开来检测，溶剂比例可以为1∶4～2∶1，该检测方法是本领域的常规检测方法，不再详述。一般技术人员依据该检测过程即可找到合成操作的条件，如反应的物料比，反应时间的确定等，其中，三糖化合物A与B反应的摩尔比优选为0.5∶1～2∶1，而最佳比例可以是1.2∶1。
反应使用路易斯酸作催化剂，包括银盐例如三氟甲磺酸银(AgOTf)、2价汞盐例如氰化汞(Hg(CN)2)、三甲基硅基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)、三乙基硅基三氟甲磺酸酯(Et3SiOTf)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)等。
本发明方法用的非质子有机溶剂可以包括二氯烷(二氯甲烷、1，2-二氯乙烷)、乙氰(CH3CN)、乙醚、苯或甲苯等。
在制备三糖受体B时用到的原料即丙酮化的葡萄糖衍生物，通常可由市售得到，亦可通过常规的方法自行制备，例如结构式1的化合物，过程中涉及到的酰化及糖基化反应，本领域的技术人员均能够完成。例如以结构式1的具体化合物，先以苄基取代3-位成为保护基，得到结构式为2的化合物，再进一步扩环并酰化(如乙酰化)和通入氨气反应成为中间化合物3及4，进而合成出所述3-位上带有保护基、1-位上是可离去基团，其余三个位置上被酰化的葡萄糖衍生物103B，它是制备三糖受体B的较重要的中间产物之一，该过程可用下列路线表示：
根据本发明方法的一个优选的实施方案，其还包括如下过程：
(1)以D-葡萄糖作原料，经过2，3，4-位酰化的葡萄糖苷，分别合成出化合物102A和化合物103A，化合物102A中T4为酰基，T1～T3可为任何适当的保护基，包括酰基和取代芳基，T为可离去基团；
(2)化合物102A和103A以路易斯酸为催化剂，在氮气氛围进行糖基化反应，再经普通酰化反应，可制备出三糖供体化合物A；
(3)具结构式101B与102B的化合物在无水有机溶剂中，反应温度-30℃～-78℃，以路易斯酸作催化剂经糖基化反应制备通式为104B的二糖化合物，其中，P为可离去基团(如：硫苯基-SPh)；
(4)化合物104B与化合物103B在无水有机溶剂中，以路易斯酸作催化剂进行糖基化反应，得到的三糖经酰化反应、催化氢化反应，制备出通式为B的三糖受体化合物。
根据该优选实施方案，过程(1)所提到的原料D-葡萄糖101A为商购原料，亦可使用五乙酰化的D-葡萄糖苷来制备化合物102A，从这两种原料制备通式化合物102A和103A，均采用的是基本有机合成方法，为本领域的常识，只要给出路径，普通技术人员均可自行完成。
化合物102A与103A制备三糖供体A的过程，需要在干燥的有机溶剂中实现，优选非质子有机溶剂，如包括二氯烷(二氯甲烷、1，2-二氯乙烷)、乙氰(CH3CN)、乙醚、苯或甲苯等；使用路易斯酸作催化剂，优选的路易斯酸如三甲基硅基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)、三氟化硼、二丁基硼基三氟甲磺酸酯(Bu2BOTf)、对甲苯磺酸(TsOH)、樟脑磺酸(CAS)等，反应完成后可用碱中和为中性～弱碱性，通常使用有机碱，例如使用三乙基胺等。
根据实际情况和需要，化合物101B可以商购得到，也可从D-葡萄糖101A得到，化合物102B可以是带有取代基R20的D-葡萄糖苷，该化合物的选择和确定主要取决于目的化合物中的R20，反应条件要求在干燥无水的有机溶剂如硝基甲烷或二氯甲烷中，低温完成，使用的路易斯酸除以上所列外，还可包括三氟甲磺酸(TfOH)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)或其混合物等，反应完成后可用例如三乙基胺等有机碱调整反应物料在中性～弱碱性，制备得到的二糖化合物104B与化合物103B可在类似条件，通常也是用路易斯酸如TMSOTf催化下，经糖基化反应合成本发明所述的三糖受体B，在制备过程中，实际经历了中间化合物B′，化合物B′经催化氢化过程制得三糖受体B。或糖基化后的三糖产物经脱保护基反应(如脱烯丙基反应或脱氯乙酰反应)，得到三糖受体B。
上述优选实施方案的全过程可如以下路线表示：
根据本发明的上述优选实施方案，中间原料化合物103B可通过前面已给出的方法制备得到。
根据本发明的优选实施方案，分别制备出三糖供体A和三糖受体B后，则可进一步合成出本发明的目的产品——香菇多糖单体衍生物。作为有机合成领域的常规技术，每一步合成产物均经提纯精制，主要采用的方法包括硅胶柱分离、减压浓缩及重结晶等，其操作的条件和步骤均属常规，不在本发明的保护范围内，故不再详述。
根据本发明的另一优选实施方案，三糖供体A的制备也可包括以下过程：
(1)葡萄糖糖苷化反应，以烷基或芳基或其衍生物取代1-位成为1-位保护的葡萄糖苷；
(2)上述葡萄糖苷通过4，6-苄叉化反应、区选的糖基化反应、4，6-苄叉的脱除反应后，再经糖基化过程并脱去上述位于还原端1-位的保护基团，制备出三糖化合物的中间体；
(3)该中间体以可离去基团L取代后成为三糖供体A。
通过本发明方法合成得到的香菇多糖单体衍生物经结构检测证明，与天然香菇多糖具有相似或相同的结构单元，并通过人工合成可以容易地控制产品的分子量，作为单体衍生物或小分子量化合物，本发明化合物与天然产品相比，最突出的优点是水溶性好，规格及质量均易于控制。由于具有与天然香菇多糖类似的结构单元，所以本发明化合物同样具有很好的药物用途，如抗肿瘤(可应用于胃癌、直肠癌、结肠癌、乳腺癌等)，抗爱滋病，治疗慢性肝炎、痴呆症、疱疹等。所以本发明还提供了通式(I)化合物在制备治疗慢性肝炎、痴呆症、疱疹和用于抗肿瘤、抗爱滋病的药物中的应用。
发明人应用本发明化合物进行了体外活性实验，结果表明：1、该香菇多糖能促进脾脏T细胞释放白细胞介素IL-3，释放量为空白对照组的5倍，同时还能增加腹腔巨噬细胞产生白细胞介素IL-1；2、通常用作化疗的抗瘤药物，不但能杀死癌细胞，也能杀死大量的正常体细胞，从而使患者的免疫功能水平大大降低，而本发明香菇多糖单体衍生物在体外实验条件下，各类细胞的存活率达100％，说明该多糖化合物无细胞毒素作用，而在体内，抗S-180肉瘤的活性几乎为100％。
本发明化合物用于抗S-180肉瘤试验结果如下：
试验用Swiss aldino小鼠体重在20克左右，将生长7天的S-180肉瘤以0.5ml剂量注射到小鼠体内，一天后，试验样品每天注射，连续十天。五周后分组采样，结果如下表：
| 样品剂量 | 体重变化 | 肿瘤均重 | 抑瘤率 |
| 1.5mg/Kg | +4.5g | 2.30g | 70.3％ |
| 1.5mg/Kg | +2.2g | 0.10g | 97.9％ |
| 0.5mg/Kg | +1.9g | 0.03g | 99.5％ |
| 对照组 | +1.5g | 8.4g |
本发明化合物可以单独服用或与其它药物合用，所以根据本发明另一目的，本发明还提供了用于治疗慢性肝炎、痴呆症、疱疹、及抗肿瘤、抗爱滋病的药物组合物，其中含有治疗有效量的上述通式(I)的化合物和药学上可接受的药物辅剂或药物载体。本发明提供的药物组合物可以包括以通式(I)作为活性成份，用通常方法制成的注射制剂或口服制剂剂型。作为注射剂时，可以注射用蒸馏水作溶剂，以生理盐水或乙醇、病三醇、聚乙二醇、丙二醇等为助溶剂，形成溶媒体系。作为口服制剂时，可以直接服用纯品，或与适当添加剂如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉等赋形剂一起，与阿拉伯胶、纤维素等粘合剂、崩解剂、硬脂酸镁等润滑剂以及其它的增量剂、润湿剂、缓冲剂、保藏剂、香料等进行适当组合制成片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂。
与天然香菇多糖产品一样，本发明提供的多糖化合物还可以作为保健食品添加剂使用。
具体实施方案
以下通过具体实施例对本发明加以详细说明，以利本专业技术人员更好地理解本发明的技术方案和特点，但其不对本发明实施范围进行任何限定。
实施例1
R20为烯丙基的香菇多糖单体衍生物的合成。
(1)、将30克五乙酰化D-葡萄糖苷1溶于150ml四氢呋喃-甲醇(THF-MeOH)的混合溶液中(比例7∶3)，0℃下通入NH3气10分钟，密封于室温下搅拌至原料完全消失(以TLC检测反应进程)，减压蒸馏，产物经硅胶柱层析法纯化得结晶产物2，测定m.p.：112～114℃，产率80％。
取上述产物20克溶于200ml无水二氯甲烷中，加入10ml三氯乙氰和30克无水碳酸钾，室温下搅拌过夜，然后滤去不溶的盐，取二氯甲烷相减压浓缩后上硅胶柱分离，得结构式为3的浆状物纯品，得率81％。
(2)15克无水D-葡萄糖4，与200mg樟脑磺酸于室温下加入120ml 4-戊烯醇中，该混合体系在油浴中搅拌加热至90～100℃，反应16小时，减压蒸去过量的4-戊烯醇，加入三乙胺0.5ml，上硅胶柱，用纯乙酸乙酯淋洗，收集得到19.6克化合物5，产率95％。
(3)分别取10克化合物3和3.6克的化合物5溶于25ml干燥的二氯甲烷中，在冰水浴中并保持氮气氛围下加入35μl的三甲基硅基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)，搅拌3小时后加入60μl三乙胺(Et3N)中和至微碱性。反应物减压蒸馏，蒸馏产物上硅胶柱分离，得到三糖产物，产率53％，该产物溶于70ml吡啶溶液中，加入13ml乙酸酐，室温下搅拌过夜，经减压蒸馏得产率100％的三糖供体6。
(4)取3.5克化合物7，1.0克化合物8(均可直接购到或经简单合成过程得到)溶于无水干燥的硝基甲烷中，加入2克3活化的分子筛，搅拌30分钟后降温至-45℃，加入1.2个当量的NIS和0.1个当量的TfOH，搅拌4小时后加入Et3N中和至基本中性，减压浓缩后上硅胶柱分离，收集得二糖化合物9，产率61％。
(5)取化合物101 10克溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入2当量的NaH和1.1当量的溴化苄(BnBr)，反应4小时后倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，所得有机相蒸馏除去溶剂后溶于25.0ml 90％的三氟乙酸中，室温下搅拌2小时，蒸干后直接溶于50ml吡啶中，同时加入25ml乙酸酐，6小时后减压蒸去溶剂，产物上硅胶柱分离得到产物103，产率47％，其溶于7∶3的THF-MeOH混合溶液中，通氨气(NH3)10分钟后，室温下搅拌2小时，减压蒸去溶剂，上硅胶柱分离，得到产物104，得率65％。该产物溶于二氯甲烷中，加入0.15ml三氯乙腈和0.15ml 1，8-二氮双环[5，4，0]-十一-7-烯(1，8-Diazbicyclo[5，4，0]undec-7-ene，DBU)，在室温下搅拌2小时，之后减压浓缩，上硅胶柱分离，得到化合物10，得率77％。
(6)取5.5克化合物10和5克化合物9溶于100ml干燥的二氯甲烷中，在0℃冰水浴中加入TMSOTf 25μl，搅拌1小时后加入三乙胺中和，经减压浓缩及上硅胶柱分离出三糖产品，将其溶于50ml吡啶-10ml乙酸酐溶液中，搅拌过夜，再经减压浓缩和硅胶柱分离得到三糖化合物11，产率78％。
取该三糖化合物2克溶于20ml甲醇-5ml乙酸乙酯-0.1ml冰乙酸的混合体系中，加入500mg催化剂钯/碳(Pd/C)，常压下通入氢气约1小时，过滤，滤液加碳酸氢钠中和至弱碱性，以水-乙酸乙酯两相萃取，干燥乙酸乙酯相，经硅胶柱分离后得三糖受体12，产率89％。
(7)分别取1.2克化合物6和1克的化合物12，溶于15ml干燥二氯甲烷中，加入1.2当量的NIS，然后加入0.2当量的三乙基硅基三氟甲磺酸酯，20分钟后以TLC检测六糖化合物13的生成，反应完成后用10％的硫代硫酸钠水溶液洗二氯甲烷相，经干燥后上硅胶柱分离得63％的全乙酰化的六糖13。
1克该化合物13溶于30ml无水甲醇中，滴加0.5N的甲醇钠-甲醇溶液至反应溶液的pH9～10，在室温下搅拌过夜，然后用Dowex50wx200(H+)树脂中和至中性，浓缩后在甲醇-二氯甲烷中重结晶，得目的化合物14。
其核磁共振数据为：
13C NMR(D2O)：133.1，126.2，101.5，101.3，100.8，100.7，100.3，94.8，85.2，85.1，77.1，76.8，76.5，76.4，76.4，75.8，74.9，74.6，73.8，72.6，72.6，72.4，72.0，71.9，71.7，71.5，69.7，69.5，68.4，68.4，68.0，67.9，67.7，67.2，63.1，62.9，62.9，61.9，61.2。
上述全部过程可以如下路线显示：
实施例2
R20为甲基的香菇多糖单体衍生物的合成
化合物101a与化合物100(均商购得到)以1∶1.2比例溶于乙腈中，-15℃下加入路易斯酸AgOTf，搅拌2小时，TLC检测糖基化反应完成，经硅胶柱分离后，得双糖，以此双糖产物取代实施例1的(6)中化合物9，然后同样过程经化合物11a制备出化合物12a，以该化合物12a取代实施例1的(7)中化合物12，同实施例1，与化合物6反应，合成本实施例化合物14a，产率94％。
通过如下过程完成： 
实施例3
R20为H的香菇多糖合成
实施例1中的化合物13，500毫克溶于10ml 90％醋酸水溶液中，加入2个当量的氯化钯和4个当量的醋酸钠，室温下反应过夜，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，以乙酸乙酯萃取，分出有机相，经干燥、过滤，减压蒸馏后，上普通硅胶柱分离，得到化合物150，产率65％。
1克该化合物150溶于30ml无水甲醇中，滴加0.5N的甲醇钠-甲醇溶液至反应溶液的pH9～10，在室温下搅拌过夜，然后用Dowex50wx200(H+)树脂中和至中性，浓缩后在甲醇-二氯甲烷中重结晶，得目的化合物151，得率95％。
实施例4
R20为2，2，2-三氯乙酰亚胺的香菇多糖合成
如实施例3制备的化合物150，其600mg溶于5ml二氯甲烷中，加入三个当量的三氯乙腈，再加入2个当量的DBU，室温下搅拌2小时，经减压蒸馏、硅胶柱分离，得到化合物152，产率54％。
同样参照实施例1中由化合物13制备化合物14的过程，制备出化合物153，产率78％。
实施例5
三糖供体化合物A的合成实例之一。
将D-葡萄糖4加入到含有0.6M盐酸气的丙烯醇溶液中，加热回流下搅拌24小时，然后减压蒸干，以1∶2～1∶5的甲醇-乙酸乙酯混合液为淋洗液，使反应产物在硅胶柱上分离，得葡萄糖的烯丙基苷，结构式为99，得率64％。
取该烯丙基苷10克，甲醛20ml，原甲酸三乙酯5ml，按顺序加到100～150ml干燥的二甲基甲酰胺中，加热80℃下搅拌6小时，以TLC检测反应完成，之后将反应液冷却至室温，倒入约300ml冷水中，用二氯甲烷萃取，收集有机相减压浓缩，所得浓缩产物上硅胶柱分离，得到4，6-苄叉化的葡萄糖烯丙基苷，结构式101，产率55％。
商购化合物100与上述化合物101以1.2∶1的比例混合溶于无水二氯甲烷中，-15℃下加入路易斯酸AgOTf，搅拌4～8小时进行糖基化反应，期间以TLC检测反应的完成，经硅胶柱分离后，得双糖，结构式102，得率79％。
该化合物102溶于吡啶溶液中，加入乙酸酐，室温下搅拌4小时，减压蒸馏得到一浆状物，此浆状物溶于有机溶剂1，4-二氧六环中，加1N盐酸处理可得双糖化合物106，产率约70％。
商购化合物100与制得的化合物106重复上述化合物102的糖基化过程，得到三糖107，得率56％。该产物5克溶于20ml吡啶溶液中，加入10ml乙酸酐，室温下搅拌乙酰化4小时，减压蒸馏收集三糖108，产率95％。
上述三糖108与氯化钯(PdCl2)以1∶2的摩尔比混合，溶于甲醇中，在室温下搅拌4～8小时，脱去1-位上的保护基(烯丙基)，经TLC检测反应完成后过滤，用碳酸氢钠溶液中和滤液至中性，用乙酸乙酯对反应液萃取，减压浓缩有机相，在经硅胶柱分离，得到化合物109，产率88％。
上述产物109 1.5克，与2当量的三氟化二乙胺基硫(DAST)在二氯甲烷中反应约2小时，以TLC检测反应完成后，用硅胶柱分离，得到三糖供体化合物110，产率57％。
上述合成过程的实现可参照以下路线：
实施例6
三糖供体化合物A的合成实例之二。
实施例5中制备的4，6-苄叉化的葡萄糖烯丙基苷(结构式101)5克与化合物103(可商购)以1∶1.2的摩尔比混合，溶于二氯甲烷中，-15℃下加入2个当量的路易斯酸NIS和1个当量的三氟乙酸，搅拌1小时后，加入三乙胺中和至弱碱性，经硅胶柱分离后得到纯产品102，产率71％。
同实施例5，以102制备化合物106，有机溶剂选用1，4-二氧六环。化合物103与化合物106同实施例5过程制备三糖中间体108，产率70％，同实施例5脱去保护基生成三糖109。 ，
将化合物109、溴(Br2)、Ph3P以1∶2∶4的比例混合后加入二氯甲烷中，反应6小时，倒入水中，以二氯甲烷萃取，有机相经浓缩、硅胶柱分离纯化后，得到三糖供体化合物112，产率51％。
合成路线：
实施例7
三糖供体化合物A的合成实例之三。
用化合物104、105的混合物(或各自纯产品)代替实施例5中的化合物100或实施例6中的化合物103，与化合物101反应如实施例5方法制备化合物102，进而制备二糖106、107、108和109。该109与三氟乙酸酐以1∶2的比例混溶于吡啶溶液中，反应30分钟后，将反应液倒入冰水浴中，用二氯甲烷萃取，有机相经浓缩、硅胶柱分离后，得三糖供体113。
实施例8
三糖供体化合物A的合成实例之四。
同实施例7制备出化合物109，取3克溶于10ml二氯甲烷中，加入1ml三氯乙腈和0.15ml DBU，室温下搅拌2小时，反应物减压浓缩后上硅胶柱分离，得到三糖供体115。
实施例9
三糖受体B的制备
按实施例1方法制备化合物10，参照实施例5的方法，以化合物10取代其中的化合物100，经一系列糖基化反应过程，制备与三糖108相同的中间体120。
将该中间体120和氯化钯以1∶2的摩尔比混合溶于甲醇∶乙酸乙酯∶乙酸＝10∶2∶1的混合体系中，常压下通入氢气约50分钟，经TLC法检测反应完全，经过滤、减压浓缩后上硅胶柱分离，得到三糖受体121，产率89％。
实施例10
香菇六糖的制备
实施例6得到的三糖供体110与实施例9中得到的三糖受体121以1.05∶1的摩尔比混合溶于二氯甲烷中，-15℃下加入1.1当量的三氟甲磺酸银，体系在暗室中反应8～10个小时后，以三乙胺中和至中性，经过滤、减压浓缩和硅胶柱分离，得到六糖化合物13，按实施例1中方法，制备六糖14(结构式见实施例1)。
实施例11
香菇六糖的制备
实施例9制备得到三糖供体121与实施例8制备得到的三糖受体115以1∶1的摩尔比混合溶于无水二氯甲烷中，-10℃下加入0.2个当量的TMSOTf，反应1小时后，以三乙胺中和至中性，经过滤、减压浓缩和硅胶柱分离，得到六糖化合物，按实施例1中方法，制备六糖14(结构式见实施例1)。
Claims (17)
1、具有下述通式(I)的香菇多糖化合物：
其中，R20代表C1-C12的烷基、C3-C12的1-烯基、或C2-C8的亚胺酯基。
2、如权利要求1的化合物，其中，R20为1-烯丙基或1-戊烯基。
3、如权利要求1的化合物，其中，R20为2，2，2，-三氯乙酰亚胺酯基。
4、权利要求1至3任一项所述化合物的制备方法，其过程包括：
以三糖化合物A和B作为反应物，在非质子有机溶剂中，以路易斯酸作催化剂经0℃以下的低温合成，得到化合物(I)，
其中R20代表的基团与权利要求1、2或3所述相同，而R1-R19代表酰基或烷基，并且，
三糖化合物A中的离去基团L代表卤素、酯基、1-烯基或亚胺酯基或磷酸酯基；
上述合成反应中的还原端三糖B的制备包括下述过程：
(1)首先以丙酮化的葡萄糖衍生物为原料，以保护基X取代3-位羟基中的氢后，扩环并酰化其余4个取代基团，其中保护基团X为任何可区分于其余位置上的酰基的保护基团；
(2)上述酰化产物与氨气反应后，并经进一步合成反应得到3-位上带有可区分的保护基、1-位上是可离去基团，其余三个位置上被酰化的葡萄糖衍生物，其中该1-位上可离去基团代表卤素、酯基或1-烯基或亚胺酯基；
(3)从上述葡萄糖衍生物经任何可行糖基化过程制备出三糖受体化合物B。
5、权利要求4所述的方法，其中，三糖化合物A中的离去基团L为三氟乙酯、三氯乙酯、1-戊烯基、2，2，2，-三氯乙酰亚胺酯基、或结构为OP(OZ)2的磷酸酯基，其中Z为苄基或C1～3的烷基。
6、权利要求4所述的方法，其中，三糖化合物B中的保护基团X是苄基、烯丙基、乙酰氯、对甲氧基苄基或这四种基团的衍生物。
7、权利要求4所述方法，其中，该三糖化合物A与B反应的摩尔比为0.5∶1～2∶1。
8、权利要求4所述方法，其中，反应催化剂路易斯酸包括银盐、2价汞盐或三甲基硅基三氟甲磺酸酯、三氟化硼乙醚。
9、权利要求4所述方法，其中的非质子有机溶剂包括二氯烷、乙腈、乙醚、苯或甲苯。
10、权利要求4所述方法，合成化合物(I)的反应进程由薄层色谱在乙酸乙酯-石油醚体系中展开来检测。
11、权利要求4所述的方法，其还包括如下过程：
(1)以D-葡萄糖作原料，经过2，3，4-位酰化的葡萄糖苷，分别合成出化合物102A和化合物103A，化合物102A中T4为酰基，T1～T3可为任何适当的保护基，包括酰基和取代芳基，T为可离去基团；
(2)化合物102A和103A以路易斯酸为催化剂，在氮气氛围进行糖基化反应，再经普通酰化反应，可制备出三糖供体化合物A；
(3)具结构式101B与102B的化合物在无水有机溶剂中，反应温度-30℃～-78℃，以路易斯酸作催化剂经糖基化反应制备通式为104B的二糖化合物，其中，P为可离去基团；
(4)化合物104B与化合物103B在无水有机溶剂中，以路易斯酸作催化剂进行糖基化反应，得到的三糖经酰化反应、催化氢化反应，制备出通式为B的三糖受体化合物，其中，化合物103B为所说的3-位上带有可区分的保护基、1-位上是可离去基团，其余三个位置上被酰化的葡萄糖衍生物。
12、权利要求4所述的方法，其中，非还原端三糖化合物A的制备包括以下过程：
(1)葡萄糖糖苷化反应，以烷基或芳基或其衍生物取代1-位成为1-位保护的葡萄糖苷；
(2)上述葡萄糖苷通过4，6-苄叉化反应、区选的糖基化反应、4，6-苄叉的脱除反应后，再经糖基化过程并脱去上述位于还原端1-位的保护基团，制备出三糖化合物的中间体；
(3)该中间体以可离去基团L取代后成为三糖供体A。
13、权利要求4或11所述的方法，其中，三糖化合物A与B反应先得到一个全酰化的六糖中间产物，该产物在pH9～10的有机溶剂中室温反应，经中和、浓缩、重结晶得到香菇六糖化合物。
14、权利要求1～3的化合物在制备治疗慢性肝炎、痴呆症、疱疹和用于抗肿瘤、抗爱滋病的药物中的应用。
15、权利要求1～3的化合物作为保健食品添加剂的应用。
16、用于治疗慢性肝炎、痴呆症、疱疹、及抗肿瘤、抗爱滋病的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1～3的化合物和药学上可接受的药物辅剂或药物载体。
17、权利要求16的药物组合物，其包括注射制剂或口服制剂剂型。
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