JPH0559085A - イミダゾール塩基を有するオキセタノシン誘導体 - Google Patents
イミダゾール塩基を有するオキセタノシン誘導体Info
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- JPH0559085A JPH0559085A JP3353976A JP35397691A JPH0559085A JP H0559085 A JPH0559085 A JP H0559085A JP 3353976 A JP3353976 A JP 3353976A JP 35397691 A JP35397691 A JP 35397691A JP H0559085 A JPH0559085 A JP H0559085A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目 的】免疫抑制活性を有するか、又はそのような生
理活性物質の合成中間体として期待される新規イミダゾ
ール塩基を有するオキセタノシン誘導体を提示する。 【構 成】一般式（Ａ）で表わされるオキセタノシン誘
導体。 （式中Ｒ1 はカルバモイル基又はシアノ基、Ｒ2 はアミ
ノ基、アセチレン又はハロゲン原子を示す。Ｐは水素原
子又は保護基を示す。）
理活性物質の合成中間体として期待される新規イミダゾ
ール塩基を有するオキセタノシン誘導体を提示する。 【構 成】一般式（Ａ）で表わされるオキセタノシン誘
導体。 （式中Ｒ1 はカルバモイル基又はシアノ基、Ｒ2 はアミ
ノ基、アセチレン又はハロゲン原子を示す。Ｐは水素原
子又は保護基を示す。）
Description
【０００１】本発明の化合物は免疫抑制作用などの生理
活性が期待されるか又はそのような生理活性物質の合成
中間体として期待されるものである。
活性が期待されるか又はそのような生理活性物質の合成
中間体として期待されるものである。
【０００２】
【従来の技術】免疫抑制剤としてはステロイド系、アザ
チオプリンのような核酸合成作用系、又抗生物質系のサ
イクロスポリンＡ等が使用されているが、副作用が発現
し易い為、新たな免疫抑制作用を示す化合物の出現が待
たれている。プリン塩基を有するオキセタノシン誘導体
はＥＰ−Ａ２−０２９１９１７、ＥＰ−Ａ２−０３３４
２５０などにより知られており、抗ウイルス剤などの医
薬としての開発が期待されている。
チオプリンのような核酸合成作用系、又抗生物質系のサ
イクロスポリンＡ等が使用されているが、副作用が発現
し易い為、新たな免疫抑制作用を示す化合物の出現が待
たれている。プリン塩基を有するオキセタノシン誘導体
はＥＰ−Ａ２−０２９１９１７、ＥＰ−Ａ２−０３３４
２５０などにより知られており、抗ウイルス剤などの医
薬としての開発が期待されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、イミダ
ゾール塩基を有するオキセタノシン誘導体は知られてお
らず、これらの誘導体も生理活性が期待される。本発明
は免疫抑制活性をもつイミダゾール塩基を有するオキセ
タノシン誘導体およびその中間体として有用なイミダゾ
ール塩基を有するオキセタノシン誘導体を提供するもの
である。
ゾール塩基を有するオキセタノシン誘導体は知られてお
らず、これらの誘導体も生理活性が期待される。本発明
は免疫抑制活性をもつイミダゾール塩基を有するオキセ
タノシン誘導体およびその中間体として有用なイミダゾ
ール塩基を有するオキセタノシン誘導体を提供するもの
である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は下記一般式
（Ａ）
（Ａ）
【０００５】
【化２】
【０００６】（式中Ｒ1 はカルバモイル基又はシアノ
基、Ｒ2 はアミノ基、アセチレン基又はハロゲン原子を
示す。Ｐは水素原子又は保護基を示す。）で表されるイ
ミダゾール塩基を有するオキセタノシン誘導体に関する
ものである。本発明化合物は、免疫抑制剤として、又は
その中間体として有用なものである。即ち、本発明化合
物におけるＲ1 ＝ＣＮ，Ｒ2 ＝−Ｃ≡ＣＨである化合物
は、免疫抑制剤として有用である。その他の化合物はそ
の中間体と有用なものである。
基、Ｒ2 はアミノ基、アセチレン基又はハロゲン原子を
示す。Ｐは水素原子又は保護基を示す。）で表されるイ
ミダゾール塩基を有するオキセタノシン誘導体に関する
ものである。本発明化合物は、免疫抑制剤として、又は
その中間体として有用なものである。即ち、本発明化合
物におけるＲ1 ＝ＣＮ，Ｒ2 ＝−Ｃ≡ＣＨである化合物
は、免疫抑制剤として有用である。その他の化合物はそ
の中間体と有用なものである。
【０００７】本発明に於けるＰは水素原子及び保護基で
あるが、保護基とは水酸基の保護基であり、核酸の保護
基として常用されるものであればよい。たとえば、アセ
チル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、ベンゾイル
等の炭素数１〜１０のアシル基、置換又は無置換のベン
ジル基、トリメチル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリル等の（モノ、ジ又はトリ）炭素数１〜１０
の炭化水素シリル基が挙げられるが、本法ではアシル基
が望ましい。又、Ｒ2 のハロゲン原子とはフッ素、塩
基、臭素、よう素であるが本法では臭素、よう素が好ま
しい。本発明の代表的化合物を下記に示す。
あるが、保護基とは水酸基の保護基であり、核酸の保護
基として常用されるものであればよい。たとえば、アセ
チル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、ベンゾイル
等の炭素数１〜１０のアシル基、置換又は無置換のベン
ジル基、トリメチル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリル等の（モノ、ジ又はトリ）炭素数１〜１０
の炭化水素シリル基が挙げられるが、本法ではアシル基
が望ましい。又、Ｒ2 のハロゲン原子とはフッ素、塩
基、臭素、よう素であるが本法では臭素、よう素が好ま
しい。本発明の代表的化合物を下記に示す。
【０００８】
【化３】
【０００９】 化合物Ｎo. Ｒ1 Ｒ2 Ｐ ─────────────────────────── （１） ＣＯＮＨ2 ＮＨ2 Ｈ （２） ＣＯＮＨ2 ＮＨ2 ＣＯＣＨ3 （３） ＣＮ ＮＨ2 ＣＯＣＨ3 （４） ＣＮ ＮＨ2 Ｈ （５） ＣＮ Ｃ≡ＣＨ ＣＯＣＨ3 （６） ＣＮ Ｃ≡ＣＨ Ｈ （７） ＣＮ Ｉ ＣＯＣＨ3 ───────────────────────────
【００１０】次いで、本発明化合物の製造法について示
す。本発明化合物は、特開平２−２７９６９３などによ
り公知のオキセタノシンＡ−Ｎ−オキシド（）から製
造することができる。
す。本発明化合物は、特開平２−２７９６９３などによ
り公知のオキセタノシンＡ−Ｎ−オキシド（）から製
造することができる。
【００１１】発明化合物毎に合成の段階を説明する。 １． 化合物No.1〔式(A):R1＝ＣＯＮＨ2 ，Ｒ2 ＝ＮＨ
2 ，Ｐ＝Ｈ〕の合成：公知化合物オキセタノシンＡ−Ｎ
−オキシド（）より合成される。合成経路をＳcheme
１に示した。 式で表わされる化合物に於いてＸはハロゲンである
が、本法に於いては臭素原子が望ましい。又、Ｐ1 はＣ
1 〜Ｃ10の炭化水素のアルキル基であり、例えばメチ
ル、エチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ベンジルなどであ
るが、本法に於いては通常ｔ−ブチル、ベンジル基が望
ましい。以下、本発明、化合物No.1の合成を２段に分け
て説明する。
2 ，Ｐ＝Ｈ〕の合成：公知化合物オキセタノシンＡ−Ｎ
−オキシド（）より合成される。合成経路をＳcheme
１に示した。 式で表わされる化合物に於いてＸはハロゲンである
が、本法に於いては臭素原子が望ましい。又、Ｐ1 はＣ
1 〜Ｃ10の炭化水素のアルキル基であり、例えばメチ
ル、エチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ベンジルなどであ
るが、本法に於いては通常ｔ−ブチル、ベンジル基が望
ましい。以下、本発明、化合物No.1の合成を２段に分け
て説明する。
【００１２】１−１ 化合物（オキセタノシンＡ−Ｎ
−オキシド）→式の化合物（Ｐ1 は低級アルキル基、
化合物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ，Ｎ−
ジメチルフォルムアミド等の有機溶媒に懸濁もしくは溶
解し、その液中にブロムベンジルなどのハロゲノアラル
キル又はブロムｔ−ブチルなどのハロゲノアルキルなど
を加え０℃〜溶媒の沸点好ましくは約１０〜約４０℃
で、４〜４８時間、好ましくは８〜２４時間反応を行
い、反応液に水を加えた後クロロホルムなどで有機溶媒
を抽出し、水層を濃縮し、水を除去し、シロップ状の反
応生成物式（Ｘ- ：ハロゲンイオン、Ｐ1 ：低級アル
キル基を得る。次いで、このシロップ状の反応生成物に
水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリの水溶液又はア
ンモニア、トリエチルアミンの水溶液、好ましくは水酸
化アルカリ水溶液を５〜５０℃好ましくは１０〜４０℃
で４〜４８時間、好ましくは８〜２４時間反応させるこ
とにより環を開裂し、反応生成物をカラムクロマトグラ
フィーなどにより単離することにより式の化合物（Ｐ
1 は低級アルキル基）が得られる。
−オキシド）→式の化合物（Ｐ1 は低級アルキル基、
化合物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ，Ｎ−
ジメチルフォルムアミド等の有機溶媒に懸濁もしくは溶
解し、その液中にブロムベンジルなどのハロゲノアラル
キル又はブロムｔ−ブチルなどのハロゲノアルキルなど
を加え０℃〜溶媒の沸点好ましくは約１０〜約４０℃
で、４〜４８時間、好ましくは８〜２４時間反応を行
い、反応液に水を加えた後クロロホルムなどで有機溶媒
を抽出し、水層を濃縮し、水を除去し、シロップ状の反
応生成物式（Ｘ- ：ハロゲンイオン、Ｐ1 ：低級アル
キル基を得る。次いで、このシロップ状の反応生成物に
水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリの水溶液又はア
ンモニア、トリエチルアミンの水溶液、好ましくは水酸
化アルカリ水溶液を５〜５０℃好ましくは１０〜４０℃
で４〜４８時間、好ましくは８〜２４時間反応させるこ
とにより環を開裂し、反応生成物をカラムクロマトグラ
フィーなどにより単離することにより式の化合物（Ｐ
1 は低級アルキル基）が得られる。
【００１３】
【化４】
【００１４】１−２ 式の化合物（Ｐ1 は低級アルキ
ル基）→化合物No.1 式の化合物（Ｐ1 は低級アルキル基）を低級アルコー
ル（例えばメタノール、エタノール）などの極性有機溶
媒に溶解し、貴金属触媒（例えばＰｄ−Ｃなど）の存在
下に加水素分解を行う。反応温度は通常０℃〜６０℃程
度好ましくは約１０℃〜約４０℃程度で行うことができ
る。反応は常圧でも行うことができるが、通常加圧下
（１〜５気圧程度）で行うのが好ましい。反応液から、
触媒及び溶媒を除去し、残渣（式の化合物）に濃アン
モニア水を加えて封管をし、加熱下、例えば約４０°〜
約１５０℃程度好ましくは６０°〜１２０℃、１〜５日
好ましくは２〜４日で反応させ、反応生成物をクロマト
グラフィーなどで単離することにより、化合物（Ｎo.1)
を得ることができる。化合物Ｎo.1 は化合物Ｎo.6 の合
成中間体として有用である。
ル基）→化合物No.1 式の化合物（Ｐ1 は低級アルキル基）を低級アルコー
ル（例えばメタノール、エタノール）などの極性有機溶
媒に溶解し、貴金属触媒（例えばＰｄ−Ｃなど）の存在
下に加水素分解を行う。反応温度は通常０℃〜６０℃程
度好ましくは約１０℃〜約４０℃程度で行うことができ
る。反応は常圧でも行うことができるが、通常加圧下
（１〜５気圧程度）で行うのが好ましい。反応液から、
触媒及び溶媒を除去し、残渣（式の化合物）に濃アン
モニア水を加えて封管をし、加熱下、例えば約４０°〜
約１５０℃程度好ましくは６０°〜１２０℃、１〜５日
好ましくは２〜４日で反応させ、反応生成物をクロマト
グラフィーなどで単離することにより、化合物（Ｎo.1)
を得ることができる。化合物Ｎo.1 は化合物Ｎo.6 の合
成中間体として有用である。
【００１５】２． 化合物Ｎo.２〔式（Ａ）：Ｒ1 ＝Ｃ
ＯＮＨ2 ，Ｒ2 ＝ＮＨ2 ，Ｐ＝ＣＯＣＨ3 〕、化合物Ｎ
o.３〔式（Ａ）：Ｒ1 ＝ＣＮ，Ｒ2 ＝ＮＨ2 ，Ｐ＝ＣＯ
ＣＨ3 〕および化合物Ｎo.４〔式(A):Ｒ1 ＝ＣＮ，Ｒ2
＝ＮＨ2 ，Ｐ＝Ｈ〕の合成： 合成経路をＳcheme ２に示した。即ち、前述の化合物Ｎ
o.１を用いて、ヒドロキシ基を保護した式（Ｐ2 、Ｐ
3 は保護基：Ｐ2 ，Ｐ3 がＣＯＣＨ3 の場合化合物Ｎo.
２）で示す化合物とした後、この化合物のカルバモイル
基を脱水することにより式（Ｐ2 ，Ｐ3 は保護基：Ｐ
2 ，Ｐ3 がＣＯＣＨ3 の場合化合物Ｎo.３）の化合物と
し、これを脱保護することにより化合物Ｎo.４を得るこ
とができる。
ＯＮＨ2 ，Ｒ2 ＝ＮＨ2 ，Ｐ＝ＣＯＣＨ3 〕、化合物Ｎ
o.３〔式（Ａ）：Ｒ1 ＝ＣＮ，Ｒ2 ＝ＮＨ2 ，Ｐ＝ＣＯ
ＣＨ3 〕および化合物Ｎo.４〔式(A):Ｒ1 ＝ＣＮ，Ｒ2
＝ＮＨ2 ，Ｐ＝Ｈ〕の合成： 合成経路をＳcheme ２に示した。即ち、前述の化合物Ｎ
o.１を用いて、ヒドロキシ基を保護した式（Ｐ2 、Ｐ
3 は保護基：Ｐ2 ，Ｐ3 がＣＯＣＨ3 の場合化合物Ｎo.
２）で示す化合物とした後、この化合物のカルバモイル
基を脱水することにより式（Ｐ2 ，Ｐ3 は保護基：Ｐ
2 ，Ｐ3 がＣＯＣＨ3 の場合化合物Ｎo.３）の化合物と
し、これを脱保護することにより化合物Ｎo.４を得るこ
とができる。
【００１６】ヒドロキシ基の保護基Ｐ2 ，Ｐ3 として
は、ヌクレオシドの水酸基の保護基として常用されてい
るものであればよく、たとえばアセチル、クロロアセチ
ル、ジクロロアセチル、ベンゾイル等のアシル基、置換
又は無置換ベンジル基、トリメチルシリル、トリエチル
シリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等のシリル基が挙げ
られるが、本法ではアセチル基等のアシル基でよい。
は、ヌクレオシドの水酸基の保護基として常用されてい
るものであればよく、たとえばアセチル、クロロアセチ
ル、ジクロロアセチル、ベンゾイル等のアシル基、置換
又は無置換ベンジル基、トリメチルシリル、トリエチル
シリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等のシリル基が挙げ
られるが、本法ではアセチル基等のアシル基でよい。
【００１７】アシル化の反応は通常行われる反応条件で
よく、例えばアセチル化の場合は塩基性溶媒、例えばピ
リジン、トリエチルアミン等の存在下無水酢酸にて、場
合によっては核酸系のアシル化際に用いる４−ジメチル
アミノピリジンを更に加え０〜５０℃、好ましくは１０
〜４０℃、４〜４８時間好ましくは８〜２４時間で反応
が行われる。
よく、例えばアセチル化の場合は塩基性溶媒、例えばピ
リジン、トリエチルアミン等の存在下無水酢酸にて、場
合によっては核酸系のアシル化際に用いる４−ジメチル
アミノピリジンを更に加え０〜５０℃、好ましくは１０
〜４０℃、４〜４８時間好ましくは８〜２４時間で反応
が行われる。
【００１８】
【化５】
【００１９】カルバモイル基の脱水反応はトリエチルア
ミン存在下オキシ塩化リン、又はピリジン存在下トシル
クロライド等の反応により行うが、通常トリエチルアミ
ン存在下オキシ塩化リンの反応でよく、窒素気流下、−
３０°〜２０℃好ましくは−１０°〜１０℃で、１０分
〜３時間好ましくは３０分〜２時間反応して行う。又、
脱保護はそれぞれ保護基の化学的性質に合わせて行われ
るが、本法でのアセチル基のようなアシル基の場合、例
えば濃アンモニア水、又は水酸化アルカリ金属（ＮａＯ
Ｈ，ＫＯＨ等）水溶液の条件、好ましくは濃アンモニア
水で、０〜５０℃好ましくは１０〜４０℃で、１０分〜
４時間好ましくは３０分〜２時間で反応を行い、化合物
Ｎo.４を得ることが出来る。これらの化合物はいずれも
化合物Ｎo.６の合成中間体として有用であり、化合物Ｎ
o.４は必要に応じて、適当な保護基でヒドロキシ基を保
護して化合物Ｎo.６の合成中間体とすることができる。
ミン存在下オキシ塩化リン、又はピリジン存在下トシル
クロライド等の反応により行うが、通常トリエチルアミ
ン存在下オキシ塩化リンの反応でよく、窒素気流下、−
３０°〜２０℃好ましくは−１０°〜１０℃で、１０分
〜３時間好ましくは３０分〜２時間反応して行う。又、
脱保護はそれぞれ保護基の化学的性質に合わせて行われ
るが、本法でのアセチル基のようなアシル基の場合、例
えば濃アンモニア水、又は水酸化アルカリ金属（ＮａＯ
Ｈ，ＫＯＨ等）水溶液の条件、好ましくは濃アンモニア
水で、０〜５０℃好ましくは１０〜４０℃で、１０分〜
４時間好ましくは３０分〜２時間で反応を行い、化合物
Ｎo.４を得ることが出来る。これらの化合物はいずれも
化合物Ｎo.６の合成中間体として有用であり、化合物Ｎ
o.４は必要に応じて、適当な保護基でヒドロキシ基を保
護して化合物Ｎo.６の合成中間体とすることができる。
【００２０】３． 化合物Ｎo.７〔式（Ａ）：Ｒ1 ＝Ｃ
Ｎ，Ｒ2 ＝Ｉ，Ｐ＝ＣＯＣＨ3 〕、化合物Ｎo.５〔式
（Ａ）：Ｒ1 ＝ＣＮ，Ｒ2 ＝−Ｃ≡ＣＨ，Ｐ＝ＣＯＣＨ
3〕及び化合物Ｎo.６〔式（Ａ）：Ｒ1 ＝ＣＮ，Ｒ2 ＝
−Ｃ≡ＣＨ，Ｐ＝Ｈ〕の合成 化合物Ｎo.６は前述の式（Ｐ2 ，Ｐ3 は保護基）で示
す化合物より、Ｓcheme３に示す経路により合成され
る。（化合物Ｎo.４とに単離したのち、ヒドロキシ基の
保護基を変えて同様に合成してもよい。）
Ｎ，Ｒ2 ＝Ｉ，Ｐ＝ＣＯＣＨ3 〕、化合物Ｎo.５〔式
（Ａ）：Ｒ1 ＝ＣＮ，Ｒ2 ＝−Ｃ≡ＣＨ，Ｐ＝ＣＯＣＨ
3〕及び化合物Ｎo.６〔式（Ａ）：Ｒ1 ＝ＣＮ，Ｒ2 ＝
−Ｃ≡ＣＨ，Ｐ＝Ｈ〕の合成 化合物Ｎo.６は前述の式（Ｐ2 ，Ｐ3 は保護基）で示
す化合物より、Ｓcheme３に示す経路により合成され
る。（化合物Ｎo.４とに単離したのち、ヒドロキシ基の
保護基を変えて同様に合成してもよい。）
【００２１】即ち、式（Ｐ2 ，Ｐ3 は保護基）で示す
化合物のアミノ基をハロゲン置換、好ましくはヨウ素置
換を行い式（Ｐ2 ，Ｐ3 は保護基：Ｐ2 ，Ｐ3 がＣＯ
ＣＨ3 の場合化合物Ｎo.７）で示す化合物を得、次いで
シリル基が置換されたアセチレンを導入し、式
（Ｐ2 ，Ｐ3 は保護基、Ｙはシリル基）で示す化合物を
得、これを脱シリルし式（Ｐ2 ，Ｐ3 は保護基：
Ｐ2 ，Ｐ3 がＣＯＣＨ3 の場合化合物Ｎo.５）及び
Ｐ2 ，Ｐ3 の脱保護することにより化合物Ｎo.６を合成
した。
化合物のアミノ基をハロゲン置換、好ましくはヨウ素置
換を行い式（Ｐ2 ，Ｐ3 は保護基：Ｐ2 ，Ｐ3 がＣＯ
ＣＨ3 の場合化合物Ｎo.７）で示す化合物を得、次いで
シリル基が置換されたアセチレンを導入し、式
（Ｐ2 ，Ｐ3 は保護基、Ｙはシリル基）で示す化合物を
得、これを脱シリルし式（Ｐ2 ，Ｐ3 は保護基：
Ｐ2 ，Ｐ3 がＣＯＣＨ3 の場合化合物Ｎo.５）及び
Ｐ2 ，Ｐ3 の脱保護することにより化合物Ｎo.６を合成
した。
【００２２】上記のヨウ素化反応は亜硝酸アルキル（例
えば亜硝酸イソアミル、亜硝酸ブチル等）の存在下ジョ
ードメタン、ヨウ化メチレン等の溶媒として使用するヨ
ウ素化剤によって、５０°〜１２０℃、好ましくは６０
°〜１００℃にて２〜４０分、好ましくは５〜３０分反
応させる。式に於けるシリル基としてはトリメチルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルエチルシリ
ル等が挙げられるが、本法では通常トリメチルシリル基
でよい。
えば亜硝酸イソアミル、亜硝酸ブチル等）の存在下ジョ
ードメタン、ヨウ化メチレン等の溶媒として使用するヨ
ウ素化剤によって、５０°〜１２０℃、好ましくは６０
°〜１００℃にて２〜４０分、好ましくは５〜３０分反
応させる。式に於けるシリル基としてはトリメチルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルエチルシリ
ル等が挙げられるが、本法では通常トリメチルシリル基
でよい。
【００２３】
【化６】
【００２４】シリル基が置換したアセチレン基を導入す
る方法としては、溶媒としてたとえばアセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等を用い、パラジウ
ム触媒として例えばビス（ベンゾニトリル）パラジウム
ジクロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウムジクロ
リド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジク
ロリド等、好ましくはビス（ベンゾニトリル）パラジウ
ムジクロリドの存在下、トリブチルチントリメチルシリ
ルアセチレンを加え行われる。反応は密閉状態で、５０
〜１５０℃、好ましくは８０°〜１２０℃で、４〜２４
時間好ましくは６〜１２時間で行われる。
る方法としては、溶媒としてたとえばアセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等を用い、パラジウ
ム触媒として例えばビス（ベンゾニトリル）パラジウム
ジクロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウムジクロ
リド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジク
ロリド等、好ましくはビス（ベンゾニトリル）パラジウ
ムジクロリドの存在下、トリブチルチントリメチルシリ
ルアセチレンを加え行われる。反応は密閉状態で、５０
〜１５０℃、好ましくは８０°〜１２０℃で、４〜２４
時間好ましくは６〜１２時間で行われる。
【００２５】又、シリル基を除去する反応は常法に従っ
て行えばよく、たとえば、テトラブチルアンモニウムフ
ルオリド、フッ化アンモニア、メタノール性アンモニア
を用いて除去される。一方アセチル基等のアシル基はメ
タノール性アンモニア水酸化アルカリ金属（ＮａＯＨ，
ＫＯＨ）水溶液で脱離することが出来る。式の化合物
（Ｐ1 ，Ｐ2 は保護基、Ｙはシリル基）のシリル基とア
セチル基の脱離はメタノール性アンモニアを用いて両方
共に除去出来るが、本法ではシリル基の除去はテトラブ
チルアンモニウムフロリドを用い０〜５０℃好ましくは
１０〜４０℃にて２〜３０分好ましくは５〜２０分間に
て行い、式の化合物（Ｐ1 ，Ｐ2 は保護基）を得、次
いでアセチル基の除去をメタノール性アンモニアで０〜
５０℃、好ましくは１０〜４０℃にて１０分〜４時間間
好ましくは３０分〜２時間処理し、化合物Ｎo.６を合成
した。
て行えばよく、たとえば、テトラブチルアンモニウムフ
ルオリド、フッ化アンモニア、メタノール性アンモニア
を用いて除去される。一方アセチル基等のアシル基はメ
タノール性アンモニア水酸化アルカリ金属（ＮａＯＨ，
ＫＯＨ）水溶液で脱離することが出来る。式の化合物
（Ｐ1 ，Ｐ2 は保護基、Ｙはシリル基）のシリル基とア
セチル基の脱離はメタノール性アンモニアを用いて両方
共に除去出来るが、本法ではシリル基の除去はテトラブ
チルアンモニウムフロリドを用い０〜５０℃好ましくは
１０〜４０℃にて２〜３０分好ましくは５〜２０分間に
て行い、式の化合物（Ｐ1 ，Ｐ2 は保護基）を得、次
いでアセチル基の除去をメタノール性アンモニアで０〜
５０℃、好ましくは１０〜４０℃にて１０分〜４時間間
好ましくは３０分〜２時間処理し、化合物Ｎo.６を合成
した。
【００２６】化合物Ｎo.６（式（Ａ）：Ｒ1 ＝ＣＮ，Ｒ
2＝−Ｃ≡ＣＨ，Ｐ＝Ｈ）の化合物を免疫抑制剤などの
医薬として用いる場合は、単独または添加剤（賦形剤あ
るいは担体）と混合して注射剤、経口剤、または坐剤な
どとして投与される。賦形剤及び担体としては薬剤学的
に許容されるものが選ばれ、その種類及び組成は投与経
路や投与方法によって決まる。例えば液状担体として
水、アルコールもしくは大豆油、ピーナッ油、ゴム油、
ミネラル油等の動植物油、または合成油が用いられる。
固体担体としてマルトース、シュクロースなどの糖類、
アミノ酸類ヒドロキシプロピルセルロースなどセルロー
ス誘導体、ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩が
使用される。注射剤の場合一般に生理食塩水、各種緩衝
液、グリコース、イノシトール、マンニトール等の糖類
溶液、エチレングリコール、ポリエチレングリコール等
のグリコール類が望ましい。
2＝−Ｃ≡ＣＨ，Ｐ＝Ｈ）の化合物を免疫抑制剤などの
医薬として用いる場合は、単独または添加剤（賦形剤あ
るいは担体）と混合して注射剤、経口剤、または坐剤な
どとして投与される。賦形剤及び担体としては薬剤学的
に許容されるものが選ばれ、その種類及び組成は投与経
路や投与方法によって決まる。例えば液状担体として
水、アルコールもしくは大豆油、ピーナッ油、ゴム油、
ミネラル油等の動植物油、または合成油が用いられる。
固体担体としてマルトース、シュクロースなどの糖類、
アミノ酸類ヒドロキシプロピルセルロースなどセルロー
ス誘導体、ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩が
使用される。注射剤の場合一般に生理食塩水、各種緩衝
液、グリコース、イノシトール、マンニトール等の糖類
溶液、エチレングリコール、ポリエチレングリコール等
のグリコール類が望ましい。
【００２７】また、イノシトール、マンニトール、グリ
コース、マンノース、マルトース、シュクロース等の糖
類、フェニルアラニン等のアミノ酸類の賦形剤とともに
凍結乾燥製剤とし、それを投与時に注射用の適当な溶
剤、例えば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶
液、アミノ酸等の静脈投与用液体に溶解して投与するこ
ともできる。
コース、マンノース、マルトース、シュクロース等の糖
類、フェニルアラニン等のアミノ酸類の賦形剤とともに
凍結乾燥製剤とし、それを投与時に注射用の適当な溶
剤、例えば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶
液、アミノ酸等の静脈投与用液体に溶解して投与するこ
ともできる。
【００２８】製剤中における本化合物の含量は製剤によ
り種々異なるが、通常０．１〜１００重量％好ましくは
１〜９０重量％である。例えば、注射液の場合には、通
常０．１〜５重量％の本化合物を含むようにすることが
よい。経口投与する場合には前記固体担体もしくは液状
担体とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、
ドライシロップ剤等の形態で用いられる。カプセル、錠
剤、顆粒、粉剤の場合は一般に本化合物の含量は約３〜
１００重量％好ましくは５〜９０重量％であり、残部は
担体である。投与量は、患者の年令、体重、症状、治療
目的等により決定されるが、治療量は一般に非経口投与
で１〜３００mg／kg・日、経口投与で５〜５００mg／kg
・日である。
り種々異なるが、通常０．１〜１００重量％好ましくは
１〜９０重量％である。例えば、注射液の場合には、通
常０．１〜５重量％の本化合物を含むようにすることが
よい。経口投与する場合には前記固体担体もしくは液状
担体とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、
ドライシロップ剤等の形態で用いられる。カプセル、錠
剤、顆粒、粉剤の場合は一般に本化合物の含量は約３〜
１００重量％好ましくは５〜９０重量％であり、残部は
担体である。投与量は、患者の年令、体重、症状、治療
目的等により決定されるが、治療量は一般に非経口投与
で１〜３００mg／kg・日、経口投与で５〜５００mg／kg
・日である。
【００２９】本発明の化合物Ｎo.６の化合物を用いて製
剤とするときは、例えば該化合物３０重量部に対し精製
水を加え全量を２００部としてこれを溶解後ミリポアフ
ィルターＧＳタイプを用いて除菌ろ過する。このろ液２
ｇを１０mlのバリアル瓶にとり凍結乾燥し、１バイアル
に該化合物30mgを含む凍結乾燥注射剤を得た。
剤とするときは、例えば該化合物３０重量部に対し精製
水を加え全量を２００部としてこれを溶解後ミリポアフ
ィルターＧＳタイプを用いて除菌ろ過する。このろ液２
ｇを１０mlのバリアル瓶にとり凍結乾燥し、１バイアル
に該化合物30mgを含む凍結乾燥注射剤を得た。
【００３０】
【作 用】本化合物は免疫担当細胞であるマウスリンパ
球の機能に抑制作用を及ぼす。即ち、Waithe等による方
法 (Waithe etal.,Handbook of EXperimental Immunolo
-gy 頁２６，１，１９７８）に準じ、リンパ球幼若化
反応に対する作用を調べたところ本化合物はＣon Ａ
(コンカナパリンＡ）で刺激を受けたＴリンパ球の幼若
化と、ＬＰＳ（リポポリサッカライド）で刺激を受けた
Ｂリンパ球の幼若化反応を著しく抑制した。以上の記載
した本化合物の薬理作用を試験例により具体的に説明す
る。
球の機能に抑制作用を及ぼす。即ち、Waithe等による方
法 (Waithe etal.,Handbook of EXperimental Immunolo
-gy 頁２６，１，１９７８）に準じ、リンパ球幼若化
反応に対する作用を調べたところ本化合物はＣon Ａ
(コンカナパリンＡ）で刺激を受けたＴリンパ球の幼若
化と、ＬＰＳ（リポポリサッカライド）で刺激を受けた
Ｂリンパ球の幼若化反応を著しく抑制した。以上の記載
した本化合物の薬理作用を試験例により具体的に説明す
る。
【００３１】試験例１． Ｃon ＡによるＴリンパ球幼若化反応の抑制ＢＡＬＢ／
ｃマウスの脾細胞をマイクロプレートに２×１０5 個／
０．２ml／ウエルになるように分注し、対照群以外の各
ウエルに各濃度の被試化合物を添加し、さらにすべての
ウエルにＣonＡを５μｇ／mlになるよう加えたのち、こ
の細胞浮遊液を３７℃で５％の炭酸ガス培養器で７２時
間培養した。リンパ球幼若化反応は、培養終了の８時間
前に 3Ｈ−チミジンを３７ｋＢｑ／ウエル添加し、培養
細胞への取込み量を液体シンチレーションカウンターで
測定した。Ｃon Ａのみを添加したときの取込みカウン
トをAdpm, Ｃon Ａ及び薬物を加えたときのカウントBd
pmとして、（１−Bdpm／Adpm) ×１００の数値を、幼若
化に対する各薬物の抑制率とした。その結果を表１に示
す。
ｃマウスの脾細胞をマイクロプレートに２×１０5 個／
０．２ml／ウエルになるように分注し、対照群以外の各
ウエルに各濃度の被試化合物を添加し、さらにすべての
ウエルにＣonＡを５μｇ／mlになるよう加えたのち、こ
の細胞浮遊液を３７℃で５％の炭酸ガス培養器で７２時
間培養した。リンパ球幼若化反応は、培養終了の８時間
前に 3Ｈ−チミジンを３７ｋＢｑ／ウエル添加し、培養
細胞への取込み量を液体シンチレーションカウンターで
測定した。Ｃon Ａのみを添加したときの取込みカウン
トをAdpm, Ｃon Ａ及び薬物を加えたときのカウントBd
pmとして、（１−Bdpm／Adpm) ×１００の数値を、幼若
化に対する各薬物の抑制率とした。その結果を表１に示
す。
【００３２】 表１ 本化合物のＣon ＡによるＴリンパ球幼若化反応の抑制 ──────────┬────────── 濃度（μｇ／ml) │ 抑制率（％） ──────────┼────────── 0.006 │ 33.1 0.024 │ 36.4 化合物Ｎo.６ 0.10 │ 34.0 0.39 │ 50.0 1.56 │ 81.8 6.25 │ 90.3 ──────────┴──────────
【００３３】上表から明らかなように化合物Ｎo.６は、
Ｔリンパ球幼若化反応を強く抑制した。
Ｔリンパ球幼若化反応を強く抑制した。
【００３４】試験例２． ＬＰＳ（リポポリサツカライド）によるＢリンパ球幼若
化反応の抑制。試験例１の方法に準じ（ただし、Ｃon
Ａの代りに、大腸菌のＬＰＳを１００μｇ／mlになるよ
う加えた）、幼若化Ｂ細胞に取りこまれた 3Ｈ−チミジ
ン／量を測定した。被験化合物による抑制率を同様に求
めた。表２に示すように、化合物（Ｎo.６）はＬＰＳに
よるＢリンパ球幼若化を著しく抑制した。
化反応の抑制。試験例１の方法に準じ（ただし、Ｃon
Ａの代りに、大腸菌のＬＰＳを１００μｇ／mlになるよ
う加えた）、幼若化Ｂ細胞に取りこまれた 3Ｈ−チミジ
ン／量を測定した。被験化合物による抑制率を同様に求
めた。表２に示すように、化合物（Ｎo.６）はＬＰＳに
よるＢリンパ球幼若化を著しく抑制した。
【００３５】
【００３６】
【発明の効果】以上の結果は、本化合物がＢリンパ球及
びＴリンパ球の機能を抑制することを示す。この抑制作
用は、それぞれ体液性免疫及び細胞性免疫の抑制を意味
するので、その異常亢進が原因と考えられる臓器移植あ
るいは皮膚移植における拒絶反応の抑制、各種の自己免
疫が主たる原因と考えられる自己免疫病例えば多発性硬
化症、溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、橋本甲
状腺炎、ベーチエッチ症候群リウマチの治療またアレル
ギー疾患の治療に対する本化合物の有用性を強く示唆す
る。
びＴリンパ球の機能を抑制することを示す。この抑制作
用は、それぞれ体液性免疫及び細胞性免疫の抑制を意味
するので、その異常亢進が原因と考えられる臓器移植あ
るいは皮膚移植における拒絶反応の抑制、各種の自己免
疫が主たる原因と考えられる自己免疫病例えば多発性硬
化症、溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、橋本甲
状腺炎、ベーチエッチ症候群リウマチの治療またアレル
ギー疾患の治療に対する本化合物の有用性を強く示唆す
る。
【００３７】
【実施例】以下本発明を実施例により具体的に説明す
る。 実施例１． 化合物Ｎo.１（式（Ａ）：Ｒ1 ＝ＣＯＮＨ
2，Ｒ2 ＝ＮＨ2 ，Ｐ＝Ｈ）の合成 １−１ 化合物（式：Ｐ1 ＝benzyl) の合成 オキセタノシンＡ−Ｎ1 −オキシド５６．３ｇのＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド２００ml懸濁液にベンジルブ
ロミド１２６．６mlを加え、室温にて一夜攪拌する。反
応液に水１．６リットルを加えた後、クロロホルム２リ
ットルにて２回抽出し、水層を濃縮乾固する。この様に
して得られたシロップ、化合物（式：Ｘ＝Ｂｒ，Ｐ1
＝benzyl) に、０．６７Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．
５リットルを加え、室温にて一夜攪拌する。反応液をク
ロロホルムにて、洗浄後、１Ｎ塩酸にて中和する。これ
を活性炭末８００mlのカラムに通塔し、２％食塩水、水
で洗浄した後、メタノールで溶出する。溶出液を濃縮乾
固して化合物（式：Ｐ1 ＝benzyl）を５８．６ｇ得
た。
る。 実施例１． 化合物Ｎo.１（式（Ａ）：Ｒ1 ＝ＣＯＮＨ
2，Ｒ2 ＝ＮＨ2 ，Ｐ＝Ｈ）の合成 １−１ 化合物（式：Ｐ1 ＝benzyl) の合成 オキセタノシンＡ−Ｎ1 −オキシド５６．３ｇのＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド２００ml懸濁液にベンジルブ
ロミド１２６．６mlを加え、室温にて一夜攪拌する。反
応液に水１．６リットルを加えた後、クロロホルム２リ
ットルにて２回抽出し、水層を濃縮乾固する。この様に
して得られたシロップ、化合物（式：Ｘ＝Ｂｒ，Ｐ1
＝benzyl) に、０．６７Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．
５リットルを加え、室温にて一夜攪拌する。反応液をク
ロロホルムにて、洗浄後、１Ｎ塩酸にて中和する。これ
を活性炭末８００mlのカラムに通塔し、２％食塩水、水
で洗浄した後、メタノールで溶出する。溶出液を濃縮乾
固して化合物（式：Ｐ1 ＝benzyl）を５８．６ｇ得
た。
【００３８】ＭＳ ｍ／ｚ ３４８（Ｍ＋Ｈ）+ Ｒｆ ０．５３（ＣＨＣｌ3 −ＭｅＯＨ＝５：１） 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ） ７．６４（１
Ｈ，ｓ）、７．２〜７．５（５Ｈ，ｍ）、６．０１（１
Ｈ，ｄ） ４．９７（２Ｈ，ｓ）、４．５４（１Ｈ，
ｍ）、３．５〜３．９（５Ｈ，ｍ）。
Ｈ，ｓ）、７．２〜７．５（５Ｈ，ｍ）、６．０１（１
Ｈ，ｄ） ４．９７（２Ｈ，ｓ）、４．５４（１Ｈ，
ｍ）、３．５〜３．９（５Ｈ，ｍ）。
【００３９】１−２． 化合物Ｎo.１の合成 化合物（式：Ｐ1 ＝benzyl）５８．６ｇを溶解したエ
タノール８００ml、水５００ml及び酢酸１３０ml混合液
に１０％Ｐｄ−Ｃ５ｇを加え、室温、３気圧の条件で一
夜加水素分解を行う。触媒を濾過し、溶媒を濃縮後、残
渣（式の化合物）を濃アンモニア水８５０mlに溶解
し、密閉状態にて１００℃、３日間攪拌する。反応液を
６００mlまで濃縮した後、活性炭末５００mlのカラムに
通塔し、２％食塩水、水で洗浄した後、３０％含水メタ
ノールで溶出する。溶出液を濃縮乾固後、エタノールよ
り結晶化を行い、化合物Ｎo.１（ＡＩＣＡ−オキセタノ
シン）を７．２ｇ得た。
タノール８００ml、水５００ml及び酢酸１３０ml混合液
に１０％Ｐｄ−Ｃ５ｇを加え、室温、３気圧の条件で一
夜加水素分解を行う。触媒を濾過し、溶媒を濃縮後、残
渣（式の化合物）を濃アンモニア水８５０mlに溶解
し、密閉状態にて１００℃、３日間攪拌する。反応液を
６００mlまで濃縮した後、活性炭末５００mlのカラムに
通塔し、２％食塩水、水で洗浄した後、３０％含水メタ
ノールで溶出する。溶出液を濃縮乾固後、エタノールよ
り結晶化を行い、化合物Ｎo.１（ＡＩＣＡ−オキセタノ
シン）を７．２ｇ得た。
【００４０】ＭＳ ｍ／ｚ ２４３（Ｍ＋Ｈ）+ 、２６
５（Ｍ＋Ｈａ）+ Ｒｆ ０．３０（ＣＨＣｌ3 −ＭｅＯＨ＝３：１） 1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，ｐｐｍ） ７．６０（１Ｈ，
ｓ）、６．０２（１Ｈ，ｄ）、４．６０（１Ｈ，ｍ）
３．６８〜３．８５（４Ｈ，ｍ）、３．６１（１Ｈ，
ｍ）
５（Ｍ＋Ｈａ）+ Ｒｆ ０．３０（ＣＨＣｌ3 −ＭｅＯＨ＝３：１） 1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，ｐｐｍ） ７．６０（１Ｈ，
ｓ）、６．０２（１Ｈ，ｄ）、４．６０（１Ｈ，ｍ）
３．６８〜３．８５（４Ｈ，ｍ）、３．６１（１Ｈ，
ｍ）
【００４１】実施例２ 化合物Ｎo.２（式（Ａ）：Ｒ1 ＝ＣＯＮＨ2 ，Ｒ2 ＝Ｎ
Ｈ2 ，Ｐ＝ＣＯＣＨ3)の合成 化合物Ｎo.１ ７．２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１３０ml懸濁液に４−ジメチルアミノピリジン１８０
mg、トリエチルアミン１７ml及び無水酢酸６mlを加え室
温にて一夜攪拌する。減圧下、溶媒を留去し、得られた
シロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０
０ml、クロロホルム−メタノール２０：１）により分離
する。シリカゲルＴＬＣ〔展開溶媒；クロロホルム−メ
タノール（１０：１）〕でＲｆ０．３６付近のフラクシ
ョンを集め、減圧下、溶媒を留去し、化合物Ｎo.２を
９．６ｇ得た。
Ｈ2 ，Ｐ＝ＣＯＣＨ3)の合成 化合物Ｎo.１ ７．２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１３０ml懸濁液に４−ジメチルアミノピリジン１８０
mg、トリエチルアミン１７ml及び無水酢酸６mlを加え室
温にて一夜攪拌する。減圧下、溶媒を留去し、得られた
シロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０
０ml、クロロホルム−メタノール２０：１）により分離
する。シリカゲルＴＬＣ〔展開溶媒；クロロホルム−メ
タノール（１０：１）〕でＲｆ０．３６付近のフラクシ
ョンを集め、減圧下、溶媒を留去し、化合物Ｎo.２を
９．６ｇ得た。
【００４２】ＭＳ ｍ／ｚ；３２７（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ） ７．２６（１
Ｈ，ｓ）、６．５８（１Ｈ，ｂｓ）、５．９４（１Ｈ，
ｄ） ５．４３（３Ｈ，ｂｓ）、４．６８（１Ｈ，
ｍ）：４．２２〜４．４５（４Ｈ，ｍ）、３．６９（１
Ｈ，ｍ）、２．１１、２．１７（６Ｈ，２ｓ）
Ｈ，ｓ）、６．５８（１Ｈ，ｂｓ）、５．９４（１Ｈ，
ｄ） ５．４３（３Ｈ，ｂｓ）、４．６８（１Ｈ，
ｍ）：４．２２〜４．４５（４Ｈ，ｍ）、３．６９（１
Ｈ，ｍ）、２．１１、２．１７（６Ｈ，２ｓ）
【００４３】実施例３ 化合物Ｎo.３（式（Ａ）：Ｒ1 ＝ＣＮ，Ｒ2 ＝ＮＨ2 ，
Ｐ＝ＣＯＣＨ3)の合成氷冷下、窒素気流中で、化合物Ｎ
o.２ ３８mgのクロロホルム４５０μｌ溶液に、トリエ
チルアミン８μｌ及びオキシ塩化リン１０．８μｌを加
え、同温度にて５０分間攪拌する。反応液を水５００μ
ｌにて洗浄後、溶媒を減圧濃縮し、得られたシロップを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ml、クロロ
ホルムーメタノール１０：１）により分離する。シリカ
ゲルＴＬＣ〔展開溶媒；クロロホルムーメタノール（１
０：１）〕でＲｆ０．４９付近のフラクションを集め、
減圧下、溶媒を留去し、化合物Ｎo.３を２５．１ng得
た。
Ｐ＝ＣＯＣＨ3)の合成氷冷下、窒素気流中で、化合物Ｎ
o.２ ３８mgのクロロホルム４５０μｌ溶液に、トリエ
チルアミン８μｌ及びオキシ塩化リン１０．８μｌを加
え、同温度にて５０分間攪拌する。反応液を水５００μ
ｌにて洗浄後、溶媒を減圧濃縮し、得られたシロップを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ml、クロロ
ホルムーメタノール１０：１）により分離する。シリカ
ゲルＴＬＣ〔展開溶媒；クロロホルムーメタノール（１
０：１）〕でＲｆ０．４９付近のフラクションを集め、
減圧下、溶媒を留去し、化合物Ｎo.３を２５．１ng得
た。
【００４４】ＩＲ（film) γ＝３４００、２２５０、
１７４０、１２３０cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ） ７．３８（１
Ｈ，ｓ）、５．９５（１Ｈ，ｄ）、４．７３（３Ｈ，
ｍ）、４．３４（４Ｈ，ｍ）、３．６１（１Ｈ，ｍ）、
２．１５、２．１３（６Ｈ，２ｓ）
１７４０、１２３０cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ） ７．３８（１
Ｈ，ｓ）、５．９５（１Ｈ，ｄ）、４．７３（３Ｈ，
ｍ）、４．３４（４Ｈ，ｍ）、３．６１（１Ｈ，ｍ）、
２．１５、２．１３（６Ｈ，２ｓ）
【００４５】実施例４ 化合物Ｎo.４（式（Ａ）：Ｒ1 ＝ＣＮ，Ｒ2 ＝ＮＨ2 ，
Ｐ＝ＣＯＣＨ3) 化合物Ｎo.３ ２２mgのメタノール０．５ml溶液に濃ア
ンモニア水０．５mlを加え、室温にて１時間攪拌する。
反応液を減圧下濃縮乾固し、得られた固形物を８０％含
水メタノールに溶解し、同溶媒で平衡化した登録商標Ｓ
ephadex ＬＨ−２０（１００ml) カラムクロマトグラフ
ィーにより分離する。シリカゲルＴＬＣ〔展開溶媒；ク
ロロホルムーメタノール（５：１）〕で、フラクション
を集め、減圧下、溶媒を留去し、化合物Ｎo.４ １５．
３mgを得た。
Ｐ＝ＣＯＣＨ3) 化合物Ｎo.３ ２２mgのメタノール０．５ml溶液に濃ア
ンモニア水０．５mlを加え、室温にて１時間攪拌する。
反応液を減圧下濃縮乾固し、得られた固形物を８０％含
水メタノールに溶解し、同溶媒で平衡化した登録商標Ｓ
ephadex ＬＨ−２０（１００ml) カラムクロマトグラフ
ィーにより分離する。シリカゲルＴＬＣ〔展開溶媒；ク
ロロホルムーメタノール（５：１）〕で、フラクション
を集め、減圧下、溶媒を留去し、化合物Ｎo.４ １５．
３mgを得た。
【００４６】Ｒｆ ０．３（ＣＨＣｌ3 −ＭｅＯＨ＝
５：１） ＭＳ ｍ／ｚ ２２５（Ｍ＋Ｈ）+ 、２４７（Ｍ＋Ｎ
ａ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，ｐｐｍ） ７．６４（１Ｈ，
ｓ）、６．０２（１Ｈ，ｄｓ）、４．６２（１Ｈ，ｍ）
３．５０〜３．８４（５Ｈ，ｍ）
５：１） ＭＳ ｍ／ｚ ２２５（Ｍ＋Ｈ）+ 、２４７（Ｍ＋Ｎ
ａ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，ｐｐｍ） ７．６４（１Ｈ，
ｓ）、６．０２（１Ｈ，ｄｓ）、４．６２（１Ｈ，ｍ）
３．５０〜３．８４（５Ｈ，ｍ）
【００４７】実施例５ 化合物Ｎo.６（式（Ａ）：Ｒ1 ＝ＣＮ，Ｒ2 ＝−Ｃ≡Ｃ
Ｈ2 ，Ｐ＝Ｈ）の合成 ５−１ 化合物Ｎo.７（式：Ｐ2 ，Ｐ3 ＝ＣＯＣ
Ｈ3 ）の合成 化合物Ｎo.３ １．１ｇにジョードメタン４５mlを加
え、８０℃にて攪拌溶解後、亜硝酸イソアミル１．９ml
を加え、同温度にて１５分間攪拌する。反応液を常温ま
で冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー１００
mlに対し、クロロホルムで溶出する。シリカゲルＴ．
ｌ．Ｃ〔展開溶媒；クロロホルムーメタノール（２０：
１）〕でＲｆ０．７０付近のフラクションを集め、減圧
下溶媒を留去し、化合物Ｎo.７（式：Ｐ2 ，Ｐ3 ＝Ｃ
ＯＣＨ3)を７０２mg得た。
Ｈ2 ，Ｐ＝Ｈ）の合成 ５−１ 化合物Ｎo.７（式：Ｐ2 ，Ｐ3 ＝ＣＯＣ
Ｈ3 ）の合成 化合物Ｎo.３ １．１ｇにジョードメタン４５mlを加
え、８０℃にて攪拌溶解後、亜硝酸イソアミル１．９ml
を加え、同温度にて１５分間攪拌する。反応液を常温ま
で冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー１００
mlに対し、クロロホルムで溶出する。シリカゲルＴ．
ｌ．Ｃ〔展開溶媒；クロロホルムーメタノール（２０：
１）〕でＲｆ０．７０付近のフラクションを集め、減圧
下溶媒を留去し、化合物Ｎo.７（式：Ｐ2 ，Ｐ3 ＝Ｃ
ＯＣＨ3)を７０２mg得た。
【００４８】ＭＳ ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ） ８．２９（１
Ｈ，ｓ）、６．０８（１Ｈ，ｄ）４．８５（１Ｈ，
ｍ）、４．２４〜４．４５（４Ｈ，ｍ）、３．４０（１
Ｈ，ｍ）、２．１６（６Ｈ，２ｓ）
Ｈ，ｓ）、６．０８（１Ｈ，ｄ）４．８５（１Ｈ，
ｍ）、４．２４〜４．４５（４Ｈ，ｍ）、３．４０（１
Ｈ，ｍ）、２．１６（６Ｈ，２ｓ）
【００４９】５−２ 化合物（式：Ｐ2 ，Ｐ3 ＝ＣＯ
ＣＨ3 ，Ｙ＝Ｓｉ（ＣＨ3)3)の合成化合物（式：
Ｐ2 ，Ｐ3 ＝ＣＯＣＨ3 ）８６ｍｇをアセトニトリル３
mlに溶解後、ビスベンゾニトリルパラジウムクロリド
５．３mg、トリブチルチントリメチルシリルアセチレン
９２mgを加え、封管中、１００℃で８時間攪拌する。溶
媒を留去し、得られたシロップをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（５０ml、クロロホルム) により分離す
る。シリカゲルＴ．ｌ．Ｃ〔展開溶媒；クロロホルムー
メタノール（１５：１）〕でＲｆ０．７９付近フラクシ
ョンを集め、減圧下溶媒を留去し、化合物（式：
Ｐ2 ，Ｐ3 ＝ＣＯＣＨ3 ，Ｙ＝Ｓｉ（ＣＨ3)3)を５４．
６mg得た。
ＣＨ3 ，Ｙ＝Ｓｉ（ＣＨ3)3)の合成化合物（式：
Ｐ2 ，Ｐ3 ＝ＣＯＣＨ3 ）８６ｍｇをアセトニトリル３
mlに溶解後、ビスベンゾニトリルパラジウムクロリド
５．３mg、トリブチルチントリメチルシリルアセチレン
９２mgを加え、封管中、１００℃で８時間攪拌する。溶
媒を留去し、得られたシロップをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（５０ml、クロロホルム) により分離す
る。シリカゲルＴ．ｌ．Ｃ〔展開溶媒；クロロホルムー
メタノール（１５：１）〕でＲｆ０．７９付近フラクシ
ョンを集め、減圧下溶媒を留去し、化合物（式：
Ｐ2 ，Ｐ3 ＝ＣＯＣＨ3 ，Ｙ＝Ｓｉ（ＣＨ3)3)を５４．
６mg得た。
【００５０】ＭＳ ｍ／ｚ ３８７（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ） ８．０９（１
Ｈ，ｓ）、６．１９（１Ｈ，ｄ）、４．８６（１Ｈ，
ｍ）、４．３５（４Ｈ，ｍ）、３．４０（１Ｈ，ｍ）、
２．１３（６Ｈ，ｓ）、０．２９（９Ｈ，ｓ）
Ｈ，ｓ）、６．１９（１Ｈ，ｄ）、４．８６（１Ｈ，
ｍ）、４．３５（４Ｈ，ｍ）、３．４０（１Ｈ，ｍ）、
２．１３（６Ｈ，ｓ）、０．２９（９Ｈ，ｓ）
【００５１】５−３ 化合物Ｎo.６の合成 化合物（式：Ｐ2 ，Ｐ3 ＝ＣＯＣＨ3 ，Ｙ＝Ｓｉ（Ｃ
Ｈ3)3)６７．６mgをテトラヒドロフラン５mlに溶解し、
テトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍテトラヒドロ
フラン溶液）１７０mlを加え、室温にて１０分攪拌す
る。溶媒を留去した後、残渣、化合物Ｎo.５（式：Ｐ
2 ，Ｐ3 ＝ＣＯＣＨ3 ）をメタノール６mlに溶解し、濃
アンモニア水２mlを加えて室温にて１時間攪拌する。溶
媒を留去し、得られたシロップを８０％含水メタノール
に溶解し、同溶媒で平衡化したＳe-phadex 登録商標
ＬＨ−２０（１００ml) カラムクロマトグラフィーによ
り分離する。シリカゲルＴ．ｌ．Ｃ〔展開溶媒；クロロ
ホルムーメタノール（５：１）〕でＲｆ ０．４０付近
のフラクションを集め、減圧下、溶媒を留去し、化合物
Ｎo.６を２０．５mg得た。
Ｈ3)3)６７．６mgをテトラヒドロフラン５mlに溶解し、
テトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍテトラヒドロ
フラン溶液）１７０mlを加え、室温にて１０分攪拌す
る。溶媒を留去した後、残渣、化合物Ｎo.５（式：Ｐ
2 ，Ｐ3 ＝ＣＯＣＨ3 ）をメタノール６mlに溶解し、濃
アンモニア水２mlを加えて室温にて１時間攪拌する。溶
媒を留去し、得られたシロップを８０％含水メタノール
に溶解し、同溶媒で平衡化したＳe-phadex 登録商標
ＬＨ−２０（１００ml) カラムクロマトグラフィーによ
り分離する。シリカゲルＴ．ｌ．Ｃ〔展開溶媒；クロロ
ホルムーメタノール（５：１）〕でＲｆ ０．４０付近
のフラクションを集め、減圧下、溶媒を留去し、化合物
Ｎo.６を２０．５mg得た。
【００５２】ＭＳ ｍ／ｚ ２３３（Ｍ+ ） 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ｐｐｍ） ８．６５
（１Ｈ，ｓ）、６．１４（１Ｈ，ｄ）、５．４１（１
Ｈ，ｓ）、５．２６（１Ｈ，ｔ）、５．０７（１Ｈ，
ｔ）、４．５７（１Ｈ，ｓｍ）、３．４０〜３．７４
（５Ｈ，ｍ）
（１Ｈ，ｓ）、６．１４（１Ｈ，ｄ）、５．４１（１
Ｈ，ｓ）、５．２６（１Ｈ，ｔ）、５．０７（１Ｈ，
ｔ）、４．５７（１Ｈ，ｓｍ）、３．４０〜３．７４
（５Ｈ，ｍ）
Claims (3)
- 【請求項１】一般式（Ａ） 【化１】 （式中Ｒ1 はカルバモイル基又はシアノ基、Ｒ2 はアミ
ノ基、アセチレン基又はハロゲン原子を示す、Ｐは水素
原子又は保護基を示す。）で示されるイミダゾール塩基
を有するオキセタノシン誘導体 - 【請求項２】Ｒ1 がシアノ基、Ｒ2 がアセチレン基であ
る請求項１のオキセタノシン誘導体 - 【請求項３】Ｒ1 がカルバモイル基、Ｒ2 がアミノ基で
ある請求項１のオキセタノシン誘導体
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP41512690 | 1990-12-27 | ||
| JP2-415126 | 1990-12-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0559085A true JPH0559085A (ja) | 1993-03-09 |
Family
ID=18523530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3353976A Pending JPH0559085A (ja) | 1990-12-27 | 1991-12-19 | イミダゾール塩基を有するオキセタノシン誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0492430A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0559085A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5616600A (en) * | 1985-04-19 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Griseolic acid compounds and their use as a phosphodiesterase inhibitor |
| JP2007512358A (ja) * | 2003-11-21 | 2007-05-17 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 増殖性の病気または感染症の治療に用いる複素環で置換されたオキセタン。 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60193997A (ja) * | 1984-03-14 | 1985-10-02 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規シアノイミダゾ−ルリボヌクレオシド誘導体およびその製造法 |
| IL86381A0 (en) * | 1987-05-19 | 1988-11-15 | Nippon Kayaku Kk | Oxetanocins and pharmaceutical compositions containing the same |
| JPH03173896A (ja) * | 1989-09-08 | 1991-07-29 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規オキセタノシン誘導体、その塩およびその用途 |
-
1991
- 1991-12-19 EP EP91121765A patent/EP0492430A1/en not_active Withdrawn
- 1991-12-19 JP JP3353976A patent/JPH0559085A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5616600A (en) * | 1985-04-19 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Griseolic acid compounds and their use as a phosphodiesterase inhibitor |
| JP2007512358A (ja) * | 2003-11-21 | 2007-05-17 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 増殖性の病気または感染症の治療に用いる複素環で置換されたオキセタン。 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0492430A1 (en) | 1992-07-01 |
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