CN117903230A - 一种脱氧氟尿苷衍生物及其制备抗癌药物/前药的应用、药物/前药和制备方法 - Google Patents
一种脱氧氟尿苷衍生物及其制备抗癌药物/前药的应用、药物/前药和制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明“一种脱氧氟尿苷衍生物及其制备抗癌药物/前药的用途、药物/前药和制备方法”属于化学药物领域。本发明提供一种脱氧氟尿苷衍生物Gly‑FDU，其为糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶脱氧核苷相连的化合物。本发明还提供糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶脱氧核苷相连的Gly‑FDU在制备抗结直肠癌药物或前药中的用途以及基于所述Gly‑FDU的抗结直肠癌药物或前药及其制备方法。本发明的前药Gly‑FDU在糖苷酶的作用下，对结肠癌部位进行靶向释药，大大提高了Gly‑FDU对结肠癌的靶向治疗效果，在临床治疗上有巨大的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物领域，尤其涉及一种脱氧氟尿苷衍生物及其制备抗癌药物/前药的应用、药物/前药和制备方法。
背景技术
氟尿嘧啶(5-FU)早在1957年被首次用于癌症治疗，至今仍然是癌症尤其是结直肠癌化疗的主要药物之一，目前临床上结直肠癌主要的三种化疗方案为FOLFOX方案、CAPEOX方案，以及FOLFIRI方案，其中FOLFOX和FOLFIRI方案中都含有氟尿嘧啶。此外，氟脲嘧啶还广泛用于胃癌、乳腺癌、头颈癌的化疗。但氟尿嘧啶半衰期短极短(T1/2＝10分钟)，不可口服，需要持续静脉输注，因此用药较繁琐且副作用较大，主要不良反应是骨髓抑制、消化系统毒性以及皮肤炎症等不良反应。
氟尿嘧啶是尿嘧啶的类似物，基于电子等排原理，尿嘧啶的5-位氢原子被氟原子取代得到，属于抗代谢抗肿瘤药，在体内需要经多种酶的催化而发挥作用，先转变为氟尿嘧啶核苷(FUrd)及氟尿嘧啶脱氧核苷(FdUrd)，它们进一步转变为相应的一、二、三磷酸核苷和脱氧核苷，最终干扰肿瘤DNA和RNA的合成(图1)。其中5-FU的FdUrd途径主要通过抑制体内TS(胸苷合成酶)和插入DNA两种方式抑制肿瘤DNA的合成。
氟尿嘧啶脱氧核苷(FdUrd)是5-FU进入体内后转化的第一个中间体之一，其毒性比5-FU小，且体外对细胞增殖的抑制活性比5-FU高约5000倍，于1970年被批准用于癌症化疗(Floxuridine，商品名：FUDR)。目前主要用于肝动脉给药的结直肠癌肝转移治疗。
由于FdUrd在胃肠道可被快速降解为5-FU，因此不能口服用药，临床上采取静脉慢速滴注的方式给药。全身毒副作用较大，主要为肝毒性、生殖毒性、致畸毒性和恶心腹泻等。这主要是由于体内多组织中的嘧啶核苷磷酸化酶降解脱氧核糖和碱基之间的糖苷键释放出5-FU导致的。
如何克服FUDR的毒性，改变其给药方式，使其变得可以口服并定向释药，同时保持其高效的抑瘤作用是本领域亟待解决的技术难题。
发明内容
出于解决FUDR毒性的同时不影响其高效抑瘤作用并改变其给药方式实现口服给药这一技术问题的目的，本发明提供一种脱氧氟尿苷衍生物及其制备抗癌药物/前药的用途、药物/前药和制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种脱氧氟尿苷衍生物Gly-FDU，其为糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶脱氧核苷相连的化合物。
所述的一种脱氧氟尿苷衍生物Gly-FDU，具有下述式I的结构：
式I：
所述糖基分子选自：葡萄糖基、半乳糖基、木糖基、乙酰氨基半乳糖基、岩藻糖基、甘露糖基、乳糖基、乙酰氨基葡萄糖基、麦芽二糖基、纤维二糖基、纤维三糖基、麦芽三糖基、龙胆二糖基、异麦芽二糖基、异麦芽三糖基、乙酰乳糖胺基。
所述的一种脱氧氟尿苷衍生物Gly-FDU，选自如下结构式所示的化合物：
优选地，所述一种脱氧氟尿苷衍生物Gly-FDU为治疗结直肠癌的药物的前药；
优选地，所述治疗结直肠癌的药物以氟尿嘧啶脱氧核苷FdUrd作为药效活性成分；
优选地，所述前药还包括药物学上可接受的辅料。
糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶脱氧核苷相连的Gly-FDU在制备抗结直肠癌药物或前药中的应用。
Gly-FDU具有如下式I所示的结构：
式I：
优选地，所述糖基选自葡萄糖基、半乳糖基、木糖基、乙酰氨基半乳糖基、岩藻糖基、甘露糖基、乳糖基、乙酰氨基葡萄糖基、麦芽二糖基、纤维二糖基、纤维三糖基、麦芽三糖基、龙胆二糖基、异麦芽二糖基、异麦芽三糖基、乙酰乳糖胺基；
优选地，所述抗结直肠癌药物或前药选自如下结构式所示的化合物：
优选地，所述抗结直肠癌药物以氟尿嘧啶脱氧核苷FdUrd作为药效活性成分；
优选地，所述药物或前药还包括药物学上可接受的辅料；
优选地，所述抗结直肠癌药物或前药为口服药。
一种抗结直肠癌药物或前药，包括药效活性成分；所述药效活性成分包括：所述的一种脱氧氟尿苷衍生物Gly-FDU。
所述的一种抗结直肠癌药物或前药，还包括：药学上可接受的辅料。
一种抗结直肠癌药物或前药的制备方法，采用全酰基卤代糖或全酰基糖基三氯乙腈亚胺酯和FdUrd经偶联反应制得。
所述全酰基卤代糖选自：全乙酰溴代糖、全苯甲酰基溴代糖、全乙酰糖基三氯乙酰亚胺酯、全苯甲酰糖基三氯乙酰亚胺酯；
优选地，所述偶联反应指：全酰基卤代糖与FdUrd溶于有机溶剂后加入催化剂反应，或；全酰基糖基三氯乙酰亚胺酯与FdUrd溶于有机溶剂后加入催化剂反应
优选地，所述催化剂选自：三氟甲磺酸三甲基硅脂或三氟甲磺酸银；
优选地，所述有机溶剂选自：干燥乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮；
优选地，所述反应的温度为5-45℃；
优选地，所述反应的时间为0.5-3小时；
优选地，所述全酰基卤代糖或全酰基糖基三氯乙酰亚胺酯、FdUrd、催化剂的用量比例为：1-2.5∶1.0：0.1-1.5；
优选地，所述反应完成后中和、过滤得到的液体浓缩得到粗产物，粗产物溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，加入甲醇钠，调反应液体pH9～11，反应完成后经酸性树脂中和到中性，过滤，滤液浓缩，得到的粗产物经葡聚糖凝胶柱纯化；
优选地，所述甲醇-二氯甲烷的混合溶液指甲醇和二氯甲烷按体积比1∶1～1∶4混合所得溶液；
优选地，所述调节pH指，滴入1M甲醇钠进行调节；
优选地，所述酸性树脂指酸性树脂Resin IR120；
所述酸性树脂中和指粗产物溶于甲醇-二氯甲烷的混合溶液室温反应2小时后加入酸性树脂；
优选地，所述加入酸性树脂后搅拌至体系pH7.0；
优选地，所述葡聚糖凝胶柱纯化指：酸性树脂中和后产物过滤所得滤液浓缩，用sephadexG10柱，流动相为纯净水。
本发明一些具体的实施例提供的抗结直肠癌药物或前药如下所示：
上述化合物名称从左至右、从上至下依次为：Glc-FDU(葡萄糖基-FDU)、Gal-FDU(半乳糖基-FDU)、Xyl-FDU(木糖基-FDU)、GalNAc-FDU(乙酰半乳糖基-FDU)、Fuc-FDU(岩藻糖基-FDU)、Man-FDU(甘露糖基-FDU)、Lac-FDU(乳糖基-FDU)、GlcNAc-FDU(乙酰氨基葡萄糖基-FDU)、Md-FDU(麦芽二糖基-FDU)、Cd-FDU(纤维二糖基-FDU)、Ct-FDU(纤维三糖基-FDU)、Mt-FDU(麦芽三糖基-FDU)、Gd-FDU(龙胆二糖基-FDU)、IMt-FDU(异麦芽二糖基-FDU)、IMd-FDU(异麦芽三糖基-FDU)、LacNAc-FDU(乙酰乳糖胺基-FDU)
本发明的技术效果如下：
1.本发明提供一种糖链遮蔽的FdUrd前药，并用于结直肠癌的治疗，这类糖链不会被嘧啶核苷磷酸化酶识别，只可被结直肠癌的病灶部位——大肠部位的特异性糖苷酶识别释放出FdUrd，这使得靶向释药变为现实。本发明提供的糖基化氟脲苷前药，可口服给药，在大肠前部稳定存在，安全无毒，到达大肠后切断糖链，释放出氟尿苷FdUrd活性分子，达到定向释药的抗结直肠癌效果。
2.本发明通过全酰基糖基供体与氟尿嘧啶脱氧核苷FdUrd化学合成的方式，将FdUrd进行糖基化修饰，形成糖基化氟尿嘧啶脱氧核苷Gly-FDU，从而大大降低因FdUrd被降解为氟尿嘧啶5FU带来的毒性，使其只在肿瘤所在部位精准释放。本发明的前药Gly-FDU在糖苷酶的作用下，对结肠癌部位进行靶向释药，大大提高了Gly-FDU对结肠癌的靶向治疗效果，在临床治疗上有巨大的应用价值。
3.本发明不仅通过化学合成的方式制作出了糖基化氟尿嘧啶脱氧核苷Gly-FDU，而且也通过大量的生物活性实验证实了Gly-FDU对结直肠癌的靶向能力和抑瘤能力，在口服给药下可直达结直肠部位，在结直肠部位释放出活性FdUrd，具有非常好的靶向释药功效，且可有效抑制原位结直肠小鼠体内肿瘤的生长。相对于未修饰的FdUrd，Gly-FDU不会引起体重严重下降等毒副作用，具有更强的药物安全性，是一种十分理想的口服抗结直肠癌药物，具有良好的市场应用前景。
附图说明
图1为本发明背景技术中提及的FdUrd在胃肠道可被快速降解得到的氟尿嘧啶(5-FU)在体内的作用机制的结构示意图。
图2为本发明Gly-FDU合成的反应通式；图中，R为乙酰基或苯甲酰基，R1为溴原子或三氯乙腈亚胺酯。
图3为本发明实验例3的Gly-FDU前药在小鼠体内的毒性(小鼠体重随天数的变化)验证的结果图。
具体实施方式
下面将结合具体实施例和实验例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
生物材料的来源
本发明实验例2使用的雄性SD大鼠、实验例3使用的Balb/C小鼠、实验例4使用的SPF雄性裸鼠均可商购获得。
实验材料与试剂来源
本发明实验例中所使用的实验方法均为常规方法。
本发明实验例中所用的材料、试剂等均可从商业途径得到。
第1组实施例、本发明的脱氧氟尿苷衍生物Gly-FDU
本组实施例提供一种脱氧氟尿苷衍生物Gly-FDU。本组所有的实施例都具备如下共同特征：所述一种脱氧氟尿苷衍生物Gly-FDU为糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶脱氧核苷相连的化合物。
在具体的实施例中，所述的一种脱氧氟尿苷衍生物Gly-FDU具有下述式I的结构：
式I：
在另一些具体的实施例中，所述糖基分子选自：葡萄糖基、半乳糖基、木糖基、乙酰氨基半乳糖基、岩藻糖基、甘露糖基、乳糖基、乙酰氨基葡萄糖基、麦芽二糖基、纤维二糖基、纤维三糖基、麦芽三糖基、龙胆二糖基、异麦芽二糖基、异麦芽三糖基、乙酰乳糖胺基。
本领域技术人员根据上述糖基分子的教导和启发，基于化学领域的一般原理，可选择其他结构或性质相似的其他糖基分子、基团替换上述糖基分子并得出结构或性质类似的脱氧氟尿苷衍生物Gly-FDU。
本领域技术人员根据上述列示的具体糖基的教导和启发，基于化学领域的一般原理，可选择其他结构或性质相似的其他糖基分子或基团替换上述糖基，用于制备本发明的抗结直肠癌药物或前药。
在更进一步的实施例中，所述的一种脱氧氟尿苷衍生物Gly-FDU选自如下结构式所示的化合物：
优选地，所述一种脱氧氟尿苷衍生物Gly-FDU为治疗结直肠癌的药物的前药；
优选地，所述治疗结直肠癌的药物以氟尿嘧啶脱氧核苷FdUrd作为药效活性成分；
优选地，所述前药还包括药物学上可接受的辅料。
在具体的实施例中，所药物学上可接受的辅料选自：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂、反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂。
根据本发明的内容，出于实际生产应用中的不同需求，再结合药物制备领域的常规技术手段(例如，《制剂技术百科全书》、《药物制剂技术》等)，本领域技术人员可对上述辅料进行选择和调配，并将本发明的Gly-FDU制成不同的剂型，例如粉剂、片剂、注射剂、口服液、胶囊剂、颗粒剂、喷雾剂、凝胶剂、膏剂等。
优选地，所述治疗结直肠癌的药物为口服药。
本领域技术人员根据本发明记载的内容，结合药学领域的常规技术操作，将本发明的药物或前药制成其他剂型，例如，口服液、粉剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、汤剂、丸剂、喷剂、吸入剂、雾化剂、注射剂等。
本领域技术人员可根据实际生产需要，结合药品领域生产工艺的常规技术手段或基本常识(例如，《制剂技术百科全书》、《药物制剂技术》等)，对药用辅料进行常规选择或调整，进而制成不同的剂型、不同存储条件、不同保质期的药物，这对于本领域技术人员而言无技术障碍，是可以并容易做到的。
第2组实施例、本发明Gly-FDU的制药用途
本组实施例提供糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶脱氧核苷相连的Gly-FDU在制备抗结直肠癌药物或前药中的用途。
在具体的实施例中，Gly-FDU具有如下式I所示的结构：
式I：
优选地，所述糖基选自葡萄糖基、半乳糖基、木糖基、乙酰氨基半乳糖基、岩藻糖基、甘露糖基、乳糖基、乙酰氨基葡萄糖基、麦芽二糖基、纤维二糖基、纤维三糖基、麦芽三糖基、龙胆二糖基、异麦芽二糖基、异麦芽三糖基、乙酰乳糖胺基；
优选地，所述抗结直肠癌药物或前药选自如下结构式所示的化合物：
优选地，所述抗结直肠癌药物以氟尿嘧啶脱氧核苷FdUrd作为药效活性成分；
优选地，所述药物或前药还包括药物学上可接受的辅料；
优选地，所述抗结直肠癌药物或前药为口服药。
第3组实施例、本发明抗结直肠癌药物或前药
本组实施例提供一种抗结直肠癌药物或前药。本组实施例都具备如下共同特征：所述一种抗结直肠癌药物或前药包括药效活性成分；所述药效活性成分包括：第1组实施例任一项所提供的一种脱氧氟尿苷衍生物Gly-FDU。
在进一步的实施例中，所述的一种抗结直肠癌药物或前药还包括：药学上可接受的辅料。
具体的实施例中，所药物学上可接受的辅料选自：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂、反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂。
根据本发明的内容，出于实际生产应用中的不同需求，再结合药物制备领域的常规技术手段(例如，《制剂技术百科全书》、《药物制剂技术》等)，本领域技术人员可对上述辅料进行选择和调配，并将本发明的Gly-FDU制成不同的剂型，例如粉剂、片剂、口服液、胶囊剂、颗粒剂、喷雾剂、凝胶剂、膏剂、汤剂、丸剂、喷剂、吸入剂、雾化剂、注射剂等。
第4组实施例、本发明抗结直肠癌药物或前药的制备方法
本组实施例提供一种抗结直肠癌药物或前药的制备方法。本组实施例都具备如下共同特征：采用全酰基卤代糖或全酰基糖基三氯乙腈亚胺酯和FdUrd经偶联反应制得。
在一些实施例中，所述全酰基卤代糖选自：全乙酰溴代糖、全苯甲酰基溴代糖、全乙酰糖基三氯乙酰亚胺酯、全苯甲酰糖基三氯乙酰亚胺酯；
本领域技术人员根据上述各具体的全酰基卤代糖的教导和启发，基于化学领域的一般原理，可选择除“全乙酰溴代糖、全苯甲酰基溴代糖、全乙酰糖基三氯乙酰亚胺酯、全苯甲酰糖基三氯乙酰亚胺酯”以外的其他全酰基卤代糖替换上述具体的全酰基卤代糖参与反应。
优选地，所述偶联反应指：全酰基卤代糖与FdUrd溶于有机溶剂后加入催化剂反应，或；全酰基糖基三氯乙酰亚胺酯与FdUrd溶于有机溶剂后加入催化剂反应
优选地，所述催化剂选自：三氟甲磺酸三甲基硅脂或三氟甲磺酸银；
优选地，所述有机溶剂选自：干燥乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮；
优选地，所述反应的温度为5-45℃；
优选地，所述反应的时间为0.5-3小时；
优选地，所述全酰基卤代糖或全酰基糖基三氯乙酰亚胺酯、FdUrd、催化剂的用量比例为：1-2.5∶1.0：0.1-1.5；
优选地，所述反应完成后中和、过滤得到的液体浓缩得到粗产物，粗产物溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，加入甲醇钠，调反应液体pH9～11，反应完成后经酸性树脂中和到中性，过滤，滤液浓缩，得到的粗产物经葡聚糖凝胶柱纯化；
优选地，所述甲醇-二氯甲烷的混合溶液指甲醇和二氯甲烷按体积比1∶1～1∶4混合所得溶液；
优选地，所述调节pH指，滴入1M甲醇钠进行调节；
优选地，所述酸性树脂指酸性树脂Resin IR120；
所述酸性树脂中和指粗产物溶于甲醇-二氯甲烷的混合溶液室温反应2小时后加入酸性树脂；
优选地，所述加入酸性树脂后搅拌至体系pH7.0；
优选地，所述葡聚糖凝胶柱纯化指：酸性树脂中和后产物过滤所得滤液浓缩，用sephadexG10柱，流动相为纯净水。
实验例1、本发明Gly-FDU的制备
本发明Gly-FDU合成的反应通式如图2所示。图中，R为乙酰基或苯甲酰基；R1为溴原子或三氯乙腈亚胺酯。
本发明Gly-FDU具体的合成过程如下：全乙酰或全苯甲酰基溴代糖(1.0—2.5eq)与FdUrd(20mg)溶于干燥乙腈(或二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮)，加入三氟甲磺酸银(1.0—2.0eq)，25摄氏度—45摄氏度反应3小时，滤去固体，液体浓缩，得到的粗产物溶于甲醇-二氯甲烷(1/1～1/4)混合溶液，滴入1M甲醇钠至体系pH9～11，室温反应2小时后加入酸性树脂Resin IR120搅拌至体系pH7.0.滤去树脂，滤液浓缩过葡聚糖凝胶柱，流动相为纯水,到白色泡沫状产物。
或：全乙酰或全苯甲酰基三氯乙酰亚胺酯(1.0—2.5eq)与FdUrd(20mg)溶于干燥乙腈(或二氯甲烷、丙酮)，加入三氟甲磺酸三甲基硅脂(0.1—0.3eq)，5摄氏度—25摄氏度反应0.5小时，加入三乙胺中和，液体浓缩，得到的粗产物溶于甲醇-二氯甲烷(1/1～1/4)混合溶液，滴入1M甲醇钠至体系pH9～11，室温反应2小时后加入酸性树脂Resin IR120搅拌至体系pH7.0.滤去树脂，滤液浓缩过葡聚糖凝胶柱，流动相为纯水,到白色泡沫状产物。化合物鉴定数据：Glc-FDU：1H NMR(500MHz,D2O)δ8.18(d,J＝6.6Hz,1H),6.29(dd,J＝6.5,5.6Hz,1H),4.61–4.57(m,1H),4.52(d,J＝7.9Hz,1H),4.22(dt,J＝6.3,2.9Hz,2H),3.93(dd,J＝12.3,2.2Hz,1H),3.91–3.85(m,1H),3.73–3.67(m,1H),3.54–3.44(m,2H),3.34(ddd,J＝17.4,9.5,6.7Hz,2H),2.47–2.34(m,2H).13C NMR(126MHz,D2O)δ159.70(d,J＝26.3Hz),150.23,140.69(d,J＝231.9Hz),125.99(d,J＝34.3Hz),102.06,86.03,85.64,75.99,75.71,73.27,70.74,69.80,68.68,60.93,38.99.ESI-HRMS:m/z calculated forC15H21FN2O10[M-H]-:407.1102,found:407.1108.Gal-FDU：1H NMR(500MHz,D2O)δ8.09(d,J＝6.4Hz,1H),6.29(t,J＝6.5Hz,1H),4.55(dd,J＝6.1,3.1Hz,1H),4.47(d,J＝7.8Hz,1H),4.25–4.19(m,2H),3.94(d,J＝3.2Hz,1H),3.88–3.79(m,2H),3.76(dd,J＝11.6,4.1Hz,1H),3.71(dd,J＝7.8,4.1Hz,1H),3.66(dd,J＝9.9,3.3Hz,1H),3.61–3.54(m,1H),2.47–2.35(m,2H).13C NMR(126MHz,D2O)δ159.89(d,J＝25.7Hz),150.39,140.75(d,J＝239.4Hz),125.77(d,J＝34.5Hz),103.05,85.92,85.40,75.23,72.76,70.75,70.57,69.01,68.60,61.00,38.73.ESI-HRMS:m/z calculated for C15H21FN2O10[M-H]-:407.1102,found:407.1098.Xyl-FDU：1H NMR(500MHz,D2O)δ8.17(d,J＝6.6Hz,1H),6.28(t,J＝6.5Hz,1H),4.61–4.55(m,1H),4.47(d,J＝7.8Hz,1H),4.19(dd,J＝6.6,3.4Hz,1H),4.14(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),3.96(dd,J＝11.6,5.4Hz,1H),3.88(dd,J＝11.3,4.0Hz,1H),3.67–3.58(m,1H),3.45(t,J＝9.2 Hz,1H),3.36–3.27(m,2H),2.47–2.33(m,2H).13CNMR(126 MHz,D2O)δ159.82(d,J＝24.5 Hz),150.33,140.70(d,J＝232.7 Hz),125.96(d,J＝34.2 Hz),102.94,85.95,85.53,75.68,73.16,70.65,69.12,68.87,65.10,38.98.ESI-HRMS:m/z calculated for C14H19FN2O9[M-H]-:377.0996,found:377.0995.Rha-FDU：1HNMR(500 MHz,D2O)δ7.97(d,J＝6.4 Hz,1H),6.34–6.20(m,1H),4.87(t,J＝7.5 Hz,1H),4.54(dd,J＝11.5,5.0 Hz,1H),4.17(dt,J＝7.5,3.8 Hz,1H),4.03(dd,J＝3.4,1.5 Hz,1H),3.75(dd,J＝9.7,3.5 Hz,1H),3.72(dd,J＝5.7,3.1 Hz,1H),3.69(d,J＝4.6 Hz,1H),3.47(t,J＝9.7 Hz,1H),2.49(ddd,J＝14.2,6.7,5.2 Hz,1H),2.39(dt,J＝14.2,6.4 Hz,1H),2.09(s,1H),1.32(d,J＝6.3 Hz,3H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ162.34(d,J＝25.6Hz),152.79,143.32(d,J＝233.3 Hz),127.89(d,J＝34.2 Hz),103.19,88.24,87.55,74.38,72.85,72.40,72.32,71.38,69.30,41.35,19.07.ESI-HRMS:m/z calculated forC15H21FN2O9[M-H]-:391.1153,found:391.1152.Man-FDU:1H NMR(500 MHz,D2O)δ7.91(dd,J＝6.5,1.2 Hz,1H),6.11(t,J＝6.2Hz,1H),4.40(dd,J＝9.9,5.0 Hz,2H),4.07(d,J＝2.9Hz,1H),3.87–3.82(m,2H),3.75(d,J＝11.8Hz,1H),3.67(d,J＝11.3 Hz,1H),3.63(d,J＝6.0 Hz,1H),3.60(d,J＝3.9 Hz,1H),3.52(t,J＝9.7Hz,1H),3.47–3.42(m,1H),2.36–2.30(m,1H),2.19(dt,J＝12.8,6.2 Hz,1H).13C NMR(126 MHz,D2O)δ160.25(d,J＝24.6 Hz),150.60,140.76(d,J＝233.0 Hz),125.28(d,J＝34.7 Hz),99.87,85.97,85.23,73.03,70.61,70.29,69.86,66.67,66.38,60.88,39.48.ESI-HRMS:m/z calculatedforC15H21FN2O10[M-H]-:407.1102,found:407.1104.Fuc-FDU:1H NMR(500 MHz,D2O)δ7.94(d,J＝6.3 Hz,1H),6.15(dd,J＝9.7,3.7 Hz,1H),4.39(dt,J＝6.9,3.6 Hz,1H),4.28(d,J＝7.9 Hz,1H),4.03(dd,J＝7.3,3.4 Hz,1H),3.94(dd,J＝11.3,4.5 Hz,1H),3.72(dd,J＝11.3,2.9 Hz,1H),3.64(q,J＝6.5 Hz,1H),3.60(d,J＝3.4 Hz,1H),3.49(dd,J＝9.9,3.5Hz,1H),3.37(dd,J＝9.8,8.0 Hz,1H),2.26–2.21(m,1H),2.21–2.13(m,1H),1.10(d,J＝6.5 Hz,3H).13C NMR(126 MHz,D2O)δ159.92(d,J＝26.1 Hz),150.47,140.31(d,J＝234.6Hz),125.75(d,J＝33.8 Hz),102.45,85.65,85.27,73.08,71.29,70.94,70.75,70.44,68.70,38.78,15.28.ESI-HRMS:m/z calculated for C15H21FN2O9[M-H]-:391.1153,found:391.1152.Mb-FDU:1H NMR(500 MHz,D2O)δ8.16(dd,J＝18.7,6.4 Hz,1H),6.29(t,J＝6.6 Hz,1H),5.40(t,J＝5.9 Hz,1H),4.61–4.56(m,1H),4.54(d,J＝8.0 Hz,1H),4.24–4.19(m,2H),3.95(d,J＝11.9 Hz,1H),3.87(ddd,J＝12.2,8.7,3.4 Hz,2H),3.81–3.66(m,5H),3.61–3.57(m,3H),3.42(t,J＝9.5 Hz,1H),3.38–3.32(m,1H),2.46–2.34(m,2H).13CNMR(126 MHz,D2O)δ159.47(d,J＝25.8 Hz),150.05,140.65(d,J＝232.3 Hz),126.01(d,J＝34.4 Hz),101.90,99.49,86.03,85.64,76.87,76.19,74.59,73.16,72.77,72.68,71.59,70.73,69.28,68.66,60.93,60.42,39.00.ESI-HRMS:m/z calculated forC21H31FN2O15[M-H]-:569.1630,found:569.1633.Lac-FDU:1H NMR(500 MHz,D2O)δ8.18(d,J＝6.6 Hz,1H),6.29(t,J＝6.3 Hz,1H),4.61–4.57(m,1H),4.55(t,J＝7.0 Hz,1H),4.45(d,J＝7.8 Hz,1H),4.22(dt,J＝6.5,2.8 Hz,2H),4.01(d,J＝11.7 Hz,1H),3.94(t,J＝3.2 Hz,1H),3.91–3.87(m,1H),3.83–3.72(m,4H),3.70–3.65(m,2H),3.62(dd,J＝10.2,5.3 Hz,2H),3.55(dd,J＝9.9,7.9 Hz,1H),3.37(t,J＝8.5 Hz,1H),2.48–2.34(m,2H).13CNMR(126 MHz,D2O)δ159.46(d,J＝25.9 Hz),150.03,140.65(d,J＝232.2 Hz),126.01(d,J＝34.4Hz),102.97,101.89,86.03,85.63,78.65,75.33,74.84,74.37,72.97,72.49,70.93,70.73,68.69,68.51,60.98,60.25,38.99.ESI-HRMS:m/z calculated forC21H31FN2O15[M-H]-:569.1630,found:569.1630.Mt-FDU:1H NMR(500 MHz,D2O)δ8.17(dd,J＝6.5,2.7 Hz,1H),6.29(t,J＝6.5Hz,1H),5.40(d,J＝3.2 Hz,2H),4.60–4.56(m,1H),4.54(d,J＝8.0 Hz,1H),4.24–4.20(m,2H),3.98–3.93(m,2H),3.90–3.81(m,5H),3.81–3.77(m,2H),3.76–3.70(m,3H),3.70–3.66(m,1H),3.66–3.62(m,1H),3.60(td,J＝9.6,3.9Hz,3H),3.42(dd,J＝12.9,6.0Hz,1H),3.37–3.32(m,1H),2.47–2.34(m,2H).13C NMR(126MHz,D2O)δ159.49(d,J＝25.9Hz),150.07,140.67(d,J＝232.6Hz),126.00(d,J＝34.3Hz),101.91,99.71,99.41,86.03,85.63,77.12,76.68,76.14,74.56,73.26,73.14,72.81,72.66,71.69,71.41,71.17,70.73,69.26,68.65,60.86,60.41(2C),39.00.ESI-HRMS:m/z calculated for C27H41FN2O20[M-H]-:731.2158,found:731.2153
实验例2、本发明Gly-FDU在不同组织液中的药物释放
用异氟烷处死雄性SD大鼠(200～220g)后中线切口。分别收集胃，小肠，盲肠，结直肠内容物，用等体积的缓冲液(胃内容物用pH 2.2的醋酸缓冲液稀释，其他组织内容物用pH6.8的磷酸缓冲液稀释)稀释。混匀仪振荡10min后得到组织内容物匀浆，保存于-80℃备用。取500μL浓度为100μM的Gly-FDU加入到含有16μL组织内容物匀浆对应的500μL缓冲液中，37℃分别振荡孵育2h后各取100μL反应液，高温处理1min后，15000rpm离心5min，取60μL上清液用于HPLC分析，计算Gly-FDU在不同组织液中的原药释放效率。如表1所示，结果表明前药在胃和小肠中稳定存在，大部分前药可在大肠部位被酶解，释放出活性原药FdUrd。
表1.前药在各胃肠道匀浆中的剩余量
实验例3、Gly-FDU的小鼠急性毒性
6～8周龄Balb/C小鼠(雄性，20g左右)随机分成三组，每组6只，每天灌胃给予不同药物，空白对照组给予0.5％羧甲基纤维素钠，实验组给予FdUrd和Gly-FDU(0.23mmol/Kg,药物均溶于0.5％羧甲基纤维素钠)，每次给药体积为0.1mL/Kg，连续给药6天，每天记录小鼠体重并观察小鼠是否出现腹泻等情况，6天后，小鼠麻醉处死。如图3所示，结果表明在该剂量下，前药对小鼠无毒性，体重稳定增长；而FdUrd(FDU)组小鼠体重下降明显，毒性较大。
实验例4、体内抗肿瘤活性
6～8周龄SPF雄性裸鼠(常州卡文斯实验动物有限公司，动物合格证号：SCXK(苏)2021-0010)禁食12小时后麻醉，行外科手术接种0.1mL HCT116细胞悬液(细胞密度为1×107/mL)于裸鼠结肠浆膜层，常规饲养，15天后，裸鼠随机分组，每组6只，对照组灌胃给予0.5％羧甲基纤维素钠，实验组灌胃给予Gly-FDU(0.09mmol/Kg,溶于0.5％的羧甲基纤维素钠),阳性组灌胃给予FdUrd(0.09mmol/Kg,溶于0.5％的羧甲基纤维素钠)，均为每天给药一次，每次灌胃体积为0.1mL/Kg，共给药15次。14天后，颈椎脱臼处死裸鼠并解剖，取出肿瘤组织，测量肿瘤组织大小并称量肿瘤重量。采用Graphpad Prism 5(Version 5.01)进行数据分析和作图。抑瘤率(基于肿瘤重量计算)如表2所示。结果表明在该实验条件下，大部分前药显示出优于原药FdUrd(FDU)的抑瘤效果。
表2.Gly-FDU前药在原位结直肠癌小鼠模型中的抑瘤效果
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Claims (10)
1.一种脱氧氟尿苷衍生物Gly-FDU，其特征在于，为糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶脱氧核苷相连的化合物。
2.根据权利要求1所述的一种脱氧氟尿苷衍生物Gly-FDU，其特征在于，具有下述式I的结构：
式I：
3.根据权利要求1所述的一种脱氧氟尿苷衍生物Gly-FDU，其特征在于，所述糖基分子选自：葡萄糖基、半乳糖基、木糖基、乙酰氨基半乳糖基、岩藻糖基、甘露糖基、乳糖基、乙酰氨基葡萄糖基、麦芽二糖基、纤维二糖基、纤维三糖基、麦芽三糖基、龙胆二糖基、异麦芽二糖基、异麦芽三糖基、乙酰乳糖胺基。
4.根据权利要求1-3任一所述的一种脱氧氟尿苷衍生物Gly-FDU，其特征在于，选自如下结构式所示的化合物：
和/或，所述一种脱氧氟尿苷衍生物Gly-FDU为治疗结直肠癌的药物的前药；
和/或，所述治疗结直肠癌的药物以氟尿嘧啶脱氧核苷FdUrd作为药效活性成分；
和/或，所述前药还包括药物学上可接受的辅料。
5.糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶脱氧核苷相连的Gly-FDU在制备抗结直肠癌药物或前药中的应用。
6.根据权利要求5所述的糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶脱氧核苷相连的Gly-FDU在制备抗结直肠癌药物或前药中的应用，其特征在于，Gly-FDU具有如下式I所示的结构：
式I：
和/或，所述糖基选自葡萄糖基、半乳糖基、木糖基、乙酰氨基半乳糖基、岩藻糖基、甘露糖基、乳糖基、乙酰氨基葡萄糖基、麦芽二糖基、纤维二糖基、纤维三糖基、麦芽三糖基、龙胆二糖基、异麦芽二糖基、异麦芽三糖基、乙酰乳糖胺基；
和/或，所述抗结直肠癌药物或前药选自如下结构式所示的化合物：
和/或，所述抗结直肠癌药物以氟尿嘧啶脱氧核苷FdUrd作为药效活性成分；
和/或，所述药物或前药还包括药物学上可接受的辅料；
和/或，所述抗结直肠癌药物或前药为口服药。
7.一种抗结直肠癌药物或前药，包括药效活性成分；其特征在于，所述药效活性成分包括：权利要求1-4任一所述的一种脱氧氟尿苷衍生物Gly-FDU。
8.根据权利要求7所述的一种抗结直肠癌药物或前药，其特征在于，还包括：药学上可接受的辅料。
9.一种抗结直肠癌药物或前药的制备方法，其特征在于，采用全酰基卤代糖或全酰基糖基三氯乙腈亚胺酯和FdUrd经偶联反应制得。
10.根据权利要求9所述的一种抗结直肠癌药物或前药的制备方法，其特征在于，
所述全酰基卤代糖选自：全乙酰溴代糖、全苯甲酰基溴代糖、全乙酰糖基三氯乙酰亚胺酯、全苯甲酰糖基三氯乙酰亚胺酯；
和/或，所述偶联反应指：全酰基卤代糖与FdUrd溶于有机溶剂后加入催化剂反应，或；全酰基糖基三氯乙酰亚胺酯与FdUrd溶于有机溶剂后加入催化剂反应
和/或，所述催化剂选自：三氟甲磺酸三甲基硅脂或三氟甲磺酸银；
和/或，所述有机溶剂选自：干燥乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮；
和/或，所述反应的温度为5-45℃；
和/或，所述反应的时间为0.5-3小时；
和/或，所述全酰基卤代糖或全酰基糖基三氯乙酰亚胺酯、FdUrd、催化剂的用量比例为：1-2.5∶1.0：0.1-1.5；
和/或，所述反应完成后中和、过滤得到的液体浓缩得到粗产物，粗产物溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，加入甲醇钠，调反应液体pH9～11，反应完成后经酸性树脂中和到中性，过滤，滤液浓缩，得到的粗产物经葡聚糖凝胶柱纯化；
和/或，所述甲醇-二氯甲烷的混合溶液指甲醇和二氯甲烷按体积比1∶1～1∶4混合所得溶液；
和/或，所述调节pH指，滴入1M甲醇钠进行调节；
和/或，所述酸性树脂指酸性树脂Resin IR120；
所述酸性树脂中和指粗产物溶于甲醇-二氯甲烷的混合溶液室温反应2小时后加入酸性树脂；
和/或，所述加入酸性树脂后搅拌至体系pH7.0；
和/或，所述葡聚糖凝胶柱纯化指：酸性树脂中和后产物过滤所得滤液浓缩，用sephadexG10柱，流动相为纯净水。
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