CN102453060B - 水杨酸乙酯苷类化合物、合成方法及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新的水杨酸乙酯苷类化合物，其合成方法，含有它们的药物组合物，及其作为药物，尤其是解热、镇痛、抗炎、抑制血栓形成的用途。该类化合物的结构式为R＝单糖或双糖。本发明合成方法简单、合成成本低、环境污染小、通过活性评价，结果显示它们具有明显的抗炎，镇痛，抗血小板凝集的作用，而且作用时间延长，不良反应比水杨酸类药物有明显改善，主要是胃肠道刺激作用减小，有望开发成具有竞争力的镇痛、抗炎、抑制血栓形成的新药。

Description

水杨酸乙酯苷类化合物、合成方法及其用途

技术领域

本发明涉及新的水杨酸乙酯苷类化合物，其合成方法，含有它们的药物组合物，及其作为药物，尤其是抗炎、镇痛、抑制血栓形成药物的用途。 

技术背景

水杨酸类药物是常见的非甾体抗炎药，作为解热、镇痛、抗炎、抗风湿药物被广泛应用，其降血糖，防治血栓性疾病、抗肿瘤等作用也引起关注，但是长期服用所导致的不良反应也较多，尤其是胃肠道刺激。为了降低水杨酸类药物的副作用，同时保留水杨酸类药物的良好活性，使其适合长期服用，我们对水杨酸乙酯进行了结构修饰，合成了五种新的衍生物，并进行了活性评价，结果显示它们具有明显的抗炎镇痛作用，而且合成方法简单，合成成本低廉，有望开发成具有竞争力的抗炎镇痛新药，故申请新化合物、合成方法及其用途专利。 

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一类新的水杨酸乙酯苷类化合物； 

本发明的另一目的在于提供这类新的水杨酸乙酯苷类化合物的制备方法； 

本发明的另一目的在于提供含有这类水杨酸乙酯苷类化合物的药物组合物； 

本发明再一方面涉及的是10种新的水杨酸乙酯苷类化合物或含有它的药物组合物在抗炎、镇痛、防治血栓性疾病、抗肿瘤方面的用途。 

本发明的水杨酸乙酯苷类化合物如通式(I)所示，及其异构体，以及其全乙酰化物； 

其中，R选自单糖、寡糖。 

优选的单糖、寡糖选自D-半乳糖、D-甘露糖、α-乳糖、麦芽糖。 

优选的式(I)化合物选自通式(IA)、(IB)、(IC)所示的化合物及其异构体，以及其全乙酰化物。 

更优选的化合物选自： 

本发明还提供了制备本发明化合物的方法，包括如下步骤： 

(一)、单糖或寡糖和醋酸酐反应合成全乙酰单糖或寡糖； 

(二)、将全乙酰单糖或寡糖制备成糖配体； 

(三)、全乙酰单糖或寡糖制备成糖配体和水杨酸乙酯合成水杨酸乙酯全乙酰化糖苷； 

(四)、水杨酸乙酯全乙酰化糖苷脱乙酰化反应。 

步骤(一)、单糖或寡糖和醋酸酐反应合成全乙酰单糖或寡糖； 

单糖或寡糖和醋酸酐的反应优选在催化剂存在的条件下进行，优选的催化剂选自吡啶、乙酸钠或高氯酸。 

即对于全乙酰单糖或寡糖的合成，本发明提供了三种技术方案，具体的技术方案如下： 

(一，1)单糖或寡糖在吡啶和醋酸酐的混合溶液中反应，反应终止后，有机溶剂萃取，洗涤萃取液洗涤至中性，干燥，减压蒸干，得全乙酰化单糖或寡糖。 

优选的反应的温度是20-30℃，更优选是在室温条件下进行。 

反应的时间优选是，5小时以上。 

终止反应的方法是加入冰水。 

优选的萃取有机溶剂选自氯仿或乙酸乙酯。 

萃取液洗涤优选使用水或稀盐酸。 

干燥步骤中优选的干燥剂是无水硫酸钠。 

(一，2)将乙酸酐和无水乙酸钠混合加热，加入单糖或寡糖，搅拌反应，反应完全后将反应液倾入碎冰中，搅拌，有粘稠物析出，滤出固体；水相调节PH值至pH6-7，再用有机溶剂萃取，洗涤萃取液，干燥，蒸干，合并上述滤出固体。 

乙酸酐和无水乙酸钠混合加热时，优选是加热至100℃。 

反应的时间1.5小时以上。 

终止反应的方法是加入冰水。 

调PH值时优选使用饱和碳酸氢钠水溶液， 

萃取时优选的有机溶剂为乙酸乙酯。 

萃取液洗涤优选使用水。 

干燥步骤中优选的干燥剂是无水硫酸钠。 

(一，3)乙酸酐和高氯酸混合，再加入单糖或寡糖反应。不用分离纯化，直接进行下一步反应。 

反应的温度，优选是在室温下反应，温度不超过40℃。 

反应的时间为15分钟到3小时，优选为0.5小时-2小时，更优选为1小时。 

步骤(二)、将全乙酰单糖或寡糖制备成糖配体。 

本发明提供了三种技术方案，包括全乙酰化单糖或寡糖和溴试剂反应；全乙酰化单糖或寡糖1位先去乙酰基，再和三氯乙腈反应三氯乙腈全乙酰化糖配体；或单糖或寡糖和乙酸酐和高氯酸反应后不分离纯化直接和用三溴化磷溴化。 

优选的技术方案如下： 

(二，1)、溴代全乙酰糖的合成： 

将全乙酰化单糖或寡糖和溴试剂反应，反应终止后，有机溶剂萃取反应液，洗涤萃取液，干燥，蒸干有机溶剂得到溴代全乙酰糖。 

反应的温度，优选是室温。 

终止反应的方法是加入冰水。 

优选的有机溶剂为氯仿或乙酸乙酯。 

萃取液洗涤优选使用水。 

干燥步骤中优选的干燥剂是无水硫酸钠。 

(二，2)、三氯乙腈全乙酰糖的合成： 

(1)、1位去乙酰基： 

全乙酰化糖在无水四氢呋喃和苄胺反应，反应终止以后，有机溶剂萃取，洗涤萃取液，干燥，减压蒸干。 

反应的温度，优选是室温。 

反应的进程通过监测原料点，原料点消失说明反应完全。 

终止反应的方法是加入冰水。 

优选的有机溶剂为氯仿或乙酸乙酯。 

萃取液洗涤优选使用依次再用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠、水各洗涤一次。 

干燥步骤中优选的干燥剂是无水硫酸镁。 

蒸干有机溶剂优选在减压条件下进行。 

(2)、1位活化： 

将上步产物溶于三氯乙腈、二氯甲烷溶液中，再加入无水碳酸钾，反应完全后过滤，滤液蒸干有机溶剂得三氯乙腈全乙酰化糖配体； 

反应完全的检测方法是原料点消失。 

过滤优选使用硅藻土过滤。 

(二，3)、三溴化磷溴化。往步骤(一，3)的反应瓶中滴加三溴化磷，控制温度，加入水，继续反应至反应完全。 

反应结束后将反应液倾入冰水中搅拌，有白色固体析出，水洗抽虑，蒸干，得到白色固体。 

反应的温度，优选是控温40℃以下。 

反应的时间反应2小时。 

终止反应的方法是加入冰水。 

步骤(三)、全乙酰单糖或寡糖制备成糖配体和水杨酸乙酯合成水杨酸乙酯全乙酰化糖苷； 

在两相体系中，水杨酸乙酯、相转移催化剂的搅拌混合，再加入糖配体，反应结束后，有机溶剂萃取，洗涤萃取液，干燥，蒸干有机溶剂得反应产物水杨酸乙酯全乙酰化糖苷。 

反应的时间优选2-6小时以上；整个反应过程温度控制在40℃。 

优选的两相体系是有机溶剂和碱水； 

优选的有机溶剂选自二氯甲烷 

优选的碱水选自氢氧化钾、氢氧化钠； 

优选的相转移催化剂选自四丁基溴化铵； 

萃取时优选的有机溶剂选自乙醚、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷。 

萃取液的洗涤优选使用稀盐酸或水， 

干燥步骤中优选的干燥剂是无水硫酸钠。 

产物的纯化可以使用正相色谱或重结晶等方法。 

步骤(四)、水杨酸乙酯全乙酰化糖苷脱乙酰化反应； 

水杨酸乙酯全乙酰化糖苷溶于质子性溶剂中，再加入强碱反应，然后用酸调节溶液PH至6-7，减压蒸干，乙醇溶解，将溶液蒸干，得水杨酸乙酯糖苷的粗品。 

大孔树脂除色素，正相或反相色谱分离纯化得到最终目的产物。 

优选的质子性溶剂选自无水甲醇、无水乙醇； 

优选的强碱，优选的强碱是乙醇钠、乙醇钾、无水氢氧化钠、无水氢氧化钾； 

反应的时间是3小时以上； 

优选的酸，优选的酸是强酸，更优选的是无机强酸，更优选的无机强酸是 是盐酸。 

使用正相硅胶分离时，样品：拌样硅胶的重量比例优选为1∶1.5，样品：柱硅胶的重量比例为1∶15-60，洗脱溶剂为氯仿∶甲醇的体积比为4∶1。薄层检测条件氯仿∶甲醇∶水体积比为8∶2∶0.2。 

根据本发明更优选的制备方法包括如下步骤： 

步骤(一)、单糖或寡糖和醋酸酐反应合成全乙酰单糖或寡糖； 

(一，1)、将单糖或寡糖加入吡啶和醋酸酐混合溶液中，搅拌均匀，常温反应，加入冰水终止反应，氯仿或乙酸乙酯萃取，水或稀盐酸洗涤萃取液，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。 

(一，2)乙酸酐，无水乙酸钠，加热至100℃有部分不溶，加入单糖或寡糖，继续搅拌反应1.5小时，将反应液倾入碎冰中，搅拌，有粘稠物析出，滤出固体；水相用饱和碳酸氢钠水溶液调至pH6-7，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯部分，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，合并上述滤出固体。 

(一，3)乙酸酐，高氯酸作催化剂，室温搅拌，加入α-乳糖，控制温度不超过40℃，加完后继续搅拌一小时，直接进行下一步的反应。 

步骤(二)、将全乙酰单糖或寡糖制备成糖配体； 

(二，1)、将红磷和冰醋酸混合冰浴搅拌均匀，缓慢滴加液溴，控制温度不超过20℃，滴完后将混合液静置30分钟，滤去红磷，得黄色溴试剂。将全乙酰化单糖或寡糖和溴试剂混合，室温反应后，加入冰水终止反应，氯仿或乙酸乙酯萃取反应液，水洗萃取层，无水硫酸钠干燥，蒸干有机相。 

(二，2)、将全乙酰化糖溶于无水四氢呋喃、苄胺中，常温搅拌反应至原料点消失。倒入冰水，有机溶剂萃取，萃取液依次再用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠、水各洗涤一次，无水硫酸镁干燥，减压蒸干。将所得物溶于三氯乙腈、二氯甲烷溶液中，再加入无水碳酸钾反应至原料点消失，硅藻土过滤，合并滤液减压蒸干。 

(二，3)向步骤(一，3)的反应瓶中滴加三溴化磷，控温40℃以下，加入 水，继续反应2小时，将反应液倾入冰水中搅拌几分钟，有白色固体析出，水洗抽虑，蒸干，得白色固体得到。 

步骤(三)、全乙酰单糖或寡糖制备成糖配体和水杨酸乙酯合成水杨酸乙酯全乙酰化糖苷： 

将氢氧化钠水溶液，四丁基溴化铵，水杨酸乙酯和二氯甲烷搅拌混合，再加入糖配体，继续反应4小时以上。反应结束后，二氯甲烷萃取，稀盐酸或水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干。用正相色谱或重结晶等方法分离纯化，可得纯净的水杨酸乙酯全乙酰化糖苷。 

步骤(四)、水杨酸乙酯全乙酰化糖苷脱乙酰化反应。 

将水杨酸乙酯全乙酰化糖苷溶于质子性溶剂无水乙醇，加入乙醇钠或无水KOH密闭反应3小时以上，然后用盐酸调节溶液PH至6-7中性，减压蒸干，乙醇溶解，将溶液蒸干，得水杨酸乙酯糖苷的粗品。大孔树脂除色素，正相或反相色谱分离纯化得到最终目的产物。 

本发明的分离纯化的方法包括正相色谱、反相色谱、大孔树脂、重结晶、活性炭吸附和制备色谱等多种方法单独或联合应用以及它们的适用条件。 

优选化合物的制备反应路线包括但不限定于如下反应路线 

1、化合物1的合成路线 

2、化合物2的合成路线 

3、化合物3的合成路线 

4、化合物4的合成路线 

5、化合物5的合成路线 

●将糖加入高氯酸和醋酸酐的混合液中，搅拌反应1～2小时，滴加三溴化磷和水，控温反应3小时，得到溴代全乙酰糖。整个反应过程温度低于20℃。 

●在有机溶剂和碱水的两相体系中，溴代全乙酰糖和水杨酸乙酯在相转移催化剂的作用下控温反应4小时，得到全乙酰化糖苷。整个反应过程温度控制在40℃。 

●在质子溶剂中，全乙酰化糖苷在无水K₂CO₃或乙醇钠的作用下室温反应3～4小时，脱去乙酰基得到化合物1～5。 

优选的两相反应体系选自二氯甲烷和氢氧化钠或者碳酸钾水溶液。 

优选的相转移催化剂选自四丁基溴化铵。 

优选的质子溶剂选自无水乙醇。 

本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。 

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。 

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。 

本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。 

为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂， 包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。 

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。 

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。 

为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。 

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。 

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。 

本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上 述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。 

本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。 

本发明的有益技术效果： 

1、直接以工业生产廉价易得的水杨酸乙酯和还原性单糖或者双糖为原料，经过3步反应，合成方法简单，成本低廉，易于工业生产。 

2、本发明的水杨酸乙酯苷类化合物有明显的抗炎、镇痛作用，而且作用时间延长，胃肠道刺激作用较水杨酸类药物显著降低。 

图1是2-O-β-D-葡萄吡喃糖苯基甲酸乙酯抗血小板聚集效果图 

具体实施方式

通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。 

通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制于本发明的内容。 

实施例1 2-O-β-D-半乳吡喃糖基苯甲酸乙酯(1)的合成 

(1)50ml的三口瓶中加入100.0mmol(9.5ml)的乙酸酐，1.0mmol(80.0ul)的高氯酸作催化剂，室温搅拌分批加入D-半乳糖20.0mmol(3.6g)，控制温度低于40℃，约30min内加完，继续搅拌约1h，待乙酰化完成，往上述反应液中滴加三溴化磷10.0mmol(1.1ml)，约15min加完，控制温度低于20℃，再滴加0.2ml水，继续搅拌2-3h，反应完成，倾入冰水中，搅拌，出现白色固体，抽虑，乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，得6.4g白色固体，产率约为77.5％。 

(2)100ml三口瓶置于40℃的油浴中，加入26.0mmol(20.8ml)1.25N的氢氧化钠水溶液，10.0mmol(3.2g)四丁基溴化铵，20.0mmol(2.9ml)水杨酸乙酯，20.0ml二氯甲烷，滴加10.0mmol(4.1g)上述产物的二氯甲烷溶液20.0ml，搅拌反应约4h，冷却，分出有机层，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，硅胶柱层析纯化，得到约3.2g纯品，计算产率约为64.5％。 

(3)1.0mmol(0.5g)上述产物与约5.0mmol(0.3g)乙醇钠，在约50ml无水乙醇中室温反应3-4h，停止反应，用稀盐酸水溶液调至中性，减压蒸干，乙醇溶解，过滤，减压蒸干，经硅胶柱层析纯化，得183.0mg化合物1，产率约为56.1％。 

化合物1 C₁₅H₂₀O₈ FW 328.32 

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)8：7.60(1H，d，J＝7.5Hz，H-6)，7.50(1H，t，J＝7.5Hz，H-4)，7.24(1H，d，J＝7.5Hz，H-3)，7.07(1H，t，J＝7.5Hz，H-5)，3.30-5.0(H-1′，2′，3′，4′，5′，6′a，6′b，H-8a，8b)，1.29(3H，t，J＝7.5Hz，H-9).13C-NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：166.0(C-7)，156.2(C-2)，133.1(C-4)，130.2(C-6)，121.6(C-5)，121.5(C-5)，116.3(C-3)，101.7(C-1′)，75.6，73.2 70.5，68.1，60.6(C-2′，3′，4′，5′，6′)，60.3(C-8)，14.0(C-9). 

实施例2 2-O-α-D-甘露吡喃糖基苯甲酸乙酯(1)的合成 

(1)50ml的三口瓶中加入100.0mmol(9.5ml)的乙酸酐，1.0mmol(80.0ul)的高氯酸作催化剂，室温搅拌分批加入D-甘露糖20.0mmol(3.6g)，控制温度低于40℃，约30min内加完，继续搅拌约1h，待乙酰化完成，往上述反应液中滴加三溴化磷10.0mmol(1.1ml)，约15min加完，控制温度低于20℃，再滴加0.2ml水，继续搅拌2-3h，反应完成，倾入冰水中，搅拌，出现白色固体，抽虑，乙酸乙只溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，得6.0g白色固体，产率约为73.0％。 

(2)100ml三口瓶置于40℃的油浴中，加入26.0mmol(20.8ml)1.25N的氢氧化钠水溶液，10.0mmol(3.2g)四丁基溴化铵，20.0mmol(2.9ml)水杨酸乙酯，20.0ml二氯甲烷，滴加10.0mmol(4.1g)上述产物的二氯甲烷溶液20.0ml，搅拌反应约4h，冷却，分出有机层，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，硅胶柱层析纯化，得到约2.9g纯品，计算产率约为58.5％。 

(3)1.0mmol(0.5g)上述产物与约5.0mmol(0.3g)乙醇钠，在约50ml无水乙醇中室温反应3-4h，停止反应，用稀盐酸水溶液调至中性，减压蒸干，乙醇溶解，过滤，减压蒸干，经硅胶柱层析纯化，得165.0mg化合物1，产率约为50.3％。 

化合物2 C₁₅H₂₀O₈ FW 328.32 

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD)δ：7.69(1H，d，J＝7.5Hz，H-6)，7.45(1H，t，J＝7.5Hz，H-4)，7.34(1H，d，J＝7.5Hz，H-3)，7.05(1H，t，J＝7.5Hz，H-5)，5.48(1H，d，J＝1.5 Hz，H-1′)，3.0-4.5(H-2′，3′，4′，5′，6′a，6′b，H-8a，8b)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz，H-9).13C-NMR(125MHz，CD₃OD)δ：168.0(C-7)，157.0(C-2)，134.4(C-4)，132.1(C-6)，123.3(C-5)，123.1(C-5)，118.2(C-3)，100.8(C-1′)，75.7，72.4，71.8，68.5，62.7(C-2′，3′，4′，5′，6′)，62.2(C-8)，14.7(C-9). 

实施例3 2-O-β-D-木吡喃糖基苯甲酸乙酯(3)的合成 

(1)50ml的三口瓶中加入100.0mmol(9.5ml)的乙酸酐，1.0mmol(80.0ul)的高氯酸作催化剂，室温搅拌分批加入D-甘露糖20.0mmol(3.0g)，控制温度低于40℃，约30min内加完，继续搅拌约1h，待乙酰化完成，往上述反应液中滴加三溴化磷10.0mmol(1.1ml)，约15min加完，控制温度低于20℃，再滴加0.2ml水，继续搅拌2-3h，反应完成，倾入冰水中，搅拌，出现白色固体，抽虑，乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，得4.7g白色固体，产率约为70.0％。 

(2)100ml三口瓶置于40℃的油浴中，加入26.0mmol(31.2ml)1.25N的氢氧化钠水溶液，15.0mmol(4.9g)四丁基溴化铵，30.0mmol(4.4ml)水杨酸乙酯，30.0ml二氯甲烷，滴加15.0mmol(5.1g)上述产物的二氯甲烷溶液30.0ml，搅拌反应约4h，冷却，分出有机层，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，硅胶柱层析纯化，得到约3.9g纯品，计算产率约为60.1％。 

(3)1.0mmol(0.4g)上述产物与约5.0mmol(0.3g)乙醇钠，在约50ml无水乙醇中室温反应3-4h，停止反应，用稀盐酸水溶液调至中性，减压蒸干，乙醇溶解，过滤，减压蒸干，经硅胶柱层析纯化，得184.4mg化合物1，产率约为59.1％。 

化合物3 C₁₄H₁₈O₇ FW 298.30 

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD)δ：7.79(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz，H-6)，7.54(1H，t，J＝8.0Hz，H-4)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz，H-3)，7.14(1H，t，J＝8.0Hz，H-5)，4.96(1H，d，J＝7.0Hz，H-1′)，3.0-5.0(H-2′，3′，4′，5′a，5′b，H-8a，8b)，1.39(3H，t，J＝7.0Hz，H-9).13C-NMR(125MHz，CD₃OD)δ：168.0(C-7)，158.3(C-2)，134.9(C-4)，132.1(C-6)，123.6(C-1)，122.8(C-5)，118.6(C-3)，104.0(C-1′)，76.5，74.3，70.9，66.5(C-2′，3′，4′，5′)，62.4(C-8)，14.5(C-9). 

实施例4 2-O-β-D-半乳吡喃糖基(1→4)-β-D-葡萄吡喃糖基苯甲酸乙酯(4)的合 成 

(1)50ml的三口瓶中加入150.0mmol(14.3ml)的乙酸酐，1.0mmol(80.0ul)的高氯酸作催化剂，室温搅拌分批加入α-乳糖20.0mmol(7.2g)，控制温度低于40℃，约30min内加完，继续搅拌约1h，待乙酰化完成，往上述反应液中滴加三溴化磷10.0mmol(1.1ml)，约15min加完，控制温度低于20℃，再滴加0.2ml水，继续搅拌2-3h，反应完成，倾入冰水中，搅拌，出现白色固体，抽虑，乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，得11.2g白色固体，产率约为80.1％。 

(2)100ml三口瓶置于40℃的油浴中，加入26.0mmol(20.8ml)1.25N的氢氧化钠水溶液，10.0mmol(3.2g)四丁基溴化铵，20.0mmol(2.9ml)水杨酸乙酯，20.0ml二氯甲烷，滴加10.0mmol(7.0g)上述产物的二氯甲烷溶液20.0ml，搅拌反应约4h，冷却，分出有机层，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，硅胶柱层析纯化，得到约5.2g纯品，计算产率约为66.0％。 

(3)1.3mmol(1.0g)上述产物与约12.8mmol(0.87g)乙醇钠，在约100ml无水乙醇中室温反应3-4h，停止反应，用稀盐酸水溶液调至中性，减压蒸干，乙醇溶解，过滤，减压蒸干，经硅胶柱层析纯化，得306.0mg化合物4，产率约为50.0％。 

化合物4 C₂₁H₃₀O₁₃ FW 490.47 

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：7.61(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz，H-6)，7.51(1H，m，H-4)，7.25(1H，d，J＝8.0Hz，H-3)，7.08(1H，d，J＝8.0Hz，H-5)，3.0-5.5(H-1′，2′，3′，4′，5′，6′a，6′b，1″，2″，3″，4″，5″，6″a，6″b，H-8a，8b)，1.28(3H，t，J＝7.0Hz，H-9).13C-NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：166.0(C-7)，155.9(C-2)，133.2(C-4)，130.2(C-6)，121.6(C-1)，121.6(C-5)，116.2(C-3)，103.8(C-1′)，100.3(C-1″)，80.1，75.5，75.0，74.8，73.2，73.1，70.5，68.1，60.6，60.4(C-2′，3′，4′，5′，6′，2″，3″，4″，5″，6″)，60.1(C-8)，14.0(C-9). 

实施例5 2-O-β-D-葡萄吡喃糖基(1→4)-β-D-葡萄吡喃糖基苯甲酸乙酯(5)的合成 

(1)50ml的三口瓶中加入150.0mmol(14.3ml)的乙酸酐，1.0mmol(80.0ul)的高氯酸作催化剂，室温搅拌分批加入麦芽糖20.0mmol(7.2g)，控制温度低于40℃，约30min内加完，继续搅拌约1h，待乙酰化完成，往上述反应液中滴加三溴化 磷10.0mmol(1.1ml)，约15min加完，控制温度低于20℃，再滴加0.2ml水，继续搅拌2-3h，反应完成，倾入冰水中，搅拌，出现白色固体，抽虑，乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，得10.1g白色固体，产率约为72.2％。 

(2)100ml三口瓶置于40℃的油浴中，加入26.0mmol(20.8ml)1.25N的氢氧化钠水溶液，10.0mmol(3.2g)四丁基溴化铵，20.0mmol(2.9ml)水杨酸乙酯，20.0ml二氯甲烷，滴加10.0mmol(7.0g)上述产物的二氯甲烷溶液20.0ml，搅拌反应约4h，冷却，分出有机层，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，硅胶柱层析纯化，得到约5.6g纯品，计算产率约为71.0％。 

(3)1.3mmol(1.0g)上述产物与约12.8mmol(0.87g)乙醇钠，在约100ml无水乙醇中室温反应3-4h，停止反应，用稀盐酸水溶液调至中性，减压蒸干，乙醇溶解，过滤，减压蒸干，经硅胶柱层析纯化，得321.0mg化合物5，产率约为53.2％。 

化合物4 C₂₁H₃₀O₁₃ FW 490.47 

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：7.61(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz，H-6)，7.51(1H，m，H-4)，7.25(1H，d，J＝8.0Hz，H-3)，7.08(1H，d，J＝8.0Hz，H-5)，3.0-6.0(H-1′，2′，3′，4′，5′，6′a，6′b，1″，2″，3″，4″，5″，6″a，6″b，H-8a，8b)，1.29(3H，t，J＝7.5Hz，H-9).13C-NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：166.0(C-7)，155.9(C-2)，133.1(C-4)，130.2(C-6)，121.6(C-1)，121.6(C-5)，116.1(C-3)，100.7(C-1′)，100.5(C-1″)，79.0，76.2，75.3，73.5，73.3，72.9，72.4，69.9，60.8，60.6(C-2′，3′，4′，5′，6′，2″，3″，4″，5″，6″)，60.2(C-8)，14.0(C-9). 

药理实验 

实验例1 

2-O-β-D-葡萄吡喃糖苯基甲酸乙酯的抗炎作用研究 

实验方法及结果 

RAW264.7为小鼠来源单核巨噬细胞株(ATCC，号：TIB-71)用DMEM(美国Promega公司)培养液培养，含10％胎牛血清(美国GIBCO公司)、50U/ml的青霉素和庆大霉素。按4x10⁵接种于96孔细胞培养板培养过夜。先加入LPS(5ug/ml)刺激2小时后，分别加入不同浓度(10^-5、10^-6、10^-7M/L)的加入2-O-β-D-葡萄吡喃糖苯基甲酸乙酯(PF-ES)，12小时后检测细胞分泌炎性因子 TNF-α、IL-1β、IL-6，观察其抗炎作用。结果如下表所示： 

以上结果显示，PF-ES对LPS刺激炎性因子的分泌，与模型比较，均具有保护作用，P＜0.05. 

实验例2 

2-O-β-D-葡萄吡喃糖苯基甲酸乙酯镇痛作用研究 

我们建立了醋酸诱导的小鼠扭体镇痛实验，以此评价2-O-β-D-葡萄吡喃糖苯基甲酸乙酯(PF-ES)的镇痛作用。 

模型建立剂检测方法如下：取小鼠30只，随机分为3组，即对照组、阿司匹林阳性药组及PF-ES治疗组，由于阿司匹林和PF-ES具有类似的化学结构，因此我们在实验中使用相同的摩尔剂量以对比其药理活性。阿司匹林和PF-ES的给药剂量分别为200mg/kg和400mg/kg，对照组给予等量的溶媒，给药途径为灌胃给药。不同组实验动物给予相应的药物后分别于灌胃给药后0.5h、0.5h及3h后腹腔注射0.6％醋酸溶液0.1ml/10g，然后立即观察15min扭体次数，以腹部内凹，躯干与后腿伸张，臀部高起作为产生扭体反应的标准。数据以均数±标准差表示，用Student′s t-test分析各组间差异。 

结果显示，PF-ES组小鼠扭体次数抑制率达40％，显著低于空白对照组(P＜0.01)。具体结果如下表所示： 

实验例3 

2-O-β-D-葡萄吡喃糖苯基甲酸乙酯抗血小板聚集作用研究 

取昆明小鼠20只，随机分为2组，即对照组和PF-ES治疗组，一次性灌胃 口服阿司匹林和2-O-β-D-葡萄吡喃糖苯基甲酸乙酯(PF-ES)，剂量为160mg/kg，给药1、3、5天后采血，制备富血小板血浆和贫血小板血浆，分别检测ADP诱导的血小板聚集。结果显示，随着时间的延长，血小板聚集率显著下降，说明PF-ES具有明显的抗血小板聚集作用，结果如附图1示。 

Claims (11)

1.一种水杨酸乙酯苷类化合物，其特征在于，具有通式(I)所示的化合物及其全乙酰化物；

其中，R选自单糖、寡糖。

2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，具有通式(IA)、(IB)、(IC)所示的化合物及其全乙酰化物；

3.根据权利要求2的的化合物，其特征在于，所述的化合物选自如下群组：

4.制备权利要求1-3中任一项化合物的方法，包括如下步骤：

(一)、单糖或寡糖和醋酸酐反应合成全乙酰单糖或寡糖；

(二)、将全乙酰单糖或寡糖制备成糖配体；

(三)、全乙酰单糖或寡糖制备成糖配体和水杨酸乙酯合成水杨酸乙酯全乙酰化糖苷；

(四)、水杨酸乙酯全乙酰化糖苷脱乙酰化反应。

5.制备权利要求1-3中任一项化合物的全乙酰化物的方法，包括如下步骤：

(一)、单糖或寡糖和醋酸酐反应合成全乙酰单糖或寡糖；

(二)、将全乙酰单糖或寡糖制备成糖配体；

(三)、全乙酰单糖或寡糖制备成糖配体和水杨酸乙酯合成水杨酸乙酯全乙酰化糖苷。

6.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-3任一项中所述的任一化合物或其全乙酰化物和药学上可接受的载体。

7.根据权利要求6的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。

8.权利要求1-3中任一项的化合物或其全乙酰化物在制备解热药物中的应用。

9.权利要求1-3中任一项的化合物或其全乙酰化物在制备抗炎药物中的应用。

10.权利要求1-3中任一项的化合物或其全乙酰化物在制备镇痛药物中的应用。

11.权利要求1-3中任一项的化合物或其全乙酰化物在制备抗血小板凝集药物中的应用。