WO2013152470A1 - 水杨酸乙酯苷类化合物、合成方法及其用途 - Google Patents

水杨酸乙酯苷类化合物、合成方法及其用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2013152470A1
WO2013152470A1 PCT/CN2012/073642 CN2012073642W WO2013152470A1 WO 2013152470 A1 WO2013152470 A1 WO 2013152470A1 CN 2012073642 W CN2012073642 W CN 2012073642W WO 2013152470 A1 WO2013152470 A1 WO 2013152470A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
reaction
group
ethyl salicylate
compound according
Prior art date
Application number
PCT/CN2012/073642
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
张东明
杜冠华
张天泰
王超
Original Assignee
中国医学科学院药物研究所
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 中国医学科学院药物研究所 filed Critical 中国医学科学院药物研究所
Priority to PCT/CN2012/073642 priority Critical patent/WO2013152470A1/zh
Publication of WO2013152470A1 publication Critical patent/WO2013152470A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to novel ethyl salicylate compounds, synthetic methods thereof, pharmaceutical compositions containing the same, and their use as medicaments, particularly anti-inflammatory, analgesic, and thrombolytic inhibiting drugs.
  • Salicylic acid is a common non-inflammatory anti-inflammatory drug. It is widely used as antipyretic, analgesic, anti-inflammatory and anti-rheumatic drugs. Its hypoglycemic, anti-thrombotic and anti-tumor effects have also attracted attention, but long-term There are also many adverse reactions caused by taking it, especially gastrointestinal irritation. Summary of the invention
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a new class of ethyl salicylate glycoside compounds; another technical problem solved by the present invention is to provide a method for preparing such a novel ethyl salicylate glycoside compound;
  • a further technical problem to be solved by the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing such a compound of ethyl salicylate;
  • a further technical problem to be solved by the present invention is the use of such a novel ethyl salicylate glycoside compound or a pharmaceutical composition containing the same for antipyretic, analgesic, anti-inflammatory, and thrombotic diseases.
  • the ethyl salicylate glycoside compound of the present invention is represented by the formula (I), and an isomer thereof, and a peracetate thereof;
  • R is selected from the group consisting of monosaccharides and oligosaccharides.
  • the oligosaccharide described in the present invention refers to a compound obtained by dehydration condensation of 2 to 10 monosaccharide units.
  • Preferred oligosaccharides are selected from the group consisting of disaccharides, trisaccharides, and tetrasaccharides.
  • Preferred monosaccharides are selected from the group consisting of galactose, mannose, xylose, glucose, fructose, ribose, deoxyribose, glucosamine, acetylglucosamine, vitamin C, arabinose, fucose, erythrose, lyxose, AI Ducrose
  • More preferred monosaccharides are selected from the group consisting of D-galactose, D-mannose, D-xylose, D-glucose, D-glucosamine, D-2-acetylglucosamine, L(+)vitamin C; preferred disaccharides Selected from: lactose, maltose, sucrose, oligo-isomaltose, gentiobiose, melibiose, trocheose;
  • the disaccharide is selected from the group consisting of: lactose, maltose, and sucrose; and the preferred trisaccharide is selected from the group consisting of raffinose, gentiotriose, melezitose, and psyllium trisaccharide;
  • Preferred tetrasaccharides are selected from the group consisting of stachyose;
  • the pentasaccharide is selected from the group consisting of verbascose; the oligo-isomaltose is a combination of two glucoses via ⁇ _1,6 glycosidic bonds;
  • the gentiobiose is a combination of two glucoses via a ⁇ _1,6 glycosidic bond; a preferred compound of formula (I) is selected from the group consisting of compounds of the formula (IA), (IB), (IC) and isomers thereof Its all acetylated.
  • the present invention also provides a process for the preparation of a compound of the invention, comprising the steps of:
  • Step (1) monosaccharide or oligosaccharide and acetic anhydride to prepare a peracetyl monosaccharide or oligosaccharide;
  • the reaction of the monosaccharide or oligosaccharide with acetic anhydride is preferably carried out in the presence of a catalyst, preferably a catalyst selected from the group consisting of pyridine, sodium acetate or perchloric acid.
  • the present invention provides three technical solutions, and the specific technical solutions are as follows:
  • the temperature of the preferred reaction is 20-30 ° C, more preferably at room temperature.
  • the reaction time is preferably 5 hours or more.
  • the method of terminating the reaction is to add ice water.
  • Preferred extraction organic solvents are selected from the group consisting of chloroform or ethyl acetate.
  • the extract washing preferably uses water or dilute hydrochloric acid.
  • the preferred drying agent in the drying step is anhydrous sodium sulfate.
  • acetic anhydride and anhydrous sodium acetate are mixed and heated, it is preferably heated to 100 °C.
  • Reaction time 1. 5 hours or more.
  • the method of terminating the reaction is to add ice water.
  • a preferred organic solvent for extraction is ethyl acetate.
  • the extract washing preferably uses water.
  • the preferred drying agent in the drying step is anhydrous sodium sulfate.
  • the temperature of the reaction preferably at room temperature, does not exceed 40 °C.
  • Step (2) preparing a persaccharide ligand by preparing a peracetyl monosaccharide or an oligosaccharide.
  • the present invention provides three technical solutions, including peracetylated monosaccharide or oligosaccharide and bromine reagent reaction; peracetylated monosaccharide or oligosaccharide 1 position deacetylation, and trichloroacetonitrile reaction trichloroacetonitrile peracetylation
  • the sugar ligand; or the monosaccharide or oligosaccharide and the acetic anhydride and perchloric acid are reacted and brominated directly with phosphorus tribromide without isolation and purification.
  • the preferred technical solution is as follows:
  • the peracetylated monosaccharide or oligosaccharide is reacted with a bromine reagent. After the reaction is terminated, the reaction solution is extracted with an organic solvent, the extract is washed, dried, and the organic solvent is evaporated to give a brominated peracetyl sugar.
  • the temperature of the reaction is preferably room temperature.
  • the method of terminating the reaction is to add ice water.
  • a preferred organic solvent is chloroform or ethyl acetate.
  • the extract washing preferably uses water.
  • the preferred drying agent in the drying step is anhydrous sodium sulfate.
  • the peracetylated sugar is reacted with benzylamine in anhydrous tetrahydrofuran. After the reaction is terminated, the organic solvent is extracted, the extract is washed, dried, and evaporated to dryness under reduced pressure.
  • the temperature of the reaction is preferably room temperature.
  • the progress of the reaction is monitored by monitoring the starting point and the disappearance of the starting point indicates that the reaction is complete.
  • the method of terminating the reaction is to add ice water.
  • a preferred organic solvent is chloroform or ethyl acetate.
  • the extract washing is preferably carried out once in each case with dilute hydrochloric acid, saturated sodium hydrogen carbonate solution, saturated sodium chloride and water.
  • the preferred drying agent in the drying step is anhydrous magnesium sulfate.
  • the evaporated organic solvent is preferably carried out under reduced pressure.
  • the product of the above step is dissolved in a solution of trichloroacetonitrile and dichloromethane, and then anhydrous potassium carbonate is added. After the reaction is completely filtered, the filtrate is evaporated to dryness to obtain a trichloroacetonitrile peracetylated sugar ligand;
  • the complete detection method is that the raw material points disappear.
  • Filtration is preferably filtered using diatomaceous earth.
  • reaction mixture was poured into ice water and stirred, and a white solid was precipitated, washed with water and evaporated to give a white solid.
  • the temperature of the reaction is preferably a temperature control of 20 ° C or less.
  • reaction time was reacted for 2 hours.
  • Step (3) preparing a sugar ligand and ethyl salicylate to synthesize ethyl salicylate full-acetylated glycoside by using a peracetyl monosaccharide or an oligosaccharide;
  • the ethyl salicylate and the phase transfer catalyst are stirred and mixed, and then the sugar ligand is added. After the reaction is completed, the organic solvent is extracted, the extract is washed, dried, and the organic solvent is evaporated to obtain the reaction product salicylic acid B. Ester-acetylated glycosides.
  • the reaction time is preferably 2 to 6 hours or more; the entire reaction process temperature is controlled at 40 °C.
  • a preferred two-phase system is an organic solvent and alkaline water
  • Preferred organic solvent is selected from the group consisting of dichloromethane
  • the alkali water is selected from the group consisting of an aqueous potassium hydroxide solution, an aqueous sodium hydroxide solution, and an aqueous potassium carbonate solution;
  • a preferred phase transfer catalyst is selected from the group consisting of tetrabutylammonium bromide;
  • the preferred organic solvent for extraction is selected from the group consisting of diethyl ether, chloroform, ethyl acetate, and dichloromethane.
  • the washing of the extract is preferably carried out using dilute hydrochloric acid or water.
  • the preferred drying agent in the drying step is anhydrous sodium sulfate.
  • Step (4) deacetylation of ethyl salicylate peracetylated glycoside
  • Ethyl salicylate peracetylated glycoside is dissolved in a protic solvent, and then reacted with a strong base. Then, the solution is adjusted to pH 7-7 with an acid, evaporated to dryness under reduced pressure, dissolved in ethanol, and the solution is evaporated to dryness to obtain salicylic acid.
  • the macroporous resin is decolored, and purified by normal phase or reverse phase chromatography to obtain the final desired product.
  • Preferred protic solvents are selected from the group consisting of anhydrous methanol and anhydrous ethanol;
  • Preferred strong bases preferred strong bases are sodium ethoxide, potassium ethoxide, anhydrous sodium hydroxide, anhydrous potassium hydroxide, anhydrous potassium carbonate;
  • the reaction time is more than 3 hours
  • a preferred acid is a strong acid, more preferably an inorganic strong acid, and a more preferred inorganic strong acid is hydrochloric acid.
  • the elution solvent is chloroform: the volume ratio of methanol is 4: 1.
  • a more preferred preparation method according to the invention comprises the following steps:
  • Step (1) monosaccharide or oligosaccharide and acetic anhydride react to synthesize a peracetyl monosaccharide or oligosaccharide;
  • Step (2) preparing a peracetyl monosaccharide or an oligosaccharide into a sugar ligand; (2, 1), mix the red phosphorus and glacial acetic acid in an ice bath, and slowly add liquid bromine to control the temperature not to exceed 20 ° C. After the dropwise addition, the mixture is allowed to stand for 30 minutes, and the red phosphorus is filtered to obtain yellow. Bromine reagent.
  • the peracetylated monosaccharide or the oligosaccharide and the bromine reagent are mixed, and after reacting at room temperature, the reaction is terminated by adding ice water, and the reaction mixture is extracted with chloroform or ethyl acetate. The extract layer is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness.
  • Step (3) preparation of a glycoside ligand and ethyl salicylate by synthesizing a monosaccharide or an oligosaccharide to synthesize ethyl salicylate homoacetylated glycoside:
  • the ethyl salicylate peracetylated glycoside is dissolved in a protic solvent anhydrous ethanol, and the reaction is sealed by adding sodium ethoxide or anhydrous K0H for more than 3 hours, and then the solution is adjusted to neutrality with hydrochloric acid 13 ⁇ 4 to 6-7, and evaporated to dryness under reduced pressure.
  • the ethanol was dissolved, and the solution was evaporated to dryness to give a crude product of ethyl salicylate.
  • the macroporous resin is decolored, and purified by normal phase or reverse phase chromatography to obtain the final desired product.
  • the method for separation and purification of the present invention includes various methods such as normal phase chromatography, reverse phase chromatography, macroporous resin, recrystallization, activated carbon adsorption, and preparative chromatography, either alone or in combination, and their applicable conditions.
  • the preparation reaction route of the preferred compound includes but is not limited to the following reaction route , synthetic route of compound 1
  • a preferred two-phase reaction system is selected from the group consisting of dichloromethane and sodium hydroxide or aqueous potassium carbonate.
  • a preferred phase transfer catalyst is selected from the group consisting of tetrabutylammonium bromide.
  • Preferred protic solvents are selected from the group consisting of anhydrous ethanol.
  • a further aspect of the invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition can be prepared according to methods well known in the art. Any dosage form suitable for human or animal use can be prepared by combining a compound of the invention with one or more pharmaceutically acceptable solid or liquid excipients and/or adjuvants.
  • the content of the compound of the present invention is usually from 0.1 to 95% by weight.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutical composition containing the same may be administered in a unit dosage form, which may be enterally or parenterally, such as oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, nasal, oral mucosa, eyelid, lung. And the respiratory tract, skin, vagina, rectum, etc.
  • the dosage form can be a liquid dosage form, a solid dosage form or a semi-solid dosage form.
  • Liquid dosage forms can be solutions (including true and colloidal solutions), emulsions (including o/w, w/o and double emulsions), suspensions, injections Agents (including water injections, powder injections and infusions), eye drops, nasal drops, lotions and tinctures;
  • solid dosage forms can be tablets (including plain tablets, enteric coated tablets, tablets, dispersible tablets, chewable tablets) , effervescent tablets, orally disintegrating tablets), capsules (including hard capsules, soft capsules, enteric capsules), granules, powders, pellets, dropping pills, suppositories, films, patches, gas (powder) Agents, sprays, etc.; semi-solid dosage forms may be ointments, gels, pastes, and the like.
  • the compounds of the present invention can be formulated into common preparations, as sustained release preparations, controlled release preparations, targeted preparations, and various microparticle delivery systems.
  • the diluent may be starch, dextrin, sucrose, glucose, lactose, mannitol, sorbitol, xylitol, microcrystalline cellulose, calcium sulfate, calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, etc.
  • the humectant may be water, ethanol, or different Propyl alcohol, etc.
  • the binder may be starch pulp, dextrin, syrup, honey, glucose solution, microcrystalline cellulose, gum arabic, gelatin pulp, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethyl Cellulose, ethyl cellulose, acrylic resin, carbomer, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, etc.
  • disintegrant can be dry starch, microcrystalline cellulose, low
  • the tablets may also be further formed into coated tablets such as sugar coated tablets, film coated tablets, enteric coated tablets, or double layered tablets and multilayered tablets.
  • the active ingredient compound of the present invention may be mixed with a diluent, a flow aid, and the mixture may be directly placed in a hard capsule or a soft capsule.
  • the active ingredient of the present invention may also be formulated into a granule or pellet with a diluent, a binder, a disintegrant, and then placed in a hard or soft capsule.
  • the various diluents, binders, wetting agents, disintegrants, glidants of the tablets used to prepare the compounds of the invention are also useful in the preparation of capsules of the compounds of the invention.
  • water, ethanol, isopropanol, propylene glycol or a mixture thereof may be used as a solvent, and an appropriate amount of a solubilizer, a cosolvent, a pH adjuster, an osmotic pressure adjusting agent which is commonly used in the art may be added.
  • the solubilizing agent or co-solvent may be poloxamer, lecithin, hydroxypropyl_ ⁇ -cyclodextrin, etc.; PH adjusting agent may be phosphate, acetate, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.; osmotic pressure regulator may It is sodium chloride, mannitol, glucose, phosphate, acetate, and the like.
  • mannitol, glucose or the like may also be added as a proppant.
  • coloring agents, preservatives, perfumes, flavoring agents or other additives may also be added to the pharmaceutical preparations as needed.
  • the pharmaceutical or pharmaceutical composition of the present invention can be administered by any known administration method for the purpose of administration and enhancing the therapeutic effect.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered in a wide range of dosages depending on the nature and severity of the disease to be prevented or treated, the individual condition of the patient or animal, the route of administration and the dosage form, and the like.
  • suitable daily dosage ranges of the compounds of the present invention is 0. 001-150mg / K g body weight, preferably 0. l-100mg / Kg body weight, more preferably l-60mg / Kg body weight, and most preferably 2- 30mg/Kg body weight.
  • the above dosages may be administered in one dosage unit or in divided dose units depending on the clinical experience of the physician and the dosage regimen including the use of other therapeutic means.
  • the compounds or compositions of this invention may be administered alone or in combination with other therapeutic or symptomatic agents.
  • the compound of the present invention synergizes with other therapeutic agents, its dosage should be adjusted according to the actual situation.
  • the ethyl salicylate glycoside compound of the present invention has obvious anti-inflammatory and analgesic effects, and the action time is prolonged, and the gastrointestinal stimulating effect is significantly lower than that of the salicylic acid-based drug. It also retains the good activity of salicylates, making them suitable for long-term use.
  • Ethyl salicylate compounds are easily metabolized in the body to produce ethanol, while methyl salicylate compounds are prone to methanol production in the body. Methanol is a toxic substance, especially harmful to the eyes of the human body, even blind. Therefore, as an oral administration to patients, the ethyl salicylate glycoside is safer than the methyl salicylate glycoside.
  • Figure 1 shows that Compound 4 of the present invention has significant anti-platelet aggregation effects.
  • Figure 3 shows that Compound 4 of the present invention has a significantly lower gastrointestinal stimulating effect than salicylate.
  • the temperature is below 40 ° C.
  • NO is an important inflammatory factor in the development of inflammation.
  • Inflammatory stimuli increase the expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) in inflammatory cells such as macrophages, resulting in a large amount of NO. Therefore, inhibition of NO production is also one of the important evaluation indicators for inhibiting inflammatory response.
  • iNOS inducible nitric oxide synthase
  • the results showed that compounds 1, 3, 4, 5, 6 were able to inhibit LPSC5 g/ml) and stimulate the formation of NO in RAW264.7 cells induced by 12h.
  • the inhibition of compounds 4, 5 was more obvious, compared with the model group. Significant difference (p ⁇ 0.01).
  • RAW264.7 is a mouse-derived mononuclear macrophage cell line (ATCC, No. TIB-71) cultured in DMEM (Promega, USA) containing 10% fetal bovine serum (GIBCO, USA), 50 U of penicillin and Gentamicin. The cells were cultured overnight in a 96-well cell culture plate at 4 X 10 5 . Was added to LPS (5 g / ml) 12h after stimulation, were added at different concentrations (10- 5, 10- 6, 10 "7 M) was added compound 4, cells were detected after 12h secretion of inflammatory factors TNF-CU IL- ⁇ , IL-6, observed its anti-inflammatory effect. The results are as follows Table 2 Effect of Compound 4 on Secretion of Inflammatory Factors
  • the anti-inflammatory action of Compound 4 was evaluated by measuring the difference in weight between the left and right of the mouse. Calculated as follows:
  • the inventors established an acetic acid-induced writhing analgesia test in mice to evaluate the analgesic effect of Compound 4.
  • mice were randomly divided into 3 groups, namely, control group, aspirin-positive group and compound 4 treatment group. Since aspirin and compound 4 have similar chemical structures, we use them in experiments. The same molar dose was used to compare its pharmacological activity. The doses of aspirin and compound 4 were 200 mg/kg and 400 mg/kg, respectively, and the control group was given the same amount of vehicle, and the administration route was intragastric administration.
  • mice Sixty healthy mice were randomly divided into 6 groups, blank control group (distilled water 0.2 ml/10 kg), aspirin group (15 mg/kg), and compound 4 were 15 mg/kg, 30 mg/kg, 60 mg/kg, 120, respectively. Mg/kg dose group.
  • the corresponding drugs were administered intragastrically every day for 7 days, and after 30 minutes of gavage on the 7th day, the blood clotting time was detected by capillary blood vessels, and the glass capillary with inner diameter of 1 mm was inserted into the venous plexus of the mouse after the iliac crest was taken to the capillary.
  • the blood column in the glass tube reaches 5cm, and the capillary tube is broken every 30s for a short period of time to check whether there is blood condensate, and the time from the blood collection of the capillary tube to the blood condensate is calculated, which is the clotting time.
  • test compound is administered in a single large dose to observe the bleeding of the gastric mucosa, and the side effects of the compound on the gastrointestinal tract are evaluated.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了新的水杨酸乙酯苷类化合物，其合成方法，含有它们的药物组合物及其在制备解热、镇痛、抗炎、抑制血栓药物中的用途。本发明合成方法简单，合成成本低，环境污染小。化合物药理作用时间延长，不良反应比水杨酸类有明显改善，胃肠道刺激作用减小。

Description

水杨酸乙酯苷类化合物、 合成方法及其用途
技术领域
本发明涉及新的水杨酸乙酯苷类化合物， 其合成方法， 含有它们的药物组合 物， 及其作为药物， 尤其是抗炎、 镇痛、 抑制血栓形成药物的用途。 技术背景
水杨酸类药物是常见的非 体抗炎药， 作为解热、 镇痛、 抗炎、 抗风湿药物 被广泛应用， 其降血糖， 防治血栓性疾病、 抗肿瘤等作用也引起关注， 但是长期 服用所导致的不良反应也较多， 尤其是胃肠道刺激。 发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一类新的水杨酸乙酯苷类化合物； 本发明的解决的另一个技术问题是提供这类新的水杨酸乙酯苷类化合物的 制备方法；
本发明的解决的又一个技术问题是提供含有这类水杨酸乙酯苷类化合物的 药物组合物；
本发明的解决的再一个技术问题是这类新的水杨酸乙酯苷类化合物或含有 它的药物组合物在解热、 镇痛、 抗炎、 防治血栓性疾病的应用。 本发明的水杨酸乙酯苷类化合物如通式 （I) 所示， 及其异构体， 以及其全 乙酰化物；
Figure imgf000002_0001
其中， R选自单糖、 寡糖。
本发明中所述的寡糖是指 2-10个单糖单位脱水縮合而成的化合物。 优选的寡糖选自二糖、 三糖、 四糖。
优选的单糖选自半乳糖、 甘露糖、 木糖、 葡萄糖、 果糖、 核糖、 脱氧核糖、 氨基葡萄糖， 乙酰氨基葡萄糖、 维生素 c、 阿拉伯糖、岩藻糖、 赤藓糖、来苏糖、 艾杜糖；
更优选的单糖选自 D-半乳糖、 D-甘露糖、 D-木糖、 D-葡萄糖， D-氨基葡萄 糖， D-2-乙酰氨基葡萄糖， L(+)维生素 C; 优选的二糖选自： 乳糖、麦芽糖、蔗糖、低聚异麦芽糖， 龙胆二糖、蜜二糖、 曲二糖；
更优选的二糖选自： 乳糖、 麦芽糖、 蔗糖； 优选的三糖选自棉子糖、 龙胆三糖、 松三糖、 车前三糖；
优选的四糖选自水苏糖；
优选的五糖选自毛蕊花糖； 所述的低聚异麦芽糖是 2个葡萄糖通过 α_1， 6糖苷键结合;
所述的龙胆二糖是 2个葡萄糖通过 β_1， 6糖苷键结合； 优选的式 （I) 化合物选自通式 （IA)、 (IB), (IC) 所示的化合物及其异构 以及其全乙酰化物。
Figure imgf000003_0001
(IA) (IB) (IC)
Figure imgf000004_0001
(1) (2) (3)
2-C> D-半乳吡喃糖基 2—0- 1-D-甘露吡喃糖基 2-C^-D-木吡喃糖基 乙酯
Figure imgf000004_0002
(4) (5)
半乳吡喃糖基 (1→4) D- 葡萄吡喃糖基 (1→4)-a-D- 葡萄吡喃糖基苯甲酸乙酯
Figure imgf000004_0003
D-葡萄吡喃糖基苯甲酸乙酯 （6) 本发明还提供了制备本发明化合物的方法， 包括如下步骤：
(一）、 单糖或寡糖和醋酸酐反应制备成全乙酰单糖或寡糖；
(二）、 将全乙酰单糖或寡糖制备成糖配体；
(三）、 全乙酰单糖或寡糖制备成糖配体和水杨酸乙酯合成水杨酸乙酯全乙酰化 糖苷；
(四）、 水杨酸乙酯全乙酰化糖苷脱乙酰化反应。 步骤 （一） 、 单糖或寡糖和醋酸酐反应制备成全乙酰单糖或寡糖; 单糖或寡糖和醋酸酐的反应优选在催化剂存在的条件下进行，优选的催化剂 选自吡啶、 乙酸钠或高氯酸。
即对于全乙酰单糖或寡糖的合成， 本发明提供了三种技术方案，具体的技术 方案如下：
(一， 1 ) 单糖或寡糖在吡啶和醋酸酐的混合溶液中反应， 反应终止后， 有 机溶剂萃取，洗涤萃取液洗涤至中性，干燥，减压蒸干，得全乙酰化单糖或寡糖。
优选的反应的温度是 20-30°C， 更优选是在室温条件下进行。
反应的时间优选是， 5小时以上。
终止反应的方法是加入冰水。
优选的萃取有机溶剂选自氯仿或乙酸乙酯。
萃取液洗涤优选使用水或稀盐酸。
干燥步骤中优选的干燥剂是无水硫酸钠。
(一， 2) 将乙酸酐和无水乙酸钠混合加热， 加入单糖或寡糖， 搅拌反应， 反应完全后将反应液倾入碎冰中， 搅拌， 有粘稠物析出， 滤出固体； 水相调节 PH值至 pH6-7， 再用有机溶剂萃取， 洗涤萃取液， 干燥， 蒸干， 合并上述滤出 固体。
乙酸酐和无水乙酸钠混合加热时， 优选是加热至 100°C。
反应的时间 1. 5小时以上。
终止反应的方法是加入冰水。
调 PH值时优选使用饱和碳酸氢钠水溶液，
萃取时优选的有机溶剂为乙酸乙酯。
萃取液洗涤优选使用水。
干燥步骤中优选的干燥剂是无水硫酸钠。
(一， 3) 乙酸酐和高氯酸混合， 再加入单糖或寡糖反应。 不用分离纯化， 直接进行下一步反应。
反应的温度， 优选是在室温下反应， 温度不超过 40°C。
反应的时间为 15分钟到 3小时，优选为 0. 5小时 -2小时，更优选为 1小时。 步骤 （二）、 将全乙酰单糖或寡糖制备成糖配体。
本发明提供了三种技术方案， 包括全乙酰化单糖或寡糖和溴试剂反应；全乙 酰化单糖或寡糖 1位先去乙酰基， 再和三氯乙腈反应三氯乙腈全乙酰化糖配体； 或单糖或寡糖和乙酸酐和高氯酸反应后不分离纯化直接用三溴化磷溴化。 优选的技术方案如下：
(二， 1 )、 溴代全乙酰糖的合成：
将全乙酰化单糖或寡糖和溴试剂反应， 反应终止后， 有机溶剂萃取反应液， 洗涤萃取液， 干燥， 蒸干有机溶剂得到溴代全乙酰糖。
反应的温度， 优选是室温。
终止反应的方法是加入冰水。
优选的有机溶剂为氯仿或乙酸乙酯。
萃取液洗涤优选使用水。
干燥步骤中优选的干燥剂是无水硫酸钠。
(二， 2)、 三氯乙腈全乙酰糖的合成：
( 1 )、 1位去乙酰基:
全乙酰化糖在无水四氢呋喃中和苄胺反应， 反应终止以后， 有机溶剂萃取， 洗涤萃取液， 干燥， 减压蒸干。
反应的温度， 优选是室温。
反应的进程通过监测原料点， 原料点消失说明反应完全。
终止反应的方法是加入冰水。
优选的有机溶剂为氯仿或乙酸乙酯。
萃取液洗涤优选使用依次再用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠、水 各洗涤一次。
干燥步骤中优选的干燥剂是无水硫酸镁。
蒸干有机溶剂优选在减压条件下进行。 ( 2)、 1位活化:
将上步产物溶于三氯乙腈、 二氯甲烷溶液中， 再加入无水碳酸钾， 反应完 全后过滤， 滤液蒸干有机溶剂得三氯乙腈全乙酰化糖配体；
反应完全的检测方法是原料点消失。
过滤优选使用硅藻土过滤。
(二， 3 )、 三溴化磷溴化。 往步骤 (一， 3)的反应瓶中滴加三溴化磷，控制温 度， 加入水， 继续反应至反应完全。
反应结束后将反应液倾入冰水中搅拌， 有白色固体析出， 水洗抽虑， 蒸干， 得到白色固体。
反应的温度， 优选是控温 20°C以下。
反应的时间反应 2小时。
终止反应的方法是加入冰水。 步骤 （三）、 全乙酰单糖或寡糖制备成糖配体和水杨酸乙酯合成水杨酸乙酯全乙 酰化糖苷；
在两相体系中， 水杨酸乙酯、 相转移催化剂的搅拌混合， 再加入糖配体， 反应结束后， 有机溶剂萃取， 洗涤萃取液， 干燥， 蒸干有机溶剂得反应产物水杨 酸乙酯全乙酰化糖苷。
反应的时间优选 2-6小时以上； 整个反应过程温度控制在 40°C。
优选的两相体系是有机溶剂和碱水；
优选的有机溶剂选自二氯甲烷
优选的碱水选自氢氧化钾水溶液、 氢氧化钠水溶液、 碳酸钾水溶液； 优选的相转移催化剂选自四丁基溴化铵；
萃取时优选的有机溶剂选自乙醚、 氯仿、 乙酸乙酯、 二氯甲烷。
萃取液的洗涤优选使用稀盐酸或水，
干燥步骤中优选的干燥剂是无水硫酸钠。
产物的纯化可以使用正相色谱或重结晶等方法。 步骤 （四）、 水杨酸乙酯全乙酰化糖苷脱乙酰化反应；
水杨酸乙酯全乙酰化糖苷溶于质子性溶剂中， 再加入强碱反应， 然后用酸调 节溶液 ra至 6-7， 减压蒸干， 乙醇溶解， 将溶液蒸干， 得水杨酸乙酯糖苷的粗
Π
ΡΠ。
大孔树脂除色素， 正相或反相色谱分离纯化得到最终目的产物。
优选的质子性溶剂选自无水甲醇、 无水乙醇；
优选的强碱， 优选的强碱是乙醇钠、 乙醇钾、 无水氢氧化钠、 无水氢氧化 钾、 无水碳酸钾；
反应的时间是 3小时以上；
优选的酸， 优选的酸是强酸， 更优选的是无机强酸， 更优选的无机强酸是 是盐酸。 使用正相硅胶分离时， 样品： 拌样硅胶的重量比例优选为 1 : 1. 5， 样品： 柱硅胶的重量比例为 1 : 15-60， 洗脱溶剂为氯仿： 甲醇的体积比为 4: 1。 薄层 检测条件 氯仿： 甲醇： 水体积比为 8: 2： 0. 2。 根据本发明更优选的制备方法包括如下步骤：
步骤 （一）、 单糖或寡糖和醋酸酐反应合成全乙酰单糖或寡糖；
(一， 1 )、 将单糖或寡糖加入吡啶和醋酸酐混合溶液中， 搅拌均匀， 常温 反应， 加入冰水终止反应， 氯仿或乙酸乙酯萃取， 水或稀盐酸洗涤萃取液， 无水 硫酸钠干燥， 减压蒸干。
(一， 2 ) 乙酸酐， 无水乙酸钠， 加热至 100°C有部分不溶， 加入单糖或寡 糖， 继续搅拌反应 1.5小时， 将反应液倾入碎冰中， 搅拌， 有粘稠物析出， 滤出 固体； 水相用饱和碳酸氢钠水溶液调至 pH6-7， 用乙酸乙酯萃取三次， 合并乙酸 乙酯部分， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 蒸干， 合并上述滤出固体。
(一， 3 ) 乙酸酐， 高氯酸作催化剂， 室温搅拌， 加入 α -乳糖， 控制温度 不超过 40°C， 加完后继续搅拌一小时， 直接进行下一步的反应。 步骤 （二）、 将全乙酰单糖或寡糖制备成糖配体； (二， 1 )、 将红磷和冰醋酸混合冰浴搅拌均匀， 缓慢滴加液溴， 控制温度不 超过 20°C， 滴完后将混合液静置 30分钟， 滤去红磷， 得黄色溴试剂。 将全乙酰 化单糖或寡糖和溴试剂混合， 室温反应后， 加入冰水终止反应， 氯仿或乙酸乙酯 萃取反应液， 水洗萃取层， 无水硫酸钠干燥， 蒸干有机相。
(二， 2)、 将全乙酰化糖溶于无水四氢呋喃、 苄胺中， 常温搅拌反应至原料 点消失。倒入冰水，有机溶剂萃取，萃取液依次再用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、 饱和氯化钠、 水各洗涤一次， 无水硫酸镁干燥， 减压蒸干。 将所得物溶于三氯乙 腈、 二氯甲烷溶液中， 再加入无水碳酸钾反应至原料点消失， 硅藻土过滤， 合并 滤液减压蒸干。
(二， 3 ) 向步骤 （一， 3 ) 的反应瓶中滴加三溴化磷，控温 20°C以下， 加入 水， 继续反应 2小时， 将反应液倾入冰水中搅拌几分钟， 有白色固体析出， 水洗 抽虑， 蒸干， 得白色固体得到。 步骤 （三）、 全乙酰单糖或寡糖制备成糖配体和水杨酸乙酯合成水杨酸乙酯全乙 酰化糖苷：
将氢氧化钠水溶液， 四丁基溴化铵， 水杨酸乙酯和二氯甲烷搅拌混合， 再加 入糖配体， 继续反应 4小时以上。 反应结束后， 二氯甲烷萃取， 稀盐酸或水洗涤 有机相， 无水硫酸钠干燥， 蒸干。 用正相色谱或重结晶等方法分离纯化， 可得纯 净的水杨酸乙酯全乙酰化糖苷。 步骤 （四）、 水杨酸乙酯全乙酰化糖苷脱乙酰化反应。
将水杨酸乙酯全乙酰化糖苷溶于质子性溶剂无水乙醇， 加入乙醇钠或无水 K0H密闭反应 3小时以上， 然后用盐酸调节溶液 1¾至 6-7中性， 减压蒸干， 乙 醇溶解， 将溶液蒸干， 得水杨酸乙酯糖苷的粗品。 大孔树脂除色素， 正相或反相 色谱分离纯化得到最终目的产物。
本发明的分离纯化的方法包括正相色谱、 反相色谱、 大孔树脂、 重结晶、 活 性碳吸附和制备色谱等多种方法单独或联合应用以及它们的适用条件。 优选化合物的制备反应路线包括但不限定于如下反应路线 、 化合物 1的合成路线
Figure imgf000010_0001
、 化合物 2的合成路线
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0003
化合物 3
Figure imgf000011_0001
、 化合物 5的合成路线
Figure imgf000011_0002
、 化合物 6的合成路线
Figure imgf000012_0001
化合物 6
1) 将糖加入高氯酸和醋酸酐的混合液中， 搅拌反应 1〜2小时， 滴加三溴化磷和 水， 控温反应 3小时， 得到溴代全乙酰糖。 整个反应过程温度低于 20°C。
2) 在有机溶剂和碱水的两相体系中， 溴代全乙酰糖和水杨酸乙酯在相转移催化 剂的作用下控温反应 4小时， 得到全乙酰化糖苷。 整个反应过程温度控制在 40°C。
3) 在质子溶剂中， 全乙酰化糖苷在无水 K2C03或乙醇钠的作用下室温反应 3〜4 小时， 脱去乙酰基得到化合物 1〜6。 优选的两相反应体系选自二氯甲烷和氢氧化钠或者碳酸钾水溶液。
优选的相转移催化剂选自四丁基溴化铵。
优选的质子溶剂选自无水乙醇。 本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物 组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学 上可接受的固体或液体赋形剂和 /或辅剂结合， 制成适于人或动物使用的任何剂 型。 本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为 0. 1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药， 给药途径可为 肠道或非肠道， 如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、 鼻腔、 口腔粘膜、 目艮、 肺和呼吸道、 皮肤、 阴道、 直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、 固体剂型或半固体剂型。 液体剂型可以是溶液剂 (包括真溶液和胶体溶液）、 乳剂 （包括 o/w型、 w/o型和复乳）、 混悬剂、 注射 剂 （包括水针剂、 粉针剂和输液）、 滴眼剂、 滴鼻剂、 洗剂和搽剂等； 固体剂型 可以是片剂 （包括普通片、 肠溶片、 含片、 分散片、 咀嚼片、 泡腾片、 口腔崩解 片）、 胶囊剂 （包括硬胶囊、 软胶囊、 肠溶胶囊）、 颗粒剂、 散剂、 微丸、 滴丸、 栓剂、 膜剂、 贴片、 气 （粉） 雾剂、 喷雾剂等； 半固体剂型可以是软膏剂、 凝胶 剂、 糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、 也制成是缓释制剂、 控释制剂、 靶向制剂 及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂， 可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂， 包括稀释剂、 黏合剂、 润湿剂、 崩解剂、 润滑剂、 助流剂。 稀释剂可以是淀粉、 糊精、 蔗糖、 葡萄糖、 乳糖、 甘露醇、 山梨醇、 木糖醇、 微晶纤维素、 硫酸钙、 磷酸氢钙、碳酸钙等； 湿润剂可以是水、 乙醇、异丙醇等； 粘合剂可以是淀粉浆、 糊精、 糖浆、 蜂蜜、 葡萄糖溶液、 微晶纤维素、 阿拉伯胶浆、 明胶浆、 羧甲基纤 维素钠、 甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 乙基纤维素、 丙烯酸树脂、 卡波姆、 聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙二醇等； 崩解剂可以是干淀粉、 微晶纤维素、 低取代羟丙 基纤维素、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 碳酸氢 钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等； 润滑剂和助流剂 可以是滑石粉、 二氧化硅、 硬脂酸盐、 酒石酸、 液体石蜡、 聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片， 例如糖包衣片、 薄膜包衣片、 肠溶包衣 片， 或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂， 可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流 剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先 与稀释剂、 黏合剂、 崩解剂制成颗粒或微丸， 再置于硬胶囊或软胶囊中。 用于制 备本发明化合物片剂的各稀释剂、 黏合剂、 润湿剂、 崩解剂、 助流剂品种也可用 于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂， 可以用水、 乙醇、 异丙醇、 丙二醇或它们的 混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、 助溶剂、 PH 调剂剂、 渗透压调 节剂。 增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、 卵磷脂、 羟丙基 _ β -环糊精等； PH 调 剂剂可以是磷酸盐、 醋酸盐、 盐酸、 氢氧化钠等； 渗透压调节剂可以是氯化钠、 甘露醇、 葡萄糖、 磷酸盐、 醋酸盐等。 如制备冻干粉针剂， 还可加入甘露醇、 葡 萄糖等作为支撑剂。 此外， 如需要， 也可以向药物制剂中添加着色剂、 防腐剂、 香料、 矫味剂或 其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果， 本发明的药物或药物组合物可用任何公知 的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严 重程度， 患者或动物的个体情况， 给药途径和剂型等可以有大范围的变化。 一般 来讲， 本发明化合物的每天的合适剂量范围为 0. 001-150mg/Kg 体重， 优选为 0. l-100mg/Kg体重， 更优选为 l-60mg/Kg体重， 最优选为 2-30mg/Kg体重。 上 述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以 及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使 用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时， 应根据实际情况调整它 的剂量。 有益技术效果：
1、 直接以工业生产廉价易得的水杨酸乙酯和还原性单糖或者双糖为原 料， 经过 3步反应， 合成方法简单， 成本低廉， 易于工业生产。
2、 本发明的水杨酸乙酯苷类化合物有明显的抗炎、 镇痛作用， 而且作用 时间延长， 胃肠道刺激作用较水杨酸类药物显著降低。 同时保留水杨 酸类药物的良好活性， 使其适合长期服用。
3、 水杨酸乙酯苷类化合物在体内代谢易产生乙醇， 而水杨酸甲酯苷类化 合物在体内易产生甲醇。 甲醇是一种有毒物质， 特别是对人体的眼睛 危害较大， 甚至失明。 因此， 作为一种给患者的口服用药， 在安全性 上水杨酸乙酯苷类药物要明显优于水杨酸甲酯苷类药物。
附图说明
图 1本发明化合物 4具有明显的抗血小板聚集作用。
图 2 本发明化合物 4对凝血时间的影响。
图 3本发明化合物 4对胃肠道刺激作用较水杨酸类药物显著降低。 具体实施方式
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制于本发明的内容。 实施例 1 2-O- -D-半乳吡喃糖基苯甲酸乙酯 （化合物 1 ) 的合成
( 1 ) 50ml的三口瓶中加入 100.0mmol (9.5ml)的乙酸酐， l .Ommol (80.0ul)的高氯 酸作催化剂， 室温搅拌分批加入 D-半乳糖 20.0mmol (3.6g), 控制温度低于 40°C， 约 30min内加完， 继续搅拌约 lh， 待乙酰化完成， 往上述反应液中滴加三溴化 磷 10.0mmol G .lml)， 约 15min加完， 控制温度低于 20°C， 再滴加 0.2ml水， 继 续搅拌 2-3h，反应完成， 倾入冰水中， 搅拌， 出现白色固体， 抽虑， 乙酸乙酯溶 解， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 得 6.4g白色固体， 产率约为 77.5%。
(2) 100ml三口瓶置于 40°C的油浴中， 加入 26.0mmol (20.8ml)1.25N的氢氧化 钠水溶液， 10.0mmol (3.2g)四丁基溴化铵， 20.0mmol (2.9ml)水杨酸乙酯， 20.0ml 二氯甲烷， 滴加 lO.Ommol (4.1g) 上述产物的二氯甲烷溶液 20.0ml， 搅拌反应约 4h， 冷却， 分出有机层， 水相用二氯甲烷萃取两次， 合并有机相， 水洗， 无水硫 酸钠干燥， 蒸干， 硅胶柱层析纯化， 得到约 3.2g纯品， 计算产率约为 64.5%。
( 3 ) 1.0mmol(0.5g)上述产物与约 5.0mmol(0.3g)乙醇钠， 在约 50ml无水乙醇中 室温反应 3_4h， 停止反应， 用稀盐酸水溶液调至中性， 减压蒸干， 乙醇溶解， 过滤， 减压蒸干， 经硅胶柱层析纯化， 得 183.0mg化合物 1， 产率约为 56.1%。 化合物 1 C15H2。08 FW 328.32
1H-NMR (500 MHz, OMSO-d6) δ: 7.60 (1Η， d, J = 7.5 Hz, Η-6), 7.50 (1Η， t, J = 7.5 Hz, Η-4), 7.24 (1Η， d, J = 7.5 Hz, Η-3), 7.07 (1Η， t, J = 7.5 Hz, Η-5), 3.30-5.0 (Η-Γ, 2'， 3*, 4'， 5'， 6'a， 6'b， H-8a, 8b), 1.29 (3H, t， J = 7.5 Hz, H-9). 13C-NMR (125 MHz, DMSO- e) δ: 166.0 (C-7), 156.2 (C-2), 133.1 (C-4), 130.2 (C-6), 121.6 (C-l), 121.5 (C-5), 116.3 (C-3), 101.7 (C-Γ), 75.6, 73.2 70.5, 68.1， 60.6 (C-2', 3*, 4'， 5'， 6')， 60.3 (C-8), 14.0 (C-9). 实施例 2 2-O-cc-D-甘露吡喃糖基苯甲酸乙酯 （化合物 2) 的合成
( 1 ) 50ml的三口瓶中加入 100.0mmol (9.5ml)的乙酸酐， l .Ommol (80.0ul)的高氯 酸作催化剂， 室温搅拌分批加入 D-甘露糖 20.0mmol (3.6g), 控制温度低于 40°C， 约 30min内加完， 继续搅拌约 lh， 待乙酰化完成， 往上述反应液中滴加三溴化 磷 10.0mmol G .lml)， 约 15min加完， 控制温度低于 20°C， 再滴加 0.2ml水， 继 续搅拌 2-3h，反应完成， 倾入冰水中， 搅拌， 出现白色固体， 抽虑， 乙酸乙只溶 解， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 得 6.0g白色固体， 产率约为 73.0%。
(2) 100ml三口瓶置于 40°C的油浴中， 加入 26.0mmol (20.8ml)1.25N的氢氧化 钠水溶液， 10.0mmol (3.2g)四丁基溴化铵， 20.0mmol (2.9ml)水杨酸乙酯， 20.0ml 二氯甲烷， 滴加 lO.Ommol (4.1g) 上述产物的二氯甲烷溶液 20.0ml， 搅拌反应约 4h， 冷却， 分出有机层， 水相用二氯甲烷萃取两次， 合并有机相， 水洗， 无水硫 酸钠干燥， 蒸干， 硅胶柱层析纯化， 得到约 2.9g纯品， 计算产率约为 58.5%。
( 3 ) 1.0mmol(0.5g)上述产物与约 5.0mmol(0.3g)乙醇钠， 在约 50ml无水乙醇中 室温反应 3_4h， 停止反应， 用稀盐酸水溶液调至中性， 减压蒸干， 乙醇溶解， 过滤， 减压蒸干， 经硅胶柱层析纯化， 得 165.0mg化合物 2， 产率约为 50.3%。 化合物 2 C15H2。08 FW 328.32
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.69 (1Η， d, J= 7.5 Hz, Η-6), 7.45 (1Η， t, J = 7.5 Hz, Η-4), 7.34 (1Η， d, J = 7.5 Hz, Η-3), 7.05 (1Η， t， J= 7.5 Hz, H-5), 5.48 (1H， d， J= 1.5 Hz, Η-Γ), 3.0-4.5 (H-2*, 3*, 4'， 5'， 6'a， 6'b， H-8a, 8b), 1.35 (3H, t， J = 7.5 Hz, H-9). 13C-NMR (125 MHz, CD3OD) δ: 168.0 (C-7), 157.0 (C-2), 134.4 (C-4), 132.1 (C-6), 123.3 (C-l), 123.1 (C-5), 118.2 (C-3), 100.8 (C-Γ), 75.7, 72.4, 71.8, 68.5， 62.7 (C-2', 3*, 4'， 5'， 6')， 62.2 (C-8), 14.7 (C-9). 实施例 3 2-O- -D-木吡喃糖基苯甲酸乙酯 （化合物 3 ) 的合成
( 1 ) 50ml的三口瓶中加入 100.0mmol (9.5ml)的乙酸酐， l .Ommol (80.0ul)的高氯 酸作催化剂， 室温搅拌分批加入 D-木糖 20.0mmol (3.0g), 控制温度低于 40°C， 约 30min内加完， 继续搅拌约 lh， 待乙酰化完成， 往上述反应液中滴加三溴化 磷 lO.Ommol G.lml), 约 15min加完， 控制温度低于 20°C， 再滴加 0.2ml水， 继 续搅拌 2-3h，反应完成， 倾入冰水中， 搅拌， 出现白色固体， 抽虑， 乙酸乙酯溶 解， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 得 4.7g白色固体， 产率约为 70.0%。
(2) 100ml三口瓶置于 40°C的油浴中， 加入 26.0mmol (31.2ml)1.25N的氢氧化 钠水溶液， 15.0mmol (4.9g)四丁基溴化铵， 30.0mmol (4.4ml)水杨酸乙酯， 30.0ml 二氯甲烷， 滴加 15.0mmol (5.1g) 上述产物的二氯甲烷溶液 30.0ml， 搅拌反应约 4h， 冷却， 分出有机层， 水相用二氯甲烷萃取两次， 合并有机相， 水洗， 无水硫 酸钠干燥， 蒸干， 硅胶柱层析纯化， 得到约 3.9g纯品， 计算产率约为 60.1%。
( 3 ) 1.0mmol(0.4g)上述产物与约 5.0mmol(0.3g)乙醇钠， 在约 50ml无水乙醇中 室温反应 3_4h， 停止反应， 用稀盐酸水溶液调至中性， 减压蒸干， 乙醇溶解， 过滤， 减压蒸干， 经硅胶柱层析纯化， 得 184.4mg化合物 3， 产率约为 59.1%。 化合物 3 C14H1807 FW 298.30
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.79 (1Η， dd， J = 8.0， 1.5 Hz, H-6), 7.54 (1H， t， J = 8.0 Hz, H-4), 7.31 (1H， d， J= 8.0 Hz, H-3), 7.14 (1H， t， J= 8.0 Hz, H-5), 4.96 (1H， d， J = 7.0 Hz, Η-Γ), 3.0-5.0 (H-2*, 3*, 4'， 5'a， 5'b， H-8a, 8b), 1.39 (3H, t， J= 7.0 Hz, H-9). 13C-NMR (125 MHz, CD3OD) δ: 168.0 (C-7), 158.3 (C-2), 134.9 (C-4), 132.1 (C-6), 123.6 (C-l), 122.8 (C-5), 118.6 (C-3), 104.0 (C-Γ), 76.5, 74.3, 70.9, 66.5 (C-2', 3*, 4'， 5')， 62.4 (C-8), 14.5 (C-9). 实施例 4 2-O -D-半乳吡喃糖基 (1→4)^-D-葡萄吡喃糖基苯甲酸乙酯 （化合物
4) 的合成
( 1 ) 50ml的三口瓶中加入 150.0mmol (14.3ml)的乙酸酐， l .Ommol (80.0ul)的高 氯酸作催化剂，室温搅拌分批加入 α -乳糖 20.0mmol (7.2g)，控制温度低于 40°C， 约 30min内加完， 继续搅拌约 lh， 待乙酰化完成， 往上述反应液中滴加三溴化 磷 10.0mmol G .lml)， 约 15min加完， 控制温度低于 20°C， 再滴加 0.2ml水， 继 续搅拌 2-3h，反应完成， 倾入冰水中， 搅拌， 出现白色固体， 抽虑， 乙酸乙酯溶 解， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 得 11.2g白色固体， 产率约为 80.1%。
(2) 100ml三口瓶置于 40°C的油浴中， 加入 26.0mmol (20.8ml)1.25N的氢氧化 钠水溶液， 10.0mmol (3.2g)四丁基溴化铵， 20.0mmol (2.9ml)水杨酸乙酯， 20.0ml 二氯甲烷， 滴加 lO.Ommol (7.0g) 上述产物的二氯甲烷溶液 20.0ml， 搅拌反应约 4h， 冷却， 分出有机层， 水相用二氯甲烷萃取两次， 合并有机相， 水洗， 无水硫 酸钠干燥， 蒸干， 硅胶柱层析纯化， 得到约 5.2g纯品， 计算产率约为 66.0%。
( 3 ) 1.3mmol(1.0g)上述产物与约 12.8mmol(0.87g)乙醇钠， 在约 100ml无水乙醇 中室温反应 3_4h， 停止反应， 用稀盐酸水溶液调至中性， 减压蒸干， 乙醇溶解， 过滤， 减压蒸干， 经硅胶柱层析纯化， 得 306.0mg化合物 4， 产率约为 50.0%。 化合物 4 C21H30O13 FW 490.47
1H-NMR (500 MHz, DMSO- 6) δ: 7.61 (1H， dd， J = 8.0， 1.5 Hz H-6), 7.51 (1H， m， H-4), 7.25 (1H， d， J = 8.0 Hz, H-3), 7.08 (1H， d， J= 8.0 Hz, H-5), 3.0-5.5 (Η-Γ, 2'， 3*, 4'， 5'， 6'a， 6'b， 1", 2"， 3", 4"， 5"， 6"a， 6"b， H-8a, 8b), 1.28 (3H, t， J = 7.0 Hz, H-9). 13C-NMR (125 MHz, DMSO- 6) δ: 166.0 (C-7), 155.9 (C-2), 133.2 (C-4), 130.2 (C-6), 121.6 (C-l), 121.6 (C-5), 116.2 (C-3), 103.8 (C-l')， 100.3 (C-l"), 80.1, 75.5, 75.0, 74.8, 73.2, 73.1, 70.5, 68.1， 60.6， 60.4 (C-2', 3*, 4'， 5'， 6'， 2"， 3", 4"， 5"， 6"), 60.1 (C-8), 14.0 (C-9). 实施例 5 2-O -D-葡萄吡喃糖基 (l→4)-a-D-葡萄吡喃糖基苯甲酸乙酯 （化合物
5 ) 的合成
( 1 ) 50ml的三口瓶中加入 150.0mmol (14.3ml)的乙酸酐， l .Ommol (80.0ul)的高 氯酸作催化剂， 室温搅拌分批加入麦芽糖 20.0mmol (7.2g)， 控制温度低于 40°C， 约 30min内加完， 继续搅拌约 lh， 待乙酰化完成， 往上述反应液中滴加三溴化 磷 10.0mmol G .lml)， 约 15min加完， 控制温度低于 20°C， 再滴加 0.2ml水， 继 续搅拌 2-3h，反应完成， 倾入冰水中， 搅拌， 出现白色固体， 抽虑， 乙酸乙酯溶 解， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 得 lO.lg白色固体， 产率约为 72.2%。
(2) 100ml三口瓶置于 40°C的油浴中， 加入 26.0mmol (20.8ml)1.25N的氢氧化 钠水溶液， 10.0mmol (3.2g)四丁基溴化铵， 20.0mmol (2.9ml)水杨酸乙酯， 20.0ml 二氯甲烷， 滴加 lO.Ommol (7.0g) 上述产物的二氯甲烷溶液 20.0ml， 搅拌反应约 4h， 冷却， 分出有机层， 水相用二氯甲烷萃取两次， 合并有机相， 水洗， 无水硫 酸钠干燥， 蒸干， 硅胶柱层析纯化， 得到约 5.6g纯品， 计算产率约为 71.0%。
( 3 ) 1.3mmol (l .Og)上述产物与约 12.8mmol (0.87g)乙醇钠， 在约 100ml无水乙 醇中室温反应 3_4h， 停止反应， 用稀盐酸水溶液调至中性， 减压蒸干， 乙醇溶 解， 过滤， 减压蒸干， 经硅胶柱层析纯化， 得 321.0mg化合物 5， 产率约为 53.2%。 化合物 5 C2iH30Oi3 FW 490.47
1H-NMR (500 MHz, DMSO- 6) δ: 7.61 (1H， dd， J = 8.0， 1.5 Hz, H-6), 7.51 (1H， m，
H-4), 7.25 (1H， d， J = 8.0 Hz, H-3), 7.08 (1H， d， J= 8.0 Hz, H-5), 3.0-6.0 (Η-Γ, 2'， 3*,
4'， 5'， 6'a， 6'b， 1", 2"， 3", 4"， 5"， 6"a， 6"b， H-8a, 8b), 1.29 (3H, t， J = 7.5 Hz, H-9). "C-NMR (125 MHz, DMSO- 6) δ: 166.0 (C-7), 155.9(C-2), 133.1(C-4), 130.2 (C-6),
121.6 (C-l), 121.6 (C-5), 116.1 (C-3), 100.7 (C-l')， 100.5 (C-l"), 79.0, 76.2, 75.3, 73.5, 73.3, 72.9, 72.4, 69.9， 60.8， 60.6 (C-2'， 3*, 4'， 5'， 6'， 2"， 3"， 4"， 5"， 6"), 60.2 (C-8), 14.0 (C-9). 实施例 6 2-O -D-葡萄吡喃糖基苯甲酸乙酯 （化合物 6) 的合成
( 1 ) 50ml的三口瓶中加入 100.0mmol (9.5ml)的乙酸酐， l .Ommol (80.0ul)的高氯 酸作催化剂， 室温搅拌分批加入 D-葡萄糖 20.0mmol (3.6g), 控制温度低于 40°C， 约 30min内加完， 继续搅拌约 lh， 待乙酰化完成， 往上述反应液中滴加三溴化 磷 10.0mmol G .lml)， 约 15min加完， 控制温度低于 20°C， 再滴加 0.2ml水， 继 续搅拌 2-3h，反应完成， 倾入冰水中， 搅拌， 出现白色固体， 抽虑， 乙酸乙酯溶 解， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 得 6.2g白色固体， 产率约为 75%。
(2) 100ml三口瓶置于 40°C的油浴中， 加入 26.0mmol (20.8ml)1.25N的氢氧化 钠水溶液， 10.0mmol (3.2g)四丁基溴化铵， 20.0mmol (2.9ml)水杨酸乙酯， 20.0ml 二氯甲烷， 滴加 lO.Ommol (4.1g) 上述产物的二氯甲烷溶液 20.0ml， 搅拌反应约 4h， 冷却， 分出有机层， 水相用二氯甲烷萃取两次， 合并有机相， 水洗， 无水硫 酸钠干燥， 蒸干， 硅胶柱层析纯化， 得到约 3.3g纯品， 计算产率约为 67%。
( 3 ) 1.0mmol(0.5g)上述产物与约 5.0mmol(0.3g)乙醇钠， 在约 50ml无水乙醇中 室温反应 3_4h， 停止反应， 用稀盐酸水溶液调至中性， 减压蒸干， 乙醇溶解， 过滤， 减压蒸干， 经硅胶柱层析纯化， 得 196mg化合物 6， 产率约为 60%。
化合物 6 C15H2。08 FW 328.32
1H-NMR (500 MHz, DMSO- 6) δ: 7.61 (1Η， d, J = 7.2 Hz, Η-6), 7.50 (1Η， t, J = 8.4 Hz, Η-4), 7.25 (1Η， d, J= 8.4 Hz, Η-3), 7.07 (1Η， t, J= 7.2 Hz, Η-5), 4.90 (1Η， d, J = 7.2 Hz, Η-Γ) 3.0-5.0 (Η-2*, 3*, 4'， 5'， 6'a， 6'b， H-8a, 8b), 1.29 (3H, t， J= 7.2 Hz, H-9). 13C-NMR (125 MHz, DMSO- 6) 5:166.1 (C-7), 156.1 (C-2), 133.2 (C-4), 130.2 (C-6)
121.7 (C-l), 121.6 (C-5), 116.3 (C-3), 100.9 (C-Γ), 77.2, 76.6, 73.4, 69.6， 60.7 (C-2', 3*, 4'， 5'， 6')， 60.7 (C-8), 14.1 (C-9). 药理实验
实施例 1
本发明化合物对炎性因子 NO生成的影响
NO是炎症发生发展过程中的重要炎性因子， 炎症刺激会使巨噬细胞等炎性 细胞中诱导性一氧化氮合酶（iNOS)表达增加， 从而产生大量的 NO。 所以， 对 NO产生的抑制， 也是抑制炎症反应的重要评价指标之一。 研究结果显示， 化合物 1，3， 4， 5, 6均能够抑制 LPSC5 g/ml)刺激 12h诱导 的 RAW264.7细胞对 NO生成，化合物 4， 5的抑制作用更加明显，与模型组比较， 具有显著性差异 （p<0.01)。 具体数据如下表所示： 表 1 化合物对 NO生成的影响
名称 分子量 剂量 x土 s (n = 3) 抑制率 正常对照 1 1 0.306±0.062 1 模型（LPS) 1 5 g /ml 3.235±0.062 1 化合物 1 328 1x10- 6 M 0.324±0.005 26.3%* 化合物 3 290 1x10- 6 M 0.328±0.006 24.2%* 化合物 4 490 1 10-6Μ 0.273±0.098 55.9%** 化合物 5 490 1x10- 6 M 0.304±0.009 38.0%** 化合物 6 328 1x10- 6 M 0.330±0.015 22.6%* 实验例 2
2-O -D-半乳吡喃糖基 (1→4) D-葡萄吡喃糖基苯甲酸乙酯 (化合物 4)的抗炎作 用研究
实验方法及结果
RAW264.7 为小鼠来源单核巨噬细胞株 （ATCC，号： TIB-71) 用 DMEM (；美 国 Promega公司)培养液培养， 含 10%胎牛血清 （美国 GIBCO公司）、 50U的青 霉素和庆大霉素。按 4 X 105接种于 96孔细胞培养板培养过夜。先加入 LPS(5 g/ml) 刺激 12h后， 分别加入不同浓度 （10—5、 10—6、 10"7 M) 的加入化合物 4， 12h后 检测细胞分泌炎性因子 TNF-CU IL-Ιβ, IL-6, 观察其抗炎作用。 结果如下表所 表 2 化合物 4对炎性因子分泌的影响
组别 TNF-a IL-6 IL-Ιβ
空白对照组 547.68±147 49·12±6·7 0·245±0·019
LPS(5 g /ml) 9939±302 687·5±31 ·6 0.539±0.057
LPS+ 化合物 4(10-5) 8368±390 473.9±3.7 0·364±0·002
LPS+ 化合物 4(10-6) 8308±487 477·9±10 0.322±0.01
LPS+ 化合物 4(10-7) 7941 ±588 485·3±7 0·304±0·058
注： 以上结果显示， 化合物 4对 LPS刺激炎性因子的分泌， 与模型比较， 均具有保 护作用， PO.05.
实验例 3
2_0- -D-半乳吡喃糖基 (1→4)^-D-葡萄吡喃糖基苯甲酸乙酯 （化合物 4) 体 内抗炎作用研究
建立了巴豆油诱发的小鼠耳肿胀模型， 以评价化合物 4的抗炎作用。
模型建立及检测方法如下： 选取健康小鼠， 雌雄各半， 随机分为对照组、 模型组、 阿司匹林阳性药组、 化合物 4高、 中、 低剂量组， 连续给药 4天， 最后 一次给 1小时后， 于小鼠右耳正反两面均匀涂巴豆油合剂（巴豆油： 乙醚： 蒸馏 水： 乙醇 =2:73:5:20) 50 μ1， 4h后处死小鼠， 剪下双耳， 在两耳相同位置打洞取 下耳片称重。 通过检测自身小鼠左、 右的重量差别， 评价化合物 4的抗炎作用。 计算公式如下：
右耳片重量 -左耳片重量
耳肿胀 χ 100% 结果显示， 化合物 4可以明显抑制巴豆油引起的小鼠耳肿胀， 且具有剂 依赖性特性， 具体数据如下表所示。
表 3 化合物 4对小鼠而肿胀效果观察
组别 齐 Ll量 (mg/kg) 肿胀率士 SD ( % )
空白对照组 1.18 ±2
模型组 154.7 ±20.9
阿司匹林组 200 123.0 ±33
化合物 4低剂 t组 200 142.3 ± 37.4
化合物 4中剂 t组 400 125.9 ±33
化合物 4高剂 t组 800 106.4 ±25.3 实验例 4
2_0- -D-半乳吡喃糖基 (1→4) D-葡萄吡喃糖基苯甲酸乙酯 （化合物 4) 镇痛作 用研究
发明人建立了醋酸诱导的小鼠扭体镇痛实验， 以此评价化合物 4 的镇痛作 用。
模型建立及检测方法如下： 取小鼠 30只， 随机分为 3 组， 即对照组、 阿司 匹林阳性药组及化合物 4治疗组， 由于阿司匹林和化合物 4具有类似的化学结构， 因此我们在实验中使用相同的摩尔剂量以对比其药理活性。 阿司匹林和化合物 4 的给药剂量分别为 200 mg/kg和 400mg/kg，对照组给予等量的溶媒，给药途径为 灌胃给药。不同组实验动物给予相应的药物后分别于灌胃给药后 0.5h后腹腔注射 0.8 %醋酸溶液 0.1 ml/10g， 然后立即观察 15 min 扭体次数， 以腹部内凹， 躯干 与后腿伸张， 臀部高起作为产生扭体反应的标准。 数据以均数 ± 标准差表示， 用 Student's Mest 分析各组间差异。
结果显示， 化合物 4治疗组小鼠扭体次数抑制率达 40%， 显著低于空白对 照组 （P<0.01 ) 。 具体结果如下表所示：
表 4 化合物 4对小鼠醋酸扭体镇痛的作用
组别 扭体次数 抑制率
空白对照 35±2.1
阿司匹林组 15±1 .7 57%
化合物 4治疗组 18±2.3 48.5% 实验例 5
2-0- β -D-半乳吡喃糖基 (1→4)- β -D-葡萄吡喃糖基苯甲酸乙酯 (化合物 4)抗 血小板聚集作用研究
取昆明小鼠 20只， 随机分为 2组， 即对照组和化合物 4治疗组， 分别灌胃口 服给予阿司匹林 （80mg/kg) 和化合物 4(160mg/kg)，给药 1、 3、 5天后采血， 制备 富血小板血浆和贫血小板血浆， 分别检测 ADP诱导的血小板聚集。 结果显示， 随 着时间的延长， 血小板聚集率显著下降， 说明化合物 4具有明显的抗血小板聚集 作用， 结果如附图 1所示。 10、 权利要求 1-3中任一项的化合物在制备抗血小板凝 集和抑制血栓形成药物中的应用。 实验例 6
半乳吡喃糖基 (1→4) D-葡萄吡喃糖基苯甲酸乙酯 (化合物 4)对凝血时 间的影响
取健康小鼠 60 只， 随机分为 6组， 空白对照组（蒸馏水 0.2ml/10kg) ， 阿司 匹林组 （15mg/kg) ， 化合物 4分别为 15mg/kg、 30mg/kg、 60 mg/kg、 120 mg/kg 剂量组。 每天灌胃给予相应药物， 连续给药 7天， 第 7天灌胃 30min后， 用毛细血 管发检测凝血时间，内径为 lmm 的玻璃毛细管插入小鼠眼内眦球后静脉丛取血， 至毛细玻管内血柱达 5cm ，每隔 30s折断毛细玻管一小段，检查有无出现血凝丝， 计算从毛细玻管采血到出现血凝丝的时间， 即为凝血时间。
实验结果显示， 正常小鼠的凝血时间约为 130s， 阿司匹林能显著延长小鼠 的凝血时间， 约为 200s， 化合物 4各剂量组均能够延长凝血时间， 如附图 2所示， 说明化合物 4具有一定的抗凝血作用。 实验例 7
2_0- -D-半乳吡喃糖基 (1→4) D-葡萄吡喃糖基苯甲酸乙酯 （化合物 4) 对胃肠 道副作研究
本发明通过单次大剂量给予受试化合物观察胃粘膜的出血情况，评价化合物 对胃肠道的副作用。
取 250士 20克健康雄性 SD大鼠 30只，随机分为 3组，分别为正常对照组， 阿司匹林给药组， 化合物 4给药组， 每组 10只动物。 禁食 16h后开始试验， 正 常组给予蒸馏水， 阿司匹林组和化合物 4组分别给予等摩尔 （100mM/kg) 的阿 司匹林和化合物 4。 给药 4 h后， 处死动物， 解剖， 暴露胃， 先结扎贲门， 再由 十二指肠向胃内注入 10 ml 1.5%的甲醛溶液， 结扎幽门， 剪下胃， 浸泡于同一浓 度的甲醛溶液中 lO min, 沿胃大弯剪开， 冲去胃内容物并展平， 拍照。
结果观察： 阿司匹林组大鼠胃粘膜可以观察到明显的胃粘膜出血， 而化合物 4几乎看不到出血点， 所以， 化合物 4对胃肠道的副作用非常小。 结果如附图 3 所示.

Claims

1、 一种水杨酸乙酯苷类化合物， 其特征在于， 具有通式 （I)所示的化合物及其 异构体， 及其全乙酰化物；
Figure imgf000024_0002
其中， R选自单糖、 寡糖。
2、 根据权利要求 2的化合物， 其特征在于， 所述的 R选自半乳糖、 甘露糖、 木 糖、 葡萄糖、 果糖、核糖、 脱氧核糖、氨基葡萄糖， 乙酰氨基葡萄糖、 维生素 C、 阿拉伯糖、 岩藻糖、 赤藓糖、 来苏糖、 艾杜糖、 乳糖、 麦芽糖、 蔗糖、 低聚异麦 芽糖， 龙胆二糖、 蜜二糖、 曲二糖、 棉子糖、 龙胆三糖、 松三糖、 车前三糖、 水 苏糖、 毛蕊花糖；
3、 根据权利要求 2的的化合物， 其特征在于， 具有通式（IA) 、 (IB) 、 (IC) 所示的化合物及其异构体， 及其全乙酰化物；
Figure imgf000024_0003
(IA) (IB) (IC)
4、 根据权利要求 3的的化合物， 其特征在于， 所述的化合物选自如下群组:
Figure imgf000025_0001
(4) ( 5 )
半乳吡喃糖基 (1→4)-^-D- 2-O D-葡萄吡喃糖基 (1→4)- -D- 酯 葡萄吡喃糖基苯甲酸乙酯
Figure imgf000025_0002
2-0- -D-葡萄吡喃糖基苯甲酸乙酯 （6)。
5. 一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求 1-4任一项中所述的 任一化合物和药学上可接受的载体。
6. 根据权利要求 1 的药物组合物， 其特征在于， 所述的药物组合物选自片剂、 胶囊、 丸剂、 注射剂、 缓释制剂、 控释制剂或各种微粒给药系统。
7. 权利要求 1-4中任一项的化合物在制备解热药物中的应用。
8、 权利要求 1-4中任一项的化合物在制备抗炎药物中的应用,
9、 权利要求 1-4中任一项的化合物在制备镇痛药物中的应用。
10、 权利要求 1-4中任一项的化合物在制备抗血小板凝集药物中的应用。
11、 权利要求 1-4中任一项的化合物在制备抑制血栓形成药物中的应用。
12、 制备权利要求 1-4中任一项化合物的方法， 包括如下步骤：
(一）、 单糖或寡糖和醋酸酐反应制备全乙酰单糖或寡糖；
(二）、 将全乙酰单糖或寡糖制备成糖配体；
(三）、 全乙酰单糖或寡糖制备成糖配体和水杨酸乙酯合成水杨酸乙酯全乙酰化 糖苷；
(四）、 水杨酸乙酯全乙酰化糖苷脱乙酰化反应。
25
替换页 （细则第 26条)
PCT/CN2012/073642 2012-04-09 2012-04-09 水杨酸乙酯苷类化合物、合成方法及其用途 WO2013152470A1 (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2012/073642 WO2013152470A1 (zh) 2012-04-09 2012-04-09 水杨酸乙酯苷类化合物、合成方法及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2012/073642 WO2013152470A1 (zh) 2012-04-09 2012-04-09 水杨酸乙酯苷类化合物、合成方法及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013152470A1 true WO2013152470A1 (zh) 2013-10-17

Family

ID=49326987

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2012/073642 WO2013152470A1 (zh) 2012-04-09 2012-04-09 水杨酸乙酯苷类化合物、合成方法及其用途

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2013152470A1 (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1727354A (zh) * 2004-07-30 2006-02-01 丁怡 水杨酸甲酯三糖苷、水杨酸酯糖苷类化合物、制备方法
CN101863934A (zh) * 2009-04-20 2010-10-20 中国医学科学院药物研究所 水杨酸甲酯糖苷类化合物、其合成方法与用途
CN102453060A (zh) * 2010-10-27 2012-05-16 中国医学科学院药物研究所 水杨酸乙酯苷类化合物、合成方法及其用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1727354A (zh) * 2004-07-30 2006-02-01 丁怡 水杨酸甲酯三糖苷、水杨酸酯糖苷类化合物、制备方法
CN101863934A (zh) * 2009-04-20 2010-10-20 中国医学科学院药物研究所 水杨酸甲酯糖苷类化合物、其合成方法与用途
CN102453060A (zh) * 2010-10-27 2012-05-16 中国医学科学院药物研究所 水杨酸乙酯苷类化合物、合成方法及其用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DURAIKKANNU LOGANATHAN ET AL.: "Phase-transfer-catalyzed -glucosylation: synthesis of benzoylated aryl (3-D-glucopyranosides and (3-D-glucopyranosyl-substituted", CARBOHYDRATE RESEARCH, vol. 162, 1987, pages 117 - 125 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101863934B (zh) 水杨酸甲酯糖苷类化合物、其合成方法与用途
WO2011044751A1 (zh) 芒果叶苷及其制备方法与应用
RU2341529C2 (ru) Гликозидное пролекарство 5-аминосалициловой кислоты
EP2292242A1 (en) A scutellarin derivative, the preparing process, the pharmaceutical composition and the use thereof
US3279990A (en) Carbohydrate esters of salicylic acid, their production and administration
CN104387360B (zh) 柚皮素脂肪酸酯、其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物及其应用
CN102453060B (zh) 水杨酸乙酯苷类化合物、合成方法及其用途
HU205132B (en) Process for producing fluorine-substituted epipodophyllotoxin glycosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
CN101781352A (zh) 20-o-糖基及其原人参二醇类化合物及其制备方法
WO2013152470A1 (zh) 水杨酸乙酯苷类化合物、合成方法及其用途
WO2003093225A1 (fr) Sylvate deshydrogene et sulfone, preparation et utilisation de ce sylvate
CN1256342C (zh) 吲哚美辛的乙酰氨基葡萄糖衍生物及其合成方法和应用
CN109912668A (zh) 岩藻糖化硫酸软骨素三糖的制备方法、中间体和用途
CN102241728A (zh) 一类甾体皂苷元衍生物、其制备方法和用途
US5525595A (en) 3- or 4-glycosyloxybenzopyran derivative and antiallergic agent containing the derivative as active ingredient
WO2020125478A1 (zh) 一种药物化合物及其制备与用途
JP2015517535A (ja) 改善された合成
EP0684255B1 (en) 7-Glycosyloxybenzopyran derivative and antiallergic agent containing the derivative as active ingredient
KR100547253B1 (ko) 암 예방 및 치료에 유효한 진세노사이드 유도체
CN115505020B (zh) 乌苏酸皂苷及其制备方法和用途
WO2000044757A1 (en) Hesperitin pro-forms with enhanced bioavailability
WO2024051666A1 (zh) 二苄基丁内酯糖苷类化合物、其制备方法和应用
CN112409443B (zh) 一种脯氨酸茨醇衍生物及其制备方法和在制备治疗心脑血管类疾病的药物中的应用
CN113683657B (zh) 齐墩果烷型三萜皂苷及其制备方法与用途
CN110652525A (zh) 甘露糖醛二酸的组合物在治疗炎症中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12874129

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 12874129

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1