CN109336935A - 二羟基苯甲酸酯葡萄糖苷的制备方法及其药用用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类二羟基苯甲酸酯葡萄糖苷,如通式(I)所示,这类化合物的制备方法,这类化合物及含这类化合物的药物组合物在抑制神经小胶质细胞炎症方面的新应用。
Description
技术领域
本发明属于药物领域,具体涉及二羟基苯甲酸酯葡萄糖苷的制备方法及其在抑制神经小胶质细胞炎症方面的新应用。
背景技术
神经小胶质细胞是常驻于脑部和脊髓内的免疫细胞,保护着中枢神经系统免受侵袭。在神经退行性疾病、脑中风和脑部受创的情况下,小胶质细胞均被激活,并被趋化至感染部位通过吞噬作用清理外部感染源或受损的组织。尽管激活的小胶质细胞产生诸多有益的效果,但是其持续过度的炎症反应会对脑组织造成更为不利的永久性损伤[1]。学术界普遍认为小胶质细胞活化导致的神经炎症与阿尔茨海默病以及帕金森病密切相关[2]
白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)是神经炎症中主要的促炎症细胞因子[3]。TNF-α最初被描述为一种肿瘤细胞毒性物质,能够选择性杀伤肿瘤细胞,后来发现TNF-α还在细胞信息传递、感染及创伤后炎性反应过程中发挥重要功能。TNF-α可以诱导花生四烯酸代谢物的释放及脂过氧化物及氧自由基的产生,上述物质均有严重损害细胞膜的作用[4]。IL-6不仅是重要的炎症分子,而且增加淀粉样蛋白前体蛋白基因(APP)生成,促进β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)聚集,激活补体损伤神经细胞等诸多方面发挥效应[5]。
由于神经炎症在神经退行性疾病(阿尔茨海默病,帕金森病等)发生发展方面的重要作用,抑制炎症因子,缓解神经炎症成为治疗神经退行性疾病的重要途径[4]。多酚类化合往往具有抗氧化、抗炎等活性,天然多酚类化合物姜黄素的抗神经炎症作用已经被证实[6]。参考文献
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[2]蔡志友,晏勇.阿尔茨海默病小胶质细胞神经毒性研究进展[J].中国老年学杂志, 2008,(04):404-407.
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[5]刘洪翠,郑敏化,韩骅等.小胶质细胞在帕金森病病理进展中的作用[J].现代生物医学进展,2011,(11):2194-2196.
[6]杜国华,王宏旭,刘子良.姜黄素治疗帕金森病的机制[J].中国老年学杂志,2017, (10):2387-2390.
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供了一类新型二羟基苯甲酸酯葡萄糖苷、其制备方法。
本发明所要解决的另一个技术问题在于提供了一种药物组合物,其中包括作为活性成分的通式(I)的化合物和药学上可接受的载体。
本发明所要解决的再一个技术问题在于提供上述二羟基苯甲酸酯葡萄糖苷及其组合物在抑制神经小胶质细胞炎症方面的新应用。
本发明所述的二羟基苯甲酸酯葡萄糖苷结构通式可用通式I表示
其中R表示C3~C5的直链或支链烷基
上述化合物可用但不限于如下的方法制备,其中R的定义与前述相同
本发明所述化合物的制备方法如下所示,其中R的定义与前述相同
步骤a:起始原料(1)为D-葡萄糖,在无水条件下通过乙酰化方法制备中间体全乙酰葡萄糖(中间体2),制备所用的试剂和溶剂包括如下组合:1.乙酰化试剂:乙酸钠、乙酸钾,溶剂:乙酸酐;2.乙酰化试剂:乙酸酐、乙酰氯,溶剂:无水二氯甲烷、无水四氢呋喃、无水DMF,缚酸剂:三乙胺、吡啶。反应温度为25℃~相应溶剂沸点,反应时间为1h~24h。
步骤b:中间体2与溴化氢的乙酸溶液反应生成中间体α-D-溴代四乙酰基吡喃葡萄糖(中间体3),反应所用溴化氢溶液浓度范围为10%~50%,反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯,反应温度为0℃~60℃,反应时间为1h~24h。
步骤c:由市售原料4与相应的醇通过酸催化的酯化反应制备相应的二羟基苯甲酸酯 (中间体5),所用酸为硫酸、氯化氢、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸,相应的醇充当溶剂。反应温度为25℃~相应醇的沸点,反应时间为1h~24h。
步骤d:中间体3与相应二羟基苯甲酸酯在碱性条件下反应生成二羟基苯甲酸酯乙酰葡萄糖苷(中间体6),所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钾,所用溶剂为无水丙酮、无水二氯甲烷、无水四氢呋喃、无水二氧六环,反应温度为-20℃~45℃,反应时间为1h~24h。
步骤e:中间体6通过酯交换反应脱保护生成目标产物二羟基苯甲酸酯葡萄糖苷(7),使用甲醇或C3~C5的直链或支链醇为溶剂。可使用金属钠加入相应醇中,利用反应生成的醇钠作为交换试剂;可以直接使用相应醇钠,反应温度为-20℃~45℃,反应时间为1h~12h。
本发明所述的新型二羟基苯甲酸酯葡萄糖苷具有抑制神经小胶质细胞炎症活性。体外抗炎实验表明,该类化合物能够抑制脂多糖(LPS)诱导的小鼠小胶质细胞株BV-2细胞炎症因子TNF-α、IL-6的释放。
本发明可用于制备具有抗神经小胶质细胞炎症作用的药物或药物组合。
具体实施方式
下面的实施例用来进一步说明本发明,但这并不意味着对本发明的任何限制。
实施例1制备全乙酰葡萄糖
于250ml单口烧瓶中加入10g无水乙酸钠,10gD-葡萄糖,以乙酸酐为溶剂约100ml,加热回流反应2h,反应结束后,加入100ml冰水,搅拌,用乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,依次用饱和NaHCO3溶液、水洗涤,减压蒸除溶剂,粗产物用95%乙醇重结晶。收率88%。
实施例2制备α-D-溴代四乙酰基吡喃葡萄糖
于250ml单口烧瓶中加入全乙酰葡萄糖10g,以100ml CH2Cl2作为溶剂,在冰浴条件下加入33%溴化氢乙酸溶液40ml,室温下反应4h,反应结束后,加入冰水,搅拌,静置分层,用分液漏斗分出下层有机层,水层用CH2Cl2萃取2次,合并CH2Cl2层,依次用饱和NaHCO3溶液、水洗涤,蒸除溶剂,粗产物用乙醚重结晶。收率55%
实施例3 3,5-二羟基苯甲酸正丁酯的制备
于100ml单口烧瓶中加入1.6g 3,5-二羟基苯甲酸(10.4mmol),用30ml无水正丁醇溶解,加入2.0ml浓硫酸,加热回流反应5h,反应结束后,加入80ml水,搅拌,用乙酸乙酯萃取三次,合并乙酸乙酯相,依次用稀NaHCO3溶液(将3.2gNaHCO3溶于60ml水中)、水洗涤,减压蒸馏,经柱层析分离得产物3,5-二羟基苯甲酸正丁酯1.8g。产率82.5%。
实施例4 3,5-二羟基-5-苯甲酸异丙酯的制备
于100ml单口烧瓶中加入1.6g 3,5-二羟基苯甲酸(10.4mmol),用30ml无水异丙基醇溶解,加入2.0ml浓硫酸,加热回流反应5h,反应结束后,加入80ml水,搅拌,用乙酸乙酯萃取三次,合并乙酸乙酯相,依次用稀NaHCO3溶液(将3.2gNaHCO3溶于60ml水中)、水洗涤,减压蒸馏,经柱层析分离得产物3,5-二羟基苯甲酸异丙基酯1.6g。产率78.6%。
实施例5 3’-正丁氧羰基-5’-羟基苯酚基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷
于100ml单口烧瓶中加入1.44g一水合氢氧化铯(1.2eq),1.65g 3,5-二羟基苯甲酸正丁酯(1.1eq),催化量KI(2%mmol),加入1.2ml H2O搅拌5min。将2.92gα-D-溴代四乙酰基吡喃葡萄糖(7.12mmol)用15ml丙酮溶解,缓缓加入烧瓶中,室温反应6h。反应结束后,冰浴下向烧瓶中加水20ml,搅拌,用乙酸乙酯萃取三次,合并乙酸乙酯相,蒸干,经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4.2:1)得产物2.02g,收率52.5%。
实施例6 3’-异丙氧羰基-5’-羟基苯酚基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷
于100ml单口烧瓶中加入1.20g一水合氢氧化铯,1.29g 3,5-二羟基苯甲酸异丙酯,催化量KI(2%mmol),加入1.0ml H2O搅拌5min。将2.05gα-D-溴代四乙酰基吡喃葡萄糖(6mmol)用10ml丙酮溶解,缓缓加入烧瓶中,室温反应6h。反应结束后,冰浴下向烧瓶中加水20ml,搅拌,用乙酸乙酯萃取三次,合并乙酸乙酯相,蒸干,经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4.1:1)得产物1.26g,收率47.9%。
实施例7 3’-正丁氧羰基-5’-羟基苯酚基-β-D-吡喃葡萄糖苷
于100ml双口烧瓶中加入20ml正丁醇,110mg金属钠,待金属钠溶解不再冒泡后用N2进行保护,将1.67g 3’-正丁氧羰基-5’-羟基苯酚基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷(3.09mmol)溶于15ml正丁醇,注入反应溶液中,氮气保护下室温反应6小时,结束后,冰浴下用浓盐酸调PH至中性,蒸干甲醇,经柱层析分离纯化(乙酸乙酯:乙醇=21:1)得终产物530mg。产率46.1%
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.89(s,1H),7.04(d,2H,J=8.1Hz),6.71(s,1H,),5.33(d,1H,J=4.5Hz),5.09(d,1H,J=4.5Hz),5.02(d,1H,J=5.1Hz),4.80(d,1H,J=7.5Hz), 4.57(t,1H,J=5.7Hz),4.26(q,2H,J=6.9Hz),3.68(dd,1H,J1=5.4Hz,J2=11.1Hz), 3.50(dd,1H,J1=5.7Hz,J2=11.7Hz),3.28~3.16(m,4H),1.88~1.92(m,2H),1.47~1.50(m, 2H),1.29(t,3H,J=6.9Hz)
13C NMR(DMSO-d6,75MHz):δ165.49,158.71,158.53,131.69,109.68,108.36,108.25, 100.94,77.16,76.48,73.27,69.61,60.80,60.63,34.05,18.17,14.14
TOF(ESI):C17H24O9Na(M+Na+)Calculated m/z:395.1318;Found:395.1325
实施例8 3’-异丙氧羰基-5’-羟基苯酚基-β-D-吡喃葡萄糖苷
于100ml双口烧瓶中加入20ml异丙醇,104mg金属钠,待金属钠溶解不再冒泡后用N2进行保护,将1.54g 3’-异丙氧羰基-5’-羟基苯酚基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷(2.93mmol)溶于15ml异丙醇中注入反应溶液中,氮气保护下室温反应6小时,结束后,冰浴下用浓盐酸调PH至中性,蒸干甲醇,经柱层析分离纯化(乙酸乙酯:乙醇=20.5:1)得终产物510mg。产率48.7%
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.89(s,1H),7.02(d,2H,J=7.5Hz),6.69(t,1H,J=2.1Hz), 5.32(s,1H),5.11~5.03(m,3H),4.79(d,1H,J=7.5Hz),4.57(s,1H), 3.68(d,1H,J=11.1Hz),3.50(s,1H),3.28~3.14(m,4H),1.28(d,6H,J=6.3Hz)
13C NMR(DMSO-d6,75MHz):δ164.95,158.67,158.54,132.03,109.66,108.26,107.35, 100.96,77.15,76.48,73.24,69.60,68.16,60.61,21.65
TOF(ESI):C16H22O9Na(M+Na+)Calculated m/z:381.1156;Found:381.1153
实施例8体外抗神经炎症实验
化合物I~III被用于测定抗神经炎活性。
小鼠小胶质细胞株BV-2细胞被用于评价各化合物的抗神经炎活性。小鼠小胶质细胞株BV-2为贴壁细胞,培养于高糖DMEM培养基(含10%胎牛血清,100unit/ml青霉素, 100μg/ml链霉素)中,培养条件为37℃,5%CO2,根据细胞代谢情况,1-2d换液,至生长至指数生长期备用。
MTT法检测细胞活力:以每孔4×104个细胞将BV-2细胞接种于96孔板,培养24h待细胞贴壁,将各化合物以100μM浓度孵育BV-2细胞24h,每孔加入MTT 5mg/ml 20μl,于37℃培养箱孵育4h,加入DMSO 150μl将紫色沉淀溶解,酶标仪490nm测定吸光度,测定细胞存活率。结果见表1。由结果可知各化合物在100μM浓度下无细胞毒性作用。
细胞存活率(%)=样品组吸光值/对照组吸光值×100%
表1 化合物I-III对于BV-2细胞存活率的影响
TNF-α、IL-6释放检测:各化合物以2μM浓度与LPS共同刺激BV-2细胞24h后,取上清液按试剂盒所述方法测定TNF-α、IL-6分泌量。(TNF alpha Mouse ELISA Kit,IL-6 MouseELISA Kit,Thermo Fisher公司)。结果见表2。从结果可知,各化合物在2μM浓度下能够有效抑制炎症因子TNF-α、IL-6的释放,具有抗炎作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.通式(I)所示的二羟基苯甲酸酯葡萄糖苷
其中R表示C3~C5的直链或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
a)将D-葡萄糖全乙酰化,得全乙酰葡萄糖;
b)将全乙酰葡萄糖的1位乙酰氧基溴代,得α-D-溴代四乙酰基吡喃葡萄糖;
c)将3,5-二羟基苯甲酸酯化,得相应的3,5-二羟基苯甲酸酯;
d)将α-D-溴代四乙酰基吡喃葡萄糖与3,5-二羟基苯甲酸酯偶联,得3’-烷氧羰基-5’-羟基苯酚基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷;
e)脱保护得二羟基苯甲酸酯葡萄糖苷。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:
a)步骤a:乙酰化试剂和溶剂包括如下组合:(1)乙酰化试剂:乙酸钠、乙酸钾,溶剂:乙酸酐;(2)乙酰化试剂:乙酸酐、乙酰氯,溶剂:无水二氯甲烷、无水四氢呋喃、无水DMF,缚酸剂:三乙胺、吡啶;反应温度为25℃~相应溶剂沸点,反应时间为1h~24h;
b)步骤b:使用溴化氢乙酸溶液进行溴代,溴化氢浓度范围为10%~50%,反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯,反应温度为0℃~60℃,反应时间为1h~24h;
c)步骤c:由市售原料3,5-二羟基苯甲酸与相应的醇通过酸催化的酯化反应制备相应的3,5-二羟基苯甲酸酯,所用酸为硫酸、氯化氢、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸,相应的醇充当溶剂;反应温度为25℃~相应醇的沸点,反应时间为1h~24h;
d)步骤d:在碱性条件下反应,所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钾,所用溶剂为无水丙酮、无水二氯甲烷、无水四氢呋喃、无水二氧六环,反应温度为-20℃~45℃,反应时间为1h~24h;
e)步骤e:通过酯交换反应脱保护生成二羟基苯甲酸酯葡萄糖苷,使用相应的醇为溶剂;使用金属钠加入相应醇中,利用反应生成的醇钠作为交换试剂;可以直接使用相应醇钠,反应温度为-20℃~45℃,反应时间为1h~12h。
4.权利要求1所述化合物在制备抑制神经小胶质细胞炎症的药物方面的应用。
5.权利要求1所述化合物在制备抑制神经炎症的药物方面的应用,其特征在于抑制神经小胶质细胞炎症反应过程中IL-6和TNF-α的释放。
6.一种药物组合物,其特征在于,包含有药效学上可接受的载体和至少一种权利要求1所述的化合物。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20190215 |
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