CN117903226A - 一种氟尿嘧啶及其制药用途、药物/前药和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明“一种氟尿嘧啶Gly‑5FU及其制药用途、药物或前药和制备方法”属于化学药物领域。本发明提供一种氟尿嘧啶Gly‑5FU，为糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶相连的化合物，本发明还提供糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶相连的Gly‑5FU在制备抗结直肠癌药物或前药中的用途，以及以包括氟尿嘧啶Gly‑5FU在内的物质作为药效活性成分的抗结直肠癌药物或前药及其制备方法。相对于未修饰的5FU，本发明的Gly‑5FU不会引起体重严重下降等毒副作用，具有更强的药物安全性，是一种十分理想的口服抗结直肠癌药物，具有良好的市场应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物领域，尤其涉及一种氟尿嘧啶及其制药用途、药物/前药和制备方法。
背景技术
氟尿嘧啶(5-FU)早在1957年被首次用于癌症治疗，至今仍然是癌症尤其是结直肠癌化疗的主要药物之一，目前临床上结直肠癌主要的三种化疗方案为FOLFOX方案、CAPEOX方案，以及FOLFIRI方案，其中FOLFOX和FOLFIRI方案中都含有氟尿嘧啶，而CAPEOX方案中所用的卡培他滨则为氟尿嘧啶的口服前药。可见虽然氟尿嘧啶历史长，但在临床上依旧有很高的使用频率。
氟尿嘧啶是尿嘧啶的类似物，基于电子等排原理，尿嘧啶的5-位氢原子被氟原子取代得到，属于抗代谢抗肿瘤药，在体内先转变为氟尿嘧啶核苷及氟尿嘧啶脱氧核苷，它们进一步转变为相应的一、二、三磷酸核苷和脱氧核苷。5-FUdRP可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶(Thmidylate synthetase，TS)活力，使细胞增殖停止于S期(DNA合成期)而死亡。在体内还可代谢为三磷酸氟尿嘧啶，并以伪代谢物的身份参与RNA的合成，从而干扰RNA的正常生理功能。氟脲嘧啶广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌的化疗。化疗缺乏肿瘤选择性，主要不良反应是骨髓抑制、消化系统毒性以及皮肤炎症等不良反应。但氟尿嘧啶半衰期短极短(T1/2＝10分钟)，不可口服，需要持续静脉输注，因此大大增增加了患者的住院费用，影响生活质量，降低了患者依从性。
卡培他滨是可口服的氟尿嘧啶前药，口服后以涉及几种酶的三阶段机制转化为氟尿嘧啶。在第一步中，它被肝脏羧酸酯酶代谢为5′-脱氧5-氟胞苷(5′-dFCR)。5′-dFCR通过胞苷脱氨酶脱氨基为5′d5-FUrd，主要分布在肝脏和肿瘤组织中。最后，在TP(胸苷磷酸化酶)的作用下，5′d5-FUrd转化为5-FU。需要注意的是，卡培他滨的释药形式会导致前药、中间体和原药全身分布，从而出现全身毒副作用，如腹泻、脱水、高胆红素血症、手足综合征以及严重的皮肤反应等。且卡培他滨每日用药量需达到克级(2.5g/m2)才能维持肿瘤部位的有效药物浓度，这也极大地升高了毒副作用风险。
因此，发展基于肿瘤部位释药策略的前药，可有效降低药物的全身毒副作用。
发明内容
为了提供针对肿瘤部位释药的前药，并解决降低药物的全身毒副作用等技术问题，本发明提供一种氟尿嘧啶及其制药用途、药物或前药和制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种氟尿嘧啶Gly-5FU，其特征在于，为糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶相连的化合物。
所述的一种氟尿嘧啶Gly-5FU，具有下述式I的结构：
式I：
所述糖基分子为自由糖基，选自：葡萄糖基、半乳糖基、木糖基、乙酰氨基半乳糖基、岩藻糖基、甘露糖基、乳糖基、乙酰氨基葡萄糖基、麦芽二糖基、纤维二糖基、纤维三糖基、麦芽三糖基、龙胆二糖基、异麦芽二糖基、异麦芽三糖基、乙酰氨基乳糖基。
所述的一种氟尿嘧啶Gly-5FU，选自如下结构式所示的化合物：
优选地，所述一种氟尿嘧啶Gly-5FU为治疗结直肠癌的药物的前药；
优选地，所述治疗结直肠癌的药物以氟尿嘧啶5FU作为药效活性成分；
优选地，所述前药还包括药物学上可接受的辅料。
糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶相连的Gly-5FU在制备抗结直肠癌药物或前药中的用途。Gly-5FU具有如下式I所示的结构：
式I：
优选地，所述糖基选自：葡萄糖基、半乳糖基、木糖基、乙酰氨基半乳糖基、岩藻糖基、甘露糖基、乳糖基、乙酰氨基葡萄糖基、麦芽二糖基、纤维二糖基、纤维三糖基、麦芽三糖基、龙胆二糖基、异麦芽二糖基、异麦芽三糖基、乙酰乳糖胺基；
优选地，所述抗结直肠癌药物或前药选自如下结构式所示的化合物：
优选地，所述抗结直肠癌药物以氟尿嘧啶5FU作为药效活性成分；
优选地，所述药物或前药还包括药物学上可接受的辅料；
优选地，所述抗结直肠癌药物或前药为口服药。
一种抗结直肠癌药物或前药，包括药效活性成分；所述药效活性成分包括：所述的一种氟尿嘧啶Gly-5FU。
所述的一种抗结直肠癌药物或前药，还包括：药学上可接受的辅料。
一种抗结直肠癌药物或前药的制备方法，采用全酰基卤代糖或全酰基糖三氯乙酰亚胺酯和5FU经偶联反应制得。
所述全酰基卤代糖选自：全乙酰溴代糖、全苯甲酰基溴代糖、全乙酰糖基三氯乙酰亚胺酯、全苯甲酰糖基三氯乙酰亚胺酯；
和/或，所述全乙酰溴代糖选自下述结构式的化合物：
优选地，所述偶联反应指：全酰基卤代糖与5FU溶于有机溶剂后加入催化剂反应；
优选地，所述催化剂选自：三氟甲磺酸三甲基硅脂或三氟甲磺酸银；
优选地，所述有机溶剂选自：干燥乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮；
优选地，所述反应的温度为5-45℃；
优选地，所述反应的时间为0.5-3小时；
优选地，所述全酰基卤代糖/全酰基糖三氯乙酰亚胺酯、5FU、催化剂的用量比例为：1-2.5∶1.0：0.1-1.5；
优选地，所述反应完成后中和、过滤得到的液体浓缩得到粗产物，粗产物溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，加入甲醇钠，调反应液体pH9～11，反应完成后经酸性树脂中和到中性，过滤，滤液浓缩，得到的粗产物经葡聚糖凝胶柱纯化；
优选地，所述甲醇-二氯甲烷的混合溶液指甲醇和二氯甲烷按体积比1∶1～1∶4混合所得溶液；
优选地，所述调节pH指，滴入1M甲醇钠进行调节；
优选地，所述酸性树脂指酸性树脂Resin IR120；
所述酸性树脂中和指粗产物溶于甲醇-二氯甲烷的混合溶液室温反应2小时后加入酸性树脂；
优选地，所述加入酸性树脂后搅拌至体系pH7.0；
优选地，所述葡聚糖凝胶柱纯化指：酸性树脂中和后产物过滤所得滤液浓缩，用sephadexG10柱，流动相为纯净水。
本发明的一些具体的实施例中的抗结直肠癌药物或前药选自如下结构式所示的化合物：
化合物名称依次为：Glc-5FU(葡萄糖基-5FU)、Gal-5FU(半乳糖基-5FU)、Xyl-5FU(木糖基-5FU)、GalNAc-5FU(乙酰氨基半乳糖基-5FU)、Fuc-5FU(岩藻糖基-5FU)、Man-5FU(甘露糖基-5FU)、Lac-5FU(乳糖基-5FU)、GlcNAc-5FU(乙酰氨基葡萄糖基-5FU)、Md-5FU(麦芽二糖基-5FU)、Cd-5FU(纤维二糖基-5FU)、Ct-5FU(纤维三糖基-5FU)、Mt-5FU(麦芽三糖基-5FU)、Gd-5FU(龙胆二糖基-5FU)、IMt-5FU(异麦芽二糖基-5FU)、IMd-5FU(异麦芽三糖基-5FU)、LacNAc-5FU(乙酰乳糖胺基-5FU)。
本发明的有益效果如下：
1.本发明通过全酰基卤代糖或全酰基糖基三氯乙酰亚胺酯与氟尿嘧啶5FU化学合成的方式，将5FU进行糖基化修饰，形成糖基化氟尿嘧啶Gly-5FU，从而大大降低氟尿嘧啶5FU的毒性，使其只在肿瘤所在部位精准释放。本发明的前药Gly-5FU在糖苷酶的作用下，对结肠癌部位进行靶向释药，大大提高了5FU对结肠癌的靶向治疗效果，在临床治疗上有巨大的应用价值。
2.本发明提供了一种氟尿嘧啶的糖基化方法，并提供了系列糖基化氟尿嘧啶前药，这类前药可口服给药，在大肠前部稳定存在，安全无毒，到达结直肠癌的病灶部位后可切断糖链，释放出氟尿嘧啶活性分子，达到定向释药的抗结直肠癌效果。
2.本发明不仅通过化学合成的方式制作出了糖基化氟尿嘧啶Gly-5FU，而且也通过大量的生物活性实验证实了Gly-5FU对结直肠癌的靶向能力和抑瘤能力，在口服给药下可直达结直肠部位，在结直肠部位释放出活性5FU，具有非常好的靶向释药功效，且可有效抑制原位结直肠小鼠体内肿瘤的生长。相对于未修饰的5FU，Gly-5FU不会引起体重严重下降等毒副作用，具有更强的药物安全性，是一种十分理想的口服抗结直肠癌药物，具有良好的市场应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实验例中的技术方案，下面将对实验例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实验例，对于本领域的普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实验例1的Gly-5FU的反应通式。
图2为本发明实验例2的Gly-5FU前药在胃肠道不同部分匀浆中的稳定性的柱形图。
图3为本发明实验例3的Gly-5FU前药在小鼠体内的毒性(小鼠体重随天数的变化)的折线图。需要说明的是：因各实验组(包括Glc-5FU、Gal-5FU、Xyl-5FU、Fuc-5FU、Man-5FU、Lac-5FU、Md-5FU、Cd-5FU、Mt-5FU、Ct-5FU)的数据比较多，且各自的折线图都比较接近导致较难区分，但并不影响本发明的效果结论，即：与空白对照组(Blank)一样，包括Glc-5FU、Gal-5FU、Xyl-5FU、Fuc-5FU、Man-5FU、Lac-5FU、Md-5FU、Cd-5FU、Mt-5FU、Ct-5FU在内的所有实验组的样品与5FU相比，都没有毒性，基本上都不影响小鼠体重的增长。
具体实施方式
下面将结合具体实施例和实验例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
生物材料的来源
本发明实验例2使用的雄性SD大鼠、实验例3使用的Balb/C小鼠、实验例4使用的SPF雄性裸鼠均可商购获得。
实验材料与试剂来源
本发明实验例中所使用的实验方法均为常规方法。
本发明实验例中所用的材料、试剂等均可从商业途径得到。
第1组实施例、本发明的氟尿嘧啶Gly-5FU
本组实施例提供一种氟尿嘧啶Gly-5FU。本组所有的实施例都具备如下共同特征：所述一种氟尿嘧啶Gly-5FU为糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶相连的化合物。
在具体的实施例中，所述的一种氟尿嘧啶Gly-5FU具有下述式I的结构：
式I：
在更具体的实施例中，所述糖基分子为自由糖基，选自：葡萄糖基、半乳糖基、木糖基、乙酰氨基半乳糖基、岩藻糖基、甘露糖基、乳糖基、乙酰氨基葡萄糖基、麦芽二糖基、纤维二糖基、纤维三糖基、麦芽三糖基、龙胆二糖基、异麦芽二糖基、异麦芽三糖基、乙酰乳糖胺基。
本领域技术人员根据上述自由糖基的教导和启发，基于化学领域的一般原理，可选择其他结构或性质相似的自由糖基或其他糖基分子、基团替换上述自由糖基并得出结构或性质类似的氟尿嘧啶Gly-5FU。
本领域技术人员根据上述列示的具体糖基的教导和启发，基于化学领域的一般原理，可选择其他结构或性质相似的其他糖基分子或基团替换上述糖基，用于制备本发明的抗结直肠癌药物或前药。
所述自由糖基具有本领域技术人员所熟知的常规技术含义，例如，可以是中国发明专利201610050844.6一文记载的“自由糖基”。
在一些实施例中，所述的一种氟尿嘧啶Gly-5FU选自如下结构式所示的化合物：
本领域技术人员根据上述各结构式所示化合物的教导和启发，基于化学领域的一般原理，可选择除“葡萄糖基、半乳糖基、木糖基、乙酰氨基半乳糖基、岩藻糖基、甘露糖基、乳糖基、乙酰氨基葡萄糖基、麦芽二糖基、纤维二糖基、纤维三糖基、麦芽三糖基、龙胆二糖基、异麦芽二糖基、异麦芽三糖基、乙酰乳糖胺基”以外的其他糖基分子或基团与5FU组合、反应、制备、合成、生产出其他以醚键连接的结构或性质相似的药物或前药。
优选地，所述一种氟尿嘧啶Gly-5FU为治疗结直肠癌的药物的前药；
在更具体的实施例中，所述一种氟尿嘧啶Gly-5FU选自：Glc-5FU(葡萄糖基-5FU)、Gal-5FU(半乳糖基-5FU)、Xyl-5FU(木糖基-5FU)、GalNAc-5FU(乙酰氨基半乳糖基-5FU)、Fuc-5FU(岩藻糖基-5FU)、Man-5FU(甘露糖基-5FU)、Lac-5FU(乳糖基-5FU)、GlcNAc-5FU(乙酰氨基葡萄糖基-5FU)、Md-5FU(麦芽二糖基-5FU)、Cd-5FU(纤维二糖基-5FU)、Ct-5FU(纤维三糖基-5FU)、Mt-5FU(麦芽三糖基-5FU)、Gd-5FU(龙胆二糖基-5FU)、IMt-5FU(异麦芽二糖基-5FU)、IMd-5FU(异麦芽三糖基-5FU)、LacNAc-5FU(乙酰乳糖胺基-5FU)。
优选地，所述治疗结直肠癌的药物以氟尿嘧啶5FU作为药效活性成分；
优选地，所述前药还包括药物学上可接受的辅料。
在具体的实施例中，所药物学上可接受的辅料选自：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂、反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂。
根据本发明的内容，出于实际生产应用中的不同需求，再结合药物制备领域的常规技术手段(例如，《制剂技术百科全书》、《药物制剂技术》等)，本领域技术人员可对上述辅料进行选择和调配，并将本发明的Gly-5FU制成不同的剂型，例如粉剂、片剂、注射剂、口服液、胶囊剂、颗粒剂、喷雾剂、凝胶剂、膏剂等。
优选地，所述治疗结直肠癌的药物为口服药。
本领域技术人员根据本发明记载的内容，结合药学领域的常规技术操作，将本发明的药物或前药制成其他剂型，例如，口服液、粉剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、汤剂、丸剂、喷剂、吸入剂、雾化剂、注射剂等。
本领域技术人员可根据实际生产需要，结合药品领域生产工艺的常规技术手段或基本常识(例如，《制剂技术百科全书》、《药物制剂技术》等)，对药用辅料进行常规选择或调整，进而制成不同的剂型、不同存储条件、不同保质期的药物，这对于本领域技术人员而言无技术障碍，是可以并容易做到的。
第2组实施例、本发明Gly-5FU的用途。
本组实施例提供糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶相连的Gly-5FU在制备抗结直肠癌药物或前药中的用途。
在具体的实施例中，Gly-5FU具有如下式I所示的结构：
式I：
优选地，所述糖基选自：葡萄糖基、半乳糖基、木糖基、乙酰氨基半乳糖基、岩藻糖基、甘露糖基、乳糖基、乙酰氨基葡萄糖基、麦芽二糖基、纤维二糖基、纤维三糖基、麦芽三糖基、龙胆二糖基、异麦芽二糖基、异麦芽三糖基、乙酰乳糖胺基；
优选地，所述抗结直肠癌药物或前药选自如下结构式所示的化合物：
优选地，所述抗结直肠癌药物以氟尿嘧啶5FU作为药效活性成分；
优选地，所述药物或前药还包括药物学上可接受的辅料；
优选地，所述抗结直肠癌药物或前药为口服药。
第3组实施例、本发明的抗结直肠癌药物或前药
本组实施例提供一种抗结直肠癌药物或前药。本组所有的实施例都具备如下共同特征：所述一种抗结直肠癌药物或前药包括药效活性成分；所述药效活性成分包括：第1组实施例任一项所述的一种氟尿嘧啶Gly-5FU。
在进一步的实施例中，所述的一种抗结直肠癌药物或前药还包括：药学上可接受的辅料。
具体的实施例中，所药物学上可接受的辅料选自：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂、反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂。
根据本发明的内容，出于实际生产应用中的不同需求，再结合药物制备领域的常规技术手段(例如，《制剂技术百科全书》、《药物制剂技术》等)，本领域技术人员可对上述辅料进行选择和调配，并将本发明的Gly-5FU制成不同的剂型，例如粉剂、片剂、口服液、胶囊剂、颗粒剂、喷雾剂、凝胶剂、膏剂、汤剂、丸剂、喷剂、吸入剂、雾化剂、注射剂等。
第4组实施例、本发明的抗结直肠癌药物或前药的制备方法
本组实施例提供一种抗结直肠癌药物或前药的制备方法。本组所有的实施例都具备如下共同特征：采用全酰基卤代糖或全酰基糖三氯乙酰亚胺酯和5FU经偶联反应制得。
在具体的实施例中，所述全酰基卤代糖选自：全乙酰溴代糖、全苯甲酰基溴代糖、全乙酰糖基三氯乙酰亚胺酯、全苯甲酰糖基三氯乙酰亚胺酯；
本领域技术人员根据上述各具体的全酰基卤代糖的教导和启发，基于化学领域的一般原理，可选择除“全乙酰溴代糖、全苯甲酰基溴代糖、全乙酰糖基三氯乙酰亚胺酯、全苯甲酰糖基三氯乙酰亚胺酯”以外的其他全酰基卤代糖替换上述具体的全酰基卤代糖参与反应。
优选地，所述全乙酰溴代糖选自下述结构式的化合物：
本领域技术人员根据上述各结构式所示具体的全酰基卤代糖的教导和启发，基于化学领域的一般原理，可选择结构、性质相似的，除上述各结构式所示具体的全酰基卤代糖以外的，具有另外的结构式的全酰基卤代糖替换上述各结构式所示具体的全酰基卤代糖参与反应。
优选地，所述偶联反应指：全酰基卤代糖与5FU溶于有机溶剂后加入催化剂反应；
优选地，所述催化剂选自：三氟甲磺酸三甲基硅脂或三氟甲磺酸银；
优选地，所述有机溶剂选自：干燥乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮；
优选地，所述反应的温度为5-45℃；
优选地，所述反应的时间为0.5-3小时；
优选地，所述全酰基卤代糖/全酰基糖三氯乙酰亚胺酯、5FU、催化剂的用量比例为：1-2.5∶1.0：0.1-1.5；
优选地，所述反应完成后中和、过滤得到的液体浓缩得到粗产物，粗产物溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，加入甲醇钠，调反应液体pH9～11，反应完成后经酸性树脂中和到中性，过滤，滤液浓缩，得到的粗产物经葡聚糖凝胶柱纯化；
优选地，所述甲醇-二氯甲烷的混合溶液指甲醇和二氯甲烷按体积比1∶1～1∶4混合所得溶液；
优选地，所述调节pH指，滴入1M甲醇钠进行调节；
优选地，所述酸性树脂指酸性树脂Resin IR120；
所述酸性树脂中和指粗产物溶于甲醇-二氯甲烷的混合溶液室温反应2小时后加入酸性树脂；
优选地，所述加入酸性树脂后搅拌至体系pH7.0；
优选地，所述葡聚糖凝胶柱纯化指：酸性树脂中和后产物过滤所得滤液浓缩，用sephadexG10柱，流动相为纯净水。
实验例1、Gly-5FU前药的制备
合成过程：全乙酰或全苯甲酰基溴代糖(1.0—2.0eq)与5FU(20mg)溶于干燥乙腈(或二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮)，加入三氟甲磺酸银(1.0—2.0eq)，25摄氏度—45摄氏度反应3小时，滤去固体，液体浓缩，得到的粗产物溶于甲醇-二氯甲烷(1/1～1/4)混合溶液，滴入1M甲醇钠至体系pH9～11，室温反应2小时后加入酸性树脂Resin IR120搅拌至体系pH7.0.滤去树脂，滤液浓缩过葡聚糖凝胶柱，流动相为纯水,到白色粉末状产物。
或：全乙酰或全苯甲酰基三氯乙酰亚胺酯(1.0—2.0eq)与5FU(20mg)溶于干燥乙腈(或二氯甲烷、丙酮)，加入三氟甲磺酸三甲基硅脂(0.1—0.3eq)，5摄氏度—25摄氏度反应0.5小时，加入三乙胺中和，液体浓缩，得到的粗产物溶于甲醇-二氯甲烷(1/1～1/4)混合溶液，滴入1M甲醇钠至体系pH9～11，室温反应2小时后加入酸性树脂Resin IR120搅拌至体系pH7.0.滤去树脂，滤液浓缩过葡聚糖凝胶柱，流动相为纯水,到白色粉末状产物。化合物鉴定数据：Glc-5FU：1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.91–11.65(m,1H),8.09(d,J＝6.6Hz,1H),5.33(d,J＝10.7Hz,1H),5.12(d,J＝5.0Hz,1H),5.11–5.08(m,1H),4.98(d,J＝4.2Hz,1H),4.91(d,J＝4.6Hz,1H),4.49(t,J＝5.6Hz,1H),4.37(d,J＝7.9Hz,1H),4.09(d,J＝4.2Hz,1H),3.62(dd,J＝11.6,4.0Hz,1H),3.47–3.40(m,1H),3.13–3.05(m,2H),2.95(td,J＝8.3,4.9 Hz,1H)；13C NMR(126 MHz,DMSO)δ158.01(d,J＝25.8 Hz),150.16,139.96(d,J＝229.8Hz),130.03(d,J＝33.5 Hz),102.83,77.52,77.09,76.07,73.61,70.18,61.29.ESI-HRMS:m/z calculated for C11H15FN2O8[M-H]-:321.0734,found:321.0738.Gal-5FU:1H NMR(500 MHz,D2O)δ7.95(d,J＝5.8 Hz,1H),5.52(d,J＝11.2 Hz,1H),5.32(d,J＝11.2Hz,1H),4.58(d,J＝7.8 Hz,1H),3.92(d,J＝3.4 Hz,1H),3.70(ddd,J＝11.4,8.6,3.8 Hz,3H),3.64(dd,J＝9.9,3.4 Hz,1H),3.53(dd,J＝9.9,7.9 Hz,1H).13C NMR(126 MHz,D2O)δ159.89(d,J＝26.0 Hz),150.89,140.46(d,J＝233.3 Hz),129.94(d,J＝33.5 Hz),102.29,76.81,75.35,72.45,70.33,68.32,60.65.ESI-HRMS:m/z calculated forC11H15FN2O8[M-H]-:321.0734,found:321.0739.Fuc-5FU:1H NMR(500 MHz,D2O)δ7.94(d,J＝5.8 Hz,1H),5.47(d,J＝11.3 Hz,1H),5.34(d,J＝11.3 Hz,1H),4.56(d,J＝7.9 Hz,1H),3.78–3.75(m,1H),3.74(d,J＝3.4 Hz,1H),3.63(dd,J＝9.9,3.5 Hz,1H),3.48(dd,J＝9.9,7.9 Hz,1H),1.20(d,J＝6.5 Hz,3H).13C NMR(126 MHz,D2O)δ159.88(d,J＝25.8Hz),150.95,140.37(d,J＝233.4 Hz),130.04(d,J＝33.3 Hz),102.71,77.08,72.60,71.24,71.02,70.11,15.25.ESI-HRMS:m/z calculated forC11H15FN2O7[M-H]-:305.0785,found:305.0788.Man-5FU:1H NMR(500 MHz,D2O)δ7.96(d,J＝5.7 Hz,1H FU-H),5.37(d,J＝11.1 Hz,1H FUCH2a),5.27(d,J＝11.1 Hz,1HFUCH2b),5.10(d,J＝1.6 Hz,1HMan H1),3.95(dd,J＝3.3,1.8 Hz,1H Man H2),3.82–3.77(m,2H Man H6),3.71(dd,J＝12.3,6.0 Hz,1H Man H3),3.66–3.62(m,1H Man H4),3.59–3.54(m,1H Man H5).13C NMR(126 MHz,D2O)δ159.90(d,J＝25.8 Hz),150.79,140.51(d,J＝233.7 Hz),129.90(d,J＝33.4 Hz),99.70,75.80,73.67,70.06,69.70,66.48,60.70.ESI-HRMS:m/z calculatedfor C11H15FN2O8[M-H]-:321.0734,found:321.0738.Rha-5FU:1H NMR(500 MHz,D2O)δ7.98(d,J＝5.7 Hz,1H FU-H),5.36(d,J＝11.1 Hz,1H FU-7aH),5.29(d,J＝11.1 Hz,1H FU-7bH),5.03(d,J＝1.6 Hz,1H H-1Rha),3.95(dd,J＝3.3,1.8 Hz,1H H-2Rha),3.74(dd,J＝9.8,3.4 Hz,1H H-3Rha),3.59(dq,J＝9.7,6.2 Hz,1H H-5Rha),3.43(dd,J＝16.0,6.3Hz,1H H-4Rha),1.22(d,J＝6.2 Hz,3H H-6Rha).13C NMR(126 MHz,D2O)δ159.82(d,J＝25.6 Hz),150.67,140.34(d,J＝234.0 Hz),129.96(d,J＝33.3 Hz),99.82,75.84,71.78,69.83,69.81,69.38,16.64.ESI-HRMS:m/z calculated for C11H15FN2O7[M-H]-:305.0785,found:305.0783.Xyl-5FU:1H NMR(500 MHz,D2O)δ7.93(d,J＝5.7 Hz,1H FU-6H),5.49(d,J＝11.3 Hz,1H 7H-FU),5.30(d,J＝11.3 Hz,1H FU-7H),4.58(d,J＝7.8 Hz,1H Xyl-1H),3.95(dd,J＝11.7,5.5 Hz,1H Xyl-2H),3.65–3.56(m,1H Xyl-4H),3.43(t,J＝9.2 Hz,1H Xyl-3H),3.35–3.25(m,2H Xyl-5H).13C NMR(126 MHz,D2O)δ159.79(d,J＝25.9 Hz),150.79,140.49(d,J＝233.6Hz),129.74(d,J＝33.4Hz),102.59,76.89,75.39,72.57,68.93,65.32.ESI-HRMS:m/zcalculated for C10H13FN2O7[M-H]-:291.0629,found:291.0630.Mb-5FU:1H NMR(500MHz,D2O)δ7.86(d,J＝5.7Hz,1H),5.41(d,J＝11.3Hz,1H),5.31(d,J＝3.9Hz,1H),5.28–5.24(m,1H),4.58(d,J＝8.0Hz,1H),3.78–3.72(m,2H),3.68(dd,J＝8.6,4.6Hz,2H),3.67–3.64(m,1H),3.64–3.59(m,1H),3.59–3.54(m,2H),3.48(dt,J＝6.7,3.1Hz,2H),3.32(t,J＝9.5Hz,1H),3.27–3.22(m,1H).13C NMR(126MHz,D2O)δ159.86(d,J＝26.0Hz),150.86,140.45(d,J＝233.7Hz),129.93(d,J＝33.5Hz),101.93,99.48,77.05,76.12,75.91,74.69,72.77,72.63,72.60,71.59,69.26,60.40,60.30.ESI-HRMS:m/z calculated for C17H25FN2O13[M-H]-:483.1262,found:483.1264.Lac-5FU:1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.91–11.56(m,1H),8.10(d,J＝6.6Hz,1H),5.32(d,J＝10.7Hz,1H),5.27(d,J＝5.3Hz,1H),5.10(d,J＝5.6Hz,1H),4.78(d,J＝4.1Hz,1H),4.71(d,J＝0.9Hz,1H),4.64(t,J＝5.1Hz,1H),4.56(t,J＝5.9Hz,1H),4.51(d,J＝4.6Hz,1H),4.44(d,J＝7.9Hz,1H),4.19(d,J＝7.3Hz,1H),3.71–3.66(m,1H),3.63–3.57(m,2H),3.55–3.42(m,4H),3.32–3.27(m,5H),3.02(td,J＝8.2,5.3Hz,1H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ157.55(d,J＝25.8Hz),149.70,139.53(d,J＝229.9Hz),129.53(d,J＝34.0Hz),103.83,102.16,80.28,75.77,75.54,75.04,74.94,73.19,72.84,70.53,68.15,60.40,60.30.ESI-HRMS:m/zcalculated for C17H25FN2O13[M-H]-:483.1262,found:483.1266.Mt-5FU:1H NMR(500MHz,D2O)δ7.95(d,J＝5.7Hz,1H),5.49(d,J＝11.3Hz,1H),5.40–5.37(m,2H),5.35(d,J＝11.3Hz,1H),4.67(d,J＝8.0Hz,1H),3.94(dd,J＝11.9,7.1Hz,1H),3.84(ddd,J＝10.0,7.3,2.2Hz,5H),3.78(dd,J＝8.2,4.6Hz,2H),3.76–3.74(m,1H),3.73–3.70(m,1H),3.69(dd,J＝11.9,4.4Hz,1H),3.66(d,J＝1.7Hz,1H),3.64(d,J＝3.9Hz,1H),3.63–3.61(m,1H),3.61–3.58(m,1H),3.58–3.55(m,1H),3.41(t,J＝9.5Hz,1H),3.33(dd,J＝9.4,8.0Hz,1H).13C NMR(126MHz,D2O)δ159.80(d,J＝25.9Hz),150.81,140.42(d,J＝233.6Hz),129.93(d,J＝33.4Hz),101.94,99.70,99.38,77.03,76.65,76.33,75.86,74.65,73.25,72.81,72.65,72.58,71.68,71.40,71.13,69.26,60.41(2C),60.25.ESI-HRMS:m/zcalculatedfor C23H35FN2O18[M-H]-:645.1791,found:645.1791.
实验例2、Gly-5FU在不同组织液中的药物释放
用异氟烷处死雄性SD大鼠(200～220g)后中线切口。分别收集胃，小肠，盲肠，结直肠内容物，用等体积的缓冲液(胃内容物用pH 2.2的醋酸缓冲液稀释，其他组织内容物用pH6.8的磷酸缓冲液稀释)稀释。混匀仪振荡10min后得到组织内容物匀浆，保存于-80℃备用。取500μL浓度为100μM的Gly-5FU加入到含有16μL组织内容物匀浆对应的500μL缓冲液中，37℃分别振荡孵育2h后各取100μL反应液，高温处理1min后，15000rpm离心5min，取60μL上清液用于HPLC分析，计算Gly-5FU在不同组织液中的原药释放效率。结果如图2所示，结果表明前药在胃和小肠中稳定存在，大部分前药在大肠部位被酶解，释放出活性原药5FU。
实验例3、Gly-5FU的小鼠急性毒性验证
6～8周龄Balb/C小鼠(雄性，20g左右)随机分成三组，每组6只，每天灌胃给予不同药物，空白对照组给予0.5％羧甲基纤维素钠，实验组给予5FU和Gly-5FU(0.23mmol/Kg,药物均溶于0.5％羧甲基纤维素钠)，每次给药体积为0.1mL/Kg，连续给药6天，每天记录小鼠体重并观察小鼠是否出现腹泻等情况，6天后，小鼠麻醉处死。结果如图3所示，结果表明在该剂量下，前药对小鼠无毒性，体重稳定增长；而5FU组小鼠体重下降明显，毒性较大。
实验例4、Gly-5FU的体内抗肿瘤活性验证
6～8周龄SPF雄性裸鼠(常州卡文斯实验动物有限公司，动物合格证号：SCXK(苏)2021-0010)禁食12小时后麻醉，行外科手术接种0.1mL HCT116细胞悬液(细胞密度为1×107/mL)于裸鼠结肠浆膜层，常规饲养，5天后，裸鼠随机分组，每组6只，对照组灌胃给予0.5％羧甲基纤维素钠，实验组灌胃给予Gly-5FU(0.08mmol/Kg,溶于0.5％的羧甲基纤维素钠),阳性组灌胃给予5FU(0.08mmol/Kg,溶于0.5％的羧甲基纤维素钠)，均为每天给药一次，每次灌胃体积为0.1mL/Kg，共给药15次。14天后，颈椎脱臼处死裸鼠并解剖，取出肿瘤组织，测量肿瘤重量。采用Graphpad Prism 5(Version 5.01)进行数据分析，根据肿瘤重量计算抑瘤率。结果如表1所示，结果表明在该实验条件下，大部分前药显示出优于原药5FU的抑瘤效果。
表1
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Claims (10)
1.一种氟尿嘧啶Gly-5FU，其特征在于，为糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶相连的化合物。
2.根据权利要求1所述的一种氟尿嘧啶Gly-5FU，其特征在于，具有下述式I的结构：
式I：
3.根据权利要求1或2所述的一种氟尿嘧啶Gly-5FU，其特征在于，所述糖基分子为自由糖基，选自：葡萄糖基、半乳糖基、木糖基、乙酰氨基半乳糖基、岩藻糖基、甘露糖基、乳糖基、乙酰氨基葡萄糖基、麦芽二糖基、纤维二糖基、纤维三糖基、麦芽三糖基、龙胆二糖基、异麦芽二糖基、异麦芽三糖基、乙酰氨基乳糖基。
4.根据权利要求1-3任一所述的一种氟尿嘧啶Gly-5FU，其特征在于，选自如下结构式所示的化合物：
和/或，所述一种氟尿嘧啶Gly-5FU为治疗结直肠癌的药物的前药；
和/或，所述治疗结直肠癌的药物以氟尿嘧啶5FU作为药效活性成分；
和/或，所述前药还包括药物学上可接受的辅料。
5.糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶相连的Gly-5FU在制备抗结直肠癌药物或前药中的用途。
6.根据权利要求5所述的糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶相连的Gly-5FU在制备抗结直肠癌药物或前药中的用途，其特征在于，Gly-5FU具有如下式I所示的结构：
式I：
和/或，所述糖基选自：葡萄糖基、半乳糖基、木糖基、乙酰氨基半乳糖基、岩藻糖基、甘露糖基、乳糖基、乙酰氨基葡萄糖基、麦芽二糖基、纤维二糖基、纤维三糖基、麦芽三糖基、龙胆二糖基、异麦芽二糖基、异麦芽三糖基、乙酰乳糖胺基；
和/或，所述抗结直肠癌药物或前药选自如下结构式所示的化合物：
和/或，所述抗结直肠癌药物以氟尿嘧啶5FU作为药效活性成分；
和/或，所述药物或前药还包括药物学上可接受的辅料；
和/或，所述抗结直肠癌药物或前药为口服药。
7.一种抗结直肠癌药物或前药，包括药效活性成分；其特征在于，所述药效活性成分包括：权利要求1-4任一所述的一种氟尿嘧啶Gly-5FU。
8.根据权利要求7所述的一种抗结直肠癌药物或前药，其特征在于，还包括：药学上可接受的辅料。
9.一种抗结直肠癌药物或前药的制备方法，其特征在于，采用全酰基卤代糖或全酰基糖三氯乙酰亚胺酯和5FU经偶联反应制得。
10.根据权利要求9所述的一种抗结直肠癌药物或前药的制备方法，其特征在于，
所述全酰基卤代糖选自：全乙酰溴代糖、全苯甲酰基溴代糖、全乙酰糖基三氯乙酰亚胺酯、全苯甲酰糖基三氯乙酰亚胺酯；
和/或，所述全乙酰溴代糖选自下述结构式的化合物：
和/或，所述偶联反应指：全酰基卤代糖与5FU溶于有机溶剂后加入催化剂反应；
和/或，所述催化剂选自：三氟甲磺酸三甲基硅脂或三氟甲磺酸银；
和/或，所述有机溶剂选自：干燥乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮；
和/或，所述反应的温度为5-45℃；
和/或，所述反应的时间为0.5-3小时；
和/或，所述全酰基卤代糖/全酰基糖三氯乙酰亚胺酯、5FU、催化剂的用量比例为：1-2.5∶1.0：0.1-1.5；
和/或，所述反应完成后中和、过滤得到的液体浓缩得到粗产物，粗产物溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，加入甲醇钠，调反应液体pH9～11，反应完成后经酸性树脂中和到中性，过滤，滤液浓缩，得到的粗产物经葡聚糖凝胶柱纯化；
和/或，所述甲醇-二氯甲烷的混合溶液指甲醇和二氯甲烷按体积比1∶1～1∶4混合所得溶液；
和/或，所述调节pH指，滴入1M甲醇钠进行调节；
和/或，所述酸性树脂指酸性树脂Resin IR120；
所述酸性树脂中和指粗产物溶于甲醇-二氯甲烷的混合溶液室温反应2小时后加入酸性树脂；
和/或，所述加入酸性树脂后搅拌至体系pH7.0；
和/或，所述葡聚糖凝胶柱纯化指：酸性树脂中和后产物过滤所得滤液浓缩，用sephadexG10柱，流动相为纯净水。
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