CN1247610C - 虎眼万年青皂甙osw－1类型皂甙的23位杂原子取代的类似物及其合成方法和用途 - Google Patents

虎眼万年青皂甙osw－1类型皂甙的23位杂原子取代的类似物及其合成方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1247610C
CN1247610C CNB2004100157447A CN200410015744A CN1247610C CN 1247610 C CN1247610 C CN 1247610C CN B2004100157447 A CNB2004100157447 A CN B2004100157447A CN 200410015744 A CN200410015744 A CN 200410015744A CN 1247610 C CN1247610 C CN 1247610C
Authority
CN
China
Prior art keywords
glycosyl
osw
group
alkyl
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2004100157447A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1556111A (zh
Inventor
俞飚
史炳锋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Original Assignee
Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS filed Critical Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority to CNB2004100157447A priority Critical patent/CN1247610C/zh
Publication of CN1556111A publication Critical patent/CN1556111A/zh
Priority to PCT/CN2005/000005 priority patent/WO2005082924A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1247610C publication Critical patent/CN1247610C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种23位杂虎眼万年青OSW-1类型皂甙的新化合物及其合成方法和用途。本发明提供的实用的合成23位杂OSW-1类型皂甙新结构的合成方法包括如下步骤：(1)16α-羟基的引入：以乙酰去氢表雄酮或其5，6-双氢化产物为原料，引入16α羟基；(2)Aldol反应引入侧链，同时构建得到17α-羟基；(3)16位羟基氧化成酮；(4)16位羟基构型的翻转；(5)16位羟基的糖苷化；(6)脱除保护基得到目标化合物。此类化合物显示了很强的抗肿瘤活性。此前尚无对此类化合物结构和合成的报道。

Description

虎眼万年青皂甙OSW-1类型皂甙的23位 杂原子取代的类似物及其合成方法和用途
技术领域
本发明涉及具有高抗肿瘤和免疫抑制活性的虎眼万年青皂甙OSW-1类型皂甙的23位杂原子取代的类似物的结构和合成方法及用途。
背景技术
虎眼万年青皂甙OSW-1是日本化学家Sashida等从一种原产于南非斯威士兰(Swaziland)、德兰士瓦(Transvaal)、纳塔尔(Natal)等省的常绿观赏植物虎眼万年青(Ornithogalum Saundersiae)的地下球茎中分离提取出的具有胆甾烷骨架的皂甙[Kubo，S.Y.；Terao，M.M.；Sashida，Y.Phytochemistry 1992，31，3969]。生物活性测试显示OSW-1具有极强的广谱抗肿瘤活性[Mimaki，Y.；Kuroda，M.；Kameyama，A.；Sashida，Y.Biorg.Med.Chem.Lett.1997，7，633]。其IC50值在0.1-0.7nM之间，比临床使用的甲胺喋呤(methotreate)、依托泊甙(etoposide)、阿霉素(adriamycin)、顺铂(cisplatin)、喜树碱(camptothecin)以及紫杉醇(taxol)等强10-100倍。而它对人正常肺细胞毒性与临床用药相当(IC50＝1500nM)，而且使用10mg/Kg的量即可延长转染P388白血病小鼠的寿命达到59％。通常皂甙在很低的浓度下就有显著的溶血作用(如10μg/mL)，这种溶血作用大大阻碍了皂甙作为药物的可能性，而OSW-1即使在浓度高达100μg/mL时对人红细胞仍没有溶血作用。另外，离体器官实验表明，大大高于抗肿瘤剂量的OSW-1对内皮细胞也几乎没有损害作用。Sashida等随后从Ornithogalum Saundersiae及相关植物中分离出了一系列与OSW-1结构相关的皂甙，一些皂甙显示了相当的抗肿瘤活性和免疫抑制活性，并申请了一系列专利。[(a)Sashita，Y.；Oka，K.；Hirano，T.；Mimaki，Y.；Kuroda，A.；Fujii，A.；Myata，Y.(Sashita Y.；Oka K.；Pola Kasei Kogyo Kk，Japan).Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 09048794 A2 18 Feb 1997 Heisei，7pp.(Japan).(b)Sashita，Y.；Oka，K.；Hirano，T.；Mimaki，Y.；Kuroda，A.；Fujii，A.；Myata，Y.(Sashita Y.；Oka K.；PolaKasei Kogyo Kk，Japan).Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 09048796 A2 18 Feb 1997 Heisei，6 pp.(Japan).(c)Sashita，Y.；Oka，K.；Hirano，T.；Mimaki，Y.；Kuroda，A.；Fujii，A.；Myata，Y.(SashitaY.；Oka K.；Pola Kasei Kogyo Kk，Japan).Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 09048795 A2 18 Feb 1997Heisei，7 pp.(Japan).(d)Sashita，Y.；Oka，K.；Hirano，T.；Mimaki，Y.；Kuroda，A.；Fujii，A.；Myata，Y.(Sashita Y.；Oka K.；Pola Kasei Kogyo Kk，Japan).Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 09040691 A210 Feb 1997 Heisei，7 pp.(Japan).(e)Sashita，Y.；Oka，K.；Hirano，T.；Mimaki，Y.；Kuroda，A.；Fujii，A.；Myata，Y.(Sashita Y.；Oka K.；Pola Kasei Kogyo Kk，Japan).Jpn.Kokai Tokkyo KohoJP 09040690 A2 10 Feb 1997 Heisei，10 pp.(Japan).]。
1998年，邓绍江、俞飚和惠永正等率先完成了OSW-1的全合成[Deng，S.；Yu，B.；Lou，Y.；Hui，Y.J.Org.Chem.1998，202]。随后对于其全合成又有多次报道[(a)Morzycki，J.W.；Gryzkiewicz A.Carbohyd.Res.2002，1269-1274.(b)Yu，W.；Jin，Z.J.Am.Chem.Soc.2001，123，3369-3370.(c)Yu，W.；Jin，Z.J.Am.Chem.Soc.2002，124，6576-6583.]。近年来，我们小组通过对OSW-1及其衍生物的化学合成及生理活性的测定，对其构效关系有了进一步的了解[(a)Ma，X.；Yu，B.；Hui，Y.；Xiao，D.；Ding，J.Carbohyarate Research，329(3)，2000，495-505，.(b)Ma，X.；Yu，B.；Hui，Y.；Miao，Z.；Ding，J.Cabohydrate Research，334(2)，2001，159-164.(c)Ma，X.；Yu，B.；Hui，Y.；Miao，Z.；Ding，J.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，11，2001，2153-2156.]。
发明内容
本发明提供的是23位杂OSW-1类型皂甙的新化合物。
本发明要解决的问题是提供一种实用的合成23位杂OSW-1类型皂甙的合成方法。
本发明要解决的问题是提供23位杂OSW-1类型皂甙的用途。
本发明提供的23位杂OSW-1类型皂甙的新化合物的结构通式如下：
Figure C20041001574400071
其中：X＝O，S，N；R1＝H，烷基(所述的烷基推荐为C1-C6的烷基)，酰基(所述的酰基推荐为C1-C10的酰基)或糖基；R2＝H或者烷基(所述的烷基推荐为C1-C3的烷基)，构型不定；R3＝直链或带支链烷基(所述的烷基推荐为C1-C10的烷基)，当X＝N时，允许双取代；C5-C6为单键或者双键连接。R4＝糖基，推荐为带取代基团的单糖或二糖。
上述R1为糖基时，所述的糖基推荐为葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基、阿拉伯糖基、木糖基等或它们组成的寡糖基；上述R4＝糖基中的糖基为带取代基团的单糖或二糖，所述的带取代基团的单糖或二糖上的取代基是C1-C10的酰基，所述的单糖或二糖是葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基、阿拉伯糖基、木糖基等或它们组成的二糖基。16位糖基R4进一步推荐为 结构所示的D-木糖和L-阿拉伯糖形成的二糖：2-O-酰基-β-D-木糖吡喃糖基-(1→3)-2-O-乙酰基-α-L-阿拉伯吡喃糖基，其中的酰基R5为C1-C10的酰基，如对甲氧基苯甲酰基(MBz)。
所述的23位杂OSW-1类型皂甙的新化合物例如：
Figure C20041001574400073
其中的Ac＝乙酰基，MBz＝对甲氧基苯甲酰基。
本发明首次提供了一种合成一系列23位杂OSW-1类型皂甙的新的实用的合成方法，该方法包括如下步骤：
(1)16α-羟基的引入：以乙酰去氢表雄酮或其5，6-双氢化产物为原料，引入16α羟基；(2)Aldol反应引入
Figure C20041001574400081
结构所示侧链，同时构建得到17α-羟基，其中X为O或S，R2、R3如前所述；(3)16位羟基氧化成酮；(4)16位羟基构型的翻转；(5)16位羟基的糖苷化；(6)脱除保护基得到目标化合物。
所述的16位糖基推荐为所示的D-木糖和L-阿拉伯糖形成的OSW-1二糖：2-O-(4-甲氧基苯甲酰基)-β-D-木糖吡喃糖基-(1→3)-2-O-乙酰基-α-L-阿拉伯吡喃糖基。
具体来说，推荐各步骤如下：
(1)16α-羟基的引入：以乙酰去氢表雄酮或其5，6-双氢化产物为原料，醇/溴化铜回流下，然后重结晶得到16α-溴代酮，保护基操作保护3位羟基，碱性条件下水解，可以得到16α羟基。所述的醇推荐为甲醇，所述的碱性条件下水解推荐以DMF-H2O-CH2Cl2作溶剂。
(2)Aldol反应(羟醛缩合反应)引入侧链：使用酯或硫酯，在常规条件下下发生16-羟基位阻诱导的Aldol反应，在17位引入 结构所示侧链，同时构建得到17α-羟基，其中X为O或S，R2、R3如前所述。所述的酯或硫酯推荐为
Figure C20041001574400083
结构所示的酯或硫酯，R2、R3如前所述。
(3)16位羟基氧化成酮：Swern氧化或者TPAP/NMO氧化16位羟基为酮。Swern氧化可参见Deng，S.；Yu，B.；Lou，Y.；Hui，Y.J.Org.Chem.1998，202.；TPAP/NMO氧化可参见Paquette，L.A.；Zhao，M.；Wang，H.L.J.Am.Chem.Soc.1998，120，5213。所述的TPAP为Tetrapropylammonium perruthenate，所述的NMO为4-methylmorpholine N-oxide。
(4)16位羟基构型的翻转：NaBH4/CeCl3·7H2O条件下还原翻转16位羟基。
(5)16位羟基的糖苷化：使用1位羟基用三氯乙酰亚胺酯活化的糖基给体，推荐为二糖给体，促进剂使用催化量的路易丝酸或质子酸。所述的路易斯酸或质子酸推荐为三烷基硅基三氟甲磺酸酯(如TMSOTf，TESOTf，TBSOTf)和三氟甲磺酸等。
(6)脱除保护基得到目标化合物，其结构通式如下：
式中R1、R2、R3、R4、X如前所述。所述的合成方法中，所述的3位推荐为羟基。16位糖基R4推荐为
Figure C20041001574400092
结构所示的D-木糖和L-阿拉伯糖形成的二糖：2-O-酰基-β-D-木糖吡喃糖基-(1→3)-2-O-乙酰基-α-L-阿拉伯吡喃糖基，其中的酰基R5为C1-C10的酰基，如对甲氧基苯甲酰基(MBz)。
推荐为如下结构通式：
Figure C20041001574400093
其中：X＝O，S，N；R1＝H，烷基(C1-C6)，酰基(C1-C10)或糖基；R2＝H或者烷基(C1-C3)，构型不定；R3＝直链或带支链烷基(C1-C10)，当X＝N时，允许双取代；C5-C6为单键或者双键连接。R5＝C1-C10的酰基。
对于23位杂原子为N时，步骤(4)后对得到的23-氧杂化合物或其内酯化产物采用胺解合成23-氮杂-OSW-1，即用DIBAL-H-RNH2(or RR NH·HCl)进行胺解，其中的R、R’＝C1-C10的烷基，DIBAL-H为diisobutylaluminiumhydride。后续步骤不变。
本发明提供的23位杂OSW-1类型皂甙用于制备抑制肿瘤药物。该类型新结构化合物在体外活性试验中显示很强的对肿瘤细胞的抑制活性，半抑制浓度(IC50)到达1-0.01微克/毫升。如化合物1对胃癌细胞AGS、肝癌细胞7404、乳腺癌细胞MCF-7的半抑制浓度(IC50)分别为：2.71、0.027、0.27微克/毫升；优于作对照的顺铂(其半抑制浓度分别为7.23、2.51、5.61微克/毫升)。
具体实施方式
实施例1
23-氧杂-OSW-1(1)的合成
合成路线如下图所示：
Figure C20041001574400101
试剂和条件：(a)3当量CuBr2，CH3OH，回流，99％；(b)TBSCl，imidazole，DMF，室温，过夜，96％；(c)1.3当量NaOH，DMF-H2O-CH2Cl2(v/v＝3∶1∶2)，室温，过夜，94.5％；(d)i)iPr2NH，nBuLi，-78℃，15分钟；ii)HMPA，THF，-78℃，C2H5CO2CH2CH(CH3)2，0.5小时；iii)6，-78℃，78％；(e)TPAP，NMO，CH2Cl2，4MS，室温，过夜，91％or Swem氧化；(f)NaBH4，CeCl3·7H2O，THF，-10℃，81％；(g)10，0.1当量TMSOTf，4MS，CH2Cl2，-20℃，2小时，49％；(h)Pd(MeCN)2Cl2，丙酮-水(v/v＝20∶1)，室温，过夜，85.8％.
具体实验和数据：
(1)16α-Bromo-17-oxo Steroids 4
乙酰去氢表雄酮3(16.8克)和溴化铜(34.3克)于400毫升甲醇中回流，8小时后，反应完毕，冷却，过滤，浓缩去掉部分溶剂，倾入200毫升水中，氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，旋干，甲醇重结晶，得白色固体4(16.9克，91％)。[α]24 D＝-17.76(c 0.8，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.39-5.37(m，1H)，4.56-4.54(m，1H)，3.56-3.53(m，1H)，1.04(s，3H)，0.93(s，3H)。
(2)16-Bromo-3β-O-(tert-butyldimethylsilyl)-17-oxo steroids 5：
化合物4(3.1克，8.4毫摩尔)，咪唑(1.4克，21毫摩尔)，TBSCl(tert-butyl-dimethylsilyl chloride)(3.8克，12.6毫摩尔)溶于30毫升干燥的DMF中，室温搅拌过夜，CH2Cl2稀释，水洗，5％HCl，饱和NaHCO3，饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干。快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝34∶2∶1)，得到16位异构化的白色固体产物5(3.9克，96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.34-5.33(m，1H)，4.55-4.53(m，1H)，3.52-3.41(m，1H)，1.02(s，3H)，0.92(s，3H)，0.89(s，6H)，0.06(s，6H)；EIMS m/z(％)：425(同位素峰，100)，423(M-57+，94.20)；Anal.Calcd for C25H41BrO2Si：C，62.35；H，8.58；Found：C，62.79；H.8.77。
(3)16α-Hydroxy-3β-O-(tert-butyldimethylsilyl)-17-oxo steroids 6：
化合物5(3.7克，7.68毫摩尔)溶于30毫升CH2Cl2和45毫升DMF的混合溶液中，NaOH(0.4克，10毫摩尔)溶于15毫升水中投入混合物中，室温搅拌过夜，反应液水洗，饱和NaCl洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1)，得到白色固体6(3.0克，95％)。[α]26D＝10.40(c 1.0，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：5.34-5.32(m，1H)，4.40-4.37(m，1H)，3.53-3.43(m，1H)，1.02(s，3H)，0.97(s，3H)，0.88(s，9H)，0.05(s，6H)；ESIMSm/z：436(M+H2O+)，459(M+H2O+Na+)；Anal.Calcd for C25H42O3Si：C，71.72；H，10.11；Found：C，71.41；H，10.08。
(4)16，17-cis Diol 7：
条件A：干燥的反应瓶中，氩气保护下，iPr2NH(2.8毫升)于40毫升THF中，冷至-45℃，逐滴加入nBuLi(12毫升，1.6M)，恒温10分钟，冷至-78℃，逐滴加入丙酸异丁酯(3.2毫升)，恒温1小时。逐滴加入溶于10毫升THF的化合物6(1克)，-78°反应3小时，停止反应，倾入60毫升10％的HCl中，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)得泡沫状固体7(1.02克，78％)。[α]26 D＝-41.34(c 1.0，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ5.25(m，1H)，4.18-4.16(m，1H)，3.88-3.84(m，1H)，3.54(br，1H)，3.53-3.41(m，1H)，2.75(q，J＝7.1Hz，1H)，1.23(d，J＝7.1Hz，1H)，1.02(s，3H)，0.97(s，3H)，0.93(s，3H)，O.83(s，9H)，0.75(s，3H)，0.05(s，6H)；EIMS m/z(％)：548(M+)，491(M+-57)；Anal.Calcd for C30H52O5Si：C，69.18；H，10.06；Found：C，69.42；H，10.32。
(5)Ketone 8：
TPAP(47毫克，0.26当量)和NMO(194毫克)溶于5毫升干燥CH2Cl2中，加入4MS，常温加入7(348毫克)，4小时后，硅藻土过滤，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝60∶1)得白色固体8(315毫克，91％)。[α]26 D＝-114.4(c 1.0，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.32-5.30(m，1H)，4.04-3.88(m，2H)，3.49(m，1H)，2.58(q，J＝7.2Hz，1H)，1.27(d，J＝7.2Hz，3H)，1.02(s，3H)，0.98(s，3H)，0.96(s，3H)，0.88(s，9H)，0.78(s，3H)，0.05(s，6H)；EIMS m/z(％)：546(M+，7.53)，489(M-57+，56.28)；Anal.Calcd for C32H54O5Si：C，70.28；H，9.95；Found：C，69.80；H，10.12。
更经济的方法为使用Swern氧化，操作同常规方法。
(6)16，17-trans Diol 9：
化合物8(280毫克)溶于12毫升THF中，-10℃下加入CeCl3·7H2O(243毫克)和NaBH4(130毫克)，2小时后，降温至-78℃，缓慢加入0.5毫升CH3OH淬灭，再加入10毫升5％的盐酸，CH2Cl2萃取，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)得白色固体9(227毫克，81％)。[α]26D＝-38.0(c 0.9，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.26-5.24(m，1H)，3.95-3.81(m，3H)，3.50-3.34(m，1H)，3.34(br，1H)，3.05(q，J＝7.1Hz，1H)，1.21(d，J＝7.1Hz，1H)，0.95(s，3H)，0.90(s，3H)，0.88(s，3H)，0.85(s，3H)，0.83(s，9H)，0.05(s，6H)；EIMS m/z(％)：530(M-18+)，473(M-57-18+)；Anal.Calcd for C32H56O5Si：C，70.02；H，10.28；Found：C，69.87；H，10.28。
(7)全保护的23-氧杂-OSW-111：
9(150毫克，0.27毫摩尔)和10(1.69克，6.4当量)，4MS于30毫升干燥的CH2Cl2中，室温搅拌15分钟，冷至-20℃，3毫升TMSOTf(trimethylsilyltrifluoromethane sulfonate)(0.0045M的CH2Cl2液)逐滴加入，3小时后，2.5毫升Et3N淬灭，过滤，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1-25∶1)得11(183毫克，49％)。[α]20 D＝-38.3(c 1.1，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.06 and 6.89(AB，4H)，5.30(m，1H)，4.98(br，1H)，4，90-4.89(m，1H)，4.81-4.80(1H)，4.39-4.35(1H)，4.30(br，1H)，3.86(s，3H)，2.87(q，J＝7.4Hz，3H)，2.00(s，3H)，1.17(d，J＝7.4Hz，1H)，0.06(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ179.3，168.9，164.6，163.3，141.5，132.0，122.8，121.1，113.3，100.5，84.872.6，71.3，70.6，69.4，55.4，53.3，49.6，48.3，45.8，42.8，40.9，37.3，36.6，34.9，32.0，29.6，27.5，25.9，20.7，20.5，19.2，18.9，18.7，18.2，14.0，13.0，6.9，6.7，4.8，4.7，-4.6；MALDI-MS m/z：1353.7(M+Na+)；HRMS(MALDI)m/z 1353.7702(M+Na+)Calcd for C70H122NaO16Si4：1353.7724。
(8)23-氧杂-OSW-11：
化合物11(41毫克，0.029毫摩尔)和约3毫克PdCl2(CH3CN)2溶于2毫升丙酮和水(v/v＝20∶1)中，室温搅拌过夜，旋干，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得白色固体1(23毫克，86％)。[α]20 D＝-47.2(c 1.2，CHCl3)；1H NMR(300MHz，Py-d5)：δ8.40 and 7.14(AB，4H)，5.82-5.75(2H)，5.46(m，1H)，5.30(d，J＝7.0Hz，1H)，4.67(d，J＝6.3Hz，1H)，4.63(s，1H)，4.51-4.25(8H)，3.81(s，3H)，3.27(q，J＝7.5Hz，1H)，2.01(s，3H)，1.55(d，J＝7.5Hz，3H)，1.13(s，3H)，1.02(s，3H)，0.88(d，J＝7.5Hz，6H)；13C NMR(75MHz，Py-d5)：δ178.2，169.4，165.3，163.6，141.7，132.2，120.9，113.8，102.5，101.8，88.2，84.8，79.4，76.2，75.4，74.6，71.0，70.4，70.2，67.7，66.3，65.5，55.3，50.0，48.7，46.3，43.3，41.1，37.6，36.6，35.6，32.5，32.4，32.0，31.9，29.8，27.8，20.7，20.6，19.4，19.0，18.9，13.3，13.2；MALDI-MS m/z：897.4(M+Na+)；HRMS(MALDI)m/z 897.4243(M+Na+)Calcd for C46H66O16Na：897.4279。
实施例2
23-氮杂-OSW-12的合成
合成路线如下图所示：
Figure C20041001574400141
试剂和条件：(a)3当量CuBr2，CH3OH，回流，99％；(b)TBSCl，imidazole，DMF，室温，过夜，96％；(c)1.3当量NaOH，DMF-H2O-CH2Cl2(v/v＝3∶1∶2)，室温，过夜，94.5％；(d)i)iPr2NH，nBuLi，-78℃，15分钟；ii)HMPA，THF，-78℃，C2H5CO2CH2CH(CH3)2，0.5小时；iii)6，-78℃，78％；(e)TPAP，NMO，CH2Cl2，4MS，室温，过夜，91％；或Swern氧化；(f)i)NaBH4，CeCl3·7H2O，THF，-10℃；ii)CH3OH，室温，10分钟，then water，室温，0.5小时，92％.或条件f’；i)NaBH4，CeCl3·7H2O，THF，-10℃；ii)CH3OH，-78℃，0.5小时，then H2O至室温(g)i)iBuNH2，THF，DIBAL-H，0℃，2小时；ii)14(or 14’)，THF，室温，4小时，95％；(h)10，0.1当量TMSOTf，4MS，CH2Cl2，-20℃，2小时，65％；(i)Pd(MeCN)2Cl2，acetone-water(v/v＝20∶1)，室温，过夜，75％.
具体实验和数据：
(1)16，17-cis Diol 12：
反应条件同上述 条件A，得白色固体12(1.94克，75％)，21-甲基异构体(0.31克，12％)。[α]26 D＝-45.47(c 1.0，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.30-5.28(m，1H)，4.19-4.11(m&q，1H+2H)，3.70-3.50(br，1H)，3.53-3.44(m，1H)，2.78(q，J＝7.1Hz，1H)，1.31-1.25(d&t，6H)，0.99(s，3H)，0.88(s，9H)，0.80(s，3H)，0.05(s，6H)；EIMS m/z(％)：518(M+，5.36)，561(M-57+，100)；Anal.Calcd forC30H52O5Si：C，69.18；H，10.06；Found：C，69.12；H，9.67。
(2)16-Ketone 13：
TPAP(221毫克，0.2当量)和NMO(1.14克，3当量)溶于30毫升干燥CH2Cl2中，加入4MS，常温加入12(1.64克)，4小时后，硅藻土过滤，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)得白色固体13(1.49克，92％)。[α]26 D＝-126.8(c1.0，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.32-5.30(m，1H)，4.28-4.20(m，2H)，3.53-3.46(m，1H)，2.56(q，J＝7.1Hz，1H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.26(d，J＝7.1Hz，3H)，1.02(s，3H)，0.89(s，6H)，0.78(s，3H)，0.06(s，6H)；EIMS m/z(％)：520(M+)，463(M-57+，100)；Anal.Calcd for C30H50O5Si：C，69.45；H，9.71；Found：C，69.20；H，9.74。
更经济的方法为使用Swern氧化，操作同常规方法。
(2)Lactone 14：
化合物13(318毫克，19毫摩尔)，NaBH4(160毫克，135毫摩尔)和CeCl3·7H2O(320毫克，27毫摩尔)悬浮于15毫升干燥的THF中，0℃下反应1小时，加入1毫升CH3OH，室温搅拌10分钟，再加入1毫升水，室温搅拌半小时，二氯甲烷稀释，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝9∶1∶2)得白色固体14(267毫克，92％)。[α]26 D＝-85.23(c0.3，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.27-5.25(m，1H)，4.43(dd，J＝4.7Hz，3.2，1H)，3.46-3.39(m，1H)，2.67(q，J＝7.7Hz，1H)，1.29(d，J＝7.7Hz，3H)，1.03(s，3H)，0.89(s，9H)，0.81(s，3H)，0.06(s，6H)；ESIMS m/z：492.4(M+Na+)，971.6(2M+Na+)；Anal.Calcd for C28H46O4Si：C，70.84；H，9.77；Found：C，71.03；H，9.78。
(4)Amide 15：
DIBAL-H-iBuNH2复合物的制备：0℃，氩气保护下，4.9mL DIBAL-H (1Min甲苯)逐滴加入0.5毫升iBuNH2(5毫摩尔)的2毫升THF中，加完后，升至室温，搅拌2小时，制得浓度约为0.72mol/L的溶液。
30毫克化合物14溶于2毫升无水THF中，氩气保护室温下，逐滴加入0.44毫升(0.72mol/L，5当量)的DIBAL-H-iBuNH2复合物，TLC检测反应完成后，0.1毫升水淬灭，加入5毫升1M KHSO4搅拌，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得白色固体(33毫克，95％)。也可以化合物14’为原料制备，操作相同。[α]20 D＝-39.2(c 0.5，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.77(br，1H)，5.29-5.28(m，1H)，4.21(s，1H)，3.92(m，1H)，3.50-3.43(m，1H)，3.12-3.00(m，2H)，2.86(q，J＝7.2Hz，1H)，2.66(m，1H)，1.24(d，J＝7.2Hz，3H)，1.13(s，3H)，0.98(s，3H)，0.91(s，3H)，0.88(d，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ178.4，141.5，120.8，85.1，81.8，72.5，49.6，48.4，46.7，46.3，42.7，41.8，37.3，36.5，35.8，32.6，32.0，31.9，31.8，28.5，25.9，20.4，20.1，19.4，18.2，13.4，-4.6；ESI-MS m/z：570.4(M+Na+)；HRMS(ESI)m/z570.3963(M+Na)+Calcd for C32H57NO4SiNa+：570.3949。
(5)全保护的23-氮杂-OSW-116：
15(33毫克，0.06毫摩尔)和10(70毫克，0.072毫摩尔)，200毫克4MS于3毫升干燥的CH2Cl2中，室温搅拌15分钟，冷至-20℃，30微升TMSOTf(0.1M的CH2Cl2液)逐滴加入，2小时后，0.1毫升Et3N淬灭，过滤，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1-10∶1)得16(52毫克，65％)。[α]20 D＝-24.3(c 1.6，CHCl3)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.03and 6.93(AB，4H)，7.20(m，1H)，5.62(s，1H)，5.30(m，1H)，4.89(s，1H)，4.82-4.81(m，2H)，4.47-4.42(2H)，3.89(s，3H)，3.50-3.47(m，1H)，3.12(q，J＝7.4Hz，1H)，1.99(s，3H)，1.32(d，J＝7.4Hz，3H)，0.06(s，6H)；δ180.1，169.1，166.7，163.4，141.3，132.0，122.0，121.1，113.6，100.5，98.1，91.2，85.5，76.1，73.9，72.5，71.9，70.6，68.4，65.3，63.2，59.7，55.5，49.6，48.2，46.1，45.7，42.9，40.4，37.2，36.5，35.0，32.3，32.1，31.9，28.2，25.9，20.7，20.6，20.2，20.1，19.2，18.2，14.5，14.4，6.9，6.7，5.1，5.0，4.7，-4.6；MALDI-MS m/z：1352.7(M+Na+)；HRMS(MALDI)m/z 1352.7905(M+Na)+Calcd for C70H123NaNO15Si4：1352.7862。
(6)23-氮杂-OSW-12：
化合物16(40毫克，0.03毫摩尔)和约2毫克PdCl2(CH3CN)2溶于2毫升丙酮和水(v/v＝20∶1)中，室温搅拌过夜，旋干，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得白色固体2(20毫克，75％)。[α]20 D＝-45.3(c 0.9，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.07 and 6.99(AB，4H)，5.65-5.62(m，1H)，5.32-5.31(m，1H)，5.27(s，1H)，4.90(br，1H)，4.90-4.87(m，1H)，4.71-4.70(m，1H)，4.39(br，1H)，4.32-4.31(m，1H)，4.28-4.27(m，1H)，3.96(br，1H)，3.88(s，3H)，2.58(q，J＝7.4Hz，1H)，2.02(s，3H)，1.19(d，J＝7.4Hz，3H)，1.00(s，3H)，0.84(s，3H)，0.79(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ179.4，169.6，166.0，164.3，140.5，132.2，121.6，121.0，114.2，99.5，99.4，90.4，85.3，76.1，72.6，72.4，71.7，70.3，69.1，63.7，63.0，59.6，55.6，49.5，48.0，46.2，45.7，42.3，40.6，37.1，36.4，34.7，32.2，31.8，31.6，28.2，20.8，20.6，20.0，19.9，19.4，14.5，13.5；MALDI-MS m/z：896.5(M+Na+)；HRMS(MALDI)m/z 896.4446(M+Na+)Calcd for C46H67O15NaN：896.4403。

Claims (10)

1.23位杂虎眼万年青皂甙类似物，其特征是该结构如下：
(1)3位为羟基或者羟基被烷基、酰基或糖基取代；(2)21位为氢或者烷基，构型不定；(3)23位杂原子取代，包括N，S，O；(4)23位杂原子上连接取代基为烷基，当23位杂原子为N时，允许双烷基取代；(5)16位为β羟基连接的糖基；(6)甾体5位和6位为单键或者双键连接；
其结构通式如下：
Figure C2004100157440002C1
其中：X＝O，S，N；R1＝H，烷基，酰基或糖基，所述的糖基为葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基、阿拉伯糖基、木糖基或它们组成的寡糖基；R2＝H或者烷基，构型不定；R3＝直链或带支链烷基，当X＝N时，允许双取代；C5-C6为单键或者双键连接，R4＝糖基，所述的糖基为带取代基团的单糖或二糖，所述的带取代基团的单糖或二糖上的取代基是C1-C10的酰基，所述的单糖或二糖是葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基、阿拉伯糖基、木糖基或它们组成的二糖基。
2.如权利要求1所述的23位杂虎眼万年青皂甙类似物，其特征是所述的R1＝H，C1-C6的烷基，C1-C10的酰基或糖基，所述的糖基为葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基、阿拉伯糖基、木糖基或它们组成的寡糖基；R2＝H或者C1-C3的烷基，R3＝C1-C10的直链或带支链烷基；其中16位β羟基连接的糖基中的糖基为带取代基团的单糖或二糖，所述的带取代基团的单糖或二糖上的取代基是C1-C10的酰基，所述的单糖或二糖是葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基、阿拉伯糖基、木糖基或它们组成的二糖基。
3.如权利要求1所述的23位杂虎眼万年青皂甙类似物，其特征是所述的16位糖基R4推荐为
Figure C2004100157440003C1
结构所示的D-木糖和L-阿拉伯糖形成的二糖：2-O-酰基-β-D-木糖吡喃糖基-(1→3)-2-O-乙酰基-α-L-阿拉伯吡喃糖基，其中的酰基R5为C1-C10的酰基。
4.如权利要求1所述的一种23位杂虎眼万年青皂甙的实用的合成方法，其特征是该方法包括如下步骤：
(1)16α-羟基的引入：以乙酰去氢表雄酮或其5，6-双氢化产物为原料，引入16α羟基；(2)Aldol反应引入
Figure C2004100157440003C2
结构所示的侧链，同时构建得到17α-羟基，其中X，为O或S，R2、R3如权利要求1所述；(3)16位羟基氧化成酮；(4)16位羟基构型的翻转；(5)16位羟基的糖苷化；(6)脱除保护基得到目标化合物；
当X＝N时，步骤(4)后加入胺解反应，后续不变。
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征是当所述23位杂虎眼万年青皂甙结构中X＝O，S时，各步骤如下：
(1)16α-羟基的引入：以乙酰去氢表雄酮或其5，6-双氢化产物为原料，甲醇/溴化铜回流下，然后重结晶得到16α-溴代酮，保护基操作保护3位羟基，DMF-H2O-CH2Cl2作溶剂碱性条件下水解，可以得到16α羟基；
(2)Aldol反应引入侧链：使用酯或硫酯，在常规条件下下发生16α-羟基位阻诱导的Aldol反应，在17位引入
Figure C2004100157440003C3
结构所示的侧链，同时构建得到17α-羟基，其中X为O或S，R2、R3如权利要求1所述；
(3)16位羟基氧化成酮：Swern氧化或者TPAP/NMO氧化16位羟基为酮；
(4)16位羟基构型的翻转：NaBH4/CeCl3·7H2O条件下还原翻转16位羟基；
(5)16位羟基的糖苷化：使用1位羟基用三氯乙酰亚胺酯活化的糖基给体，促进剂使用催化量的路易丝酸或质子酸；
(6)脱除保护基得到目标化合物，其结构通式如权利要求1所述。
6.如权利要求4所述的的合成方法，其特征是所述的3位为羟基，16位糖基R4为
Figure C2004100157440004C1
结构所示的D-木糖和L-阿拉伯糖形成的二糖：2-O-酰基-β-D-木糖吡喃糖基-(1→3)-2-O-乙酰基-α-L-阿拉伯吡喃糖基，其中的酰基R5为C1-C10的酰基。
7.如权利要求4所述的的合成方法，其特征是17位侧链的引入采用16位羟基诱导的Aldol反应。
8.如权利要求4所述的合成方法，其特征是当所述23位杂虎眼万年青皂甙结构中X为N时，各步骤如下：
步骤(1)，(2)，(3)，(4)同权利要求4所述之步骤(1)，(2)，(3)，(4)，对得到的23-氧杂的化合物用DIBAL-H-RNH2或者RR’NH·HCl进行胺解，其中R、R’为C1-C10的烷基，后续操作同权利要求4所述之步骤(5)，(6)。
9.如权利要求8所述的合成方法，其特征是23-氧杂的化合物或其内酯化产物采用胺解合成23-氮杂-OSW-1。
10.如权利要求1所述的23位杂虎眼万年青皂甙类似物的用途，其特征是用于制备抑制肿瘤的药物。
CNB2004100157447A 2004-01-09 2004-01-09 虎眼万年青皂甙osw－1类型皂甙的23位杂原子取代的类似物及其合成方法和用途 Expired - Fee Related CN1247610C (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2004100157447A CN1247610C (zh) 2004-01-09 2004-01-09 虎眼万年青皂甙osw－1类型皂甙的23位杂原子取代的类似物及其合成方法和用途
PCT/CN2005/000005 WO2005082924A1 (fr) 2004-01-09 2005-01-04 23-hetero-analogues de saponine ornithogalum caudatum osw-1, leur preparation et leur application

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2004100157447A CN1247610C (zh) 2004-01-09 2004-01-09 虎眼万年青皂甙osw－1类型皂甙的23位杂原子取代的类似物及其合成方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1556111A CN1556111A (zh) 2004-12-22
CN1247610C true CN1247610C (zh) 2006-03-29

Family

ID=34351495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004100157447A Expired - Fee Related CN1247610C (zh) 2004-01-09 2004-01-09 虎眼万年青皂甙osw－1类型皂甙的23位杂原子取代的类似物及其合成方法和用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN1247610C (zh)
WO (1) WO2005082924A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100343273C (zh) * 2005-10-28 2007-10-17 中国科学院上海有机化学研究所 一类17－羟基－甾体内酯的抗肿瘤药物
CN101029070B (zh) * 2006-12-14 2010-05-19 上海中药创新研究中心 一种虎眼万年青皂甙osw-1的制备方法
CN101089008B (zh) * 2007-06-01 2010-05-19 中国科学院上海有机化学研究所 虎眼万年青osw-1皂甙的无a、b环的双环类似物、合成方法和用途
PL214648B1 (pl) 2009-02-09 2013-08-30 Univ W Bialymstoku Zastosowanie analogów saponiny OSW-1 o uproszczonej budowie wykazujacych dzialanie cytotoksyczne
CN109430059A (zh) * 2018-12-25 2019-03-08 云南省农业科学院花卉研究所 一种切花虎眼万年青离体培养快繁方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100362014C (zh) * 2002-11-28 2008-01-16 中国科学院上海有机化学研究所 17－羟基c27甾体化合物、合成方法及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN1556111A (zh) 2004-12-22
WO2005082924A1 (fr) 2005-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100255525B1 (ko) 바카틴 iii 유도체
EP0185740B1 (en) Epipodophyllotoxinquinone glucoside derivatives method of production and use
Ma et al. Synthesis of OSW-1 analogues and a dimer and their antitumor activities
CN1247610C (zh) 虎眼万年青皂甙osw－1类型皂甙的23位杂原子取代的类似物及其合成方法和用途
Lesage et al. Synthesis and stereochemistry of 2-pyrone derivatives related to some fungal metabolites
CN108484632B (zh) 青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用
CN1034217C (zh) 抗增生和抗炎化合物：戊糖单糖衍生物
EP1753419B1 (en) Anticancer and antiprotozoal dihydroartemisinin and dihydroartemisitene dimers with desirable chemical functionalities
CN101781352A (zh) 20-o-糖基及其原人参二醇类化合物及其制备方法
JPS63218691A (ja) 新規な５糖類化合物及びその製造法並びに抗凝血及び抗血栓剤
CN1097055C (zh) 紫杉烷衍生物,其制备方法以及含有它们的制剂
CN101029070B (zh) 一种虎眼万年青皂甙osw-1的制备方法
Mukhopadhyay et al. Convergent synthesis of a trisaccharide as its 2-(trimethylsilyl) ethyl glycoside related to the flavonoid triglycoside from Gymnema sylvestre
CN103183713B (zh) 5-脱氧-d-呋喃核糖氧苷类化合物的制备方法
JP5670478B2 (ja) ハロゲン化ジデオキシ糖誘導体ならびにその調製方法および応用
CN103570780B (zh) 鬼臼毒素糖苷物和酰化糖苷物及其药物组合物和其制备方法与应用
WO2001062723A1 (fr) DERIVES DE VITAMINE D COMPORTANT DES SUBSTITUANTS EN POSITION 2$g(a)
CN1763076A (zh) 呋甾皂苷及其衍生物的化学合成方法
CN1172945C (zh) 抗肿瘤药依托泊甙合成新方法
EP0659190A1 (en) Antineoplastic heteronaphthoquinones
CN114644679B (zh) 葡萄糖醛酸糖苷类化合物、其制备方法及应用
CN114644678B (zh) 葡萄糖醛酸糖苷类化合物、其制备方法及应用
EP0761678B1 (en) Fluorine-containing anthracycline derivatives having hydroxyl group(s) mono- or di-o-aminoalkanoylated in the sugar moiety thereof
CN1193039C (zh) 2，4－O－二－α－L－吡喃鼠李糖基－β－D－吡喃葡萄糖基薯蓣皂甙的合成方法
CN100343271C (zh) 一类c27－甾体抗肿瘤药物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060329

Termination date: 20150109

EXPY Termination of patent right or utility model