WO2005082924A1

WO2005082924A1 - 23-hetero-analogues de saponine ornithogalum caudatum osw-1, leur preparation et leur application

Info

Publication number: WO2005082924A1
Application number: PCT/CN2005/000005
Authority: WO
Inventors: Biao Yu; Bingfeng Shi; Pingping Tang
Original assignee: Shanghai Institute Of Organic Chemistry, Chinese Academy Of Sciences
Priority date: 2004-01-09
Filing date: 2005-01-04
Publication date: 2005-09-09
Also published as: CN1247610C; CN1556111A

Description

虎眼万年青皂甙 OSW— 1类型皂甙的 23位杂原子取代的类似物及其合成方法和用途技术领域

本发明涉及具有高抗肿瘤和免疫抑制活性的虎眼万年青皂甙 osw-i类型皂甙的 23位杂原子取代的类似物的结构和合成方法及用途。背景技术

虎眼万年青皂甙 OSW- 1是日本化学家 Sashida等从一种原产于南非斯威士兰（Swaziland^ 德兰士瓦（Transvaal)、纳塔尔（Natal)等省的常绿观赏植物虎眼万年青 Omithogalum

的地下球茎中分离提取出的具有胆甾烷骨架的皂甙 [Kubo, S. Y; Terao, M. M.; Sashida, Y. Phytochemistry 1992, 31 , 3969]。生物活性测试显示 OSW-1 具有极强的广谱抗肿瘤活性 [Mimaki， Y; Kuroda, M.; ameyama, A.; Sashida, Y. Biorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7， 633]。其 IC₅₀值在 0.1 一 0.7 nM之间，比临床使用的甲胺喋呤（methotreate)、依托泊甙（etoposide)、阿霉素（adriamycin)、顺铂（cisplatin)、喜树碱（camptothecin) 以及紫杉醇（taxol) 等强 10— 100倍。而它对人正常肺细胞毒性与临床用药相当（IC₅Q = 1500 nM)，而且使用 10 mg/Kg的量即可延长转染 P388白血病小鼠的寿命达到 59%。通常皂甙在很低的浓度下就有显著的溶血作用（如 10 \ glmh),这种溶血作用大大阻碍了皂甙作为药物的可能性，而 OSW— 1即使在浓度高达 100 g/mL时对人红细胞仍没有溶血作用。另外，离体器官实验表明，大大高于抗肿瘤剂量的 OSW 一 1对内皮细胞也几乎没有损害作用。 Sashida等随后从 Ornithogahim Saundersiae 及相关植物中分离出了一系列与 OSW— 1 结构相关的皂甙，一些皂甙显示了相当的抗肿瘤活性和免疫抑制活性，并申请了一系列专利。 [(a) Sashita, Y.; Oka, IC; Hirano, T.; Mimaki, Y.; Kuroda, A.; Fujii, A.; Myata, Y. (Sashita Y.; Oka .; Pola Kasei Kogyo Kk, Japan). Jpn. Kokai Tokkyo oho JP 09048794 A2 18 Feb 1997 Heisei, 7 pp. (Japan), (b) Sashita, Y.; Oka, .; Hirano, T.; Mimaki, Y.; Kuroda, A.; Fujii, A.; Myata, Y. (Sashita Y.; Oka .; Pola Kasei Kogyo Kk, Japan). Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 09048796 A2 18 Feb 1997 Heisei, 6 pp. (Japan), (c) Sashita, Y.; Oka, IC; Hirano, T.; Mimald, Y.; Kuroda, A.; Fujii, A.; Myata, Y. (Sashita Y.; Oka .; Pola Kasei Kogyo Kk, Japan). Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 09048795 A2 18 Feb 1 97 Heisei, 7 pp. (Japan), (d) Sashita, Y.; Oka, .; Hirano, T.; Mimaki, Y.; Kuroda, A.; Fujii, A.; Myata, Y. (Sashita Y.; Oka .; Pola Kasei Kogyo Kk, Japan). Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 09040691 A2 10 Feb 1997 Heisei, 7 pp. (Japan), (e) Sashita, Y.; Oka, K.; Hirano, T.; Mimaki, Y.; Kuroda, A.; Fujii, A.; Myata, Y. (Sashita Y.; Oka K.; Pola Kasei Kogyo Kk, Japan). Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 09040690 A2 10 Feb 1997 Heisei, 10 pp. (Japan).；]。

1998年，邓绍江、俞飚和惠永正等率先完成了 OSW— 1的全合成 [Deng, S.; Yu, B.; Lou, Y.; Hui, Y. J. Org. Chem. 1998, 202]。随后对于其全合成又有多次报道 [ (a) Morzycki, J. W.; Gryzkiewicz A. Carbohyd. Res. 2002, 1269-1274. (b) Yu,W.; Jin, Z. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3369-3370. (c) Yu, W.; Jin, Z. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6576-6583. ]。近年来，我们小组通过对 OSW- 1及其衍生物的化学合成及生理活性的测定，对其构效关系有了进一步的了解 [(a) Ma, X.; Yu, B.; Hui, Υ,; Xiao, D.; Ding, J. Carbohydrate Research, 329(3), 2000, 495-505，· (b) Ma, X.; Yu, B.; Hui, Y; Miao, Z.; Ding, J. Carbohydrate Research, 334(2), 2001, 159-164. (c) Ma, X.; Yu, B.; Hui, Y.; Miao, Z.; Ding, J. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11 , 2001, 2153-2156. (d) Deng, L.; Wu, H.; Yu, B.; Jiang, M.; Wu, J. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11 , 2004, 14, 2781-2785. (e) Shi, B.; Wu, H.; Yu, B.; Wu, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2004， 43, 4324-4327. (f) Deng, L. H.; Wu, H.; Yu, B.; Jiang, M. R.; Wu, J. R. Chin. J. Chem. 2004， 22, 994-998.]。波兰的一个小组也于 2004年发表了关于构效关系方面的一些工作 [Morzycki, J. W.; Wojtkielewicz, A.; Wolczynski, S. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11, 2004, 14, 3323-3326.]。发明概要

本发明提供一类新的化合物，即 23位杂 OSW— 1类型皂甙的新化合物，同时提供了上述化合物的制备方法和用于制备抑制肿瘤的药物或保健品的用途。所述的化合物结构式如下：

发明内容

本发明提供的是 23位杂 OSW— 1类型皂甙的新化合物。

本发明还要解决的问题是提供一种实用的合成 23位杂 OSW— 1类型皂甙的合成方法。

本发明要解决的另一问题是提供 23'位杂 OSW— 1类型皂甙的用途。本发明提供的 23位杂 OSW— 1类型皂甙的新化合物的特征是结构如下： ( 1 ) 3位为羟基或者羟基被烃基、酰基或糖基取代；（2) 21位为氢或者烃基，构型为 R或 S皆可；（3 ) 23位杂原子取代，包括 N， S， 0; (4) 23位杂原子上连接取代基为饱和或者不饱和烃基，当 23位杂原子为 N时，允许双烃基取代，相应烃基上允许卤素，氧等杂原子取代；（5) 16位为 /3羟基连接的糖基； (6) 甾体 5位和 6位为单键或者双键连接。

其结构通式如下：

其中： X = 0, S， N ， R₅=H, 直链或带支链的饱和或不饱和烃基（所述的烃基推荐为 d-C₁₈,进一步推荐为 C C₆) ； R! = H, 烃基 (所述的烃基推荐为 -C₆的烃基)，酰基 (所述的酰基推荐为 C!-do的酰基)或糖基； R₂ = H或者烃基 (所述的烃基推荐为 -C₃的垸基)， S或 R构型皆可; ¾ =直链或带支链饱和或不饱和烃基 (所述的烃基推荐为 d-ds的烃基)，相应烃基上允许卤素，氧等杂原子取代； C5-C6 为单键或者双键连接。糖基，推荐为带取代基团的单糖或二糖。

上述为糖基时，所述的糖基推荐为葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基、阿拉伯糖基、木糖基等或它们组成的寡糖基；上述糖基，所述糖基为带取代基团的单糖或二糖，所述的带取代基团的单糖或二糖上的取代基是 C do的脂肪或芳香酰基，所述的单糖或二糖是葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基、阿拉伯糖基、

木糖基等或它们组成的二糖基。所述的 16位糖基推荐为

构所示的 D-木糖和 L一阿拉伯糖形成的二糖： 2-0-酰基 -β-D-木糖吡喃糖基 -(1→3)-2-0-乙酰基 -α-L-阿拉伯吡喃糖基，其中的酰基 R⁶为 d—Qo的脂肪或芳香酰基，推荐为单取代或者多取代的芳香酯，如对甲氧基苯甲酰基（MBz) 或者 3， 4—二甲氧基苯甲酰基 (DMBz) 等。

所述的 23位杂 OSW— 1类型皂甙的新化合物例如：

本发明首次提供了一种合成一系列 23位杂 0SW-1类型皂甙的新的实用的合成方法，该方法包括如下步骤：

(1)16α—羟基的引入：以乙酰去氢表雄酮或其 5， 6—双氢化产物为原料，引入 16α羟基；（2) Aldol反应引

结构所示侧链，同时构建得到 17α—羟基，其中 X为 0或 S， R₂、 R₃如 ^所述；（3) 16位羟基氧化成酮；（4) 16 位羟基构型的翻转；（5) 16位羟基的糖苷化；（6) 脱除保护基得到目标化合物。

所述的 16位糖基推荐为所示的 D-木糖和 L一阿拉伯糖形成的 OSW— 1二糖: 2-0-(4-甲氧基苯甲酰基) -β- D-木糖吡喃糖基 -(1→3)-2-0-乙酰基 - α-L-阿拉伯吡

具体来说，推荐各歩骤如下：

(1) 16(x—羟基的引入：以乙酰去氢表雄酮或其 5， 6—双氢化产物为原料，醇 /溴化铜回流下，溴化铜的当量推荐为底物的 2—10倍，然后重结晶得到 16o 一溴代酮，重结晶溶剂推荐为甲醇。保护基操作保护 3位羟基，保护基推荐为叔丁基二甲基硅基（TBS ) 或对甲氧基苄基（PMB ), 碱性条件下水解，可以得到 16α羟基。所述的醇推荐为甲醇，所述的碱性条件下水解推荐以 DMF— ¾0— C¾C1₂作溶剂，室温或加热条件下进行，所述的碱推荐为氢氧化钠，当量推荐为底物的 1—2倍。

(2) Aldol反应 (羟醛缩合反应)引入侧链：使用酯或硫酯，在常规条件下发生

0

16—羟基位阻诱导的 Aldol反应，在 17位引入 ^χ3"^³结构所示侧链，同时构建得到 17α—羟基，其中 X为 0或 S， R₂、 R₃如前所述。所述的酯或硫酯推荐为结构所示的酯或硫酯，、如前所述，当量推荐为甾体底物的 5— 10倍。有机碱推荐为二异丙基胺基锂（LDA)，溶剂推荐为四氢呋喃（THF) 或者四氢呋喃与六甲基磷酰胺（HMPA) 或 1， 3—二甲基亚丙基脲 (DMPU) 的共溶剂，温度推荐为低温 ir件（例如一 40〜一 100 °C)。

(3) 16位羟基氧化成酮： Swem氧化或者 TPAP/NMO氧化 16位羟基为酮，所述 NMO当量推荐为底物的 1一 5倍， TPAP当量推荐为底物的 0.05— 0.26倍。

Swem氧化可参见 Deng, S.; Yu, B.; Lou, Υ·; Hui, Y. J. Org. Chem. 1998, 202.； TPAP/NMO 氧化可参见 Paquette, L. A.; Zhao, M.; Wang, H. L. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 5213。所述的 TPAP为四丙基过镣酸铵 (Tetrapropylammonium perruthenate) ,所述 NMO 为 N—甲基一 N—氧吗啉 ( 4-methylmorpholine N-oxide)o

(4) 16位羟基构型的翻转： NaBH₄/CeCl₃ ¾0条件下还原翻转 16位羟基。所述还原条件温度推荐为 0到一 40°C，反应时间不超过 1小时，还原剂 NaB 当量推荐为底物的 5—7倍；催化剂 CeCl₃ H₂0当量推荐为底物的 1一 2倍，反应结束后推荐为低温（低于一 40 °C)淬灭。

(5) 16位羟基的糖苷化：使用 1位羟基用三氯乙酰亚胺酯活化的全保护的糖基给体，推荐为全保护的二糖给体，糖基保护基推荐为三乙基硅基或对甲氧基苄基， '当量推荐为受体甙元的 1.1一 2倍。促进剂使用催化量的路易丝酸或质子酸，所述的路易斯酸或质子酸推荐为三烷基硅基三氟甲磺酸酯 (如 TMSOTf, TESOTf， TBSOTf)和三氟甲磺酸等，当量推荐为底物的 0.05—0.1倍。

(6)脱除保护基得到目标化合物，其结构通式如下-

式中、 R₂、 R₃、、 X 前所述。所述脱除保护基试剂推荐为 Pd(MeCN)₂Cl₂ (乙腈基二氯化钯）等路易斯酸或 HF/Py (氟化氢 /Plf啶）。推荐为如下结构通式:

其中： X = 0, S, NR₅， R₅=H，直链或带支链的饱和或不饱和烃基（所述的烃基推荐为 C_rC₁₈) ; = Η，烃基 (所述的烃基推荐为的烃基)，酰基 (所述的酰基推荐为 C_r C_1Q的酰基)或糖基; R₂ = 11或者烃基 (所述的烃基推荐为 d-Cg的垸基)， S或 ?构型皆可； R₃ =直链或带支链饱和或不饱和烃基 (所述的烃基推荐为 -C₁₈的烃基)，相应烃基上允许卤素，氧等杂原子取代； C5- C6为单键或者双键连接。 R6 - — CK)的脂肪或芳香酰基，推荐为对甲氧基苯甲酰基或 3， 4一二甲氧基苯甲酰基或 3， 4, 5—三甲氧基苯甲酰基。对于 23 位杂原子为 N 时，步骤 (4)后用 DIBAL— H— R₃NH₂ 或者 R₃R₅NH-HC1 进行胺解，其中 R₃、 R₅为 H或者 d— C₁₈的烃基，相应烃基上允许卤素，氧等杂原子取代， DIBAL—H 为二叔丁基铝氢（diisobutylaluminium hydride )。后续步骤不变。

本发明提供的 23位杂 OSW— 1类型皂甙的新结构化合物在体外活性试验中显示很强的对肿瘤细胞的抑制活性，半抑制浓度 (IC_5Q)到达 1—0.01 微克 /毫升。如化合物 1对胃癌细胞 AGS、肝癌细胞 7404、乳腺癌细胞 MCF- 7的半抑制浓度 (IC_5Q)分别为： 2.71、 0.027、 0.27 微克 /毫升；优于作对照的顺铂 (其半抑制浓度分别为 7.23、 2.51、 5.61微克 /毫升)。具体实施方式

结构式中 TES为三乙基硅基， TBS为叔丁基二甲基硅基， MBz为对甲基苯甲酰基， Ac为乙酰基，以下所有实施例中与此相同。试剂和条件： (a) 3当量 CuBr₂, CH₃OH, 回流， 99%; (b) TBSCI, imidazole, DMF, 室温，过夜，％%; (c) 1.3当量 NaOH, DMF-H₂0-C¾C1₂ (v/v = 3: 1 : 2), 室温，过夜， 94.5%; (d) i) ''Pr₂NH, "BuLi, -78 。C, 15 分钊'； ii) HMPA, THF, -78 。C, C₂¾C0₂CH₂CH(C¾)₂, 0.5小时； iii) 14, -78 °C, 78%; (e) TPAP, NMO, CH₂C1₂, 4A 分子筛，室温，过夜， 91% or Swern氧化；（f) NaBH₄, CeCl₃- 7H₂0, THF, -10。C, 81 %; (g) 10, 0.1当量 TMSOTf, 4A分子筛， CH₂C1₂, -20 °C, 2小时， 49%; (h) Pd(MeCN)₂Cl₂, 丙酮-水（v/v = 20: 1), 室温，过夜， 85.8%. 其中的 TBSC1为叔丁基二甲基氯硅烷， imidazole为咪唑， DMF为 N， N— 二甲基甲酰胺， 'Pr₂NH为二异丙基胺， "BuLi为正丁基锂， HMPA为六甲基磷酰胺， THF为四氢呋喃， Ί ΑΡ为四丙基过镣酸铵， NMO为 N—甲基 _N—氧吗啉， TMSOTf为三甲基硅基三氟甲磺酰酯， 4A MS为 4A分子筛。以下所有实施例中与此相同。具体实验和数据：

(1) 16α-溴代化合物 12

乙酰去氢表雄酮 11 (16.8 克）和溴化铜 (34.3 克）于 400 毫升甲醇中回流， 8 小时后，反应完毕，冷却，过滤，浓缩去掉部分溶剂，倾入 200 毫升水中，二氯甲垸萃取，饱和氯化钠洗涤，无水 Na₂S0₄干燥。过滤，旋干，甲醇重结晶，得白色固体 12 (16.9 克，产率 91%)。 [a]²⁴ _D = -17.76 (c 0.8, CHC1₃); ^lH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 5.39 - 5.37 (m, 1 H), 4.56 - 4.54 (m, 1 H), 3.56 - 3.53 (m, 1 H), 1.04

(2) 3β-叔丁基二甲基硅氧基 -16-溴代化合物 13:

化合物 12 (3.1 克， 8.4 毫摩尔），咪唑（1.4 克， 21 毫摩尔）， TBSC1 (tert-butyl-dimethylsilyl chloride) (3.8 克， 12.6 毫摩尔)溶于 30毫升干燥的 DMF 中，室温搅拌过夜， C¾C1₂稀释，水洗， 5 %HC1,饱和 NaHC0₃,饱和 NaCl水溶液洗涤，无水 Na₂S0₄干燥，过滤，旋干。快速柱层析（石油醚：乙酸乙酯：二氯甲垸 = 34: 2: 1)，得到 16位异构化的白色固体产物 13 (3.9 克，产率 96%)。 1H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 5.34-5.33 (m, 1 H), 4.55-4.53 (m, 1 H), 3.52-3.41 (m, 1 H), 1.02 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.89 (s， 6 H)， 0.06 (s, 6 H); EIMS m/z (%): 425 (同位素峰， 100), 423 (M - 57⁺, 94.20); Anal. Calcd for C2₅H₄,Bi ₂Si: C, 62.35; H, 8.58; Found: C, 62.79; H， 8.77。 (3) 3β-叔丁基二甲基硅氧基 -16α-溴代化合物 14:

化合物 13 (3.7克， 7.68 毫摩尔)溶于 30毫升 CH₂C1₂和 45毫升 DMF的混合溶液中， NaOH (0.4克， 10毫摩尔)溶于 15毫升水中投入混合物中，室温搅拌过夜，反应液水洗，饱和 NaCI洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 7: 1)，得到白色固体 14 (3.0 克，产率 95%)。 [a]²⁶ _D = 10.40 (c 1.0, CHC1₃); 1H NMR (300 MHz, CDC1₃): 5.34-5.32 (m, 1 H), 4.40-4.37 (m, 1 H), 3.53-3.43 (m, 1 H), 1.02 (s, 3 H)， 0.97 (s, 3 H)， 0.88 (s, 9 H), 0.05 (s, 6 H); ESIMS m/z: 436 (M+H₂0⁺), 459 (M+H₂0+Na⁺); Anal. Calcd for C₂5H₄₂0₃Si: C， 71.72; H, 10.11; Found: C, 71.41; H, 10.08。

(4) 16, 17-顺式二醇 15:

条件 A:干燥的反应瓶中，氩气保护下， ipr₂NH (2.8 毫升）于 40 毫升 THF 中，冷至- 45°C，逐滴加入'¹ BuLi (12 毫升， 1 ·6 Μ)，恒温 10分钟，冷至 -78 °C，逐滴加入丙酸异丁酯（3.2 毫升)，恒温 1小时。逐滴加入溶于 10 毫升 THF的化合物 14 (1 克)， -78°反应 3小时，停止反应，倾入 60毫升 10%的 HC1中，乙酸乙酯萃取，饱和 NaCI洗，无水硫酸钠干燥。过滤，旋千，柱层析（石油醚: 乙酸乙酯 = 8: 1)得泡沫状固体 15 (1.02 克，产率 78%)。 [a]²⁶ _D = -41.34 (c 1.0, CHCI3); Ή NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 5.25 (m, 1 H), 4.18-4.16 (m, 1 H)， 3.88-3.84 (m, 1 H), 3.54 (br, 1 H), 3.53-3.41 (m, 1 H), 2.75 (q, J= 7.1 Hz, 1 H), 1.23 (d， J= 7.1 Hz, 1 H), 1.02 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.83 (s, 9 H), 0.75 (s, 3 H), 0.05 (s, 6 H); EIMS m/z (%): 548 (M⁺), 491 (M+-57); Anal. Calcd for C₃₀H₅₂O₅Si: C, 69.18;

H, 10.06; Found: C, 69.42; H, 10.32。

(5) 16—酮 16:

TPAP (47毫克， 0.26 当量）和 NMO (194毫克) 溶于 5 毫升干燥 CH₂C1₂中，加入 4A MS，常温加入 15 (348 毫克)， 4小时后，硅藻土过滤，旋千，柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 60: 1)得白色固体 16 (315 毫克，产率 91%)。 [a]²⁶ _D = -114.4 (c

I .0, CHCI3); 'Η NMR (300 MHz, CDCI3): δ 5.32-5.30 (m, 1 H), 4.04-3.88 (m, 2 H), 3.49 (m, 1 H), 2.58 (q， J = 7.2 Hz, 1 H), 1.27 (d, J= 7.2 Hz, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 0.78 (s, 3 H), 0.05 (s, 6 H); EIMS m/z (%): 546 (M +, 7.53), 489 (M-57+, 56.28); Anal. Calcd for C₃₂H₅₄0₅Si: C, 70.28; H, 9.95; Found: C, 69.80; H, 10.12。

更经济的方法为使用 Swern氧化，操作同常规方法（具体参见 Deng, S.; Yu, B.; Lou, Y.; Hui, Y. J. Org. Chem. 1998, 202)。

(6) 16,17-反式二醇 17: 化合物 16 (280毫克）溶于 12 毫升 THF中，— 10。C下加入 CeCl₃'7H₂0 (243 毫克）和 NaBH₄ (l³0 毫克)， 2 小时后，降温至一78 。C，缓慢加入 0.5 毫升 C¾OH淬灭，再加入 10毫升 5 %的盐酸， CH₂C1₂萃取，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 30: 1)得白色固体 17 (227 毫克，产率 81%)。 [a]²⁶ _D = -38.0 (c 0.9, CHC1₃); Ή NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 5.26-5.24 (m, 1 H), 3.95-3.81 (m, 3 H), 3.50-3.34 (m， 1 H), 3.34 (br, 1 H), 3.05 (q, J= 7.1 Hz, 1 H)， 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 0.95 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H)， 0.88 (s， 3 H), 0.85 (s, 3 H), 0.83 (s, 9 H), 0.05 (s, 6 H); EIMS m/z (%): 530 (M - 18 +), 473 (M-57- 18+); Anal. Calcd for C₃₂H₅₆0₅Si: C, 70.02; H, 10.28; Found: C, 69.87; H, 10.28。

(7)全保护的 23—氧杂一 OSW— 1 18:

17 (150 毫克， 0.27毫摩尔)和 10 (1.69 克， 6.4 当量), 4AMS于 30 毫升干燥的 CH₂C1₂中，室温搅拌 15 分钟，冷至一 20 °C， 3 毫升 TMSOTf (trimethylsilyl trifluoromethane sulfonate)(0.0045 M的 CH₂C1₂液)逐滴加入， 3小时后， 2.5 毫升 Et₃N淬灭，过滤，旋干，柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 30: 1 -25: 1)得 18 (183 毫克，产率 49%)。 [a]²⁰ _D = -38.3 (c 1.1 , CHC1₃); Ή NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8.06 and 6.89 (AB, 4 H), 5.30 (m, 1 H)， 4.98 (br, 1 H), 4.90-4.89 (m, 1 H), 4.81-4.80 (1 H), 4.39-4.35 (1 H), 4.30 (br, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.87 (q, J = 7.4 Hz, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 1.17 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 0.06 (s, 6 H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1₃ ): 5179.3, 168.9, 164.6, 163.3, 141.5, 132.0, 122.8, 121.1 , 113.3, 100.5, 84.872.6, 71 ,3, 70.6, 69.4, 55.4, 53.3, 49.6, 48.3, 45.8, 42.8, 40.9, 37.3, 36.6, 34.9, 32.0, 29.6, 27.5, 25.9, 20.7, 20.5, 19.2, 18.9, 18.7, 18.2, 14.0, 13.0, 6.9, 6.7, 4.8, 4.7, -4.6; MALDI-MS m/z: 1353.7 (M+Na⁺); FIRMS (MALDI) m/z 1353.7702 (M+Na⁺) Calcd for C₇₀H₁₂₂ Na 0₁₆Si₄:

(8) 23—氧杂一 OSW— 1 1：化合物 18 (41 毫克， 0.029毫摩尔)和约 3 毫克 PdCl₂ (CH₃CN)₂溶于 2 毫升丙酮和水（Wv = 20: l)中，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（二氯甲烷：甲醇 = 25: 1)得白色固体 1 (23 毫克，产率 86%)。 [a]^2Q _D = -47.2 (c 1.2, CHC1₃); 'H NMR (300 MHz, Py-i/5): δ 8.40 and 7.14 (AB, 4 H), 5.82-5.75 (2 H), 5.46 (m, 1 H), 5.30 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.67 (d, J= 6.3 Hz, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 4.51 - 4.25 (8 H), 3.81 (s, 3 H), 3.27 (q, J= 7.5 Hz, 1 H), 2.01 (s, 3 H), 1.55 (d, J= 7.5 Hz, 3 H), 1.13 (s, 3 H), 1.02 (s_; 3 H), 0.88 (d, J = 7.5 Hz, 6 H); ¹³ C NMR (75 MHz, Py-d₅): δ 178.2, 169.4, 165.3, 163.6, 141.7, 132.2, 120.9, 113.8, 102.5, 101.8, 88.2, 84.8, 79.4, 76.2, 75.4, 74.6, 71.0: 70.4, 70.2, 67.7, 66.3, 65.5, 55.3, 50.0, 48.7, 46.3, 43.3, 41.1, 37.6, 36.6, 35.6, 32.5, 32.4, 32.0, 31.9, 29.8, 27.8, 20.7, 20.6, 19.4, 19.0, 18.9, 13.3, 13.2; MALDI-MS m/z: 897.4 (M+Na⁺); HRMS (MALDI) m/z 897.4243 (M+Na⁺) Calcd for C₄₆H₆₆0₁₆Na: 897.4279。实施例 2

23—氮杂一OSW— 1 (2)的合成

合成路线如下图所示：

22 21"

23 试剂和条件: (a) 3当量 CuBr₂, CH₃OH, 回流， 99%; (b) TBSCl, imidazole, DMF, 室温，过夜， 96%; (c) 1.3当量 NaOH, DMF-H₂0-CH₂C1₂ (v/v = 3: 1 : 2),室温，过夜， 94.5% ； (d) i) 'Pr₂NH, "BuLi, -78 °C, 15 钟; ii) HMPA, THF, -78 。C, C₂H₅C0₂CH₂CH (CH₃)₂, 0.5小时； iii) 14, -78 °C, 78%; (e) TPAP, NMO, CH₂C1₂, 4AMS,室温，过夜， 91%; 或 Swern氧化；（f) i)聽 ¾, CeCl₃- 7H₂0, THF, -10 ⁰C; ii) CH₃OH, 室温， 10分钟，水，室温， 0.5 小时， 92%. 或条件 f' _; i) NaBH₄, CeCl₃- 7¾0, THF, -10 °C; ii) C¾OH， -78 °C， 0.5 小时，水至室温 (g) i) 'BuNH₂, THF, DIBAL-H, 0。C, 2小时； ii) 21 (or 21'), THF,室温， 4小时， 95%; (h) 10, 0.1当量 TMSOTf, 4AMS, CH₂C1₂, -20 °C, 2小时， 65%; (i) Pd(MeCN)₂Cl₂, acetone-water (v/v = 20: 1)，室温，过夜, 75%. 其中的 'BuNH₂为异丁基胺， DIBAL-H为二异丁基铝氢。具体实验和数据： '

(1) 16,17-顺式二醇 19: 反应条件同上述条件 A，其中 X为氧， R₃为乙基，得白色固体 19 (1.94 克, 产率 75%), 21-甲基异构体（0.31 克，产率 12%)。 [a]²⁶ _D = -45.47 (c 1.0, CHC1₃); Ή NMR (300 MHz, CDC1₃): 55.30-5.28 (m, 1 H), 4.19-4.11 (m & q, 1 H + 2 H), 3.70-3.50 (br， 1 H), 3.53-3.44 (m, 1 H), 2.78 (q, J= 7.1 Hz, 1 H), 1.31-1.25 (d & t， 6 H), 0.99 (s， 3 H), 0.88(s, 9 H), 0.80 (s, 3 H), 0.05 (s, 6 H); EIMS m/z (%): 518 (M+， 5.36), 561 (M - 57 ⁺, 100); Anal. Calcd for C₃₀H₅₂O₅Si: C, 69.18; H, 10.06; Found: C, 69.12; H, 9.67。

(2) 16-酮 20:

TPAP (221 毫克， 0.2 当量）和 NMO (1.14 克， 3 当量）溶于 30 毫升干燥 CH₂C1₂中，加入 4A MS, 常温加入 19 (1.64 克)， 4小时后，硅藻土过滤，旋干，柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 30: 1)得白色固体 20 (1.49 克，产率 92%)。 [a]²⁶ _D = -126.8 (c 1.0, CHC1₃); 1H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 5.32-5.30 (m, 1 H), 4.28-4.20 (m, 2 H), 3.53-3.46 (ni, 1 H), 2.56 (q, J- 7.1 Hz, 1 H), 1.33 (t, 1 = 1.1 Hz, 3 H)， 1.26 (d, J= 7.1 Hz, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.89 (s, 6 H), 0.78 (s, 3 H), 0.06 (s, 6 H); EIMS m/z (%): 520 (M +), 463 (M-57+, 100); Anal. Calcd for C₃₀H₅₀O₅Si: C, 69.45; H, 9.71 ; Found: C, 69.20; H, 9.74。

更经济的方法为使用 Swem氧化，操作同常规方法（具体参见 Deng, S.; Yu, B.; Lou, Υ·; Hui, Y. J. Org. Chem. 1998, 202)。

(2)内酯 21:

化合物 20 (318 毫克， 19 毫摩尔）， NaBH₄ (160 毫克， 135 毫摩尔）和 CeCl₃-7H₂0 (320毫克， 27 毫摩尔）悬浮于 15 毫升干燥的 THF中， 0 °C下反应 1 小时，加入 1 毫升 CH₃OH, 室温搅拌 10分钟，再加入 1 毫升水，室温搅拌半小时，二氯甲焼稀释，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，柱层析（石油醚：乙酸乙酯：二氯甲垸 = 9: 1 : 2) 得白色固体 21 (267 毫克，产率 92%)。 [a]² _D = -85.23 (c 0.3, CHC1₃); Ή NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 5.27-5.25 (m, 1 H), 4.43 (dd, J = 4.7 Hz, 3.2， 1 H), 3.46-3.39 (m， 1 H), 2.67 (q, J = 7.7 Hz, 1 H), 1.29 (d, J= 7.7 Hz, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 0.89 (s, 9 H), 0.81 (s, 3 H), 0.06 (s， 6 H); ESIMS m/z: 492.4 (M+Na⁺), 971.6 (2M+Na⁺); Anal. Calcd for C₂₈H₄₆0₄Si: C, 70.84; H， 9.77; Found: C, 71.03; H, 9.78。

(4) 酰胺 22:

DIBAL-H-'BuNH₂ 复合物的制备： 0 °C，氩气保护下， 4.9 mL DIBAL-H ( 1 M in 甲苯）逐滴加入 0.5 毫升 ¾uNH₂ (5 毫摩尔)的 2 毫升 THF中，加完后，升至室温，搅拌 2小时，制得浓度约为 0.72 mol/L的溶液。

30 毫克化合物 21溶于 2 毫升无水 THF中，氩气保护室温下，逐滴加入 0.44 毫升 (0.72 mol/L, 5 当量）的 DIBAL- H— uN¾ 复合物， TLC检测反应完成后， 0.1 毫升水淬灭，加入 5 毫升 I M KHSO4搅拌，二氯甲垸萃取，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，快速柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 5： 1) 得白色固体 22 ( 33 毫克，产率 95%)。也可以化合物 21 '为原料制备，操作相同。

[α]²⁰ο = -39.2 (c 0.5, CHCI3); Ή NMR (300 MHz, CDC1₃): 85.77 (br, 1 H), 5.29-5.28 (m, 1 H), 4.21 (s, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 3.50-3.43 (m, 1 H)， 3.12-3.00 (m, 2 H), 2.86 (q, J= 7.2 Hz, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 1.24 (d, J= 7.2 Hz, 3 H), 1.13 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.88 (d， 9 H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ178.4, 141.5, 120.8, 85.1 , 81.8, 72.5, 49.6, 48.4, 46.7, 46.3, 42.7, 41.8, 37.3, 36.5, 35.8, 32.6, 32.0, 31.9, 31.8, 28.5, 25.9, 20.4, 20.1, 19.4, 18.2, 13.4, -4.6; ESI- MS m/z: 570.4 (M+Na⁺); HRMS (ESI) m/z 570.3963 (M+Na)⁺ Calcd for C₃₂H₅₇N0₄SiNa⁺: 570.3949。

(5) 全保护的 23-氮杂一OSW— 1 23:

22 (33 毫克， 0.06 毫摩尔)和 10 (70 毫克， 0.072 毫摩尔)， 200毫克 4人 MS于 3 毫升干燥的 CH₂C1₂中，室温搅拌 15分钟，冷至一 20 °C, 30 微升 TMSOTf (0.1 M的 C¾C1₂液)逐滴加入， 2小时后， 0.1 毫升 Et₃N淬灭，过滤，旋干，柱层析 (石油醚：乙酸乙酯 = 15: 1— 10: 1)得23 (52 毫克，产率 65%)。[a]²°_D = - 24.3 (c 1.6， CHCI3); Ή NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8.03 and 6.93 (AB, 4 H), 7.20 (m, 1 H), 5.62(s, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 4.82-4.81 (m, 2 I- I), 4.47-4.42 (2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.50-3.47(m, 1 H), 3.12 (q, J= 7.4 Hz, 1 H), 1.99 (s, 3 H), 1.32 (d, J= 7.4 Hz, 3 ^: ½ί图土^

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14 24 25

3

试剂和条件：（a) i) 'Pr₂NH, "BuLi, -78。C, 15 分钟； ii) THF, -78°C, CH₃CH₂C0₂CH₂CH=CH₂, 0.5小时； iii) 14, -78°C,; (b) TPAP, NMO, CH₂C1₂, 4A MS, 室温，过夜，两步 55%; (c) NaBH₄, CeCl₃, 7H₂0, THF, -10。C, 70% (d) 10, 0.1 当量 TMSOTf, 4A MS, CH₂C1₂, -20°C, 2小时， 56.6%; e) HF.Py, CH₂C1₂, 0.5小时, 96%。

具体实验和数据：

(1) 16,17-顺式二醇 24:

反应条件同上述条件 A，其中 X为氧，为烯丙基，得到白色粉术 24。 1H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 5.99 - 5.82 (m, 1 H), 5.37 - 5.23 (m, 4 H), 4.61一 4.58 (m, 2 H), 3.45 (br， 1 H), 3.44 - 3.38 (m, 1 H), 2.82 - 2.72 (m, 2 H), 0.95 (s, 3 H), 0.84 (s, 3 H), 0.06 (s, 6 H); ESIMS m/z: 555.35 (M+Na)⁺;

(2) 16-酮 25:

反应条件同实施例 1 (5)，其中反应物为 16， 17—顺式二醇 24，得白色粉末 S SH ·ε-5ΐ '6'5Ι Ί'6 Ί ζ ΎίΖ ¾· 'ΥΡί ^cVLi 'V6Z '8'6£ 'Zi 'ό'^ 'g-gfr '6OS ¾"6S '0"95 'Γ85 '1 9 'S'99 VA9 ' 9 'Q'U 'LZL 'V L 'UiL 'Y9L 'L Z6 '9'ZOI ¾"£0I 'ξ'91\ 'ί'ΙΖΙ Ό'½ 'V Zl 'V il '8 εΐ 'Γ£17Ϊ '9·99ΐ '9'89ΐ ' ΖΖ,ΐ ' ΐ8ΐ

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实施例 4 23_硫杂一 OSW—l 合成路线如下图所示:

试剂和条件： (a) i) 'Pr₂NH, "BuLi, -78°C, 15 分钟； ii) THF, -78°C, C₂H₅C(0)SCH₂CH (C¾)₂, 0.5 小时； iii) 14， -78°C, 64.1%; (b) TPAP, NMO, C¾C1₂, 4A MS, 室温，过夜， 92%； (c) NaBH₄, CeCl₃- 7H₂0, THF, -10°C, 42.5% 和 21 20%; (d) 10, 0.1当量 TMSOTf, 4A MS, CH₂C1₂, - 20°C, 2小时， 63%; (e) Pd(MeCN)₂Cl₂, 丙酮-水（Wv = 20: l), 室温，过夜， 70.4%

具体实验和数据: (1) 16,17-顺式二醇 28: 反应条件同上述条件 A, 其中 X为硫，为异丁基，得白色固体 28 (产率 64.1 [α] ¹⁷ ₀ = -1 1.03 (c 0.8, CHC1₃) Ή NMR (300 MHz, CDC1₃): 5 8.01 and 6.92 (AB, 4 H), 5.30 - 5.29 (m, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 4.86 - 4.83 (m, 1 H), 4.26— 4.20 (m， 1 H), 3.64 (br, 1 H), 3.51一 3.44 (m, 1 H), 2.95 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 2.80 - 2.77 (m, 2 H),1.30 (d, J= 6.9 Hz, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0. 89 (s, 9 H), 0.81 (s, 3 H), 0.06 (s， 6 H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 205.5, 141.4, 120.8, 82.4, 76.2, 72.5, 52.9, 49.4, 48.4, 48.2, 42.7, 37.4, 37.2， 36.5, 35.3, 32.3, 32.0, 31.7, 28.5, 25.9, 21.8, 21.7, 20.3, 19.4, 18.2, 14.8, 13.6, -4.6; ESIMS m/z: 587.45 (M+Na)⁺; HRMS (ESI) m/z 587.3567 (M+Na)+ Calcd for C₃₂H₅₆0₄SSiNa⁺: 587.3561。

(2) 16-酮 29: 反应条件同实施例 1 (5)，其中反应物为 16， 17—顺式二醇 28，得白色粉末状固体固体 29 (产率 92%)。 [α]¹⁸ο - -100.3 (c 1.5, CHC1₃) 1H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 5.33 - 5.31 (m, 1 H), 4.97 (br, 1 H), 3.52 - 3.49 (m, 1 H), 2.92 - 2.74 (m， 3 H), 1.31 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 1.01 (s, 3 H), 0.90 (s, 9 H), 0.79 (s, 3 H), 0.07 (s, 6 H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 215.9, 207.6, 141.5, 120.4， 85.2, 72.4, 49.3, 46.8, 45.4, 45.0, 42.7, 37.1, 37.0, 36.6, 35.7, 31.9, 31.8, 31.1, 30.2, 28.6, 25.9, 21.7, 20.1, 19.4, 18.2, 13.9, 13.8, -4.6; ESIMS m/z: 585.45 (M+Na)⁺; HRMS (ESI) m/z 585.3405 (M+Na)⁺ Calcd for C₃₂H₅₄0₄SSiNa⁺: 585.3404。

更经济的方法为使用 Swem氧化，操作同常规方法（具体参见 Deng, S.; Yu, B.; Lou, Y.; Hui, Y. J. Org. Chem. 1998, 202)。

(3) 16,17-反式二醇 30: 反应条件同实施例 1 (6)，其中反应物为 16—酮 29，得白色粉末状固体 30 (产率 42.5%)。 [a] ¹⁸ _D = -22.74 (c 0.5, CHC1₃) Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ 5.32 - 5.30 (m, 1 H), 3.97 - 3.91 (m, 1 H), 3.52 (br, 1 H), 3.52一 3.45 (m, 1 H), 3.29 (q, J = 7.2 Ηζ,Ι H), 2.88 - 2,74 (m, 2 H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H)， 0.91 (s, 3 H), 0.90 (s, 9 H), 0.06 (s, 6 H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 207.9, 141.5, 120.9, 86.1, 81.6, 76.6, 72.5, 49.6， 49.2, 48.3, 46.5， 42.8， 37.3, 37.0, 36.5, 35.7, 32.4, 32.0. 31.9, 28.8, 25.9, 21.7, 20.4, 19.4, 18.3, 13.8, 13.5, -4.6; ESIMS m/z: 587.55 (M+Na)⁺; HRMS (ESI) m/z 587.3538 (M+Na)⁺ Calcd for C₃₂H₅60₄SSiNa⁺: 587.3561。

(4)全保护的 23—硫杂一 OSW— 1 31 反应条件同实施例 1 (7)，其中反应物为 16， 17—反式二醇 30，得 31 (产率 63%) [a]^I6 _D = -35.4 (c 1.3, CHC1₃) Ή NMR (500 MHz, CDC1₃): δ 8.11 and 6.89 (AB, 4 H), 5.32 - 5.31 (m, 1 H), 5.15 (m, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 4.92(m, 1 H), 4.43一 4.41 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.12 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 2.00 (s, 3 H), 0.06 (s, 6 H); ¹³ C NMR (125 MHz, CDC1₃): δ 208.4， 168.8, 164.9, 163.3, 141.5, 132.1, 123.0, 121.1, 1 13.3, 102.4, 100.5, 86.5, 83.6, 72.6, 72.6, 71.4, 69.2, 55.4, 49.6， 49.1, 48.2, 46.1 , 36.6, 32.1, 32.1, 28.3, 26.0, 21.6, 21.3, 20.8, 7.0, 6.9, 6.8, 5.2, 5.1 , 5.0, 4.9, 4.9, 4.8, 4.8, -4.6; MALDI-MS m/z: 1370.3 (M+Na)⁺; HRMS (MALDI) m/z 1369.7457 (M+Na)⁺ Calcd for C₇₀H₁₂₂O₁₅SSi₄Na⁺: 1369.7474。

(5) 23—硫杂一OSW— 1 4 反应条件同实施例 1 (8)，其中反应物为全保护的 23—硫杂一 OSW— 1 31，得白色微黄固体 4 (产率 70,4%)。 [a] ¹⁷ _D = -32.2 (c 0.25, CHC1₃) ^]H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8.11 and 6.98 (AB, 4 H), 5.34 - 5.33 (m, 1 H), 5.09― 5.08 (m, 1 H)， 4.96 - 4.91 (m, 2 H)， 4.23 (br, 1 H), 4.20― 4.16 (m, 1 H), 3.98 (1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.88一 2.79 (m, 3 H), 2.7 (br, 1 H), 2.04 (s, 3 H), 1.13 (d , J = 7.3 Hz, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 0.80 (s, 3 H); ¹³ C NMR (125 MHz, CDC1₃): δ 208.2, 169.2, 166.2, 164.1 , 140.7, 132.4, 121.5, 121.4, 1 14.1 , 100.6, 99.6, 89.1, 86.3, 76.8, 74.0, 73.2, 71.8, 70.6, 69.6, 63.8, 63.7, 55.5, 49.6, 48.9, 48.2, 46.1, 42.3, 36.6, 36.5, 34.6, 32.1, 31.9, 28.5, 21.8, 21.6, 20.9, 19.5, 14.5, 13.4; ESIMS m/z: 913.7 (M+Na)⁺; HRMS (ESI) m/z 913.4017 (M+Na)⁺ Calcd for C₄₆H₆₆0i₅SNa⁺: 913.4015。

实施例 5

23—十二烷氧基一 OSW— 1 (5)的合成合成路线如下图所示：

试剂和条件：（a) i) 'Pr₂NH, "BuLi, -78°C, 15分钟； ii) THF, -78°C,

C₂H₅CO₂CH₂(CH₂)₁₀CH₃, 0.5小时； iii) 14, -78°C, 80.6%; (b) TPAP, NMO, CH₂C1_2: 4AMS, 室温，过夜， 90%; (c) NaBH₄, CeCl₃- 7H₂0, THF, - 10。C, 87%; (d) 10, 0.1当量 TMSOTf, 4AMS, CH₂C1₂, - 20°C, 2小时， 55%; (e) Pd(MeCN)₂Cl_2> 丙酮-水 (v/v = 20: 1), 室温，过夜， 70%.

具体实验和数据：

(1) 16,17-顺式二醇 32: 反应条件同上述条件 A，其中 X为 0， R₃为十二垸基，得白色固体 32 (产率 80.6%). [α]¹⁸ο = -34.25 (c 1.2, CHC1₃) Ή NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 5.30 一 5.29 (m, 1 H), 4.18 - 4.13 (m, 1 H), 4.1 1 - 4.02 (m, 2 H), 3.56 (br, 1 H), 3.51 - 3.44 (m, 1 H), 2.81-2.74 (m, 2 H), 0.95 (s, 3 H)， 0.88 (s, 9 H), 0.80 (s, 3 H), 0.06 (s, 6 H); ^ljC NMR (75 MHz,CDCl₃): δ 177.2, 141.4, 120.9, 81.7, 76.4, 72.5, 65.3, 49.5, 48.4,

48.2, 44.9, 42.8, 37.2, 36.5, 35.1， 32.4, 32.0, 31.9, 31.7, 29.6, 29.5, 29.5, 29.3, 29.2,

28.4, 25.9, 22.7, 20.3, 19.4, 18.2, 14.7， 14.1 , 12.8, -4.6; ESIMS m/z: 683.65 (M+Na)⁺; HRMS (ESI) m/z 683.5017 (M+Na)⁺ Calcd for C₄₀H₇₂O₅SiNa⁺: 683.5041。

(2) 16-酮 33: 反应条件同实施例 1 (5)，其中反应物为 16， 17—顺式二醇 32，得白色粉末状固体固体 33 (产率 90%)· [a]²⁰ _D = -88.4 (c 1.0, CHC1₃) Ή NMR (300 MHz, CDC1₃): 5 5.33 - 5.31 (m, 1 H), 5.28 (br， 1 H), 4.23 - 4.13 (m, 2 H), 4.10 - 4.07 (m, 1 H), 3.54 - 3.47 (m, 1 H), 2.57 (q, J= 7.1 Hz, 1 H), 1.03 (s， 3 H), 0.89 (s， 9 H), 0.79 (s, 3 H), 0.06 (s, 6 H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1₃ ): δ 216.4, 178.9, 141.6, 120.5, 82.6, 72.4, 65.2, 49.4， 45.1 , 45.0, 42.7, 38.5, 37.0, 36.6, 35.8, 31.9, 31.1 , 30.3, 29.6,

29.5, 29.3, 29.2, 28.4, 25.9， 25.8, 22.7, 20.1 , 19.4, 18.2, 14.1 , 13.8, 12.6, -4.6.

更经济的方法为使用 Swem氧化，操作同常规方法（具体参见 Deng, S.; Yu, B.;

Lou, Y.; Hui, Y. J. Org. Chem. 1998, 202)。

(3) 16,17-反式二醇 34: 反应条件同实施例 1 (6)，其中反应物为 16—酮 33，得白色粉末状固体 34 (产率 87%). [a] ¹⁷ _D - -28.3 (c 1.3, CHC1₃) ^!H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 5.32― 5.3 1 (m, 1 H), 4.15 - 4.09 (m， 2 H), 4.00一 3.95 (m, 1 H), 3.57一 3.45 (m, 1 H), 3.42 (br, 1 H), 3.09 (q, J = 7.5 Hz, 1 H), 1.01 (s, 3 H), 0.06 (s, 6 H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1₃ ): δ 178.9, 141.9, 121.3, 85.3, 82.1 , 77.8, 72.9, 65.4, 50.0, 48.7, 46.7, 43.2, 41.4, 37.7, 37.0, 36.2, 32.8, 32.4, 32.3, 32.3, 32.2, 30.0, 30.0, 29.9, 29.8， 29.6, 28.9,

26.3, 26.3, 23.1 , 20.8, 19.8, 18.7, 14.5, 13.9, 12.8, -4.2; ESIMS m/z: 699.5 (M+K) ⁺; HRMS (ESI) m/z 683.5035 (M+Na)⁺ Calcd for C₄₀H₇₂O₅SiNa+: 683.5041。

(4) 全保护的 23—十二烷氧基 _0SW— 1 35 反应条件同实施例 1 (7)，其中反应物为 16， 17—反式二醇 34，得 35 (产率 55%). [a] ¹⁸ _D = -38.3 (c 0.6, CHC1₃) Ή NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8.07 (d， J = 8.7 Hz, 2 H), 6.9 l (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 5.32 - 5.31 (m, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 4.89 (m, 1 H)， 4.82 (m, 1 H), 4.32 - 4.28 (m, 1 H), 4.23 (m, 1 H)， 3.87 (s, 3 H), 2.82 (q, J- 7.1 Hz, 1 % W9l °W '¾)¾〇'％譽^ ε (II) sqq o'9£(B)

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S00000/S00ZN3/X3d 丽 SOOZ OAV 具体实验和数据：

23—氧杂一 34—苯甲酰氧基 _25—烯一 OSW— 1 6

氩气保护下，将化合物 3 ( 30 mg, 0.035 mmol ) ,化合物 36 ( 13 mg, 0.05mmol ) , Grabbs二代催化剂（0.53 mg， 0.0006 mmol ) 溶于二氯甲烷中，置于油浴中回流 16h，浓缩，残留物用快速柱层析纯化（二氯甲烷：甲醇 = 30: 1 )得白色粉末状固体 6 (17 mg，产率 45%)。 [a]²⁶ _D = -21.69 (c 0.76， CHC1₃); ^ NMR (500 MHz, CDC1₃): δ 8.04 - 8.02 (m, 4 H), 7.56― 7.54 (m, 1 H), 7.45― 7.42 (m, 2 H), 6.93 -6.92 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 5.67 -5.62 (m, 1 H), 5.36― 5.29 (m, 2 H), 4.94 (br, 1 H), 4.85― 4.83 (m, 2 H), 4.58 - 4.55 (m, 1 H), 4.31 (t, J = 10.0 Hz, 2 H)， 4.23 (br, 1 H), 4.17 - 4.15 (m, 1 H), 4.04― 3.99 (m, 1 H), 3.86 (br, 1 H), 3.84 -3.78 (m, 9 H)， 3.68一 3.66 (m, 1 H), 3.51 - 3.37 (m， 4 H), 1.96 (s, 3 H),0.78 (s, 3 H); ¹³ C NMR (125 MHz, CDC1₃): δ 178.1 , 169.1, 166.2, 165.4, 163.4, 140.1 , 136.5, 132.3, 131.6, 130.0, 129.0, 127.8, 122.8, 121.0, 120.9, 113.4, 99.9, 99.5, 89.1 , 84.2, 76.7, 76.5, 76.2, 72.5, 71.3, 69.5, 64.6, 64.5, 54.9, 49.0, 47.8, 45.3, 40.0, 36.7, 35.9, 31.7, 31.6, 31.3， 31.2, 31.1 , 29.2, 28.8, 28.7, 28.6, 28.3, 28.2, 25.5, 20.2, 18.9, 12.8, 12.1 ; ESIMS m/z: 1 1 13.65 (M+Na)⁺。

实施例 7

(20i?)— 23—乙氧基一 OSW—l (7)的合成

合成路线如下图所示:

试剂和条件：（a) i) 'Pr₂NH, "BuLi, - 78。C, 15分钟； ii) THF, -78°C, C₂H₅C0₂CH₂CH (CH₃)₂, 0.5小时； iii) 14, -78°C, 12%; (b) TPAP, NMO, CH₂C1₂, 4A MS, it, 过夜， 92%； (c) NaBH₄, CeCl₃' 7¾0, THF, -10°C, 80%; (d) 10, 0.1当量 TMSOTf， 4A MS_: CH₂C1₂, -20°C, 2小时， 71.2%; (e) Pd(MeCN)₂Cl₂, 丙酮-水（v/v = 20: 1), rt, 过夜, 68.7%.

具体实验和数据：

(1) 16,17-顺式二醇 37:

反应条件同上述条件 A，其中 X为氧， R₃为乙基，得到白色粉末 37 (产率 12%)。 [a]²⁰ _D = -47.06 (c 0.36, CHC1₃) Ή NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 5.32 - 5.31 (m, 1 H), 4.45 (br, 1 H)， 4.21― 4.17 (m, 2 H), 4.04― 3.99 (m, 1 H)， 3.54 (br, 1 H), 3.51 - 3.47 (m, 1 H), 2.76 (q, J= 7.2 Hz, 1 H), 1.32 (d, J= 7.2 Hz, 3 H), 1.315 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.89(s, 9 H), 0.78 (s, 3 H), 0.07 (s， 6 H); ¹³C NMR (75 MHz,CDCl₃): δ 177.6, 141.3, 121.0, 82.4, 75.3, 72.5, 61.0, 49.5, 48.1 , 47.6, 45.4,

42.8, 41.4, 37.3, 36.5, 36.2, 32.1 , 31.7, 31.7, 31.6, 26.0, 20.3, 19.4, 18.3, 15.4, 14.1 , 14.0, -4.6; EIMS m/z (%): 518 (M+, 5.36), 561 (M― 57 ⁺, 100); Anal. Calcd for C₃oH₅₂0₅Si: C, 69.18; H, 10.06; Found: C, 69.12; H, 9.67。；

(2) 16-酮 38:

反应条件同实施例 1 (5)，其中反应物为 16， 17—顺式二醇 37，得白色粉末状固体固体 38 (产率 92%)。

更经济的方法为使用 Swern氧化，操作同常规方法（具体参见 Deng, S.; Yu, B.; Lou, Y.; Hui, Y. J Org. Chem. 1998, 202)。

(3) 16，17-反式二醇 39:

反应条件同实施例 1 (6)，其中反应物为 16—酮 38，得白色粉末状固体 39 (产率 80%) [a] ¹⁸ _D = -31.74 (c 1.4, CHC1₃) 1H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 5.29一 5.27 (m, 1 H)， 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.00 - 3.94 (m, 1 H)，3.57 (br, 1 H), 3.55 - 3.42 (m, 1 H), 2.97 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.27 (d, J= 7.1 Hz, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H), 0.86 (s, 9 H), 0.04 (s, 6 H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 178.2, 141.8, 121.3, 85.2, 79.2, 72.9, 61.0, 50.0, 48.4, 46.9, 43.1, 39.2, 37.6,

36.9, 36.7, 32.4, 32.1 , 32.0, 26.3, 20.7， 19.8, 18.6, 14.5, 14.4, 14.0, -4.3 ; ESIMS m/z: 519.30 (M-H)"; HRMS (ESI) m/z 543.3492 (M+Na)⁺ Calcd for C₃₀H₅₂O₅SiNa⁺: 543.3476.

(4)全保护的 (20i?)— 23—乙氧基一 OSW— 1 40 反应条件同实施例 1 (7)，其中反应物为 16， 17—反式二醇 39，得白色粉末状固体 40 (产率 71.2%)。 [a]¹⁷ _D = -24.91 (c 0.8, CHC1₃) Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7.99 and 6.92 (AB, 4 H), 5.28 (m, 1 H), 5.11 - 4.91 (m, 2 H), 4.70 - 4.66 (m， 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.77 (q, J= 7.2 Hz, 1 H), 1.84 (s, 3 H), 0.06 (s, 6 H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1₃ ): δ 178.0, 168.6, 164.5, 163.2, 141.3, 13 1.9, 122.9, 121.1 , 113.3, 103.2, 101.7, 87.4, 85.4, 82.1 , 80.1 , 75.2, 73.6, 72.6, 71.3, 70.9, 69.4, 65.3, 65.0, 60.5, 60.2, 55.4, 49.8, 48.3, 46.4, 42.8, 38.7, 37.3, 36.5, 35.0, 32.0, 3 1.7, 29.7, 25.9, 25.0, 20.7, 19.4, 18.3, 14.0, 13.6, 12.9, 9.5, 8.7, 6.8, 5.1 , 5.0, 4.9, -4.6; MALDI-MS m/z: 1325.3 (M+Na) ⁺; HRMS (MALDI) m/z 1325.7488 (M+Na)⁺ Calcd for C₆₈HnsOi₆Si₄Na⁺: 1325.7389。

(5) (20i?)—23—乙氧基一 OSW—l 7 反应条件同实施例 1 (8)，其中反应物为全保护的 (20i?)— 23—乙氧基一 OSW — 1 40, 得白色粉末状固体 7 (产率 68.7%)。 [a]²⁰ _D = -51.75 (c 0.23, CHC1₃) Ή NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7.97 (d, J= 9.0 Hz, 2 H)， 6.91 (d, J= 9.0 Hz, 2 H), 5.32 - 5.31 (m, 1 H), 5.12 (dd, J = 6.8 Hz, 9.4 Hz, 1 H), 4.99 (dd, J= 7.2 Hz, 7.8 Hz, 1 H), 4.70 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 4.27 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.66 (q, J= 6.9 Hz, 1 H), 1.66 (s, 3 H), 1.06 (d, J= 6.9 Hz), 0.97 (s, 3 H)， 0.80 (s, 3 H); ¹³ C NMR (125 MHz, CDC1₃): δ 177.7, 169.3, 165.9, 164.0, 140.5, 132.1， 121.6, 121.5， 113.8, 102.8, 101.7, 87.7, 85.3, 80.5, 76.8, 74.4, 73.8, 71.8, 70.5， 69.8， 67.5, 64.6, 60.6, 55.5, 49.7， 48.3, 46.4, 42.3, 38.7, 37.2, 36.4, 35.0, 31.7, 29.7, 20.6, 20,4, 19.4, 14.1 , 14.0, 13.9, 13.5; ESIMS m/z: 869.8 (M+Na)⁺; HRMS (ESI) m/z 869.3920 (M+Na)⁺ Calcd for C₄₄H₆₂0i₆Na⁺: 869.3930。

Claims

权利要求

1. 23位杂虎眼万年青皂甙类似物其特征是其结构通式如下 _:

其中： X =◦, S, NR₅， R₅=H,直链或带支链的饱和或不饱和烃基； = H，烃基，酰基或糖基； R₂ = H，烃基，当为烃基时，或^？构型皆可； R₃ =直链或带支链的饱和或者不饱和烃基、取代烃基，所述取代烃基上的取代基是卤素或杂原子； C5-C6为单键或者双键连接， R4 =糖基，所述的糖基为带取代基团的单糖或二糖。

2. 如权利要求 1所述的 23位杂虎眼万年青皂忒类似物，其特征是所述的 5=H, d-C₁₈的直链或带支链的饱和或不饱和烃基; Ri = H， d-C₆的烃基， CrC₁₀ 的酰基或糖基，所述的糖基为葡萄糖基、甘露糖基、半乳糠基、阿拉伯糖基、木糖基或它们组成的寡糖基； R₂ = H或者 Q-C₃的烃基， Rs - - s的直链或带支链的饱和或不饱和烃基，或者 d-C₁₈的取代烃基，所述取代烃基上的取代基是卤素或杂原子；其中 16位 /3羟基连 g的糖基中的糖基为带取代基团的单糖或二糖，所述的带取代基团的单糖或二糖上的取代基是 Ci- o的脂肪或芳香酰基，所述的单糖或二糖是葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基、阿拉伯糖基、木糖基或它们组成的二糖基。

3. 如权利要求 1所述的 23位杂虎眼万年青皂甙类似物，其特征是所述的

形成的二糖： 2-0-酰基 -β-D-木糖吡喃糖基 -(1→3)-2-0-乙酰基 -α-L-阿拉伯吡喃糖基，其中的酰基 R⁶为 Q— do的脂肪或芳香酰基。

4. 如权利要求 1所述的一种 23位杂虎眼万年青皂甙的实用的合成方法，其特征是该方法包括如下步骤：

(1)16α—羟基的引入：以乙酰去氢表雄酮或其 5, 6—双氢化产物为原料，引

0

入 16α羟基；（2) AWol反应引入 ^^ ³"^³结构所示的侧链，同时构建得到 17α—羟基，其中 X为 0或 S， R₂、如权利要求 1所述；（3) 16位羟基氧化成酮；（4) 16位羟基构型的翻转；（5) 16位羟基的糖苷化；（6)脱除保护基得到目标化合物。

当 X=NR₅时，步骤 (4)后加入胺解反应，后续不变。

5. 如权利要求 4所述的合成方法，其特征是当所述 23位杂虎眼万年青皂甙结构中 X=0， S时，各步骤如下-

(1) 16α—羟基的引入：以乙酰去氢表雄酮或其 5, 6—双氢化产物为原料，甲醇 /溴化铜回流下，然后重结晶得到 160!—溴代酮，保护基操作保护 3位羟基，碱性条件下水解，可以得到 16α羟基。

(2) Aldol反应引入侧链：使用酯或硫酯，在常规条件下下发生 16α—羟基位

0

阻诱导的 Aldol反应，在 17位引入 ^x 结构所示的侧链，同时构建得到 17α—羟基，其中 X为 0或 S， R₂、如权利要求 1所述。

(3) 16位羟基氧化成酮： Swern氧化或者 TPAP/NMO氧化 16位羟基为酮。。

(4) 16位羟基构型的翻转： NaB¾/CeCl 7H₂0条件下还原翻转 16位羟基。

(5) 16位羟基的糖苷化：使用 1位羟基用三氯乙酰亚胺酯活化的糖基给体，糖基给体上的保护基推荐为三乙基硅基，促进剂使用催化量的路易丝酸或质子酸。

(6) 脱除保护基得到目标化合物，其结构通式如权利要求 1所述。

6. 如权利要求 4所述的的合成方法，其特征是所述的 3位为羟基， 16位糖基 R⁴ D_木糖和 L一阿拉伯糖形成的二糖： 2-0-

酰基 -β-D-木糖吡喃糖基 -(1→3)-2-0-乙酰基 -α-L-阿拉伯吡喃糖基，其中的酰基 R⁶为 d—Qo的脂肪或芳香酰基，推荐为单取代或者多取代的芳香酯，如对甲氧基苯甲酰基（MBz)或者 3， 4一二甲氧基苯甲酰基 (DMBz) 等。。

7. 如权利要求 4所述的合成方法，其特征是当所述 23位杂虎眼万年青皂甙结构中 X为 NR₅时，各步骤如下：

步骤 (1), (2), (3), (4)同权利要求 4所述之步骤 (1), (2), (3), (4)，对得到的 23— 氧杂的化合物用 DIBAL— H— R₃N¾或者 R₃R₅NH_HC1 进行胺解，其中、如权利要求 1所述。后续操作同权利要求 4所述之步骤 (5), (6)。

8. 如权利要求 8所述的合成方法，其特征是对 23—氧杂化合物或其内酯化产物采用胺解合成 23—氮杂一 OSW— 1。

9. 如权利要求 4和权利要求 8所述的合成方法，其特征是得到如权利要求 1所述的 23位杂 OSW— 1类型皂甙化合物，如实施例中 23—氧杂一 OSW— 1 (1), 23—氮杂一 OSW— 1 (2)， 23—烯丙氧基— OSW—1类似物 (3)， 23—硫杂一 OSW — 1 (4)， 23—十二烷氧基— OSW—1 (5)， 23—氧杂一 34—苯甲酰氧基— 25—烯一 OSW- 1 (6), (20i?)—23—乙氧基一 OSW— 1 (7)。

10.如权利要求 1所述的 23位杂虎眼万年青皂甙类似物的用途，其特征是用于制备抑制肿瘤的药物。