CN114644679B - 葡萄糖醛酸糖苷类化合物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种葡萄糖醛酸糖苷类化合物、其制备方法及应用。本发明提供一种如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物，上述化合物可以用于制备齐墩果酸‑3‑O‑β‑D‑吡喃葡萄糖醛酸糖苷类化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种葡萄糖醛酸糖苷类化合物、其制备方法及应用。
背景技术
皂苷是一类由糖链与三萜类、甾体或甾体生物碱通过糖苷键连接组成的结构复杂的糖缀合物。其中，三萜皂苷作为二级代谢产物广泛存在于植物之中，在人参、黄芪等传统名贵中药材中含量高，拥有非常好的药效。在生物活性方面，三萜皂苷具有抗肿瘤、抗病毒、免疫调节、降低血糖等重要的生物学活性，和很好的成药潜力。
龙牙楤木，为五加科植物辽东楤木Aralia elata(Miq.)Seem.的根皮，具有健胃，利尿，祛风除湿，活血止痛之功效[张家鑫,田瑜,孙桂波,等.龙牙楤木皂苷类成分及药理活性研究进展[J].中草药,2013,44(6):770-779；齐明明,李紫薇,阎秀峰,等.龙牙楤木繁育技术与药理活性成分的研究进展[J].林业科学,2015,51(12):96-102.]。龙牙楤木提取物中含有多种皂苷，研究表明主要含有楤木皂苷A、B、C等140余种，其苷元多为齐墩果酸[王玉萍,朱兆仪,王春兰,等.楤木属植物总皂甙和齐墩果酸的含量测定.中国中药杂志,1998,23(9):518-520.]，糖基部分主要包含葡萄糖醛酸、葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖等等。龙牙楤木中总皂苷含量较高，在根皮中可达14.7-20.6％，全根为6.5％，茎中为2.9％，通过水解皂苷可以得到大量皂苷元齐墩果酸，具有护肝、解毒、降糖、降脂、治疗胃溃疡、抗炎、抗HIV病毒、抗癌、抗氧化、抗突变、利尿等药理作用[李雅玲,冯威,陈航宇,等.齐墩果酸药理作用研究[J].生物技术世界,2015(4):125.]。目前，齐墩果酸片已成为治疗肝炎的一种药物，用于急、慢性肝炎的辅助治疗。
1966年，波兰华沙大学的科学家按照文献中的方法从金盏花中提取得到多种齐墩果烷型皂苷，并首次鉴定了其结构——齐墩果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸糖苷(金盏花素E)和其他齐墩果烷型三萜-3-O-葡萄糖醛酸化合物[Kasprzyk,Z.；Wojciechowski,Z.Phytochemistry 1967,6,69–75.]。后续研究发现齐墩果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸糖苷具有生物活性多，毒性低的特点，比如降糖、降脂、镇痛、抗炎、保肝、抗癌、抗心律失常等[Sun,X.；Gu,J.et al.J.Chromatography B 2014,951-952,129-134.]。其他齐墩果烷型三萜-3-O-葡萄糖醛酸化合物具有与金盏花素E类似的活性[Tagousop,C.N.et al.ChemistryCentral Journal 2018,12:97.]
2000年，中国专利(ZL00123317.3)公开了一种从楤木总皂苷中提取齐墩果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸糖苷的方法:以楤木总皂苷为原料，将其溶于水或乙醇中，然后加酸水溶液与之混合均匀，或与总皂苷乙醇溶液混合，混合后浓度为0.1mol/L－0.8mol/L，在常压下加热温度为70－150℃，加热时间为1－5小时后，常温静止12小时，滤取沉淀用1％氢氧化钠水溶液溶解后，通过大孔吸附树脂柱，先用去离子水洗脱洗至中性后，再用10％－30％乙醇洗至无色，弃去洗脱液，继用60％－80％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收溶剂，即得本成品。制备得到的齐墩果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷，初步测试了其抗心律失常、抗心肌缺血作用，和血栓病的预防和治疗。然而，该提取方法，原料来源受限制，产物纯度较低，达不到药用标准。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为现有的制备齐墩果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸糖苷类化合物的方法较为单一的缺陷。为此，本发明提供一种葡萄糖醛酸糖苷类化合物、其制备方法及应用。该类化合物可有效用于合成制备齐墩果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸糖苷类化合物。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题:
第一、本发明的第一方面提供的技术方案如下所示:
本发明提供一种如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物，
其中，为单键或双键；n为0或1；
M为-CRM-1RM-2-；RM-1和RM-2独立地为氢、C1-C4烷基或-C(＝O)-ORM-1-1；RM-1-1为C1-C4烷基；
X为-CH2-或-C(＝O)-；
W为-CH2-或-CHRW-；RW为-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
Z为-CH2-或-CHRZ-；RZ为C2-C4烯基；
R6为氢或-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
R1为-C(＝O)OR1-2；
R1-2为氢、苄基、C1-C10烷基、-Si(R1-2-2)3“被一个或多个R1-2-1取代的C1-C10烷基”；每个R1-2-1独立地为C1-C4烷基、卤素或-C(＝O)-C1-C4烷基，每个R1-2-2独立地为C1-C4烷基；
R2为苄基、C1-C4烷基、-Si(R2-2)3或“苯环上被一个或多个R2-3取代的苄基”；每个R2 -3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R2-2独立地为C1-C4烷基；
R3为氢、-C(＝O)-C1-C10烷基、苯甲酰基、“被一个或多个R3-1取代的苯甲酰基”、C2-C4烯基、-Si(R3-2)3、苄基、“苯环上被一个或多个R3-3取代的苄基”、萘甲基、三苯基甲基、“苯环上被一个或多个R3-4取代的三苯基甲基”或“被一个或多个R3-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基”；每个R3-5独立地为C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或卤素；每个R3-4独立地为C1-C3烷氧基或卤素；每个R3-1独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R3-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R3-2独立地为氢、C6-C10芳基或C1-C10烷基；
R4为氢、-C(＝O)-C1-C10烷基、“被一个或多个R4-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基”、苯甲酰基、“被一个或多个R4-1取代的苯甲酰基”、C2-C4烯基、-Si(R4-2)3、苄基、“苯环上被一个或多个R4-3取代的苄基”、萘甲基、三苯基甲基或“苯环上被一个或多个R4-4取代的三苯基甲基；每个R4-5独立地为C1-C4烷基、卤素或-C(＝O)-C1-C4烷基”；每个R4-4独立地为C1-C3烷氧基或卤素；每个R4-1独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R4-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R4-2独立地为氢、C6-C10芳基或C1-C10烷基；
R5为氢、C1-C10烷基或-C(＝O)OR5-2；
R5-2为苄基、烯丙基或“苯环上被一个或多个R5-2-3取代的苄基|”；每个R5-2-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基。
在本发明的一些技术方案中，如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物里，某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述(以下简称“在本发明的一些技术方案中”):其中，为单键或双键；n为0或1；
M为-CRM-1RM-2-；RM-1和RM-2独立地为氢、C1-C4烷基或-C(＝O)-ORM-1-1；RM-1-1为C1-C4烷基；
X为-CH2-或-C(＝O)-；
W为-CH2-或-CHRW-；RW为-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
Z为-CH2-或-CHRZ-；RZ为C2-C4烯基；
R6为氢或-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
R1为-C(＝O)-OR1-2；
R1-2为苄基或C1-C4烷基；
R2为苄基或C1-C4烷基或-Si(R2-2)3；每个R2-2独立地为C1-C4烷基；
R3为氢、-C(＝O)-C1-C4烷基、“被一个或多个R3-5取代的-C(＝O)-C1-C4烷基”、苯甲酰基、C1-C4烯基或苄基；每个R3-5独立地为C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或卤素；
R4为氢、-C(＝O)-C1-C4烷基、“被一个或多个R4-5取代的-C(＝O)-C1-C4烷基”、苯甲酰基或C1-C4烯基或苄基；每个R4-5独立地为C1-C4烷基、卤素或-C(＝O)-C1-C4烷基”；
R5为氢、C1-C4烷基或-C(＝O)-OR5-2；
R5-2为苄基或烯丙基。
在本发明的一些技术方案中，当所述RM-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基可为R，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述RM-2为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基可为R(定义同上)，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述RM-1-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基可为R(定义同上)，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述RZ为C2-C4烯基时，所述C2-C4烯基例如为又例如为
在本发明的一些技术方案中，当所述RW为-C(＝O)-C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基可为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R6为-C(＝O)-C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基可为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R1-2为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基可为C1-C4烷基，例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R1-2为被一个或多个R1-2-1取代的C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基可为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基为R(定义同上)，例如为叔丁基或甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R1-2-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R1-2-1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R1-2-1为-C(＝O)-C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R1-2-2为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R2为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R2-2为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R2-3为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R2-3为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R2-3为C1-C3烷氧基时，所述C1-C3烷氧基例如为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，还例如为甲氧基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3为-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基例如为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3为被一个或多个R3-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基为-C(＝O)-C1-C4烷基；例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-5为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R(定义同上)，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-5为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-5为-C(＝O)-C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R(定义同上)，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-2为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基可为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-2为C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4为-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基可为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基为R(定义同上)，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4为被一个或多个R4-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基可为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-5为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基可为R(定义同上)，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-5为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-5为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基可为R(定义同上)，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-2为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基例可为C1-C4烷基，例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-2为C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基可为苯基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R5为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基为R(定义同上)，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R5-2-3为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R(定义同上)，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R5-2-3为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，M为-CRM-1RM-2-；RM-1和RM-2独立地为氢、C1-C4烷基或-C(＝O)ORM-1-1；RM-1-1为C1-C4烷基。
在本发明的一些技术方案中，X为-CH2-或-C(＝O)-。
在本发明的一些技术方案中，W为-CH2-或-CHRW；RW为-O-C(＝O)-C1-C4烷基。
在本发明的一些技术方案中，R1为-C(＝O)-OR1-2；R1-2为苄基或C1-C4烷基。
在本发明的一些技术方案中，R2为苄基、C1-C4烷基或-Si(R2-2)3；每个R2-2独立地为C1-C4烷基。
在本发明的一些技术方案中，R3为-C(＝O)-C1-C4烷基、苯甲酰基或苄基。
在本发明的一些技术方案中，R4为-C(＝O)-C1-C4烷基或苯甲酰基。
在本发明的一些技术方案中，R5为氢、C1-C4烷基或-C(＝O)-OR5-2；R5-2为苄基或烯丙基(All)。
在本发明的一些技术方案中，R6为氢或-O-C(＝O)-C1-C4烷基。
在本发明的一些技术方案中，M为
在本发明的一些技术方案中，Z为-CH2-或
在本发明的一些技术方案中，R1为
在本发明的一些技术方案中，R2为苄基、C1-C4烷基或三甲基硅基。
在本发明的一些技术方案中，R3为苄基、乙酰基、叔丁酰基或苯甲酰基。
在本发明的一些技术方案中，R4为乙酰基、叔丁酰基或苯甲酰基。
在本发明的一些技术方案中，R5为氢、甲基、-(C＝O)-OAc、
在本发明的一些技术方案中，R5为氢、甲基、-(C＝O)-OAc、-COOBn、
在本发明的一些技术方案中，为/>
在本发明的一些技术方案中，为/>
在本发明的一些技术方案中，如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物为
本发明还提供一种糖基给体化合物，所述糖基给体化合物为
本发明还提供一种如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的制备方法，其为方案1或方案2；
方案1包括以下步骤:如式II所示的糖基给体化合物与如式III所示的甾体类化合物，在干燥剂与路易斯酸存在下进行如下式所示的糖苷化反应，
其中，R7为溴、/>n、R1、R2、R4、R3、R5、R6、M、Z、X和W的定义如前所述；
方案2包括如下步骤:将如式V所示的化合物氧化制备得到如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物；
其中，n、R1、R2、R4、R3、R5、R6、M、Z、X和W的定义如前所述；R8为氢、苯甲酰基或C1-C4烷基。
在本发明的一些技术方案中，方案1中，所述制备方法的反应溶剂可为本领域常规的氯代烷烃，例如为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳，优选为二氯甲烷。
在本发明的一些技术方案中，方案1中，所述制备方法的干燥剂为分子筛(例如为酸洗的/>分子筛)、/>分子筛(例如为酸洗的/>分子筛)、/>分子筛(例如为酸洗的/>分子筛)、无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水硫酸铜和无水硫酸镁中的一种或多种，优选为/>分子筛。
在本发明的一些技术方案中，方案1中，所述制备方法的反应温度为-78℃到40℃，例如为-20℃到0℃。
在本发明的一些技术方案中，方案1中，所述制备方法的路易斯酸为三氟甲磺酸、TMSOTf、TESOTf、TBSOTf、Au-L-OTf、Au-L-NTf2和NIS中的一种或多种，其中，L为三苯基膦、三丁基膦、三乙基膦或三金刚烷基膦；所述路易斯酸优选为TBSOTf、TMSOTf和NIS中的一种或多种。
在本发明的一些技术方案中，方案1中，在方案1的糖苷化反应结束后还进一步包括后处理步骤:所述后处理步骤包括:淬灭反应、过滤、浓缩和纯化；所述淬灭反应所使用的试剂例如为三乙胺。
在本发明的一些技术方案中，当所述R8为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基或叔丁基。
本发明还提供一种如式V所示的化合物，
其中，n、R2、R4、R3、R5、R6、M、Z、X和W的定义如前所述；R8为氢、苯甲酰基或C1-C4烷基。
在本发明的一些技术方案中，如式V所示的化合物为
本发明还提供一种如式C8、C11或C10所示的糖基给体化合物，
本发明还提供一种如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物在制备如式IV所示的化合物中的应用，
其中，n为0或1、M’为-CRM’-1RM’-2-；RM’-1和RM’-2独立地为氢、C1-C4烷基或-COOH；
X’为-CH2-或-C(＝O)-；
W’为-CH2-或-CHRW’-；RW’为-OH；
Z’为-CH2-或-CHRZ’-；RZ’为C2-C4烯基；
R5’为氢、C1-C4烷基或-COOH；R6’为羟基或氢。
在本发明的一些技术方案中，M’为
在本发明的一些技术方案中，X’为-CH2-或-C(＝O)-。
在本发明的一些技术方案中，W’为-CH2-或-CHRW’；RW’为羟基。
在本发明的一些技术方案中，Z’为-CH2-或
在本发明的一些技术方案中，R5’为氢、C1-C4烷基或-C(＝O)OH。
在本发明的一些技术方案中，R6’为羟基或氢。
在本发明的一些技术方案中，如式IV所示的化合物为
在本发明的一些技术方案中，所述应用包括以下步骤，如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物经过碱水解以及还原，即可。
在本发明的一些技术方案中，所述碱水解在醇溶剂存在下进行，所述醇例如为甲醇。
在本发明的一些技术方案中，所述碱水解的碱可为本领域常规碱，优选为NaOH。
在本发明的一些技术方案中，所述碱水解的反应温度为30-60℃，优选为50℃。
在本发明的一些技术方案中，所述碱水解的溶剂与如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物体积摩尔比可为本领域常规用量比，例如为(1-20):1，还例如为18.5:1，单位为mL:mmol。
在本发明的一些技术方案中，所述还原的溶剂为醇类溶剂，所述醇类溶剂可为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，例如为甲醇。
在本发明的一些技术方案中，所述还原的催化剂为钯碳。
在本发明的一些技术方案中，所述还原中的还原剂为氢气或原位产生代替氢气源的试剂；优选地，所述原位产生代替氢气源的试剂为甲酸铵、甲酸或水合肼/金属催化剂。
在本发明的一些技术方案中，所述还原还需加入助催化剂，所述助催化剂为有机酸，例如为乙酸。
在本发明的一些技术方案中，所述还原在常压下进行。
在本发明的一些技术方案中，所述还原的反应温度为室温。
在本发明的一些技术方案中，所述碱水解和还原为分步骤完成或一锅两步法。
在本发明的一些技术方案中，所述应用包括以下步骤，如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物溶于所述溶剂中，加入所述碱后在30-60℃过夜反应，反应产物溶于所述溶剂后，加入助催化剂和催化剂经还原得如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物。
本文中，所述室温为10-35℃，例如为20-35℃。
第二、本发明的第二方面提供的技术方案如下所示:
本发明提供一种如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物，
其中，为单键或双键；n为0或1；
M为-CRM-1RM-2-；RM-1和RM-2独立地为氢、C1-C4烷基或-C(＝O)-ORM-1-1；RM-1-1为C1-C4烷基或苄基；
X为-CH2-或-C(＝O)-；
当为单键时，Y为CH2或C(＝O)；当/>为双键时，Y为CH；
W为-CH2-或-CHRW-；RW为-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
Z为-CH2-或-CHRZ-；RZ为C2-C4烯基；
R6为氢或-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
R1为-C(＝O)OR1-2；
R1-2为氢、苄基、C1-C10烷基、-Si(R1-2-2)3“被一个或多个R1-2-1取代的C1-C10烷基”；每个R1-2-1独立地为C1-C4烷基、卤素或-C(＝O)-C1-C4烷基，每个R1-2-2独立地为C1-C4烷基；
R2为苄基、C1-C4烷基、-Si(R2-2)3或“苯环上被一个或多个R2-3取代的苄基”；每个R2 -3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R2-2独立地为C1-C4烷基；
R3为氢、-C(＝O)-C1-C10烷基、苯甲酰基、“被一个或多个R3-1取代的苯甲酰基”、C2-C4烯基、-Si(R3-2)3、苄基、“苯环上被一个或多个R3-3取代的苄基”、萘甲基、三苯基甲基、“苯环上被一个或多个R3-4取代的三苯基甲基”或“被一个或多个R3-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基”；每个R3-5独立地为C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或卤素；每个R3-4独立地为C1-C3烷氧基或卤素；每个R3-1独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R3-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R3-2独立地为氢、C6-C10芳基或C1-C10烷基；
R4为氢、-C(＝O)-C1-C10烷基、“被一个或多个R4-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基”、苯甲酰基、“被一个或多个R4-1取代的苯甲酰基”、C2-C4烯基、-Si(R4-2)3、苄基、“苯环上被一个或多个R4-3取代的苄基”、萘甲基、三苯基甲基或“苯环上被一个或多个R4-4取代的三苯基甲基；每个R4-5独立地为C1-C4烷基、卤素或-C(＝O)-C1-C4烷基”；每个R4-4独立地为C1-C3烷氧基或卤素；每个R4-1独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R4-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R4-2独立地为氢、C6-C10芳基或C1-C10烷基；
R5为氢、C1-C10烷基或-C(＝O)OR5-2；
R5-2为苄基、烯丙基或“苯环上被一个或多个R5-2-3取代的苄基|”；每个R5-2-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基。
在本发明的一些技术方案中，所述葡萄糖醛酸糖苷类化合物满足下述条件中的一个或多个:
M为-CRM-1RM-2-；RM-1和RM-2独立地为氢、C1-C4烷基或-C(＝O)-ORM-1-1；RM-1-1为C1-C4烷基；
X为-CH2-或-C(＝O)-；
W为-CH2-或-CHRW；RW为-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
R1为C(＝O)-OR1-2；R1-2为苄基或C1-C4烷基；
R2为苄基、C1-C4烷基或-Si(R2-2)3；每个R2-2独立地为C1-C4烷基；
R3为-C(＝O)-C1-C4烷基、苯甲酰基或苄基；
R4为-C(＝O)-C1-C4烷基或苯甲酰基；
R5为氢、C1-C4烷基或-C(＝O)-OR5-2；R5-2为苄基或烯丙基；
R6为氢或-O-C(＝O)-C1-C4烷基。
在本发明的一些技术方案中，所述葡萄糖醛酸糖苷类化合物满足下述条件中的一个或多个:
为单键或双键；n为0或1；
M为-CRM-1RM-2-；RM-1和RM-2独立地为氢、C1-C4烷基或-C(＝O)ORM-1-1；RM-1-1为C1-C4烷基；
X为-CH2-或-C(＝O)-；
W为-CH2-或-CHRW-；RW为-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
Z为-CH2-或-CHRZ-；RZ为C2-C4烯基；
R6为氢或-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
R1为C(＝O)OR1-2；R1-2为苄基或C1-C4烷基；
R2为苄基或C1-C4烷基或-Si(R2-2)3；每个R2-2独立地为C1-C4烷基；
R3为氢、-C(＝O)-C1-C4烷基、“被一个或多个R3-5取代的-C(＝O)-C1-C4烷基”、苯甲酰基、C1-C4烯基或苄基；每个R3-5独立地为C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或卤素；
R4为氢、-C(＝O)-C1-C4烷基、“被一个或多个R4-5取代的-C(＝O)-C1-C4烷基”、苯甲酰基或C1-C4烯基或苄基；每个R4-5独立地为C1-C4烷基、卤素或-C(＝O)-C1-C4烷基”；
R5为氢、C1-C4烷基或-C(＝O)OR5-2；
R5-2为苄基或烯丙基。
在本发明的一些技术方案中，所述葡萄糖醛酸糖苷类化合物满足下述条件中的一个或多个:
M为
Z为-CH2-或
R2为苄基、C1-C4烷基或三甲基硅基；
R3为苄基、乙酰基、叔丁酰基或苯甲酰基；
R4为乙酰基、叔丁酰基或苯甲酰基；
R5为氢、甲基、-(C＝O)-OAc、-COOBn、
R1为
在本发明的一些技术方案中，所述葡萄糖醛酸糖苷类化合物满足下述条件中的一个或多个:
M为-CH2-、(可为/>)或/>其中，/>优选为/>更优选为/>
X为-CH2-或-C(＝O)-；
当为单键时，Y为CH2或C(＝O)；当/>为双键时，Y为CH；
W为-CH2-或优选为-CH2-或/>
Z为-CH2-或优选为-CH2-或/>
R1为-C(＝O)-OR1-2；R1-2为苄基或C1-C4烷基；R1优选为-COOtBu、-COOMe或-COOBn；
R2为苄基、C1-C4烷基或三甲基硅基；R2优选为苄基；
R3为-C(＝O)-C1-C4烷基、苯甲酰基或苄基；R3优选为苄基或苯甲酰基；
R4为-C(＝O)-C1-C4烷基、苄基或苯甲酰基；R4优选为苯甲酰基；
R5为氢、C1-C4烷基或-C(＝O)-OR5-2；R5-2为C1-C4烷基、苄基或烯丙基；优选地，R5为-COOBn、-COOAll或甲基；更优选地，R5为
R6为氢或优选为氢或/>
在本发明的一些技术方案中，所述葡萄糖醛酸糖苷类化合物满足下述条件中的一个或多个:
M为
X为-CH2；
为双键，Y为CH；
W为-CH2-；
Z为-CH2-；
R1为-C(＝O)-OR1-2；R1-2为苄基或C1-C4烷基；R1优选为-COOtBu、-COOMe或-COOBn；
R2为苄基；
R3为苄基或苯甲酰基；
R4为苯甲酰基；
R5为氢、C1-C4烷基或-C(＝O)-OR5-2；R5-2为C1-C4烷基、苄基或烯丙基；优选地，R5为-COOBn、-COOAll或甲基；更优选地，R5为
R6为氢或优选为氢或/>
在本发明的一些技术方案中，R1为-C(＝O)OR1-2；R1-2为氢、苄基或C1-C10烷基；R2为苄基。其中，优选地，R3为氢、-C(＝O)-C1-C10烷基、苯甲酰基或苄基；R4为氢、-C(＝O)-C1-C10烷基、苯甲酰基或苄基；R5为氢、C1-C10烷基或-C(＝O)OR5-2；R5-2为苄基、烯丙基或C1-C10烷基；R6为氢或-O-C(＝O)-C1-C4烷基。
在本发明的一些技术方案中，为/>
在本发明的一些技术方案中，为/>
在本发明的一些技术方案中，当所述RM-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基可为R，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述RM-2为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基可为R(定义同上)，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述RM-1-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基可为R(定义同上)，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述RZ为C2-C4烯基时，所述C2-C4烯基例如为又例如为
在本发明的一些技术方案中，当所述RW为-C(＝O)-C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基可为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R6为-C(＝O)-C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基可为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R1-2为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基可为C1-C4烷基，例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R1-2为被一个或多个R1-2-1取代的C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基可为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基为R(定义同上)，例如为叔丁基或甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R1-2-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R1-2-1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R1-2-1-C(＝O)-C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R1-2-2为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R2为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R2-2为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R2-3为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R2-3为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R2-3为C1-C3烷氧基时，所述C1-C3烷氧基例如为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，还例如为甲氧基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3为-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基例如为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3为被一个或多个R3-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基为-C(＝O)-C1-C4烷基；例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-5为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R(定义同上)，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-5为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-5为-C(＝O)-C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R(定义同上)，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-1为C1-C3烷氧基时，所述C1-C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-2为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基可为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-2为C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4为-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基可为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基为R(定义同上)，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4为被一个或多个R4-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基可为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-5为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基可为R(定义同上)，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-5为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-5为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基可为R(定义同上)，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-1为C1-C3烷氧基时，所述C1-C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-2为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基例可为C1-C4烷基，例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-2为C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基可为苯基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R5为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基为R(定义同上)，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R5-2-3为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R(定义同上)，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R5-2-3为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R5-2-3为C1-C3烷氧基时，所述C1-C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
在本发明的一些技术方案中，如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物为
本发明还提供一种如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的制备方法，其为方案1或方案2；
方案1包括以下步骤:如式II所示的糖基给体化合物与如式III所示的甾体类化合物，在干燥剂与路易斯酸存在下进行如下式所示的糖苷化反应，
其中，R7为溴、/>n、R1、R2、R4、R3、R5、R6、M、Z、X、Y和W的定义如前所述；
方案2包括如下步骤:将如式V所示的化合物氧化制备得到如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物；
其中，n、R1、R2、R4、R3、R5、R6、M、Z、X、Y和W的定义如前所述；R8为氢、苯甲酰基或C1-C4烷基。
在本发明的一些技术方案中，方案1中，所述制备方法的反应溶剂可为本领域常规的氯代烷烃，例如为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳，优选为二氯甲烷。
在本发明的一些技术方案中，方案1中，所述制备方法的干燥剂为分子筛(例如为酸洗的/>分子筛)、/>分子筛(例如为酸洗的/>分子筛)、/>分子筛(例如为酸洗的/>分子筛)、无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水硫酸铜和无水硫酸镁中的一种或多种，优选为/>分子筛。
在本发明的一些技术方案中，方案1中，所述制备方法的反应温度为-78℃到40℃，例如为-20℃到0℃。
在本发明的一些技术方案中，方案1中，所述制备方法的路易斯酸为三氟甲磺酸、TMSOTf、TESOTf、TBSOTf、Au-L-OTf、Au-L-NTf2和NIS中的一种或多种，其中，L为三苯基膦、三丁基膦、三乙基膦或三金刚烷基膦；所述路易斯酸优选为TBSOTf、TMSOTf和NIS中的一种或多种。
在本发明的一些技术方案中，方案1中，在方案1的糖苷化反应结束后还进一步包括后处理步骤:所述后处理步骤包括:淬灭反应、过滤、浓缩和纯化；所述淬灭反应所使用的试剂例如为三乙胺。
在本发明的一些技术方案中，当所述R8为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基或叔丁基。
在本发明的一些技术方案中，如式V所示的化合物为
本发明还提供一种如式V所示的化合物，
其中，n、R2、R4、R3、R5、R6、M、Z、X、Y和W的定义如前所述；R8为氢、苯甲酰基或C1-C4烷基。
在本发明的一些技术方案中，如式V所示的化合物为
本发明还提供一种如式C8、C11或C10所示的糖基给体化合物，
本发明还提供一种如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物在制备如式IV所示的化合物中的应用，
其中，n为0或1；M’为-CRM’-1RM’-2-；RM’-1和RM’-2独立地为氢、C1-C4烷基或-COOH；
X’为-CH2-或-C(＝O)-；
当为单键时，Y’为CH2或C(＝O)；当/>为双键时，Y’为CH；
W’为-CH2-或-CHRW’-；RW’为-OH；
Z’为-CH2-或-CHRZ’-；RZ’为C2-C4烯基；
R5’为氢、C1-C4烷基或-COOH；
R6’为羟基或氢。
在本发明的一些技术方案中，M’为
在本发明的一些技术方案中，Z’为-CH2-或
在本发明的一些技术方案中，如式IV所示的化合物为
在本发明的一些技术方案中，所述应用包括以下步骤，如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物经过碱水解以及还原，即可。
在本发明的一些技术方案中，所述碱水解在醇溶剂存在下进行，所述醇例如为甲醇。
在本发明的一些技术方案中，所述碱水解的碱可为本领域常规碱，优选为NaOH。
在本发明的一些技术方案中，所述碱水解的反应温度为30-60℃，优选为50℃。
在本发明的一些技术方案中，所述碱水解的溶剂与如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物体积摩尔比可为本领域常规用量比，例如为(1-20):1，还例如为18.5:1，单位为mL:mmol。
在本发明的一些技术方案中，所述还原的溶剂为醇类溶剂，所述醇类溶剂可为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，例如为甲醇。
在本发明的一些技术方案中，所述还原的催化剂为钯碳。
在本发明的一些技术方案中，所述还原中的还原剂为氢气或原位产生代替氢气源的试剂；优选地，所述原位产生代替氢气源的试剂为甲酸铵、甲酸或水合肼/金属催化剂。
在本发明的一些技术方案中，所述还原还需加入助催化剂，所述助催化剂为有机酸，例如为乙酸。
在本发明的一些技术方案中，所述还原在常压下进行。
在本发明的一些技术方案中，所述还原的反应温度为室温。
在本发明的一些技术方案中，所述碱水解和还原为分步骤完成或一锅两步法。
在本发明的一些技术方案中，所述应用包括以下步骤，如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物溶于所述溶剂中，加入所述碱后在30-60℃过夜反应，反应产物溶于所述溶剂后，加入助催化剂和催化剂经还原得如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物。
本文中，所述室温为10-35℃，例如为20-35℃。
本文中，tBu为叔丁基，Me为甲基，Bn为苄基，Bz为苯甲酰基，TMS为三甲基硅基，Ac为乙酰基，All为烯丙基，Tol为甲苯基(优选为对甲基苯基)，Ph为苯基，MP为对甲氧基苯基。
本文中，C1-C10烷基优选为C1-C4烷基，且C1-C4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
本文中，C2-C4烯基可为
本文中，卤素可为氟、氯、溴或碘。
本文中，C1-C3烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
本文中，C6-C10芳基可为苯基。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:本发明提供一种葡萄糖醛酸糖苷类化合物，该类化合物可有效的合成制备齐墩果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸糖苷类化合物。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1化合物C9的合成
1.1、化合物C9的第一种合成路线
(1)化合物C8的合成
将全乙酰基保护的葡萄糖(7.0g,17.9mmol)、对甲基苯硫酚(2.5g,19.7mmol)溶于50mL二氯甲烷中，冷却，加入BF3·OEt2(2.9mL),室温反应，TLC显示反应结束，加入适量二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠淬灭。分液后水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，减压浓缩。快速柱层析分离得到白色固体粉末。
将上步得到的白色固体粉末溶于甲醇，加入0.4eq的NaOMe，室温下搅拌。TLC监测反应结束时，用氯化铵中和，过滤，减压浓缩得到无色的糖浆。
将此糖浆用50mL DMF溶解，加入p-TsOH(600mg,3.5mmol)，苯甲醛二甲缩醛(7.5mL，52.8mmol)，在减压、35℃条件下反应两小时。TLC监测反应结束时，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取；合并有机相，有机相用饱和NaCl水溶液洗一次，无水Na2SO4干燥，减压浓缩。
得到的糖浆用吡啶溶解，加入催化量的DMAP、4.5mL的苯甲酰氯，室温下搅拌反应。TLC监测反应结束时，加入过量的甲醇淬灭，将反应液倒入水中，用二氯甲烷进行萃取；合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗一次，无水Na2SO4干燥，减压浓缩。用石油醚、乙酸乙酯进行重结晶，得到白色晶体C6(8.53g,83％)。
C6的结构鉴定数据如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00–7.95(m,2H),7.95–7.92(m,2H),7.57–7.51(m,1H),7.51–7.45(m,1H),7.44–7.28(m,11H),7.13(d,J＝7.9Hz,2H),5.78(t,J＝9.5Hz,1H),5.54(s,1H),5.45(t,J＝9.6Hz,1H),4.97(d,J＝10.0Hz,1H),4.46(dd,J＝10.6,4.9Hz,1H),3.88(td,J＝9.9,5.4Hz,2H),3.74(dd,J＝9.6,4.9Hz,1H),2.35(s,3H)；ESI-LRMS(m/z)605.25[M+Na]+；ESI-HRMS(m/z)计算C34H30NaO7S[M+Na]+605.1604,实测605.1607.
将C6(5g，8.58mmol)溶于40mL的DCM，冰浴下加入1M BH3·THF(43mL,43mmol)溶液，然后加入TMSOTf(0.77mL,4.29mmol),恢复到室温后反应过夜。反应结束后，加入适量三乙胺和甲醇淬灭反应，减压浓缩，用柱层析分离得到白色固体C7(4.3g,7.4mmol,86％)。
C7的结构鉴定数据如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98–7.94(m,2H),7.94–7.88(m,2H),7.55–7.47(m,2H),7.37(m,6H),7.21–7.08(m,7H),5.73(t,J＝9.4Hz,1H),5.33(t,J＝9.8Hz,1H),4.90(d,J＝10.0Hz,1H),4.58(s,2H),3.98(d,J＝11.9Hz,1H),3.90(t,J＝9.5Hz,1H),3.80(m,1H),3.62(m,1H),2.34(s,3H)；ESI-LRMS(m/z)607.50[M+Na]+；ESI-HRMS(m/z)计算C34H32NaO7S[M+Na]+607.1761,实测605.1767.
将C7(3.6g,6.2mmol)溶于DCM(45mL)，在冰浴下依次加入叔丁醇(11.9mL,124mmol)、醋酸酐(5.9mL,61.6mmol)、PDC(4.7g,12.4mmol)，室温反应6小时。反应结束后，加乙酸乙酯稀释，过滤除去铬盐，有机相浓缩后，用快速柱层析分离，得到C8(3.2g,4.8mmol,77％)。
C8的结构鉴定数据如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00–7.92(m,2H),7.92–7.85(m,2H),7.57–7.44(m,2H),7.44–7.30(m,6H),7.19–7.02(m,7H),5.69(t,J＝9.3Hz,1H),5.32(t,J＝9.6Hz,1H),4.85(d,J＝9.9Hz,1H),4.63(d,J＝10.8Hz,1H),4.52(d,J＝10.8Hz,1H),4.09(t,J＝9.4Hz,1H),4.02(d,J＝9.6Hz,1H),2.35(s,3H),1.53(s,9H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.73,165.56,165.16,138.69,137.17,133.94,133.26,133.22,129.90,129.78,129.66,129.29,129.27,128.38,128.37,128.25,127.95,127.81,127.79,86.54,82.70,79.18,77.36,75.58,74.80,70.40,27.98,21.27；ESI-LRMS(m/z)677.40[M+Na]+；ESI-HRMS(m/z)计算C38H38NaO8S[M+Na]+677.2180,实测677.218.
(2)化合物C9的合成
将给体C8(800mg,1.5mmol)、齐墩果酸苄酯受体C2(550mg,1.0mmol)、MS溶于二氯甲烷中(10mL)。在冰浴下加入NIS(340mg，1.5mmol)，TMSOTf(18μL，0.1mmol)，室温反应1小时。TLC监测反应结束后，加入三乙胺淬灭反应，过滤除去分子筛，减压浓缩，用快速柱层析分离，得到白色泡沫状固体C9(583mg，53％)。
C9的结构鉴定数据如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.94–7.89(m,4H),7.53–7.45(m,2H),7.41–7.27(m,9H),7.17–7.05(m,5H),5.70(t,J＝9.5Hz,1H),5.42(dd,J＝9.8,7.8Hz,1H),5.28(m,1H),5.08(d,J＝12.5Hz,1H),5.03(d,J＝12.5Hz,1H),4.75(d,J＝7.8Hz,1H),4.66(d,J＝10.7Hz,1H),4.54(d,J＝10.7Hz,1H),4.13(t,J＝9.4Hz,1H),3.97(d,J＝9.7Hz,1H),3.14(dd,J＝11.7,4.6Hz,1H),2.89(dd,J＝14.0,4.5Hz,1H),1.51(s,9H),1.09(s,3H),0.91(s,3H),0.89(s,3H),0.84(s,3H),0.67(s,3H),0.60(s,3H),0.56(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.54,167.15,165.77,165.26,143.82,137.44,136.55,133.28,133.09,129.90,129.87,129.64,129.51,128.52,128.48,128.34,128.11,128.09,128.03,127.87,122.65,103.64,90.61,82.60,77.72,75.51,74.91,74.65,72.22,66.06,55.56,47.69,46.87,46.02,41.80,41.53,39.42,38.91,38.54,36.80,34.00,33.25,32.79,32.51,30.84,28.09,27.79,27.72,25.97,25.89,23.80,23.55,23.18,18.22,16.98,16.30,15.35；ESI-LRMS(m/z)1099.70[M+Na]+；ESI-HRMS(m/z)计算C68H84NaO11[M+Na]+1099.5906,实测1099.5910.
1.1化合物C9的第二种合成路线
(1)化合物C10的合成
将C8(1.5g,2.2mmol)溶于丙酮水混合液(40mL)中，在搅拌下加入NBS(1.2g,6.7mmol)，室温下反应4小时。反应结束后，加入三乙胺淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后，用快速柱层析分离，得到白色固体。将白色固体(0.1g,0.2mmol)，溶于二氯甲烷中，加入三氯乙腈(0.5mL)和碳酸钾(75mg,0.6mmol)，室温下搅拌3小时。反应结束后，减压浓缩，用快速柱层析分离，得到白色泡沫状固体C10(1.5g,99％)。
将全乙酰基保护的葡萄糖(2.0g,51.2mmol)、对甲氧基苯酚(8.3g,66.7mmol)溶于100mL二氯甲烷中，加入磁子搅拌，加入三乙胺(3.8mL,25.6mmol)冷却至0℃。加入BF3·OEt2(15.8mL,128mmol),反应3h。TLC显示反应结束，加入饱和碳酸氢钠淬灭。分液后水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和NaCl水溶液洗一次，减压浓缩。快速柱层析分离,浓缩得到固体粉末。
将上步得到的粉末溶于甲醇，加入0.1当量的NaOMe，室温下搅拌。TLC监测反应结束，氯化铵中和，过滤，减压除去溶剂得到无色的糖浆。将此糖浆用100mL乙腈溶解，加入对甲苯磺酸(600mg),苯甲醛二甲缩醛(14.1mL，93.7mmol)，在35℃条件下反应两小时。TLC监测反应结束，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取；合并有机相，有机相用饱和NaCl水溶液洗一次，减压浓缩。得到的糖浆用吡啶溶解，加入催化量的DMAP、4.5mL的苯甲酰氯，室温下搅拌反应。TLC监测反应结束，加入甲醇淬灭，加入水，用二氯甲烷萃取；合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗一次，减压浓缩。用石油醚、乙酸乙酯进行重结晶，得到白色晶体D1(27g,91％)。
D1的结构鉴定数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05–7.93(m,4H),7.63–7.50(m,2H),7.50–7.27(m,6H),7.26(m,3H),6.98–6.89(m,2H),6.78(d,J＝9.0Hz,2H),5.84(t,J＝9.5Hz,1H),5.77–5.66(m,1H),5.58(s,1H),5.25(d,J＝7.7Hz,1H),4.47(dd,J＝10.5,4.9Hz,1H),3.99(dt,J＝20.5,9.9Hz,2H),3.87–3.73(m,4H)；ESI-LRMS(m/z)605.20[M+Na]+.
将D1(27g，46.34mmol)溶于20mL的DCM，10-15度下加入1M BH3·THF(93mL,93mmol)溶液，然后加入TMSOTf(4.20mL,23.17mmol),恢复到室温搅拌5h。反应结束后，加入适量三乙胺和甲醇淬灭，减压浓缩，用柱层析分离得到白色固体D2(24.6g,91％)。
D2的结构鉴定数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97–7.93(m,4H),7.57–7.44(m,2H),7.44–7.30(m,5H),7.21–7.11(m,5H),6.95–6.86(m,2H),6.81–6.67(m,2H),5.79(t,J＝9.6Hz,1H),5.58(dd,J＝9.8,7.9Hz,1H),5.20(t,J＝7.2Hz,1H),4.62(s,2H),4.12(d,J＝7.1Hz,1H),4.05(d,J＝9.5Hz,1H),4.02–3.97(m,1H),3.85(dd,J＝12.3,3.9Hz,1H),3.74(d,J＝3.1Hz,3H).；ESI-LRMS(m/z)607.50[M+Na]+.
将白色固体D2(0.63mmol)溶于20mL二氯甲烷和水的混合溶液(v/v＝5:1)，加入TEMPO(10mg,0.06mmol)，BAIB(0.78g,2.4mmol)，室温搅拌5h，TLC显示反应完全。饱和Na2SO3水溶液淬灭反应，加入5％的稀盐酸，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪旋干溶剂，得到浅黄色糖浆。
将上一步产物溶于6mL叔丁醇(0.1M)，加入DMAP(0.5当量)和Boc2O(2当量)，室温下反应2小时。TLC监控反应完全后，母液浓缩后用快速柱层析分离，得到D3(86％)。
D3的结构鉴定数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝7.7Hz,4H),7.45(d,J＝6.2Hz,2H),7.37–7.24(m,5H),7.06(dd,J＝9.8,3.2Hz,5H),6.87(d,J＝9.0Hz,2H),6.70(d,J＝9.0Hz,2H),5.68(t,J＝9.3Hz,1H),5.60–5.47(m,1H),5.09(s,1H),4.60(s,1H),4.52(s,1H),4.20(t,J＝9.1Hz,1H),4.05(s,1H),3.68(s,3H),1.43(s,9H).；ESI-LRMS(m/z)677.50[M+Na]+.
化合物D3(7.0mmol)溶解于70mL乙腈、甲苯(v/v/1.0:1.5)的混合溶剂中，加入硝酸铈铵(11.5g,21mmol)，室温反应3.0h。用100mL水稀释，用二氯甲烷萃取三次，饱和NaHCO3水溶液，饱和食盐水溶液各洗一次，无水Na2SO4干燥。过滤，减压浓缩，柱层析得到微红色化合物(6.3mmol)，总产率91％。将上一步所得白色固体(42g,76.6mmol)，溶于二氯甲烷中，加入三氯乙腈(84mL)和碳酸钾(31.7g,230mmol)，室温下搅拌5小时。TLC检测反应结束，用硅藻土过滤除去碳酸钾，减压浓缩，得到白色泡沫状固体(51.6g,99％)。将白色固体(0.1g,0.2mmol)，溶于二氯甲烷中，加入三氯乙腈(0.5mL)和碳酸钾(75mg,0.6mmol)，室温下搅拌3小时。反应结束后，减压浓缩，用快速柱层析分离，得到白色泡沫状固体C10(1.5g,99％)。
(2)化合物C9的合成
将给体C10(5.2g,7.6mmol)、齐墩果酸苄酯受体C2(3.5g,6.3mmol)、MS溶于二氯甲烷中(95mL)。在冰浴下加入TMSOTf(0.11mL，0.6mmol)，室温反应1小时。TLC监测反应结束后，加入三乙胺淬灭反应，过滤除去分子筛，减压浓缩，用快速柱层析分离，得到白色泡沫状固体C9(5.9g，87％)。
实施例2化合物C12的合成
2.1化合物C11的合成
以已知化合物保护基保护的葡萄糖(852mg,1.94mmol)为原料，按照文献(J.Am.Chem.Soc.2019,141,12,4806–4810和Org.Chem.Front.2014,1,405-414)合成的标准制备方法得到化合物C11(250mg,41％(八步反应)):(c 0.35,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03–7.99(m,2H),7.58(dd,J＝14.6,7.4Hz,2H),7.44–7.27(m,9H),7.22–7.13(m,8H),7.11(dd,J＝7.3,0.9Hz,1H),7.05–7.02(m,2H),6.75(d,J＝2.1Hz,1H),6.71(d,J＝2.1Hz,1H),5.58(dd,J＝8.8,7.2Hz,1H),5.24(d,J＝7.1Hz,1H),4.85(d,J＝10.8Hz,1H),4.80(d,J＝11.3Hz,1H),4.73(d,J＝11.3Hz,1H),4.72(d,J＝10.8Hz,1H),4.21–4.15(m,2H),3.95(ddd,J＝8.8,5.4,3.3Hz,1H),3.67(s,3H),1.95(s,3H),1.94(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.55,165.13,155.93,143.48,137.85,137.61,137.49,135.67,133.22,131.71,131.35,129.83,129.61,129.52,128.44,128.39,128.36,128.29,128.13,128.08,127.96,127.93,127.76,126.91,123.25,123.18,115.62,115.43,100.04,92.02,88.28,81.40,78.84,75.11,74.89,74.75,73.67,52.57,20.58,20.52；HRMS(ESI)计算C50H44O8Na[M+Na]+795.2928；实测795.2935.
2.2化合物C12的合成
将给体C11(116mg,0.15mmol)、齐墩果酸苄酯受体C2(55mg,0.1mmol)、MS溶于的二氯甲烷中(1mL)。在冰浴下加入NIS(34mg，0.15mmol)，TMSOTf(1.8μL，0.01mmol)，室温反应1小时。TLC监测反应结束后，加入三乙胺淬灭反应，过滤除去分子筛，减压浓缩，用快速柱层析分离，得到白色泡沫状固体C12(87mg，85％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92–7.00(m,20H),5.70(t,J＝9.5Hz,1H),5.41(dd,J＝9.8,7.8Hz,1H),5.29–5.25(m,1H),5.09(d,J＝12.5Hz,1H),5.02(d,J＝12.5Hz,1H),4.71(d,J＝7.8Hz,1H),4.66-4.40(m,6H),4.11(t,J＝9.4Hz,1H),3.93(d,J＝9.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.13(dd,J＝11.7,4.6Hz,1H),2.88(dd,J＝14.0,4.5Hz,1H),1.08(s,3H),0.90(s,3H),0.88(s,3H),0.82(s,3H),0.64(s,3H),0.60(s,3H),0.56(s,3H)；ESI:1044.2[M+Na]+。
实施例3化合物C14的合成
3.1化合物C13的合成
以制备C11的中间体(616mg,0.8mmol)为原料，按照C11的步骤和文献(J.Am.Chem.Soc.2019,141,12,4806–4810和Org.Chem.Front.2014,1,405-414)合成的标准制备方法得到化合物C13(563mg,83％):(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.04–8.00(m,2H),7.62–7.54(m,2H),7.44–7.39(m,2H),7.37(td,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.33(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.32–7.24(m,8H),7.21–7.10(m,11H),7.05–7.01(m,2H),6.76(d,J＝2.5Hz,1H),6.72(d,J＝2.5Hz,1H),5.60(dd,J＝9.0,7.3Hz,1H),5.22(d,J＝7.3Hz,1H),5.15(d,J＝1.0Hz,2H),4.81–4.76(m,2H),4.71(d,J＝11.2Hz,1H),4.60(d,J＝10.7Hz,1H),4.24–4.15(m,2H),3.94(ddd,J＝8.9,7.2,1.5Hz,1H),1.93(s,3H),1.92(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.85,165.15,156.00,143.53,137.89,137.67,137.49,135.72,134.95,133.25,131.69,131.38,129.85,129.63,129.51,128.58,128.47,128.42,128.39,128.38,128.31,128.23,128.16,128.09,127.97,127.94,127.86,127.78,126.94,123.27,123.18,115.72,115.58,100.18,92.11,88.29,81.55,78.95,75.11,74.97,74.84,73.51,67.46,20.60,20.53；HRMS(ESI)计算C56H48O8Na[M+Na]+871.3241；实测871.3235.
3.2化合物C14的合成
将给体C13(127mg,0.15mmol)、齐墩果酸苄酯受体C2(55mg,0.1mmol)、MS溶于二氯甲烷中(1mL)。在冰浴下加入NIS(34mg，0.15mmol)，TMSOTf(1.8μL，0.01mmol)，室温反应1小时。TLC监测反应结束后，加入三乙胺淬灭反应，过滤除去分子筛，减压浓缩，用快速柱层析分离，得到白色泡沫状固体C14(88mg，80％)。ESI:1120.5[M+Na]+。
实施例4通过化合物C9合成B6
将C9(4.9g,4.6mmol)溶于甲醇(85mL)溶解，加入NaOH(1.0g，0.025mmol)，加热到50℃反应过夜。反应结束后，加适量二氯甲烷稀释，用稀盐酸洗一次，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后，用快速柱层析分离，得到白色固体。
将得到的白色固体用甲醇溶解，加入少量2滴醋酸、催化量的Pd/C500mg，氢气球常压氢化12小时。反应结束后过滤除去Pd/C，减压浓缩，用柱层析分离得到白色粉末B6(2.4g,3.7mmol,82％)。
实施例5B4的制备
5.1糖苷化反应
以此为甾体原料:(其合成参考文献:Nat.Commun.2020,11,4371.)，根据实施例1中的1.2所述方法和步骤合成/>糖苷化收率89％。
的结构鉴定数据如下:
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δ7.37–7.28(m,5H),5.67(m,1H),5.39(t,J＝3.7Hz,1H),5.21–4.94(m,2H),3.20(dd,J＝11.3,4.3Hz,1H),3.10(dd,J＝14.5,4.7Hz,1H),2.08(s,3H),1.22(s,3H),0.97(s,3H),0.97(s,3H),0.92(s,3H),0.88(s,3H),0.76(s,3H),0.69(dd,J＝11.6,1.9Hz,1H),0.53(s,3H)；13C NMR(126MHz,CHCl3-d)δ175.17,169.94,141.74,135.77,128.48,128.26,128.16,123.71,78.92,76.44,66.60,55.24,47.54,46.65,46.15,41.05,40.46,39.40,38.72,38.47,36.98,35.04,33.15,32.92,32.08,30.95,30.40,28.07,27.16,26.42,24.16,23.27,22.01,18.21,16.81,15.57,15.40；ESI-HRMS(m/z)计算C39H60NO5[M+NH4]+622.4466,实测622.4465.
的结构鉴定数据如下:
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δ7.91(dt,J＝8.2,1.0Hz,4H),7.52–7.45(m,2H),7.39–7.27(m,9H),7.16–7.07(m,5H),5.69(t,J＝9.5Hz,1H),5.64(d,J＝3.5Hz,1H),5.44–5.36(m,2H),5.08(d,J＝12.3Hz,1H),5.01(d,J＝12.3Hz,1H),4.74(d,J＝7.8Hz,1H),4.66(d,J＝10.7Hz,1H),4.54(d,J＝10.7Hz,1H),4.13(t,J＝9.4Hz,1H),3.96(d,J＝9.6Hz,1H),3.14(dd,J＝11.7,4.6Hz,1H),3.11–3.05(m,1H),2.07(s,3H),1.51(s,10H),1.19(s,4H),0.96(s,3H),0.91(s,3H),0.84(s,3H),0.65(s,3H),0.59(s,3H),0.49(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.14,166.99,165.62,165.11,141.74,137.26,135.74,133.13,132.96,129.74,129.70,129.45,129.34,128.45,128.33,128.25,128.20,128.19,128.14,127.93,127.72,123.72,103.49,90.35,82.45,77.56,76.42,75.36,74.76,74.46,72.04,66.59,55.45,47.54,46.59,46.15,41.01,40.47,39.39,38.74,38.43,36.63,35.03,33.13,32.85,32.04,30.93,30.38,27.93,27.60,26.35,25.74,24.16,23.28,21.97,17.96,16.76,16.13,15.28；ESI-HRMS(m/z)计算C70H86NaO13[M+Na]+1157.5961,实测1157.5965.
5.2脱保护基反应
根据实施例4糖苷水解的方法，以脱保护70％产率，制备得到化合物B4
的结构鉴定数据如下:
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ5.32–5.28(m,1H),4.36(d,J＝7.8Hz,1H),4.24(dd,J＝11.8,4.5Hz,1H),3.69(d,J＝9.6Hz,1H),3.48(t,J＝9.3Hz,1H),3.38(d,J＝9.1Hz,1H),3.24(dd,J＝9.3,7.8Hz,2H),3.18(dd,J＝11.7,4.4Hz,1H),1.23(s,3H),1.06(s,3H),0.97(s,3H),0.96(s,3H),0.93(s,3H),0.90(s,3H),0.86(s,3H)；ESI-LRMS(m/z)[M+Na]+671.25；ESI-HRMS(m/z)计算C36H55Na2O10[M+2Na-H]+693.3585,实测693.3589.
实施例6B12的制备
6.1糖苷化反应
以此为甾体原料(已知化合物，参考文献:Li,H.；etal.Heterocycles 2012,85,1117.原料:齐墩果酸，CAS:508-02-1.)，根据实施例1中的1.2所述方法和步骤合成/>糖苷化收率87％。
的结构鉴定数据如下:
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δ7.94–7.88(m,4H),7.49(dt,J＝9.3,7.5Hz,2H),7.39–7.33(m,5H),7.33–7.24(m,6H),7.17–7.06(m,5H),5.69(t,J＝9.5Hz,1H),5.40(dd,J＝9.9,7.8Hz,1H),5.19(d,J＝12.2Hz,1H),5.05(d,J＝12.2Hz,1H),4.72(d,J＝7.8Hz,1H),4.66(d,J＝10.7Hz,1H),4.53(d,J＝10.7Hz,1H),4.12(t,J＝9.4Hz,1H),3.95(d,J＝9.6Hz,1H),1.61(s,3H),1.51(s,10H),0.98(s,3H),0.88(d,J＝17.0Hz,7H),0.75(s,3H),0.65(s,3H),0.58(d,J＝16.6Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ211.86,177.43,166.94,165.61,165.10,137.24,136.27,133.16,132.97,129.75,129.71,129.43,129.31,128.51,128.41,128.37,128.34,128.21,128.20,128.15,127.97,127.82,127.74,103.46,89.97,82.55,77.48,75.29,74.80,74.42,72.02,65.94,55.21,51.77,49.69,47.19,41.91,41.12,38.78,38.49,37.84,36.51,36.22,34.43,33.39,32.82,32.02,31.66,30.65,27.94,27.88,27.43,27.33,25.60,23.19,22.67,20.47,17.99,15.88,15.66,15.04；ESI-HRMS(m/z)计算C68H84NaO12[M+Na]+1115.5855,实测1115.5857.
6.2脱保护基反应
根据实施例4糖苷水解的方法，以产率76％脱保护制备得到化合物B12
实施例7 B7的制备
7.1糖苷化反应
以此为甾体原料:(其合成参考文献:Nat.Commun.2020,11,4371.)，根据实施例1中的1.2所述方法和步骤合成/>糖苷化89％。
的结构鉴定数据如下:
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δ7.39–7.28(m,5H),5.28(t,J＝3.5Hz,1H),5.23(dd,J＝11.0,6.3Hz,1H),5.09(d,J＝12.4Hz,1H),4.92(d,J＝12.4Hz,1H),3.26–3.14(m,1H),3.00(dd,J＝13.8,3.9Hz,1H),2.06–1.99(m,1H),1.86(s,3H),1.83–1.70(m,5H),1.66–1.21(m,14H),1.14(s,3H),1.04(s,3H),0.98(s,3H),0.95(s,3H),0.87(s,3H),0.77(s,3H),0.75–0.63(m,1H),0.57(s,3H)；13C NMR(126MHz,CHCl3-d)δ174.40,170.12,141.95,136.06,128.36,128.35,127.96,123.61,78.96,72.88,66.65,55.16,51.00,47.48,44.90,42.56,41.75,39.44,39.06,38.73,38.42,36.94,32.88,32.58,31.43,28.08,27.16,26.81,26.32,24.67,23.38,20.93,18.27,16.85,16.82,15.55,15.22；ESI-HRMS(m/z)计算C39H56NaO5[M+Na]+627.4020,实测627.4020.
的结构鉴定数据如下:
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δ7.92(dt,J＝8.3,1.1Hz,4H),7.49(dt,J＝8.9,7.5Hz,2H),7.39–7.30(m,8H),7.16–7.06(m,5H),5.69(t,J＝9.5Hz,1H),5.41(dd,J＝9.8,7.8Hz,1H),5.30–5.18(m,2H),5.08(d,J＝12.3Hz,1H),4.74(d,J＝7.8Hz,1H),4.66(d,J＝10.8Hz,1H),4.54(d,J＝10.8Hz,1H),4.13(t,J＝9.4Hz,1H),3.96(d,J＝9.6Hz,1H),3.13(dd,J＝11.7,4.5Hz,1H),1.85(s,4H),1.51(s,9H),1.26(s,3H),1.11(s,3H),1.04(s,4H),0.94(s,4H),0.83(s,3H),0.67(s,3H),0.60(s,3H),0.52(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ174.37,170.12,166.99,165.62,165.10,141.93,137.27,136.03,133.13,132.94,129.74,129.71,129.47,129.34,128.78,128.36,128.35,128.33,128.20,128.19,127.96,127.92,127.72,123.63,103.48,90.41,82.45,77.56,75.37,74.76,74.48,72.89,72.05,66.64,55.36,50.99,47.42,44.90,42.57,41.72,39.43,39.05,38.75,38.38,36.59,32.89,32.52,31.43,29.68,28.91,27.94,27.62,26.76,26.26,25.72,24.67,23.39,22.97,20.92,18.02,16.84,16.78,16.14,15.13,1.01；ESI-HRMS(m/z)计算C70H86NaO13[M+Na]+1157.5961,实测1157.5967.
7.2脱保护基反应
根据实施例4糖苷水解的方法，以81％脱保护产率，制备得到化合物B7
1H NMR(500MHz,pyridine-d5)δ5.49(s,1H),5.06(d,J＝7.0Hz,1H),4.66–4.54(m,2H),3.45–3.35(m,2H),2.74(d,J＝13.3Hz,2H),2.49(d,J＝15.0Hz,2H),2.27(s,2H),1.39(s,3H),1.35(s,3H),1.15(s,3H),1.05(s,3H),1.04(s,3H),1.01(s,3H),0.82(s,3H)；ESI-LRMS(m/z)[M+Na]+671.60.
实施例8 B9的制备
8.1糖苷化反应
以此为原料:(已知化合物，参考文献:Gauthier,C.；etal.Bioorgan.Med.Chem.2006,14,6713-6725。原料:白桦脂酸，CAS:472-15-1。)，根据实施例1中的1.2所述方法和步骤合成/>其中All为烯丙基，糖苷化产率85％。
的结构鉴定数据如下:
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δ7.91(dd,J＝8.1,1.3Hz,4H),7.53–7.44(m,2H),7.35(dt,J＝9.6,7.7Hz,4H),7.16–7.06(m,5H),5.69(t,J＝9.5Hz,1H),5.41(dd,J＝9.8,7.8Hz,1H),5.21(dt,J＝10.6,1.4Hz,1H),4.74(d,J＝7.8Hz,2H),4.66(d,J＝10.7Hz,1H),4.62–4.49(m,4H),4.13(t,J＝9.4Hz,1H),3.96(d,J＝9.6Hz,1H),3.11(dd,J＝11.6,4.6Hz,1H),1.68(s,4H),1.60(s,3H),1.51(s,9H),0.92(s,3H),0.86(s,4H),0.77(s,3H),0.64(s,3H),0.58(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.68,167.00,165.63,165.11,150.60,137.27,133.14,132.93,132.51,129.75,129.71,129.46,129.34,128.33,128.19,127.95,127.72,118.10,109.55,103.49,90.50,82.46,77.53,75.33,74.77,74.47,72.04,64.57,56.54,55.53,50.49,49.46,46.92,42.34,40.70,38.87,38.65,38.20,37.00,36.84,34.24,32.11,30.58,29.58,27.93,27.50,25.93,25.54,20.88,19.38,18.03,16.02,15.93,15.91,14.60；ESI-HRMS(m/z)计算C64H82NaO11[M+Na]+1049.5749,实测1049.5745.
8.2脱保护基反应
根据实施例4糖苷水解的方法，以脱保护72％产率制备得到化合物B9
B9的结构鉴定数据如下:
1H NMR(500MHz,Pyridine-d5)δ5.02(d,J＝7.8Hz,1H),4.64–4.62(m,1H),4.56–4.54(m,1H),4.33(t,J＝8.8Hz,1H),4.13(t,J＝8.3Hz,1H),3.41–3.33(m,1H),1.01(s,3H),0.96(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H),0.74(s,3H),0.70(s,3H)；ESI-LRMS(m/z)[M+Na]+655.35；ESI-HRMS(m/z)计算C36H53Na2O10[M+2Na-H]+677.3636,实测677.3629.
实施例9B11的制备
9.1糖苷化反应
为原料(其合成参考文献:Li,S.；et al.Bioorgan.Med.Chem.2017,25,4384-4396.原料:齐墩果酸，CAS:508-02-1.)，根据实施例1中的1.2所述方法和步骤合成/>糖苷化产率90％。
的结构鉴定数据如下:
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δ7.92(dt,J＝8.4,1.3Hz,4H),7.52–7.44(m,2H),7.39–7.27(m,9H),7.15–7.06(m,5H),5.68(t,J＝9.5Hz,1H),5.06(q,J＝12.4Hz,2H),4.73(d,J＝7.8Hz,1H),4.66(d,J＝10.7Hz,1H),4.53(d,J＝10.7Hz,1H),4.13(t,J＝9.4Hz,1H),3.95(d,J＝9.7Hz,1H),3.13(dd,J＝11.1,5.3Hz,1H),3.02(dd,J＝13.8,4.5Hz,1H),2.79(dt,J＝13.6,3.7Hz,1H),1.61(s,4H),1.50(s,10H),1.29(s,3H),1.03(s,3H),0.91(s,6H),0.68(s,3H),0.65(s,3H),0.62(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ200.39,176.73,168.52,167.05,165.79,165.22,137.43,136.03,133.30,133.06,129.90,129.86,129.65,129.49,128.66,128.49,128.34,128.32,128.29,128.15,128.13,127.88,110.14,103.62,90.47,82.71,77.61,75.52,74.96,74.63,72.20,66.49,61.83,55.35,46.29,45.00,44.39,43.55,41.75,39.24,39.17,37.06,33.83,33.01,32.94,31.70,30.81,28.08,27.75,25.89,23.58,23.54,22.98,19.02,17.30,16.29,16.22；ESI-HRMS(m/z)计算C68H86NO12[M+NH4]+1108.6145,实测1108.6149.
9.2脱保护基反应
根据实施例4糖苷水解的方法，以脱保护74％产率制备得到化合
B11的结构鉴定数据如下:
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ5.53(s,1H),4.35(d,J＝7.8Hz,1H),3.65(d,J＝10.4Hz,1H),3.51–3.44(m,1H),3.37(t,J＝9.0Hz,1H),3.24(dd,J＝9.2,7.8Hz,1H),3.20(dd,J＝11.8,4.3Hz,1H),2.72–2.69(m,1H),1.41(s,3H),1.12(s,3H),1.06(s,3H),0.98(s,3H),0.96(s,3H),0.95(s,3H),0.86(s,3H)；ESI-LRMS(m/z)[M+Na]+669.75；ESI-HRMS(m/z)计算C36H53Na2O10[M+Na]+669.3609,实测669.3603.
实施例10 B10的制备
10.1糖苷化反应
以为原料(已知化合物，参考文献:Wang,L.J.；et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,3473-3479。原料:β-甘草次酸，CAS:471-53-4。)，根据实施例1中的1.2所述方法和步骤合成/>糖苷化产率88％。
的结构鉴定数据如下:
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δ7.95–7.89(m,4H),7.52–7.46(m,2H),7.40–7.31(m,9H),7.16–7.06(m,5H),5.69(t,J＝9.5Hz,1H),5.53(s,1H),5.42(dd,J＝9.9,7.8Hz,1H),5.20(d,J＝12.2Hz,1H),5.08(d,J＝12.2Hz,1H),4.74(d,J＝7.8Hz,1H),4.67(d,J＝10.7Hz,1H),4.53(d,J＝10.7Hz,1H),4.14(t,J＝9.4Hz,1H),3.95(d,J＝9.7Hz,1H),1.50(s,9H),1.30(s,6H),1.15(s,3H),1.08(d,J＝17.2Hz,6H),0.71(s,3H),0.66(d,J＝18.7Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ200.17,176.18,169.00,166.90,165.64,165.07,137.28,136.08,133.15,132.92,129.75,129.71,129.50,129.34,128.60,128.49,128.34,128.30,128.24,128.20,128.00,127.73,103.49,90.31,82.56,77.45,75.36,74.82,74.48,72.05,66.22,61.73,55.14,48.19,45.31,43.97,43.10,41.03,39.10,39.05,37.61,36.72,32.66,31.75,31.14,28.39,28.29,27.93,27.59,26.40,26.35,25.75,23.26,18.62,17.25,16.26,16.14；ESI-HRMS(m/z)计算C68H82NaO12[M+Na]+1113.5698,实测1113.5703.
10.2脱保护基反应
根据实施例4糖苷水解的方法，以脱保护71％产率制备得到化合物
B10的结构鉴定数据如下:
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ5.58(s,1H),4.36(d,J＝7.7Hz,1H),3.62(d,J＝8.1Hz,1H),3.46(t,J＝9.2Hz,1H),3.38(t,J＝9.1Hz,1H),3.27–3.23(m,1H),3.23–3.19(m,1H),2.69(dt,J＝13.5,3.6Hz,1H),1.42(s,3H),1.17(s,3H),1.14(s,3H),1.14(s,3H),1.07(s,3H),0.87(s,3H),0.83(s,3H)；ESI-LRMS(m/z)[M+Na]+669.70；ESI-HRMS(m/z)计算C36H53Na2O10[M+Na]+669.3609,实测669.3612。
Claims (5)
1.一种如式B6所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤:
(1)如式C10所示的糖基给体化合物与如式C2所示的甾体类化合物，在干燥剂与路易斯酸存在下，进行如下式所示的糖苷化反应，从而制得式C9所示的化合物：
其中，在步骤(1)中，
所述路易斯酸为TMSOTf；
所述制备方法的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳；
所述制备方法的干燥剂为分子筛、/>分子筛和/>分子筛中的一种或多种；
所述制备方法的反应温度为-78℃到40℃；
并且，在糖苷化反应结束后还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括：淬灭反应、过滤、浓缩和纯化，从而获得式C9所示的化合物；
(2)如式C9所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物经过碱水解以及还原，从而制得式B6所示的化合物，其中，所述碱水解和还原为分步骤完成；
其中，在步骤(2)中，
所述碱水解在醇溶剂存在下进行，所述醇为甲醇；
所述碱水解的碱为NaOH；
所述碱水解的反应温度为30-60℃，并且反应过夜；
所述碱水解的溶剂与如式C9所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物体积摩尔比为18.5:1，单位为mL:mmol；
所述还原的溶剂为醇类溶剂；
所述还原的催化剂为钯碳；
所述还原的还原剂为氢气；
所述还原还需加入助催化剂，所述助催化剂为醋酸；
并且，所述还原的反应温度为室温。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应温度为-20℃到0℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述制备方法的反应溶剂为二氯甲烷；所述制备方法的干燥剂为分子筛；所述制备方法的反应温度为-20℃到0℃；以及所述淬灭反应所使用的试剂为三乙胺。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱水解的反应温度为50℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，通过如下方法制得式C9所示化合物：
步骤1：
将5.2g给体C10、3.5g齐墩果酸苄酯受体C2、MS溶于95mL二氯甲烷中；在冰浴下加入0.6mmol TMSOTf，室温反应1小时；TLC监测反应结束后，加入三乙胺淬灭反应，过滤除去分子筛，减压浓缩，用快速柱层析分离，得到5.9g白色泡沫状固体C9，收率87％；
步骤2：
将4.9g C9溶于85mL甲醇溶解，加入1.0g NaOH，加热到50℃反应过夜；反应结束后，加适量二氯甲烷稀释，用稀盐酸洗一次，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后，用快速柱层析分离，得到白色固体；
将得到的白色固体用甲醇溶解，加入少量2滴醋酸、催化量的Pd/C 500mg，氢气球常压氢化12小时；反应结束后过滤除去Pd/C，减压浓缩，用柱层析分离得到2.4g白色粉末B6,收率82％。
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